CN115667344A - 聚合物组合物和制造医用植入物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制作用于修复受损的软骨组织的骨科植入物的骨锚定部件的聚合物组合物，该组合物包括生物稳定的热塑性聚氨酯和15‑70质量％的微米级无机粒子，该粒子包括生物相容的过渡金属化合物。研究发现，包含所述无机粒子的相对刚性的热塑性聚氨酯组合物允许制作锚固部件，该部件可以插入或压装到预先钻好的骨孔中，以与骨组织形成牢固且持久的连接，所述连接可以用例如X射线或MRI方法可视化。该聚合物组合物显示出良好的性能，并能用如注射成型的常用技术设计和制造植入物方面提供了自由度。在其他方面，本发明涉及制造所述聚合物组合物的方法，以及将该聚合物组合物用于制造包括骨锚固部件的骨科植入物，如用多组分注射成型工艺形成植入物，该工艺包括用该聚合物组合物成型骨锚固部件的步骤。

Description

聚合物组合物和制造医用植入物的方法
技术领域
所公开的发明涉及一种适用于制作骨科植入物的骨锚固部件的聚合物组合物，涉及制作该聚合物组合物的方法和制作包含所述聚合物组合物的骨科植入物的方法。
背景技术
骨科植入物是在关于涉及人或动物的肌肉骨骼系统的病症的骨科手术中使用的医用植入物。这种系统提供用于身体的轮廓、稳定性和运动，并且由身体的骨(骨骼)、肌肉、软骨、肌腱、韧带、关节和其他结缔组织(将组织和器官支撑并结合在一起的组织)组成。肌肉骨骼系统的主要功能包括支撑身体、允许运动和保护生命器官。人体的关节和肌肉骨骼组织可能在一段时间内遭受外伤、疾病和退行性过程，这可导致关节的恶化或衰竭，从而导致严重的疼痛或不动性。通常，关节提供无痛关节运动和承受负载的能力取决于提供稳定关节的健康骨、软骨和相关肌肉骨骼组织的存在。结合本公开，骨科手术还涉及维持人体的各个关节中的运动。骨科植入物包括在部件或全关节置换术、膝部和髋部假体、和骨软骨植入物中使用的装置。骨科植入物的示例包括骨锚固件、骨栓和骨螺钉，所述骨锚固件、骨栓和骨螺钉经施加以固定植入物，如人工韧带和肌腱、半月板或盂唇置换装置、脊柱植入物如椎间融合器以及软骨置换装置。
软骨是在骨骼末端的表面(所述骨骼末端在所述表面处相遇以形成关节)上的光滑结缔组织，所述软骨保护和缓冲骨骼并吸收贯穿身体传递的力。软骨是一种允许关节平滑运动的弹性组织，但所述软骨没有直接血液供应并且在磨损或创伤的情况下具有有限的自我修复能力。导致疼痛和/或不动性的频繁且显著的软骨损伤是对膝部中，即在股骨与胫骨之间形成的关节中的关节软骨的损伤。长期此类初始局部缺陷-如果保留不治疗的话-可能会导致关节中软骨的进一步退化和受损，并且可能需要使用人工假体关节进行手术；如部分或全膝置换(UKR/TKR，也称为半/全膝置换术或HKA/TKA)。然而，这种全置换手术可能存在问题，因为大多数人工关节具有有限的耐久性，并且随后需要的翻修工序与较长的操作和住院时间相关联，并且可能诱发并发症，尤其是在老年患者中。为了延迟并且可能甚至避免对如TKR的全关节置换的需要，已经开发了骨科植入物来局部置换受损的软骨；从而在受损部位处形成新的光滑关节表面。此类植入物往往被称为软骨栓。
此类已知的软骨栓，也被称为骨软骨构造、软骨置换装置、或表面再塑植入物，通常由金属(例如钛)制成。然而，金属植入物的使用导致了高翻修手术率，所述高翻修手术率可能与金属与软骨(下)骨和软骨组织之间的机械特性(如刚性和变形性)的巨大差异有关。在许多出版物中已经描述或提出了由天然和/或合成材料制成的替代装置。软骨栓往往具有圆柱形或蘑菇状形状，并且可包括至少两个部分；软骨置换部件和骨锚固部件。软骨置换部件通常可以由模仿天然软骨的一些特性的柔韧、有弹性且耐磨的生物相容性材料制成，而骨锚固部件可以由包括金属在内的更刚性且更坚硬的材料制成。
一种方法是从天然材料制造栓，所述方法包括从患者收获骨骼和软骨(自体移植物或自身移植物)，以及使用来自同一物种的遗传上不相似供体的组织(同种异体移植物(allograft)或同种移植物(homograft))。例如，在US5782835中，描述了实施这种同种异体移植方法的设备和方法。然而，使用这种移植物会带来感染或传播疾病的风险。
或者，骨科植入物如软骨栓可以由合成材料，如可以为可生物降解或生物稳定的生物相容性聚合物制成。合成聚合物的使用与金属植入物相比将呈现出优势，因为聚合物提供了大量的特性，可造成更少的对接触组织的损伤，并且没有磁性；因此与医学成像技术如MRI更相容。
US2008/0249632A1描述了一种软骨栓，所述软骨栓具有包括4个或更多个层的阶梯状肩几何形状，旨在更好地分布施加至植入的栓和周围组织的负载并减少非期望的运动。所述栓的不同层可以由相同或不同的材料制成，所述材料可以选自多种天然和合成材料并且可以是多孔的或无孔的。
US2011/0218647A1公开了一种包含水凝胶的软骨栓，所述水凝胶包含亲水性聚合物、纤维填料和40-80质量％的水。所述聚合物优选地是交联的聚乙烯醇。所述植入物将具有0.75-50MPa，优选地23-30MPa的杨氏模量，这使得能够进行初始压缩以允许将所述植入物放置在开口中并随后膨胀以供适当地装配。
US6626945B2描述了一种由层压结构形成以匹配修复部位的生理要求的软骨栓。所述栓可以是圆柱形的并且由熔合或结合在一起的三种不同材料形成。在一个实施方式中，在植入时最靠近软骨下骨的第一层由肖氏硬度为75ShD的生物稳定的热塑性聚氨酯(thermoplastic polyurethane，TPU)制成。所述植入物的中间层由硬度为55ShD的TPU制成，而最靠近所植入的栓周围的软骨的表面的第三层由更柔韧的材料(如硬度为80ShA的TPU)或热塑性水凝胶制成。此最后层被指示为显示出与透明软骨的特性类似的特性，所述透明软骨是在铰接关节的外表面处的软骨类型；并且75ShD的材料将具有与软骨下骨类似的弹性模量。
WO2011/098473A1描述了骨科植入物，如半月板或椎间盘植入物，所述骨科植入物具有两个或更多个不同的区段，每个区段包含不同但化学上相关的聚合材料；使得所述区段通过所述材料之间的相互作用在接触表面处彼此附接。优选地，材料选自嵌段共聚物，如热塑性聚氨酯(TPU)。植入物可以通过多组分成型技术制成。WO2015/0135907A1中还描述了一种半月板假体装置，所述半月板假体装置包括由拉伸模量分别为至多100MPa和至少101MPa的两种不可吸收聚合物材料制成的不同部件。在实验中使用肖氏硬度为80ShA和75ShD的TPU材料。表明所述材料可以是聚合物组合物，所述聚合物组合物包含TPU和至多25质量％的不透射线填料粒子如硫酸钡。
在WO2007/007062A2中描述了一种软骨修复植入物，其中弹性层与锚固层结合，该锚固部件由骨水泥组合物制成，所述骨水泥组合物包含含有钙离子的基于丙烯酸酯的聚合物以促进骨向内生长。
US2004/0188011A1公开了一种制造假体轴承元件的方法，所述假体轴承元件包括刚性背衬，所述刚性背衬由碳纤维增强聚合物制成，并且所述背衬支撑柔软的弹性体聚氨酯轴承衬里，在所述方法中，背衬与轴承衬里的改善结合是通过激光焊接实现的；即通过使激光传递穿过透明的轴承衬里，以在所述衬里与不透激光的背衬的界面处引起热熔合。
在US2009/043398A1中，描述了一种制造铰接表面植入物例如置换栓的方法，其中通过例如通过旋转浇注，使粘性材料经受离心力，来在植入物中产生密度、孔隙率和/或浓度的梯度。粘性材料可以是包含聚合物基质和分散在其中的粒子或纤维的复合材料；所述方法产生了具有粒子或纤维的浓度梯度，并且因此具有刚度梯度的制品。
US2008/0081061A1公开了一种矫形装置，所述矫形装置包含基于生物相容性聚合物的复合材料，所述复合材料具有分散在其中的陶瓷粒子；并且可以进一步包含无陶瓷聚合物，所述无陶瓷聚合物一体地附接至所述复合材料。所述陶瓷材料可以是粒子或纤维形式，并且可以如聚合物一样选自广泛的列表。在一个实施方式中，聚合物是超高摩尔质量聚乙烯(ultra-high molar mass polyethylene，UHMWPE)并且陶瓷包括羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)粒子。这种复合部分是通过将UHMWPE粉末与(任选地经涂覆的)HA粒子混合，以及将所述混合物压缩成型而制成的。
Geary等人在Mater.Sci：Mater.Med(2008)19：3355-3363(DOI 10.1007/s10856-008-3472-8)中描述了热塑性聚氨酯，如市售的
Figure BDA0003964003520000041
聚碳酸酯氨基甲酸酯等级，具有出色的耐水解性和耐老化性；并且是用于在制造体内生物医学装置(例如用于在置换患病或受损的关节中使用的装置)中使用的合适生物稳定材料。经由熔体配混将碳纤维或羟基磷灰石(HA)粒子掺入此类聚氨酯中可导致聚合物材料的改善的机械特性。然而，这还表明这种配混步骤增强了聚合物降解，从而导致聚合物组合物中聚合物的摩尔质量显著降低。尤其是在将TPU与HA配混的情况下，所述降解显示为比在熔体加工步骤如注射成型期间更为突出。与碳纤维相比，基于TPU和HA粒子的聚氨酯组合物没有表现出改进的拉伸特性。
CN1215890C公开了包含0.1-30质量％的氧化锌、二氧化钛或二氧化锆纳米颗粒的聚氨酯组合物，其中80-99％的颗粒的尺寸小于50nm。溶剂型组合物是通过高速混合纳米颗粒到聚氨酯溶液中来制备的，该组合物可用于涂布基材或铸膜。据称，这些膜或经涂布的基材显示出抗凝结特性，适合用作与血液接触的医疗产品；如导管和人造血管。
发明内容
尽管文献中已经提出或描述了用于制造骨科植入物的骨锚固部件的各种合成聚合物材料，但似乎仍然需要一种植入物材料，该材料能够制造用于更持久地替代例如关节中的局部软骨缺损的植入物，并且可以在植入期间和植入之后使用常用医疗技术监测所述植入物。
本公开的目的包括提供用于制造骨科植入物的聚合物材料，例如，用于更换关节的植入物，如用于更换膝关节中局部受损的软骨组织。更具体地说，本公开的目的是提供适用于制造植入物的骨锚固部件的这种聚合材料，这种材料能够实现与骨组织的持久且可监测的连接。
如下文所述并如权利要求书中所表征的本发明的各方面和实施方式提供了一种适用于制造骨科植入物的骨锚固部件的聚合物组合物，所述骨锚固部件显示出与骨组织相容的良好生物相容性和机械特性，并且可以在植入期间和/或植入之后用医学成像技术如X射线和MRI监测所述植入物；以及一种制造所述聚合物组合物的方法。因此，本发明的一个方面是根据权利要求1所述的聚合物组合物，更具体地，一种适用于制造骨科植入物的骨锚固部件的聚合物组合物，该植入物可能适合用于局部置换关节中的受损软骨组织，所述聚合物组合物包含生物稳定的热塑性聚氨酯和15-70质量％的含有生物相容性过渡金属化合物的无机粒子，其中所述无机粒子的粒径(D50)在0.1-5μm的范围内。
