CN115697254A

CN115697254A - 用于软骨置换的医用植入物和制造这种植入物的方法

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Publication number: CN115697254A
Application number: CN202180038033.3A
Authority: CN
Inventors: 亨德利克·奥维林; 弗拉其苏斯·威廉默斯·玛丽亚·杰利森; 严斯·克里斯托夫·蒂斯; 皮特·埃曼斯; 亚历克斯·克里斯蒂安·罗思; 珂里努斯·科内利斯·范·东凯拉尔; 艾明·鄂尔坎·阿斯克
Original assignee: Universiteit Maastricht; DSM IP Assets BV; Eindhoven Technical University; Academisch Ziekenhuis Maastricht
Current assignee: Universiteit Maastricht; DSM IP Assets BV; Eindhoven Technical University; Academisch Ziekenhuis Maastricht
Priority date: 2020-05-29
Filing date: 2021-05-28
Publication date: 2023-02-03
Also published as: WO2021239932A1; JP2023537804A; EP4157154A1

Abstract

本发明涉及一种具有骨锚固部件的骨科植入物，所述骨锚固部件包含聚合物组合物，所述聚合物组合物包含生物稳定的热塑性聚氨酯(TPU)和15‑70质量％的包含氧化锆的无机粒子。发现这种相对刚性的锚固部件允许将植入物插入预先钻出的骨孔中以形成与骨的牢固且持久的连接，所述连接可以用例如X射线或MRI方法可视化。所述热塑性聚氨酯组合物显示出良好的特性，并且在所述植入物的设计和定尺寸以及使用如注射成型的常用技术制造植入物方面提供了自由度。特别是如果所述植入物包括由与所述聚氨酯‑氧化锆组合物相容的弹性热塑性材料如更柔韧的TPU组合物制成的软骨置换部件，则所述植入物可以用双组分注射成型技术制造。在其他方面中，本发明涉及一种用多组分注射成型工艺制造所述包括骨锚固部件的骨科植入物的方法。本发明进一步涉及一种包括本发明的骨科植入物的手术套件，并且涉及本发明的植入物或手术套件在骨科手术中的用途。

Description

用于软骨置换的医用植入物和制造这种植入物的方法

技术领域

所公开的发明涉及一种用于对受损的关节表面进行表面再塑的骨科植入物，例如软骨置换装置，所述植入物具有包含复合材料的骨锚固部件；涉及一种制造所述骨科植入物的方法；涉及一种包括这种植入物的手术套件；并且涉及所述植入物和所述套件在对受损的关节表面进行表面再塑中的用途。

背景技术

骨科植入物是在关于涉及人或动物的肌肉骨骼系统的病症的骨科手术中使用的医用植入物。这种系统提供用于身体的轮廓、稳定性和运动，并且由身体的骨(骨骼)、肌肉、软骨、肌腱、韧带、关节和其他结缔组织(将组织和器官支撑并结合在一起的组织)组成。肌肉骨骼系统的主要功能包括支撑身体、允许运动和保护生命器官。人体的关节和肌肉骨骼组织可能在一段时间内遭受外伤、疾病和退行性过程，这可导致关节的恶化或衰竭，从而导致严重的疼痛或不动性。通常，关节提供无痛关节运动和承受负载的能力取决于提供稳定关节的健康骨、软骨和相关肌肉骨骼组织的存在。结合本公开，骨科手术还涉及维持人体的各个关节中的运动。骨科植入物包括在部件或全关节置换术、膝部和髋部假体、和骨软骨植入物中使用的装置。骨科植入物的示例包括骨锚固件、骨栓和骨螺钉，所述骨锚固件、骨栓和骨螺钉经施加以固定植入物，如人工韧带和肌腱、半月板或盂唇置换装置、以及软骨置换装置。

软骨是在骨骼末端的表面(所述骨骼末端在所述表面处相遇以形成关节)上的光滑结缔组织，所述软骨保护和缓冲骨骼并吸收贯穿身体传递的力。软骨是一种允许关节平滑运动的弹性组织，但所述软骨没有直接血液供应并且在磨损或创伤的情况下具有有限的自我修复能力。导致疼痛和/或不动性的频繁且显著的软骨损伤是对膝部中，即在股骨与胫骨之间形成的关节中的关节软骨的损伤。长期此类初始局部缺陷-如果保留不治疗的话-可能会导致关节中软骨的进一步退化和受损，并且可能需要使用人工假体关节进行手术；如部分或全膝置换(UKR/TKR，也称为半/全膝置换术或HKA/TKA)。然而，这种全置换手术可能存在问题，因为大多数人工关节具有有限的耐久性，并且随后需要的翻修工序与较长的操作和住院时间相关联，并且可能诱发并发症，尤其是在老年患者中。为了延迟并且可能甚至避免对如TKR的关节置换的需要，已经开发了骨科植入物来局部置换受损的软骨；从而在受损部位处形成新的光滑关节表面。此类植入物往往被称为软骨栓。