其中使用聚合物组合物的骨科植入物，如软骨置换栓，可以具有圆柱形或蘑菇状的形状，并且可以包括至少两个部分；所述骨锚固部件和通常由弹性和耐磨的生物相容性材料制成的软骨置换部件。发现由所述包含所述无机粒子的TPU组合物制成的相对刚性的锚固部件允许制造一种锚固部件，例如可以插入和/或压入预先钻出的骨孔中以形成与骨的牢固且持久的连接，并且所述植入物部件及其与骨骼的连接可以使用例如X射线或MRI方法来可视化或随着时间的推移监测。该聚合物组合物显示出有利的结晶行为，并且所述组合物的(机械)特性优于例如基于HA填料粒子的类似组合物的(机械)特性。使用聚氨酯组合物的其他优点包括在植入物的设计和定尺寸方面的自由度，以及在使用常用技术如注射成型制造植入物方面的自由度，从而还允许更复杂的形状。特别是当植入物还包括由与聚氨酯组合物相容的热塑性材料(如更柔韧的TPU类型)制成的部件作为软骨置换部件时，所述植入物可以用双组分注射成型技术制造；所述双组分注射成型技术是一种相对简单的方法，其通常在不需要粘合剂组分的情况下在骨锚固部件的聚氨酯组合物与软骨置换部件的柔韧的TPU之间产生足够的粘附。
在其他方面中，本发明涉及一种制备所述聚合物组合物的方法。
在另一方面中，本发明涉及根据本公开的聚合物组合物在制造骨科植入物或骨科植入物的骨锚固部件中的用途，以及制造骨科植入物或骨科植入物的骨锚固部件的方法，如栓或螺钉，该方法包括用根据本公开的聚合物组合物注射成型植入物或骨锚固部件的步骤；例如通过用多组分注射成型工艺形成植入物，该工艺包括用该聚合物组合物成型骨锚固部件的步骤。另一个方面涉及一种骨科植入物，其骨锚固部件包括所述聚合物组合物。
附图说明
本发明将通过以下说明性附图进一步阐明，但不限于此。
图1示意性地描绘了2部分圆柱形软骨栓。
图2A和图2B以两个不同的视图示意性地示出了蘑菇状软骨栓。
图3示意性地描绘了蘑菇状栓的剖视面，所述蘑菇状栓包括具有两个“茎”(3b′和3b″)的骨锚固部件(3a)。在图1-3中，类似的数字代表类似的元件。
图4示出了如在3个等级的氧化锆上测量的粒径分布。
图5表示如在未填充的聚氨酯上和在含有20质量％、40质量％和60质量％的氧化锆(SA)的对应聚氨酯组合物上获得的DSC曲线(加热-冷却-再加热)。
图6提供了在植入山羊膝盖后6个月和12个月，骨与植入物接触的评分(BIC，％)作为对植入的栓M(金属)、U(未填充的聚氨酯)和I(本发明；经氧化锆填充的聚氨酯，经BCP涂布的)的骨整合的指示。
图7A-C示出了取自植入山羊的栓M、U和I(6个月后)的组织切片的代表性显微照片。
图8示出了(6个月和12个月之后)与假手术关节相比，具有植入栓M或I的关节的相对骨表面上的铰接软骨质量的改良Mankin评分(Modified Mankin score，MMS)结果。
具体实施方式
在本公开的上下文中，生物相容性材料因为与活组织接触时不产生毒性、伤害性或免疫应答而是生物相容性的。可生物降解意指材料易于在生理条件下或通过生物学手段(例如通过酶促作用)化学降解或分解为较简单的组分。生物稳定或生物惰性意指所述材料在与活组织接触的预期使用条件和时间下是基本上不可生物降解的。
根据一个方面，本发明提供了一种包含生物稳定的热塑性聚氨酯和15-70质量％的含有过渡金属化合物的生物相容性无机粒子，该聚合物组合物可适当用于制造骨科植入物或至少其骨锚固部件，例如适合用于修复受损组织的生物稳定植入物，如关节中的软骨组织。
适用于制造骨锚固部件的聚合物组合物包含生物稳定的热塑性聚氨酯(TPU)。热塑性聚氨酯是一种非交联的聚氨酯，其具有基本上直链的聚合物链，可溶于良溶剂中，可以通过升温熔融并且在后续冷却时可重新固化；允许经由例如挤出或注射成型进行熔融加工。热塑性聚氨酯通常是嵌段共聚物(也称为多链段共聚物)。
嵌段共聚物是包含化学上不同并且显示出不同的热和机械特性以及不同的溶解度的聚合物(包括低聚物)的多个嵌段(也称为链段)的聚合物。通常，包含两种(或更多种)类型的嵌段的嵌段共聚物中的嵌段被称为“硬”和“软”聚合物嵌段，这种(化学上)不同的嵌段导致微相分离成富含硬嵌段或软嵌段的结构域。在生物医学应用的情况下，嵌段共聚物中的硬嵌段通常包含刚性或高模量聚合物，其熔融温度(Tm)或玻璃化转变温度(Tg)高于通常为约35-40℃的使用温度。嵌段共聚物中的软嵌段通常包含Tg低于25℃，优选地低于0℃的柔韧、低模量、无定形聚合物。对于大多数机械特性，如Tm和Tg的热参数通常是在干燥样品上，使用众所周知的技术如DSC或DMA测定的。在这种相分离的嵌段共聚物中，硬链段作为柔性软链段的物理(和非永久性、热可逆性)交联，从而导致取决于例如硬嵌段与软嵌段的比率和类型，材料具有在从相当刚性和刚性至柔韧和弹性的范围内的特性。取决于硬嵌段的类型和含量，聚氨酯嵌段共聚物可以在所需温度范围内显示出良好的稳定性和弹性，而不需要化学交联；并且通常可以作为热塑性物加工。术语热塑性聚氨酯基本上是指具有包含至少三种主要组分的反应产物的主链的聚合物家族；所述至少三种主要组分是二异氰酸酯、二醇扩链剂和聚合物二醇或巨乙二醇(marcoglycol)。任选地，单官能化合物可用作起链终止剂作用并形成(非反应性)端基的另外组分。在实施方式中，在本发明中应用的聚氨酯或TPU的主链基本上是直链的。
在实施方式中，TPU包含硬嵌段，所述硬嵌段包含在重复单元中的氨基甲酸酯基团和任选的脲基团，所述基团由二异氰酸酯与二醇和任选的二胺的反应产生，所述二醇和任选的二胺作为相应的扩链剂。
合适的二异氰酸酯包括每分子具有平均1.9-2.1个异氰酸酯基团的芳族、脂肪族和环脂族化合物。在一个实施方式中，二异氰酸酯包括4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)、2，4-甲苯二异氰酸酯、2，6-甲苯二异氰酸酯(TDI)、1，4-亚苯基二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、四亚甲基-1，4-二异氰酸酯、环己烷-1，4-二异氰酸酯、二环己基甲烷-4，4′-二异氰酸酯(CHMDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)，或它们的混合物。在一个实施方式中，二异氰酸酯包括六亚甲基二异氰酸酯、二环己基甲烷4，4′-二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯，或它们的混合物。在一个实施方式中，二异氰酸酯由以下物质组成：六亚甲基二异氰酸酯、二环己基甲烷4，4′-二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯，或它们的混合物。在另一个实施方式中，二异氰酸酯包括4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯、2，4-甲苯二异氰酸酯、2，6-甲苯二异氰酸酯、或1，4-亚苯基二异氰酸酯。在一个实施方式中，二异氰酸酯由以下物质组成：4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯、2，4-甲苯二异氰酸酯、2，6-甲苯二异氰酸酯、1，4-亚苯基二异氰酸酯，或它们的混合物。在一个实施方式中，二异氰酸酯的摩尔质量为100g/mol至500g/mol。在一个实施方式中，二异氰酸酯的摩尔质量为150g/mol至260g/mol。
扩链剂通常是具有两个或更多个，优选两个羟基或胺基的低摩尔质量的脂肪族化合物。双官能扩链剂产生直链的，通常为热塑性的聚合物，而多官能扩链剂和/或异氰酸酯会导致支链或交联的产物。在一个实施方式中，双官能扩链剂的摩尔质量为至少60g/mol、至少70g/mol、至少80g/mol、至少90g/mol、或至少100g/mol。在一个实施方式中，扩链剂的摩尔质量为至多500g/mol、至多400g/mol、至多300g/mol、至多200g/mol、或至多150g/mol。在一个实施方式中，扩链剂包括乙二醇、二甘醇、丙二醇、二丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、或1，8-辛二醇；和/或此类对应的二胺。在实施方式中，热塑性聚氨酯仅包含二醇扩链剂。
在其他实施方式中，TPU包含具有氨基甲酸酯和脲键的硬嵌段。其优点是增强了硬嵌段之间的相互作用，导致更高的软化温度和/或允许较高含量的软嵌段，从而导致嵌段共聚物显示出增强的柔性和弹性，以及优异的挠曲寿命或抗疲劳性。取决于二醇/二胺比率，聚氨酯链可能表现出如此强的相互作用，以至于在熔融加工温度下可能会发生热降解至使得溶液加工对于最佳性能来说是优选的程度。这种包含氨基甲酸酯和脲键两者的聚氨酯(也称为聚氨酯脲)的市售示例包括
Figure BDA0003964003520000101
产品(可从例如DSM Biomedical BV，Sittard-Geleen NL获得)。
在进一步的实施方式中，热塑性聚氨酯包含衍生自至少一种脂肪族聚合物二醇或多元醇作为软嵌段，所述至少一种脂肪族聚合物二醇或多元醇选自由以下项组成的组：聚醚、聚酯、聚丙烯酸酯、聚烯烃和聚硅氧烷(也称为硅酮)；所述聚合物是具有羟基(或胺基)端基而为双官能的。用于软嵌段的此类聚合物二醇被理解为包括低聚物、均聚物和共聚物，并且认为聚酯被视为包括聚碳酸酯。一般已知的聚氨酯嵌段共聚物和制备这些共聚物的方法尤其描述于US4739013、US4810749、US5133742和US5229431中。
在本公开的实施方式中，热塑性聚氨酯包含在软嵌段中的至少一种选自脂肪族聚酯二醇、脂肪族聚碳酸酯二醇、脂肪族聚醚二醇、聚(异丁烯)二醇和聚硅氧烷二醇的聚合物二醇。与扩链剂一样，也可以使用一些胺官能的软嵌段，从而产生附加的脲键。已证明了这种聚氨酯嵌段共聚物在人体中的生物相容性和生物稳定性。
热塑性聚氨酯的机械特性和其他特性可以通过改变嵌段的化学组成和/或摩尔质量来调整。本发明的组合物中所包含的热塑性聚氨酯的硬嵌段的摩尔质量可以为约160Da至10,000Da，更优选地约200Da至2000Da。软链段的摩尔质量通常可以为约200Da至100,000Da，优选地至少约400Da、600Da、800Da或1000Da并且至多约10,000Da、7500Da、5000Da、4000Da、3000Da或2500Da。在本公开的上下文中，聚合物和在聚合物中形成嵌段的低聚物的摩尔质量是指数均摩尔质量(Mn)，例如源自GPC测量。可以选择软嵌段与硬嵌段的比率以导致聚氨酯的一定刚度或硬度。通常，如用使用A或D标度的肖氏硬度计硬度测试测量的聚氨酯的硬度可以为40ShA直至90ShD，通常代表约10MPa至2000MPa的弯曲模量范围。在实施方式中，组合物中所包含的热塑性聚氨酯的硬度为45ShA至90ShA，优选地至少50ShA、55ShA或60ShA。使用相对低硬度的TPU的优点可以是所得的进一步包含过渡金属化合物如氧化锆的组合物的更高韧性。在其他实施方式中，聚合物组合物中的TPU的硬度为90ShA至90ShD，因为这将导致组合物的更高刚度。在另外的实施方式中，TPU具有至少40ShD、50ShD或60ShD并且至多85ShD或80ShD的硬度，以在刚度与加工行为之间取得良好平衡。
在本发明的另外实施方式中，热塑性聚氨酯包含在软嵌段中的脂肪族聚醚、脂肪族聚酯或脂肪族聚碳酸酯，更特别地，脂肪族聚碳酸酯。软嵌段的组合物优选地经选择为使得产生Tg低于10℃、0℃，优选低于-10℃的基本上无定形的低聚物或聚合物。合适的脂肪族聚醚包括聚(环氧丙烷)二醇、聚(四亚甲基氧化物)二醇和它们的共聚物。合适的脂肪族聚酯通常由至少一种脂肪族二羧酸和至少一种脂肪族二醇制成。脂肪族聚碳酸酯二醇基于与用于聚酯二醇的相似的脂肪族二醇，并且可以经由本领域已知的不同途径合成。合适的示例包括聚(六亚甲基碳酸酯)二醇和聚(四氢呋喃碳酸酯)二醇。这种基于聚碳酸酯的TPU表现出良好的生物相容性，如血液相容性，和增强的生物稳定性。在一个实施方式中，TPU的软嵌段基于聚(六亚甲基碳酸酯)二醇、聚(聚四氢呋喃碳酸酯)二醇，或它们的混合物。在一个优选的实施方式中，TPU的软嵌段包含或基本上基于聚(六亚甲基碳酸酯)二醇。
在另外的实施方式中，TPU的软嵌段包含聚硅氧烷二醇，例如聚(二甲基硅氧烷)二醇、聚碳酸酯二醇或聚(四亚甲基氧化物)二醇。在一个实施方式中，软嵌段基于聚硅氧烷二醇、聚碳酸酯二醇、聚(四亚甲基氧化物)二醇，或它们的混合物。在一个实施方式中，软嵌段包括聚硅氧烷二醇、聚碳酸酯二醇或聚(四亚甲基氧化物)二醇中的两者或更多者的混合物。此类混合物允许制造显示出增强的水解稳定性与高韧性的组合的生物相容性聚氨酯。在一个实施方式中，软嵌段基于聚硅氧烷二醇、聚碳酸酯二醇或聚(四亚甲基氧化物)二醇中的两者或更多者的混合物。在一个实施方式中，软嵌段包括聚硅氧烷二醇以及聚碳酸酯二醇和聚(四亚甲基氧化物)二醇中的一者或多者。在一个实施方式中，软嵌段基于聚硅氧烷二醇以及聚碳酸酯二醇和聚(四亚甲基氧化物)二醇中的一者或多者。
在一个实施方式中，软嵌段进一步包括C2-C16氟烷基二醇或C2-C16氟烷基醚二醇。在一个实施方式中，聚氨酯主链中的软嵌段包含1H，1H，4H，4H-全氟-1，4-丁二醇、1H，1H，5H，5H-全氟-1，5-戊二醇、1H，1H，6H，6H-全氟-1，6-己二醇、1H，1H，8H，8H-全氟-1，8-辛二醇、1H，1H，9H，9H-全氟-1，9-壬二醇、1H，1H，10H，10H-全氟-1，10-癸二醇、1H，1H，12H，12H-全氟-1，12-十二烷二醇、1H，1H，8H，8H-全氟-3，6-二氧杂辛-1，8-二醇、1H，1H，11H，11H-全氟-3，6，9-三氧杂十一烷-1，11-二醇、氟化三甘醇、或氟化四甘醇的残基。
在一个实施方式中，C2-C16氟烷基二醇或C2-C16氟烷基醚二醇的Mn是至少150g/mol、至少250g/mol、或至少500g/mol。在一个实施方式中，氟烷基二醇或氟烷基醚二醇的摩尔质量是至多1500g/mol、至多1000g/mol、或至多850g/mol。在一个实施方式中，基于聚氨酯的总质量，C2-C16氟烷基二醇或C2-C16氟烷基醚二醇以至少1质量％、至少2质量％、或至少5质量％的量存在。在一个实施方式中，基于聚氨酯的总质量，C2-C16氟烷基二醇或C2-C16氟烷基醚二醇以至多15质量％、至多10质量％、或至多8质量％的量存在。
在实施方式中，聚氨酯可包含一个或多个疏水性或亲水性端基。端基通常是存在于分子末端处的非反应性部分。在一个实施方式中，聚氨酯包含在主链的每个末端处的端基；即其具有平均约2个端基。在一个实施方式中，端基是直链化合物。在另一个实施方式中，端基是支链的。端基可以通过使在形成聚合物主链期间或之后存在的末端异氰酸酯基团与单官能化合物(也称为链终止剂)上的共反应基团反应而形成。例如，用于形成聚氨酯的制剂可以包含二异氰酸酯、聚合脂肪族二醇、扩链剂、和单官能醇或胺；如1-辛醇或辛胺，以形成C8烷基端基。
在实施方式中，端基是疏水性端基，例如包含C2-C20烷基、C2-C16氟烷基、C2-C16氟烷基醚、疏水性聚(环氧烷)或聚硅氧烷，包括它们的共聚物。在一个实施方式中，疏水性聚(环氧烷)是聚(环氧丙烷)、聚(四氢呋喃)或它们的共聚物。在一个实施方式中，疏水性端基是聚硅氧烷，如聚(二甲基硅氧烷)。在一个实施方式中，端基包括C2-C20烷基、C2-C16氟烷基、C2-C16氟烷基醚、或疏水性聚(环氧烷)。此类端基可以用包括甲醇在内的单官能醇或前述胺形成。发现这种具有疏水性端基的聚氨酯弹性体积极地影响聚氨酯的特性及其与其他材料的相互作用，包括其他聚合物如聚烯烃和身体组织和流体如血液。
在一个实施方式中，疏水性端基包括C2-C16氟烷基或C2-C16氟烷基醚。此类端基可以用包含C2-C16氟烷基或C2-C16氟烷基醚的单官能醇或胺形成。在一个实施方式中，端基由1H，1H-全氟-3，6-二氧杂庚-1-醇、1H，1H-全氟-1-戊醇(1H，1H-Nonafluoro-1-pentanol)、1H，1H-全氟-1-己醇、1H，1H-全氟-3，6，9-三氧杂癸-1-醇、1H，1H-全氟-1-庚醇、1H，1H-全氟-3，6-二氧杂癸-1-醇、1H，1H-全氟-1-辛醇、1H，1H-全氟-1-壬醇、1H，1H-全氟-3，6，9-三氧杂癸-1-醇、1H，1H-全氟-1-癸醇、1H，1H-全氟-1-十一烷醇、1H，1H-全氟-1-十二烷醇、1H，1H-全氟-1-肉豆蔻醇、或1H，1H-全氟-1-棕榈醇形成。
在另一个实施方式中，端基是由亲水性单官能醇或胺化合物形成的亲水性端基。这种化合物通常可溶于水并可能表现出表面活性；如聚环氧乙烷或磺酸根官能化合物。此类亲水性端基可以影响与其他材料的相互作用或粘附，例如增强某些无机填料粒子的分散。
在另一个实施方式中，聚氨酯包含疏水性端基和亲水性端基的混合物。此类改性允许控制聚合物的疏水性对亲水性平衡。使用具有端基的TPU的普遍优势是在不掺入可能引入从聚合物组合物和植入物迁移的潜在问题的添加剂的情况下修改和控制聚合物和聚合物组合物的特性。
在一个实施方式中，端基是单体的，并且摩尔质量为200g/mol或更高、300g/mol或更高、或500g/mol或更高；并且为1,000g/mol或更低、或800g/mol或更低。
在其他实施方式中，端基是聚合的，并且摩尔质量为10,000g/mol或更低、8,000g/mol或更低、6,000g/mol或更低、或4,000g/mol或更低。在一个实施方式中，端基是聚合的，并且摩尔质量为500g/mol或更高、1,000g/mol或更高、或2,000g/mol或更高。
在一个实施方式中，基于聚氨酯的总质量，端基以至少0.1质量％、至少0.2质量％、至少0.3质量％、或至少0.5质量％的量存在。在一个实施方式中，基于聚氨酯的总质量，端基以至多3质量％、至多2质量％、或至多1质量％的量存在。在一个实施方式中，基于聚氨酯的总质量，端基以至少0.1质量％、至少0.2质量％、至少0.3质量％、或至少0.5质量％的量；并且至多3质量％、至多2质量％、或至多1质量％的量存在。
在一个实施方式中，基于聚氨酯的总重量，聚氨酯包含小于0.1质量％的端基。在一个实施方式中，聚氨酯基本上没有端基。在一个实施例中，聚氨酯不含端基。
TPU中的硬嵌段通常基于芳族二异氰酸酯，如甲苯二异氰酸酯(TDI)或亚甲基二苯基二异氰酸酯(MDI)；以及低摩尔质量的脂肪族二醇，如1，4-丁二醇。考虑到它们的柔性、强度、生物稳定性、生物相容性和耐磨性，聚醚和聚碳酸酯聚氨酯可适合用于生物医学应用。包含在软嵌段中的聚醚与聚硅氧烷的组合或聚碳酸酯与聚硅氧烷的组合的TPU显示出独特的特性组合并且可以有利地用作聚合物组合物中的聚氨酯。此类聚合物的可商购示例包括
Figure BDA0003964003520000141
和
Figure BDA0003964003520000142
产品(可得自DSM Biomedical BV，Sittard-Geleen NL)。
在进一步的实施方式中，TPU可以是两种或更多种聚氨酯的共混物，例如具有至少不同硬度(如50-80ShA等级和70-85ShD等级的TPU的组合)的两种生物稳定、生物相容性TPU等级的共混物。在这种TPU的共混物中，两种聚合物的软嵌段类型也可能不同。其中一个例子是软嵌段中包含聚硅氧烷的低硬度TPU与软嵌段中包含聚碳酸酯的刚性TPU的混合物。这样的TPU共混物可以提供刚性和韧性的有利组合。
在其他实施方式中，除了例如催化剂残留物外，TPU还可以包含一种或多种生物相容性的常规添加剂，即，允许在医用植入物中靶向使用TPU和聚合物组合物的。添加剂的示例包括稳定剂、抗氧化剂、加工助剂、润滑剂、表面活性剂、抗静电剂、着色剂等。添加剂可以以本领域已知的典型有效量存在，例如基于聚氨酯和添加剂的量为0.01-5质量％，优选地0.1-2质量％。在另一个实施方式中，TPU基本上不含添加剂。
在实施方式中，聚合物组合物基本上由或由以下组成：a)30-85质量％的生物稳定的热塑性聚氨酯；和b)15-70质量％的包含过渡金属化合物的生物相容性粒子，其中a)和b)的总和为100质量％。
在其他实施方式中，聚合物组合物由以下组成：a)20-85质量％的生物稳定的热塑性聚氨酯(如上所述)；b)15-70质量％的包含过渡金属化合物的生物相容性粒子；和c)0-10质量％的其他化合物，其中a)-c)的总和为100质量％。其他化合物的示例包括生物活性化合物，如抗微生物剂或抗炎剂、减轻疼痛或改善愈合或骨形成的活性剂化合物或药物；通常应用于聚合物复合组合物的添加剂，如稳定剂、分散剂或有意添加的其他化合物，以及残留量的可能例如已用于制备组合物的溶剂，包括用于清洁所用设备的溶剂。在实施方式中，组合物和由所述组合物制成的部件包含至多5质量％、4质量％、3质量％或2质量％的其他化合物，和至多1000ppm的溶剂，优选地至多800ppm、600ppm、500ppm或400ppm的溶剂。
该聚合物组合物包括由不透射线的过渡金属化合物组成的生物相容性无机粒子。在本申请的范围内，过渡金属被定义为元素周期表中所指的元素之一，包括镧系元素。合适的过渡金属化合物是一种或多种过渡金属的氧化物(或其他盐类)，这些化合物结合了对TPU的惰性和相关加工条件、生物相容性、辐射强度和MRI兼容性。射线不透性或辐射密度、以及不透射线或辐射密集意指包含无机粒子抑制电磁光谱的无线电波和X射线部分的通过(或吸收电磁光谱的无线电波和X射线部分)到一定程度，使得与天然组织的足够对比度是使用医用X射线成像技术(也被称为放射摄影成像)可见的。导致射线不透性的因素是电子密度和原子序数。MRI相容性或可相容意指材料在所有MRI环境中都没有已知危害；即其是不导电的、非金属的和非磁性的。这种不透射线且与MRI兼容的粒子可以在MRI图像上显示与自然组织的对比。
在实施方式中，聚合物组合物包括生物相容性过渡金属盐粒子，或优选生物相容性过渡金属氧化物粒子作为无机粒子。
在实施方式中，聚合物组合物包含生物相容性无机粒子，所述生物相容性无机粒子包含盐，优选地钛(Ti)、锌(Zn)、钇(Y)、锆(Zr)、镧(La)、镱(Yb)、铪(Hf)和钽(Ta)中的至少一者的氧化物。在其他实施方式中，聚合物组合物包含无机粒子，所述无机粒子包含盐，优选地Ti、Zn、Y、Zr和Ta中的至少一者的氧化物。或者，聚合物组合物包含基本上由所述盐或氧化物中的一者或多者组成的无机粒子。在进一步的实施方式中，聚合物组合物包括基本上由盐组成或由盐组成的无机粒子，优选地Ti、Zn和Zr中的至少一者的氧化物。
在实施方式中，聚合物组合物包含含有钛氧化物的无机粒子，优选地所述聚合物组合物包含基本上由或由二氧化钛组成的粒子，二氧化钛也被称为二氧化钛或TiO2。二氧化钛以不同的矿物质形式，如金红石和锐钛矿存在，并且主要用作油漆、塑料、食物、牙膏和丸剂中的白色颜料。
在实施方式中，聚合物组合物包含含有锌氧化物的粒子，优选地所述聚合物组合物包含基本上由或由氧化锌(ZnO)组成的粒子。天然存在的氧化锌通常包含许多杂质，并且因此通常由金属锌合成。纯氧化锌是应用于许多不同应用的白色粉末，所述应用包括油漆、作为塑料、橡胶和水泥中的填料、用于陶瓷中、以及用于牙科和皮肤护理产品(鉴于其抗细菌特性)中。
在实施方式中，聚合物组合物包含含有锆的氧化物的粒子，优选地聚合物组合物包含含有氧化锆的粒子。在实施方式中，无机粒子基本上由氧化锆组成或由氧化锆组成。氧化锆也被称为二氧化锆或ZrO2，是一种白色结晶锆氧化物。
氧化锆的主要用途是生产硬质陶瓷，例如通过高温烧结。在生物医学领域内，这种陶瓷用途通常是在牙科中用作牙冠和牙桥。其他用途包括保护性的光学和热阻挡涂层、陶瓷刀具和珠宝中的钻石模拟物。与许多其他矿物质粒子不同，氧化锆很少用作热塑性聚合物组合物(也称为聚合物化合物)中的填料或增强剂。
氧化锆本身是化学稳定的，但是在本发明组合物的注射成型期间或在由所述组合物制成的植入物的使用期间，氧化锆可能经历高温下相变，即在比与热塑性聚氨酯配混期间高得多的温度下的相变。市售氧化锆等级可能包含其他元素作为掺杂剂以热稳定某些相；如以1mol％至大于10mol％的量已经添加的MgO、Y2O3、CaO或Ce2O3。此外，氧化锆等级可能包含少量元素，如Hf、Al、Si、Fe、Na。在本公开的上下文中，氧化锆因此被理解为包含基本上纯的ZrO2以及包含ZrO2和至多约20质量％，优选至多15质量％、10质量％或5质量％的其他无机氧化物(如上所述)的混合氧化物。
包含聚氨酯和如二氧化钛、氧化锆和/或氧化锌粒子的聚合物组合物是不透射线的，并且因此可以用医学X射线技术与其他材料和组织区分开来。粒子不具有磁性，它们加入到聚氨酯中还使得能够用MRI技术对由本发明组合物制成的部分成像，这在骨科手术中常用的金属植入物中是不可能的。因此，由本发明的聚合物组合物制成的植入物可以使用例如X射线和MRI的常用医学成像技术进行可视化；从而使得能够在外科手术期间进行监测，以将植入物正确地定位在靶向植入部位处，以及在术后检查其相对于周围组织的位置。
聚合物组合物中的无机粒子的粒径通常在0.1-5μm的范围中。在本公开内，无机粒子的粒径是D50值，即中值直径或粒径分布的中值，如根据ISO 13320：2009用光衍射，例如用Malvem Mastersizer 2000测量的。粒径涉及分散在水中的粒子的尺寸，所述尺寸可能不同于聚合物组合物中的粒径分布；因为一次粒子可能不会以与聚合物混合期间相同的方式解聚或分散。
聚合物组合物中的无机粒子可以具有不同类型的粒子形状，并且可以是规则的或不规则的形式。粒子形状的范围可以从几乎球形到更细长或扁平的形状；如雪茄状、片状、针状或纤维状形状；其中横截面可以是圆形、椭圆形、三角形、矩形、正方形，并且平均长径比为1到大于10。基本上圆形的粒子的优点可以是组合物的各向同性特性，而细长形状可以导致具有更好机械特性的组合物，但这可能取决于所述粒子的定向。在实施方式中，聚合物组合物包含不同形状的粒子的混合物。
在实施方式中，粒子的尺寸D50为至少0.10μm、0.15μm、0.20μm、0.25μm或0.30μm，因为可操作性，如流动和定量给料(dosing)特性一般随着粒径而提高。鉴于在聚氨酯中的分散性和聚合物组合物的机械特性，粒径为至多5.0μm、4.5μm、4.0μm、3.0μm、2.5μm或2.0μm。组合物中的粒子也可以是不同尺寸的混合物，如尺寸在所述范围的下限处的粒子和尺寸在所述范围的上限处的粒子的混合物；例如以优化密度和机械特性，如组合物的刚度或韧性。
在实施方式中，聚合物组合物包含生物稳定的热塑性聚氨酯和15-70质量％的含有过渡金属化合物(优选氧化锆)粒子的无机粒子。相对较高量的此类粒子将增强由该组合物制成的部件的刚性(例如拉伸模量)和射线不透性，但可能会使所述组合物的可延展性和韧性劣化。此外，在配混以制备组合物期间由于剪切引起的聚合物降解可能会因大量粒子而增强。在实施方式中，所述组合物因此包含至少20质量％、25质量％、30质量％或35质量％和至多68质量％、66质量％、64质量％、62质量％、60质量％、58质量％、56质量％、54质量％、52质量％、50质量％、48质量％或46质量％的无机粒子。
聚合物组合物还可以包含不同粒子的组合，例如氧化锆粒子与一种或多种其他生物相容性无机粒子的组合，所述其他生物相容性无机粒子包括如上定义的其他过渡金属化合物粒子(例如二氧化钛和氧化锌)和/或天然矿物质粒子，如粘土、云母、滑石等。其他无机粒子通常具有与过渡金属化合物或氧化物粒子相似的粒径范围和形状；但也可以具有不同的尺寸并具有不同的粒子形状，以产生例如球形和针状或纤维状粒子的组合。其他粒子可能是(生物)惰性的，如氧化锆，或显示出生物活性，如骨传导性，诸如生物玻璃或其他硅酸盐化的生物陶瓷。
在实施方式中，存在于聚合物组合物中的过渡金属化合物粒子如氧化锆和其他无机粒子的总量的至多25质量％由其他无机粒子形成，优选地至多20质量％、15质量％、10质量％或5质量％由其他无机粒子形成。
在另外的实施方式中，鉴于如在文献中报道的潜在增强的降解，并且如在制备此类聚氨酯组合物时观察到的(参见实验)，聚合物组合物基本上不含基于磷酸钙的粒子，如羟基磷灰石。更一般地，在实施方式中，所述组合物基本上不含可引发或增强聚氨酯的(水解)降解的无机粒子或其他化合物，因为此类粒子或化合物包含促进此类降解或具有使得所述粒子或化合物不能被适当地干燥至足够低的水分含量，例如低于250ppm、150ppm或100ppm的吸湿性的反应性基团。
在其他方面中，本发明提供了一种制备聚合物组合物的方法，如上所述包括所有变体和优选实施方式以及它们的组合，所述方法包括以下步骤：
·提供水分含量为至多300ppm的生物稳定的热塑性聚氨酯；
·提供包含生物相容性过渡金属化合物且水分含量为至多250ppm的无机粒子；
·任选地对所述无机粒子进行机械或化学处理；
·任选地提供水分含量为至多250ppm的其他化合物；以及
·混合聚氨酯、无机粒子和其他化合物。
制备聚合物组合物的方法可以使用不同的混合设备和工艺，这是技术人员已知的；例如使用溶剂辅助混合工艺或熔融混合工艺。通常，将聚氨酯聚合物和要添加的任何过渡金属化合物、氧化锆或其他化合物如无机粒子和/或添加剂在混合之前使用常用方法彻底干燥。通常，将聚氨酯(如上所述包括所有变体和优选实施方式)在低于其软化点或熔点的温度下干燥数小时，例如4h至30h，以获得至多300ppm，优选地至多250ppm、200ppm或150ppm的水分含量。无机粒子(如上所述包括所有变体和优选实施方式)可在较高温度下干燥达较长时间，例如在100-200℃干燥20-40h，以获得至多250ppm，优选地至多150ppm或100ppm的水分含量。
在实施方式中，所述方法包括机械地或化学地(预)处理(经干燥的)无机粒子，以增强所得聚合物组合物的特性的步骤。在实施方式中，机械地处理包括碾磨或研磨粒子，任选地在辅助组分的存在下碾磨或研磨粒子。此类辅助组分可以是低粘度或粘性液体、分散助剂和/或聚合物，每一者都是生物相容性的并且可与聚氨酯相容。此类处理可以用超声处理来促进，以分解粒子的聚集体和/或增强分散。此类机械处理步骤可产生包含无机粒子的粉末、分散体、糊剂或固体组合物，所述无机粒子的使用可导致在后续混合步骤中粒子在聚氨酯中的分散水平的提高。可将经处理的无机粒子干燥以达到至多250ppm的所需水分水平。
在另外的实施方式中，所述方法包括化学地处理(经干燥的)无机粒子，以改变粒子表面处的官能团的类型和/或数量；以及粒子在聚氨酯中的分散性和/或粒子对聚氨酯的界面粘附的步骤。所述处理可包括电晕处理、等离子体处理和/或湿化学处理。因此，如本领域技术人员所已知，电晕或等离子体处理可以对粒子的表面进行改性，但是也可能与湿法化学改性进行组合。在湿法化学处理中，通常首先将粒子分散在合适的溶剂中，然后通常以相对于粒子为5-300质量％的量添加试剂。可以使用超声处理促进分散，以分解粒子的聚集体。合适的试剂是例如具有烷基、胺、羧基或过氧化物官能团的有机化合物，或硅烷化合物。示例包括二氧化碳、氧气、不饱和烃、烷基胺、羧酸和各种胺和/或烷氧基官能的硅烷，如3－氨基丙基三乙氧基硅烷。此类化合物在本领域中也被称为偶联剂。鉴于聚合物组合物的靶向医疗用途，优选地省略其他组分如催化剂的添加，并且在预处理后基本上完全去除未反应的试剂和溶剂，并且使水分水平达到至多250ppm。基于常识和任选的一些常规实验，技术人员将能够选择试剂和合适的处理条件。
在实施方式中，可以提供如上文针对聚合物组合物所述的其他化合物，所述化合物的水分含量为至多250ppm。其他化合物的示例包括生物活性化合物、稳定剂和有助于在混合期间将无机粒子分散在TPU中的化合物。
在实施方式中，制备包含生物稳定的热塑性聚氨酯和15-70质量％的无机粒子的聚合物组合物的方法包括在聚氨酯的合成期间添加经干燥的粒子或包含此类粒子的经干燥的母料。例如，此类添加可以在一步聚合反应之前通过与例如液体起始化学品混合，或在两步聚合期间例如通过在第二聚合步骤之前或期间将粒子与预聚物混合来完成。在其他实施方式中，制备包含生物稳定的热塑性聚氨酯和无机粒子的聚合物组合物的方法包括提供聚合的聚氨酯并使用溶剂辅助混合步骤；例如，首先制备经干燥的聚氨酯在聚合物的良溶剂(如THF)中的溶液，之后与经干燥的无机粒子或与预分散在液体，优选地相同的良溶剂中的无机粒子混合。在实施方式中，可以任选地添加生物相容性分散剂以帮助均匀地分散无机粒子。取决于聚氨酯的浓度和混合物中粒子的量，可以获得液体分散体或糊状混合物。在后续步骤中，溶剂可以通过已知方法如蒸发去除，优选地在升高的温度和/或减压下去除。然后可以将所获得的固化聚合物组合物制成适用于在成型步骤如压缩或注射成型中使用的形式，例如通过切割或研磨。这种溶剂辅助混合方法的优点包括相对较低的剪切力和低温，即较低的聚合物降解风险，以及可以操作所述方法的相对较小的规模。
在另外的实施方式中，制备聚合物组合物的方法包括使用已知设备，诸如间歇式混合器或连续混合器(如单螺杆挤出机或双螺杆挤出机)，在高于聚氨酯的软化点或熔点的温度下熔融混合所述组分，也称为配混。任选地，可以在熔融混合之前或期间添加生物相容的润湿剂或分散剂以增强粒子的分散。在熔融混合之前，将聚氨酯和粒子彻底干燥以使熔融和混期间的水解降解最小化，如上所述。出于类似的原因，熔融混合设备和混合条件经选择为使得将组合物的温度保持尽可能低。在实施方式中，聚合物组合物是通过在双螺杆挤出机上混合干燥的组分，施加条件如螺杆构造、螺杆速度、生产量率和温度设置来制备的，所述条件导致足够的剪切或扭矩以使无机粒子在聚氨酯中适当分散，与此同时最小化过热和聚合物断链或摩尔质量降低。在实施方式中，挤出机的机筒的温度设定为至多210℃，优选地约205℃或200℃。据观察，在此类条件下将聚氨酯与干燥粒子熔融混合导致更好的分散和聚合物降解显著低于针对具有其他矿物质填料(如羟基磷灰石和氧化铋)的相同热塑性聚氨酯发现的聚合物降解。
在实施方式中，可以制造骨科植入物的骨锚固部件的聚合物组合物中的TPU的质量平均摩尔质量(或重均分子量)Mw为至少70kDa。如实验部分中所述，摩尔质量和摩尔质量分布通常是用GPC方法测量的。需注意，在本公开中，通常使用ISO术语‘质量’和‘摩尔质量’而不是仍然常用的术语‘重量’和‘分子量’。已发现，如果组合物中的TPU具有此类最小摩尔质量，则由聚合物组合物(如通过将TPU与无机粒子(熔融)混合制成的)制成的部件显示出某些最低的所需特性，如一定的强度或断裂伸长率。在优选的实施方式中，组合物中的TPU的摩尔质量Mw为至少75kDa、80kDa、85kDa、90kDa、95kDa或100kDa。用于制造组合物的TPU的摩尔质量Mw也满足此类最小值，但通常更高；还优选不要太高以至于其熔体粘度会妨碍加工和与无机氧化物粒子的混合；这也限制了所获得的组合物中的TPU的摩尔质量。在实施方式中，所制备的聚合物组合物中的TPU的摩尔质量Mw为至多400kDa、300kDa、250kDa或200kDa，以产生可加工性和机械特性的平衡组合。
在实施方式中，聚合物组合物的E模量为至少800MPa，优选地至少850MPa或900MPa，并且至多3000MPa，优选地至多2500MPa、2000MPa、1800MPa或1600MPa；如于20℃对干燥成型的样品所测量的。或者，聚合物组合物的特征在于具有至少200MPa或至少225MPa且至多700MPa，优选至多600MPa、550MPa、500MPa或450MPa的E模量；如对经湿调理的样品(在37℃的水中)所测量，这能更好地模拟所述聚合物组合物在植入物中靶向使用期间的生物学条件。。不希望受任何理论的束缚，本发明人推断出植入物的骨锚固部件应模仿周围固组织的机械特性，尤其是刚度或模量，以获得更持久的结果。在这方面，本发明人指出，植入物的骨锚固部件将主要与松质骨(也称为小梁骨或海绵状骨)接触，而不是与软骨下骨或皮质骨接触，所述软骨下骨或皮质骨分别形成软骨下方的硬层和骨骼的硬质外层。例如，如果锚固部件的模量低于所述水平，则植入物与周围骨之间的微动可能诱发纤维组织界面的形成，而不是所需的直接结合。如果植入部分的模量过高，则可能会出现应力屏蔽；在这种情况下，植入物上的负载，例如软骨置换帽上的负载，可以主要在植入物本身内传播，而不会对周围骨组织施加负载。当骨骼未被加载时，所述骨骼可能会在未加载的区域中重塑和/或被再吸收；最终导致植入物松动。如果植入物的刚度太低，则所述植入物也可能在加载时变形或被损坏。此外，与如未填充的聚氨酯的不太刚的材料相比，本发明的聚合物组合物表现出减少的蠕变和塑性变形；这有助于植入物的更好稳定性。
在实施方式中，并且与上述段落类似，聚合物组合物在拉伸测试(Eab；干燥/20℃)期间显示出至少5％，优选地至少10％、20％、30％、40％或50％的断裂伸长率，或至少10％、20％、30％、40％或50％的Eab(湿/37℃)。在实施方式中，聚合物组合物的断裂拉伸强度(TS；干燥/20℃)为至少30MPa、35MPa或40MPa或在调理(湿/37℃)后为至少15MPa、20MPa或25MPa。发现与松质骨处于相同数量级的经调理状态的组合物的这种刚度和强度特性随着时间推移增强了由所述组合物制成的植入物与这种活组织的相容性和结合。相对于由金属制成的更刚性的植入物，这还简化或改进了将植入物插入骨孔中，具有较低的损伤组织的风险。此外，发现由聚合物组合物制成的植入物足够强以在植入后以及植入过程中承受力。例如，整形外科医生施加的典型植入手术，可能包括将植入物插入并压合到在骨骼中的缺损软骨部位处钻出的孔中，例如使用锤子和方向导向器手动地插入，这也可能限制穿透深度并且通常响应于其感官知觉(如注意在锤击期间声音的变化)。
在实施方式中，聚合物组合物的肖氏硬度为76-85ShD，典型地为78-82ShD(干燥/20℃)。
在另一个方面，本发明涉及包含上述生物稳定的热塑性聚氨酯和15-70质量％的无机粒子的聚合物组合物(包括其所有特征、实施方式和组合)在骨科植入物和制造骨科植入物中的用途，特别是在其骨锚固部件中的用途。这种用途的例子包括用注射成型工艺形成的植入物，特别是这种工艺包括用该组合物成型骨锚固部件的步骤。
在另一个方面，本发明涉及一种制造骨科植入物或制造骨科植入物的骨锚固部件的方法，该方法包括用注射成型工艺形成植入物，该工艺包括由上述定义的本发明的聚合物组合物成型骨科植入物或骨科植入物的骨锚固部件的步骤。这种成型工艺一般是本领域普通技术人员已知的。
使用本发明的聚合物组合物和/或制造骨科植入物或植入物的骨锚固部件的方法，可以涉及栓、螺钉或其他部件，该部件可用于将进一步的植入物部件连接或固定在骨上，如缝线、人工韧带或肌腱、半月板、盂唇置换装置或软骨置换装置。在实施方式中，这种进一步的部件可以形成植入物的一个整体部件，如骨锚固部件和软骨置换部件，或可分离地连接，如缝线。
在实施方式中，该用途和/或该方法包括制造至少包括两部分的植入物，如骨锚固部件和软骨置换部件。软骨置换部件通常由弹性和耐磨的生物相容性材料制成，如具有基于聚酯、聚酰胺或聚氨酯的硬段的链段嵌段聚合体。在实施方式中，软骨置换部件由生物稳定的、弹性的热塑性聚氨酯(TPU)制成，优选包括与聚合物组合物的TPU化学上相似的硬嵌段和软嵌段。在实施方式中，该用途和/或该方法包括制造一种植入物，其中软骨置换部件由硬度为55-100ShA的生物稳定的、弹性的热塑性聚氨酯制成。将TPU材料用于骨锚固部件和植入物的另一部件的优点是，这两个部件可以通过注射成型，形成具有粘附、集成部分的物品；例如通过应用嵌件成型方法或通过多组分或双组分成型方法。
在实施方式中，该用途和/或该方法包括制作植入物的骨锚固部件，该部件基本上由聚合物组合物组成。骨锚固部件可以有光滑的外表面或有纹理的表面，并且可以选择提供表面涂层；例如，影响与身体组织的相互作用。
在实施方式中，该用途和/或该方法包括制作骨科植入物，该植入物包括骨锚固部件和软骨置换部件，该方法包括用多组分注射成型工艺形成该植入物，所述多组分注射成型工艺包括将本发明的聚合物组合物注射到包含软骨置换部件形式的插入件的模具中以形成骨锚固部件的步骤，以及从所述模具中取出所述插入件并将弹性且耐磨的生物相容性TPU材料注射到部分填充有所述聚合物组合物的所述模具中以在骨锚固部件上形成所述软骨置换部件的后续步骤。通过多组分模制技术由不同的聚合物等级制造植入物在本领域中是已知的。例如，WO2011/098473A1描述了制造骨科植入物，如半月板或椎间盘植入物，所述植入物具有两个或更多个不同的区段，每个区段包含不同但化学上相关的聚合材料；如不同的TPU等级。
在另外的实施方式中，用途和/或方法包括制造具有纹理化表面的骨锚固部件，例如表面粗糙度Ra至少为1、3或5μm的表面，以便增强在植入后与周围骨组织的相互作用。这种表面粗糙度可能是在制造所述部件期间或之后引入的；例如通过应用具有一定表面纹理的模具；例如如由行业中通常使用的VDI3400量表所定义。对于具有这种纹理化的表面的聚合物植入物的示例及其制造方法，特此参考WO2019/068903A1。在另外的实施方式中，植入物的骨锚固部件的表面粗糙度Ra为至少6μm、8μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm并且至多25μm。
在其他实施方式中，该用途和/或该方法包括进一步为植入物的骨锚固部件的(光滑或纹理化的)表面提供表面涂层的步骤；例如，进一步促进与组织相互作用的生物活性涂层，优选骨传导性涂层。基于有机和无机生物活性材料的各种生物活性或骨传导涂层，如本领域所描述的，可以应用在植入物的骨锚固部件。
在另外的实施方式中，该用途和/或该方法包括至少在由聚合物组合物制成的骨锚固部件的部分表面提供生物活性陶瓷粒子，以诱导该部件的成骨特性。为由聚合物组合物制成的骨锚固部件的表面提供生物活性涂层的合适方法包括用生物活性陶瓷粒子在用于聚合物组合物所含聚氨酯的溶剂中的分散体处理至少部分表面的步骤；如WO2019/068903A1中所述。
合适的生物活性陶瓷粒子包括显示出与活骨直接结合的能力的所有无机材料，例如通过经由粒子与周围体液的相互作用或化学反应形成有生物活性的骨状磷灰石。合适的材料的示例包括各种磷酸钙、所谓的生物玻璃和其他基于二氧化硅的陶瓷(硅酸盐化的陶瓷)。已经描述了用于此类应用的各种类型的磷酸钙，如磷酸氢钙脱水物(CaHPO4；DCPA)、磷酸氢钙二水合物(CaHPO4.2H2O；DCPD)、磷酸八钙(Ca8(HPO4)2.5H2O；OCP)、磷酸三钙(Ca3(PO4)2；TCP)和羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2；HA)。也可以施加不同类型的共混物，或甚至显示出优势；如HA与TCP的混合物或HA与生物玻璃的混合物。陶瓷粒子除其主要成分外还可包含少量或痕量的其他(无机)元素或离子，如Si、Na、Mg、Fe、Zn、Ti、Ag、Cu或-SO4或-CO3，所述元素或离子可改善粒子的特定特性。
术语生物玻璃，包括商业
Figure BDA0003964003520000261
产品，是指具有与组织相容的表面反应性玻璃膜的混合无机氧化物或硅酸盐陶瓷；并且可用作医疗和牙科植入物中的表面涂层。例如，
Figure BDA0003964003520000262
45S5级被指示为由45质量％的SiO2、24.5质量％的CaO、24.5质量％的Na2O和6.0质量％的P2O5组成的玻璃。这种材料中的高钙磷比会促进磷灰石晶体的形成；钙离子和硅离子可以充当结晶核。玻璃是非结晶的无定形固体，其通常由基于二氧化硅的材料和少量其他无机元素组成。
在一个实施方式中，生物活性陶瓷粒子的粒径在0.1-10μm的范围内。可以使用SEM或光学显微镜或使用(激光)光衍射技术来测量粒径和粒径分布。在本公开内，将例如用Malvern Mastersizer 2000，根据ISO 13320：2009使用光衍射测量的D50值定义为生物陶瓷粒子的粒径。粒径似乎并不特别关键，但是较大的粒子可能更有效地与体液和细胞相互作用。鉴于可处理性，粒径为至少200nm，或至少300nm、400nm或500nm的陶瓷粒子是优选的。在另外的实施方式中，植入物在骨锚固部件的表面处具有粒径为至多10μm、8μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μm或至多1μm的陶瓷粒子。
在实施方式中，聚合物组合物的用途和/或包括骨锚固部件和任选的软骨置换部件的骨科植入物的制造方法可以涉及本领域提出的各种形式或形状的植入物，例如具有基本上轴对称性的植入物。
在一个示例中，如由表示倾斜俯视图的图1中的简化图示意性示出的，植入物1是具有基本上恒定直径的圆柱形状，其中所述圆柱体的较大区段3代表骨锚固部件并且软骨置换部件是所述圆柱体的一个末端处的区段(或层)2。圆柱体的直径可以是5-20mm、10-18mm、12-17mm或通常约15mm。或者，基本上圆柱形的形式可能显示出一些锥形，其中软骨置换部件或层具有比骨锚固部件的最小直径大至多10％的直径。发现略微锥形的骨锚固部件有利于从制造所述部件的模具中释放该部件，而且有利于放置在骨孔中并在植入时确保与骨的接触。相对于锚固部件的纵向定向，外侧可呈现1-5°，优选地至少1.5°或2.0°并且至多4.5°、4.0°、3.5°或3.0°的锥度。软骨置换部件，或至少其顶面，可以是基本平的，也可以是是弯曲的或波状外形的，以模拟它要植入的铰接关节的曲率。在实施方式中，用于软骨置换的骨科植入物的软骨置换部件的厚度基本恒定或均匀，该厚度最好与它要置换的软骨在同一范围内；例如，在骨锚固部件上的一层材料，该部件也起到支撑弹性层的作用。
在其他实施方式中，植入物1可以具有基本的轴向对称性，具有带不同直径的帽和茎的蘑菇状形状。如图2A和图2B所示的简化图示意性地表示了这种蘑菇状植入物的倾斜俯视图和横截面侧视图。茎3b是具有基本上恒定的直径或略微锥形的圆柱形，并且与骨锚固部件3的帽的下部区段3a一起形成。如上所述，相对于其纵向定向，茎的外侧可能呈现出1-5°的锥度；其中茎的直径从帽至底端略微减小。形成骨锚固部件3的区段3a和3b两者由相同的聚合物组合物(如本公开中所述的组合物)制成。帽的顶部区段(或层)2代表软骨置换部件，例如由硬度为55-100ShA的弹性TPU制成。茎的直径可以是约5-15mm，通常约6-10mm；并且所述帽的直径可以是约5-25mm、10-20mm、12-18mm、或约15mm。在实践中，通常一系列不同尺寸的植入物，尤其是具有不同帽尺寸的植入物，可以制备用作例如套件的一部分；从而允许选择合适的植入物，具体取决于要治疗的患者。软骨置换部件2或至少其顶表面可以在一个或多个方向上是弯曲的或波状外形的，以模拟可以植入所述植入物的铰接关节的曲率。在实施方式中，这种用于软骨置换的骨科植入物的软骨置换部件是一个厚度基本恒定的层，该厚度优选与它要置换的软骨层在同一范围。帽3a的底面，形成骨锚固部件的一部分，基本上是平的；优选地有倒圆的边缘和到茎的倒圆过渡。同样，茎的底部边缘也是倒圆的(在图2的简化图中没有显示)。一般来说，省略尖锐的边缘和过渡部分，以减少应力集中。植入时，将制造一个直径与栓的茎3b相同或略小的骨孔，而受损的软骨将被切除，其直径和深度将暴露出骨组织，优选地使区段3a的侧面和底面在插入时接触病人的骨组织；同样，茎3b的表面将接触松质骨。然后，软骨置换部件2将优选只接触其侧面的天然软骨(以及与部件2的顶面相对的关节中的软骨表面)。
在其他实施方式中，聚合物组合物的用途和/或骨科植入物的制造方法涉及整体上不具有轴对称性的骨科植入物，但可以例如认为包括两个相似的轴对称蘑菇状植入物部件，类似于上面讨论的部件，它们部分地熔合在一起；如连体双胞胎。这种植入物的示例示意性地示出在图3中，所述植入物包含基本上卵形或椭圆形的帽，所述帽具有波状外形的顶表面和两个基本上相同的圆柱形或锥形茎。在本文中，具有基本上均匀的厚度的帽的倒圆顶层2形成软骨置换部件，并且帽3a的下侧与两个茎3b′和3b″一起形成骨锚固部件3。
在另外的实施方式中，该用途和/或该方法可进一步包括在植入物内，例如在骨锚固部件和软骨置换部件的界面上，包括定向标记的步骤。例如，标记可包括在成型时在骨锚固部件的顶面的凹陷或突起的线或指示物，或通过在注入聚合物组合物以形成骨锚固部件和注入形成软骨置换部件的生物相容性材料的步骤之间在模具中放置一个小的细长物体。这种标记可以通过透明或半透明的软骨置换部件看到，如果由未填充的TPU制成，就可能是这种情况；这样就可以将没有完全轴向对称的植入物于所需的方向置于植入部位。定向标记可以是不透光的，以便在植入期间和植入后可以看到栓的方向。例如，如果植入物的软骨置换部件的表面有一个以上的轮廓半径，以更好地匹配骨的弧度，骨科植入物可以进一步包含一个相对较小的不透射线的细长标记，如一小段细金属线或条，或小标记颗粒的阵列。例如，这种不透射线的定向标记可以有大约2-6mm的长度，如一块钽丝。在实施方式中，这种定向标记存在于骨锚固部件和软骨置换部件之间的区域。这种定向标记在图2b中被表示为线4。因此，外科医生可以用他的眼睛和/或医学成像技术将栓置于所需的方向；也可以在术后用医学成像技术检查其位置和其中的任何潜在变化。
在另一个方面，本发明涉及一种骨科植入物，包括骨锚固部件，该部件包括上文所述的本发明的聚合物组合物，包括其所有特征、实施方式和组合，并且该植入物已通过上文所述的本发明的方法获得。
除非在此另外指明或者明显与上下文相矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)术语“一”和“一个”和“该”以及类似的指示词的使用应被解释为涵盖单数和复数两者。除非另有说明，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应被解释为开放式术语(即，意思是“包括但不限于”)。本文中对值范围的描述仅旨在用作引用落入该范围的每个单独值的速记方法，并且每个单独值并入本说明书中，如同其在本文中被单独引用一样。除非另外说明，否则本文提供的任何和所有示例、或例示性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对要求保护的本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何不要求保护的要素对于实践本发明是必不可少的。
本文描述了本发明的优选实施方式，包括本发明人已知的用于实现本发明的最佳方式。在阅读前面的描述之后，那些优选实施方式的变型对于本领域的普通技术人员而言是显而易见的。本发明人希望技术人员适当地采用此类变型，并且本发明人希望以不同于本文具体描述的方式实践本发明。因此，本发明包括适用法律所允许的本文所附权利要求中所述主题的所有修改和等同物。尽管某些任选特征被描述为本发明的实施方式，但是该描述意在包括并具体公开这些实施方式的所有组合，除非另外明确指出或物理上不可能。
下面的实验和样品进一步阐明了本发明的实施方式，但是当然不应解释为以任何方式限制权利要求的范围。
实验部分
方法
摩尔质量
如在ASTM D5296-11中所述，在配备有TDA302三检测器阵列和3根PhenogelTM柱(10μm 10E6A、10μm 10E4A和10μm 100A)的Viscotek GPCMax VE2001系统上通过GPC(凝胶渗透色谱，也被称为尺寸排阻色谱或SEC)测量样品的摩尔质量和摩尔质量分布。检测器和色谱柱于80℃运行。于70℃将聚合物样品以1.0mg/ml的浓度溶解在含有0.05质量％的LiBr和300mg/l的DHT的DMF中达至多4小时，然后通过0.2μm的PTFE膜过滤。这种溶剂组合物也用作洗脱剂。摩尔质量计算基于校准曲线，所述校准曲线是使用EasyCal聚苯乙烯标准品获得的并根据已知摩尔质量的聚氨酯样品的结果进行调整。
硬度
使用Zwick Shore Durometer 3131按照ISO 868测量模制样品的硬度(5次测试的平均值，测量时间15s，在20.9℃/51.1％RH)。
拉伸特性
使用基于ISO 527的方法，在配备2.5kN气动夹具和温度室的Zwick Z010通用拉伸测试设备上测量伸模量、(最终)拉伸强度和断裂伸长率。将注射成型的测试棒(ISO 5271BA型)于20℃下进行干燥成型测试和在37℃的水中调理后于37℃下进行测试。使用具有小N2流量的80℃真空炉将用于干燥成型测量的样品干燥过夜，并储存在具有硅胶的封闭盒中。通过将样品浸没在保持在37℃的水中并每24h测量质量增加，直到变化小于0.1质量％(通常至少360h)来调理所述样品。每个样品都在所述条件下储存，直到将其放入拉伸测试机的温度室前不久。就在测试之前，在样品的中心测量样品的宽度和厚度。将样品放置在夹具中，其中在起始位置夹具与夹具之间的间距为54mm。在开始拉伸实验之前施加0.5N的预负载。样品的模量在最初的0.05％和0.25％应变内以1mm/min的速度测定。之后，以50mm/min的速度进行应力和应变测量，直到样品断裂，用引伸计测量60％应变的伸长率。
粒径
根据ISO 13320：2009，使用Malvern Mastersizer 2000测量分散在水中的样品的粒径分布和粒径(D10、D50和D90)。
结晶行为
使用Mettler Toledo的标准热通量DSC执行差示扫描量热法(DSC)。从粒料中切下约5mg质量的样品，用精密天平称重并封装在已知质量的(卷边)铝盘中。使用相同的空盘作为参考。将氮气以50ml/min的速率吹扫。施加加热-冷却-加热循环以确定在数值表征所研究的材料的热行为的参数。所施加的温度程序为：[1]0.0-70.0℃，10.00K/min；[2]70.0℃，60.00min；[3]70.0-90.0℃，-10.00K/min；[4]-90.0℃，10.00min；[5]-90.0-240.0℃，10.00K/min；[6]240.0℃，2.00min；[7]240.0-90.0℃，-10.00K/min；[8]-90.0℃，10.00min；[9]-90.0-240.0℃，10.00K/min。
聚合物组合物
实验1至3.
在实验中，使用在80℃干燥24小时至水分含量为113ppm后的基于MDI、丁二醇和聚(六亚甲基碳酸酯)二醇，硬度为75ShD并且质均摩尔质量Mw为388kDa的聚碳酸酯氨基甲酸酯。将粒径为5μm的羟基磷灰石(Merck，用于生物陶瓷的羟基磷灰石)在120℃干燥24h以达到约2650ppm的水分水平。
将聚氨酯和填料组分在Coperion ZSK Mc18双螺杆挤出机上进行熔融混合，所述双螺杆挤出机配备有2个Colortronic LabLine进料器并具有带1个3mm开口的模板。以80/20的TPU/HA质量比，将聚氨酯颗粒在进料桶上计量投配，并将HA粉末在进料侧进料器上计量投配到桶2。将所有区域的温度设置为190℃。螺杆以150-200rpm的速度旋转，生产量为约2.5kg/h，扭矩水平在50-70％范围内略有变化。选择挤出条件以产生至多约200℃的熔融温度；以实现稳定的配混，从而产生光滑和规则的线料。将挤出线料在总冷却长度为2m的水浴中冷却，然后使用电动线料拾取器和Scheer 50E造粒机(以低速运行)切割成粒料。
在以2kg/h的生产量进行5-10min的与聚氨酯混合的实验之前和之后冲洗挤出机。
在真空/N2下于120℃干燥24h后，在Xplore IM12微型注射成型机上将所获得的粒料注射成型为测试棒。将料筒温度设置为200℃并将模具温度设置为100℃。在至少5min的熔融时间后，将材料以10巴的注射压力在2.2s内并以10巴的填装压力在10s内注射到经排气的模具中。
在室温(20℃)下测定干燥成型试样的拉伸性能并在37℃的湿态以模拟当用作植入材料时的条件下测定试样的拉伸特性。
在表1中，结果被总结为(比较)实验2。此表中还提供了在粒料和模制的测试试样上测定的摩尔质量数据(Mw)。
实验1涉及对未填充的聚氨酯粒料进行的参考测试的结果，所述粒料是注射成型并类似于上述实验2，但是施加235℃的老化温度和15巴的压力。
实验3与实验2类似地进行，但是定量投配到挤出机的HA的量为40质量％。
表1中总结的拉伸测量结果表明，羟基磷灰石粒子在聚氨酯中用作非增强填料；干模量没有显著改变，拉伸强度和伸长率显著降低，但是吸水率降低并且对特性几乎没有影响(20℃/干燥对比37℃/湿)。模制棒的肖氏硬度从75.7ShD(实验1)增至80.2ShD(对于实验2)。GPC结果表明，当与未填充材料相比时摩尔质量显著降低，这可能是由于结晶HA粒子中含有的残留水分诱发在熔融加工步骤期间的聚合物降解；主要是在配混步骤期间的聚合物降解导致的。在配混期间熔融温度应保持低于200℃，因为否则无法实现稳定的线料挤出的观察结果将支持这种解释。
实验4.
类似于实验2和3的配混工序，使用在120℃干燥24h至水分含量为153ppm的粒径为4μm(D50；5N Plus Product Data Sheet(Helos/Rodos))的氧化铋粒子代替HA。尝试了加工条件的各种变化，但是当无法进行稳定加工和/或观察到挤出物起泡和变色时停止实验。这可能是由聚氨酯的过度降解引起的。没有对这种材料进行进一步的实验。
实验5至实验6.
在这些实验中，将氧化锆TZ-0(Tosoh Europe BV))，一种(一次)粒径为0.04μm(根据Tosoh brochure)的自由流动粉末，在配混期间作为填料添加到聚氨酯中。将样品在120℃干燥24h，并施加实验2和实验3的程序与相同的75ShD聚氨酯配混。通过将机筒温度设置为200℃并将螺杆速度提高到300rpm，防止了配混期间的线料断裂，并且似乎改善了粒子分散。扭矩水平限制在60-70％，并且熔融温度为至多212℃。粉末的计量投配行为非常好，但是在挤出线料中观察到的粗细变化表明粒子没有很好地分散。
以20质量％和40质量％的负载添加这些氧化锆粒子会导致强度降低；在40质量％的负载下，该组合物甚至相当脆。这可能是由于聚结的一次粒子在聚氨酯基体中分散不充分造成的。可以对粒子进行预处理和/或添加分散剂以增强分散性；并改善机械特性。
实验7至实验8.
应用与实验5至实验6中相同的条件和工序，制备了75ShD聚氨酯与氧化锆TZ-Y3-E(Tosoh)的组合物。这种氧化锆级TZ-Y3含有3mol％的钇，并也作为(一次)粒径为0.04μm的自由流动的粉末销售。加工与针对TZ-0粉末观察到的相似。与纯氧化锆等级一样，聚氨酯组合物在拉伸测试期间往往会显示出脆性破坏，尤其是在60质量％的负载下。如所测定并且如图6所示的TZ-0等级和TZ-Y3等级的粒径分布证实实际的粒子远大于其一次粒子；最大值分别为约60μm和50μm，并且较小的最大值为约1μm。这再次表明，如果这些粒子在与聚合物混合之前进行预处理和/或(部分)解聚，和/或在混合期间添加分散助剂，则可以克服观察到的加工和脆性问题。此外，使用比所用小型实验室规模设备允许更高力的混合设备也可以增强分散。
实验9至实验11.
在这些实施例中，使用从Sigma Aldrich获得的在120℃下干燥24h后的医用级氧化锆(在本文中被称为ZrO/SA)。发现这些粒子的粒径D50为约1.8μm；这比在上述实验5至实验8中使用的粒子的粒径要小得多，如图6所示。以类似方式进行配混，但在进料器中使用了一些额外的混合元件，以确保干燥的、有点粘的粉末的正确计量投配。聚合物线料和颗粒是在稳定的过程中制成的。所制备的组合物显示出随着氧化锆负载量(20质量％、40质量％和60质量％)的拉伸模量增加，但拉伸强度和伸长率下降。所有样品都显示出将适用于在制造骨锚固件中使用组合物的拉伸特性轮廓(也处于经调理的状态)。添加氧化锆使硬度从75.7ShD(实验1)增加至81.1ShD和80.2ShD(实施例10和实施例11)
GPC测量表明熔融加工时摩尔质量降低，尤其是在配混过程中；但这些减少似乎明显小于对包含HA粒子的组合物所观察到的。未填充的聚氨酯在注射成型后表现出较高的摩尔质量；但是这种材料没有经过前面的配混步骤。用常规DSC研究选定样品的结晶行为；相关结果(温度和焓；(J/克样品))总结在表2中，实验1和实验9-10-11的DSC曲线示出在图7中。对于组合物TPU/HA80/20(实验2)，结晶似乎在冷却期间在比参考聚氨酯更高的温度下开始，这可能与降解的聚氨酯的低摩尔质量和/或与羟基磷灰石粒子的某种成核效应有关。另一方面，结晶峰和熔融峰的变宽，特别是对于较高量的填料粒子看到的结晶峰和熔融峰的变宽，表明聚合物结晶受到阻碍(较低的速率)。包含氧化锆粒子的组合物在冷却中显示成核效应，并且在再加热扫描中显示出更高的熔融温度。
表1
Figure BDA0003964003520000361
表2
Figure BDA0003964003520000371
软骨栓
具有如图2A至图2B所示的蘑菇型形状的原型软骨栓是在台式Xplore IM12微型注射成型机上，使用包含2部分模具的模具保持器部件并应用一组插入件来实现双组份成型而制作的。
所使用的材料是包含60质量％氧化锆的TPU组合物(实验11)和硬度为80ShA的未填充的端基改性聚碳酸酯氨基甲酸酯(
Figure BDA0003964003520000381
II 80A；DSM Biomedical BV，Sittard-Geleen，NL)。材料在使用前分别在真空/氮气冲洗下在120℃干燥24h或在80℃干燥72h。
不同的模具部分一起限定了具有以下基本尺寸的植入物部件：长度为6.5mm、直径为6.1mm并且底端以45°角倒圆的茎区段；直径为10.1mm的帽区段、具有彼此成直角的为11mm和18mm的两个半径的波状外形的顶表面，其中总帽高度为3.5mm，其中较低的1.0mm连接至由刚性聚合物组合物制成的茎。所有其他边缘均以0.5mm的半径倒圆。蚀刻限定茎区段的模具部分的表面以产生粗糙度为VDI3400 36的纹理。
在第一步骤中，将聚氨酯/氧化锆组合物注射到在帽区段中包含一个插入件的模具中，施加210℃的机筒温度、80℃的模具温度、2.2s内10巴的注射压力、以及10s内10巴的装填压力。然后将插入件从模具中取出，并将在设定为250℃的热板上预热的4mm长的钽丝放入模具中的注射表面上，用18mm半径的帽定向。随后，将弹性聚氨酯材料注射到部分填充的模具中，施加235℃的机筒温度、80℃的模具温度、2.2s内12巴的注射压力、10s内12巴的装填压力，以形成帽的顶部区段。
通过以下方式将模制的栓用生物陶瓷粒子官能化：用BCP粒子(双相磷酸钙；CamBioCeramics)在THF中的分散体涂覆茎和帽的底侧；风干样品，用乙醇多次冲洗并干燥(50℃减压)。根据本发明的这些栓被指定为栓I)。
类似于上述工序，栓由对应的未填充材料模制而成，即由硬度为75ShD的聚碳酸酯氨基甲酸酯(
Figure BDA0003964003520000382
75D；DSM Biomedical BV，Sittard-Geleen NL)制成的茎区段和由
Figure BDA0003964003520000391
II 80A材料制成的帽区段。这些未填充的栓在下文中被称为栓U。
此外，还制作了几何形状和尺寸与聚合物栓相对应的金属栓，其中茎部分由钛组成，帽部分由钴铬制成，并且茎通过刚玉喷砂进行后处理(被称为栓M)。
体内测试
在一项动物研究中通过以下方式评估了上述3种类型的栓：在32只荷兰母山羊的膝盖中植入装置。该研究以项目许可证PV2015-018-003获得了地方和国家动物伦理委员会(local and national Animal Ethical Committee)的批准。
将动物的膝盖(32×2)分为4组，其中3组各自植入16个栓I、U和M；并且其余组进行假手术(安慰剂手术，不放置栓)作为自然软骨退化的参考。
外科手术包括做内侧髌旁皮肤切口，打开关节囊以暴露内侧股骨髁，并定位其负重部分的中心。为了植入栓，在克氏针引导下使用空心钻创建骨软骨缺损。控制钻孔的深度，以使植入物与相邻的软骨齐平或略微凹陷。然后使用压配合固定插入栓，与此同时使用定向标记对齐帽的双曲率，以对应膝盖形态。未发生术中或术后并发症。
在马斯特里赫特大学(Maastricht University)的实验动物测试设施处26周(6个月)时段后，将每组4只动物用过量的戊巴比妥(pentobarbital)(200mg/kg体重)安乐死。将膝盖切除并随后解剖。分离股骨内侧髁和胫骨平台并在中性缓冲福尔马林中固定。将固定试样通过在浓度不断增加的乙醇水溶液(至多100％乙醇)中孵育而脱水。将股骨内侧髁在真空下嵌入基于甲基丙烯酸羟乙酯的树脂(Technovit 8100，Hereaus Kulzer，Hanua，DE)中。随后为每个区块创建聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA，Technovit 3040，Hereaus Kulzer，Hanua，DE)外套以防止膨胀。然后使用带锯切割塑料区块以水平定向植入物，并使用超低粘度氰基丙烯酸酯胶将所述区块安装在金刚石锯(SP1600，Leica Biosystems，Nussloch，DE)中。在植入物的中间做切口。使用Safranin-O/Fast-Green(Carl Roth，Karlsruhe，DE)染色。将组织轻轻擦干并使其风干五到十分钟。使用氰基丙烯酸酯胶将玻璃盖玻片粘到组织上。切割50-70μm的切片并用氰基丙烯酸酯胶粘到载玻片上。使用放大倍率为200倍的亮光显微镜(M8 Microscope，Precipoint，Freising，DE)扫描切片。使用自定义编写的MATLAB脚本(MathWorks，Natick MA，US)来确定骨植入物接触(BIC)，所述骨植入物接触被定义为植入物表面与骨直接接触的百分比。
其余动物在12个月后实施安乐死，并使用上述工序评估膝盖和植入物。
图6中示出了以平均数字得分(％)表示的6个月和12个月后植入物的BIC评分结果。可以观察到，具有由氧化锆-TPU复合材料制成的茎并在表面上具有BCP粒子的栓I显示出最高的平均BIC得分；表明该栓具有比针对栓M和U观察到的更好的骨与植入物接触或体内骨整合。注意到一个栓M和一个栓I在6个月后几乎没有显示任何骨接触；这似乎是由金属栓的未对准或倾斜引起的，以及由例如基于经填充的聚合物组合物的栓中的空气夹带引发的开裂引起的。在完全由未填充聚氨酯制成的8个植入物中，有4个的BIC得分非常低，这可能是由于相对较软的栓变形所致。
在植入12个月后，8个M栓中的1个、8个I栓中的4个和8个U栓中的8个具有(几乎)0％的BIC得分。再次，未填充的栓子似乎缺乏足够的刚度，并且在金属栓和复合栓的情况下，似乎源于由所施加的小规模配混和/或模制过程或由在手术期间进行栓插入的方法引起的缺陷；而不是源于正确制造和放置的栓的实际性能。其他栓M和I都表现良好，照片显示与6个月时的结果相比，骨结合有所增加。对于金属栓，这并不意外，因为众所周知，最初金属栓将显示出相对较慢的与骨骼的结合，但在几年后，所谓的应力屏蔽效应通常会导致脱粘。如果忽略错误结果，则M栓和I栓在12个月后的评价BIC得分分别为40％和46％。预计如果聚合物组合物的生产和复合栓I的模制得到规模放大和改进，并且更好地控制栓的植入，则可以减少或防止观察到的缺陷和负面结果。
上述情况通过如图7所示的每种栓类型的组织切片的代表性照片进一步说明(6个月后，并使用透射光)。需注意，这些照片是原始彩色照片的灰度版本。然而，可以毫不含糊地得出结论，栓I显示出与周围组织的紧密配合，在界面或组织中没有空隙或其他不规则性。还要注意基于TPU的栓的顶部软骨置换部件和骨锚固部件之间的清晰可见的区别，以及在两个部件的界面处存在钽定向标记(示出为黑点，垂直于切片定向)。
进一步指出，植入6m后所拍摄的具有植入物的膝部的MRI图像显示，栓I与栓U之间没有显著差异，但是栓I的图像显示了栓与组织之间的更好对比度。两种栓似乎都不会干扰关节中软骨的MRI评定，而金属栓M和相邻软骨的MRI成像由于金属部分造成的伪影而不可行。栓I的茎部分，与栓M一样，在X射线照片上也清晰可见，但栓U仅部分可见且隐约可见。
在6个月和12个月后，在将胫骨平台固定和脱水后，用带锯从胫骨平台切下3-4mm厚的冠状骨软骨板。然后在室温下在甲酸中对单独板进行脱钙至少六周。随后将试样包埋在石蜡中，并使用标准显微镜用切片机(Leica RM2245，Leica Biosystems，Nussloch，DE)切割5μm厚的切片。将切片用Safranin-O/Fast-Green(Carl Roth，Karlsruhe，DE)染色，随后使用放大倍率为200倍的亮光显微镜载玻片扫描仪(M8 Microscope，Precipoint，Freising，DE)进行数字化。最后，使用改良Mankin评分(MMS)系统对胫骨软骨品质进行评分，如由Little等人(DOI：10.1016/j.joca.2010.04.016)所述。在图11中，总结了对相对骨表面上的软骨损伤或退化进行数值评分的结果。在这些情况下，发现金属植入物具有比基于TPU的栓和假手术组造成的软骨损伤严重得多的软骨损伤。具有经氧化锆填充的聚氨酯茎和与未填充聚氨酯的软骨接触部件的栓I，被发现与假手术山羊(即在其膝关节中仅具有天然软骨的山羊)类似地表现。与栓I相似地对栓U进行评分，软质聚氨酯没有造成损坏；但未在图8中示出。
总之，具有由氧化锆/TPU组合物制成的茎和由未增强的TPU制成的软骨置换帽的软骨栓(栓I)表现出最佳的整体性能；具有适当的可处理性和可植入性，显示出良好的骨结合，对相对软骨表面几乎没有造成的损伤，并且可通过显微CT、X射线和MRI技术作为植入物成像。此外，在本公开中还描述了若干选项以进一步改进经填充的TPU组合物的特性，以及因此这种植入物的性能。

Claims (15)

1.一种包含生物相容性、生物稳定的热塑性聚氨酯(TPU)和15-70质量％的含有过渡金属化合物的生物相容性无机粒子的聚合物组合物，其中所述无机粒子的粒径(D50)在0.1-5μm的范围内。
2.根据权利要求1所述的聚合物组合物，其中所述TPU的肖氏硬度为40-90ShD，优选地60-85ShD。
3.根据权利要求1或2所述的聚合物组合物，其中所述TPU在软嵌段包含脂肪族聚醚、脂肪族聚酯、脂肪族聚碳酸酯或它们的组合作为软嵌段，优选地，所述TPU包含脂肪族聚碳酸酯，例如聚(六亚甲基碳酸酯)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的聚合物组合物，其中所述TPU是两种至少在硬度上不同的生物相容性、生物稳定的TPU等级的共混物，优选是硬度为50-80ShA的TPU和硬度为70-85ShD的TPU的共混物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的聚合物组合物，其中所述TPU进一步包含0.01-5质量％(基于所述聚氨酯的量)的一种或多种生物相容性添加剂。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的聚合物组合物，其中所述无机粒子包括过渡金属氧化物，优选Ti、Zn、Y、Zr、La、Yb、Hf和Ta中至少一种的氧化物。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的聚合物组合物，其中所述无机粒子包括氧化锆，优选地所述粒子由氧化锆组成。
8.根据权利要求1-8中任一项所述的聚合物组合物，其中所述组合物包含至少20质量％、25质量％、30质量％或35质量％且至多66质量％、62质量％、58质量％、54质量％或50质量％的无机粒子。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的聚合物组合物，其中所述聚合物组合物包含a)30-65质量％的生物稳定的热塑性聚氨酯，b)35-70质量％的无机粒子，和c)0-10质量％的其他化合物，a)-c)之和为100质量％。
10.根据权利要求1-10中任一项所述的聚合物组合物，其中所述TPU的质量平均摩尔质量(Mw)为70-400kDa，优选Mw为80-250kDa，根据ASTM D5296-11用GPC测量。
11.根据权利要求1-11中任一项所述的聚合物组合物，其E-模量为800-2000MPa，优选为900-1800MPa，这是于20℃对干燥成型的样品测量的(基于ISO 527)。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的聚合物组合物，其E-模量为200-700MPa，优选为225-500MPa，这是于37℃对水中调节的样品测量的(基于ISO 527)。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的聚合物组合物，其断裂伸长率至少为5％，优选至少为10％，这是于20℃对干燥成型的样品测量的(基于ISO 527)。
14.一种制造根据权利要求1-13中任一项所述的聚合物组合物的方法，包括以下步骤
·将所述聚氨酯和无机粒子干燥至水分水平为至多250ppm；和
·在双螺杆挤出机中熔融混合干燥的聚氨酯和干燥的粒子，其中挤出机机筒的温度设定至多为210℃。
15.一种制造骨科植入物或制造骨科植入物的骨锚固部件(如栓或螺钉)的方法，包括用根据权利要求1-13中任一项所述的聚合物组合物注射成型所述植入物或骨锚固部件的步骤。
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