此类已知的软骨栓，也被称为骨软骨构造、软骨置换装置、或表面再塑植入物，通常由金属(例如钛)制成。然而，金属植入物的使用导致了高翻修手术率，所述高翻修手术率可能与金属与软骨(下)骨和软骨组织之间的机械特性(如刚性和变形性)的巨大差异有关。在许多出版物中已经描述或提出了由天然和/或合成材料制成的替代装置。软骨栓往往具有圆柱形或蘑菇状形状，并且可包括至少两个部分；软骨置换部件和骨锚固部件。软骨置换部件通常可以由模仿天然软骨的一些特性的柔韧、有弹性且耐磨的生物相容性材料制成，而骨锚固部件可以由包括金属在内的更刚性且更坚硬的材料制成。

一种方法是从天然材料制造假体栓，所述方法包括从患者收获骨骼和软骨(自体移植物或自身移植物)，以及使用来自同一物种的遗传上不相似供体的组织(同种异体移植物(allograft)或同种移植物(homograft))。例如，在US5782835中，描述了实施这种同种异体移植方法的设备和方法。然而，使用这种移植物会带来感染或传播疾病的风险。

或者，骨科植入物如软骨栓可以由合成材料，如可以为可生物降解或生物稳定的生物相容性聚合物制成。合成聚合物的使用与金属植入物相比将呈现出优势，因为聚合物提供了大量的特性，可造成更少的对接触组织的损伤，并且没有磁性；因此与医学成像技术如MRI更相容。

US2008/0249632A1描述了一种软骨栓，所述软骨栓具有包括4个或更多个层的阶梯状肩几何形状，旨在更好地分布施加至植入的栓和周围组织的负载并减少非期望的运动。所述栓的不同层可以由相同或不同的材料制成，所述材料可以选自多种天然和合成材料并且可以是多孔的或无孔的。

US2011/0218647A1公开了一种包含水凝胶的软骨栓，所述水凝胶包含亲水性聚合物、纤维填料和40-80质量％的水。所述聚合物优选地是交联的聚乙烯醇。所述植入物将具有0.75-50MPa，优选地23-30MPa的杨氏模量，这使得能够进行初始压缩以允许将所述植入物放置在开口中并随后膨胀以供适当地装配。

US6626945B2描述了-种由层压结构形成以匹配修复部位的生理要求的软骨栓。所述栓可以是圆柱形的并且由熔合或结合在一起的三种不同材料形成。在一个实施方式中，在植入时最靠近软骨下骨的第一层由肖氏硬度为75ShD的生物稳定的热塑性聚氨酯(thermoplastic polyurethane，TPU)制成。所述植入物的中间层由硬度为55ShD的TPU制成，而最靠近所植入的栓周围的软骨的表面的第三层由更柔韧的材料(如硬度为80ShA的TPU)或热塑性水凝胶制成。此最后层被指示为显示出与透明软骨的特性类似的特性，所述透明软骨是在铰接关节的外表面处的软骨类型；并且75ShD的材料将具有与软骨下骨类似的弹性模量。

WO2011/098473A1描述了骨科植入物，如半月板或椎间盘植入物，所述骨科植入物具有两个或更多个不同的区段，每个区段包含不同但化学上相关的聚合材料；使得所述区段通过所述材料之间的相互作用在接触表面处彼此附接。优选地，材料选自嵌段共聚物，如热塑性聚氨酯(TPU)。植入物可以通过多组分成型技术制成。WO2015/0135907A1中还描述了一种半月板假体装置，所述半月板假体装置包括由拉伸模量分别为至多100MPa和至少101MPa的两种不可吸收聚合物材料制成的不同部件。在实验中使用肖氏硬度为80ShA和75ShD的TPU材料。表明所述材料可以是聚合物组合物，所述聚合物组合物包含TPU和至多25质量％的不透射线填料粒子如硫酸钡。

CN1215890C公开了聚氨酯组合物，所述聚氨酯组合物显示出抗凝血特性并且将适用于制造外科产品，如缝线、导管和假体。这些组合物包含0.1-30质量％的氧化锌、氧化钛或二氧化锆纳米粒子，其中所述粒子的80-99％具有小于50nm的尺寸。

在WO2007/007062A2中描述了一种软骨修复植入物，其中弹性层与锚固层结合，该锚固部件由骨水泥组合物制成，所述骨水泥组合物包含含有钙离子的基于丙烯酸酯的聚合物以促进骨向内生长。

US2008/0081061A1公开了一种矫形装置，所述矫形装置包含基于生物相容性聚合物的复合材料，所述复合材料具有分散在其中的陶瓷粒子；并且可以进一步包含无陶瓷聚合物，所述无陶瓷聚合物一体地附接至所述复合材料。所述陶瓷材料可以是粒子或纤维形式，并且可以如聚合物一样选自广泛的列表。在一个实施方式中，聚合物是超高摩尔质量聚乙烯(ultra-high molar mass polyethylene，UHMWPE)并且陶瓷包括羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)粒子。这种复合部分是通过将UHMWPE粉末与(任选地经涂覆的)HA粒子混合，以及将所述混合物压缩成型而制成的。

Geary等人在Mater.Sci：Mater.Med(2008)19：3355-3363(DOI 10.1007/s10856-008-3472-8)中描述了热塑性聚氨酯，如市售的

聚碳酸酯氨基甲酸酯等级，具有出色的耐水解性和耐老化性；并且是用于在制造体内生物医学装置(例如用于在置换患病或受损的关节中使用的装置)中使用的合适生物稳定材料。经由熔体配混将碳纤维或羟基磷灰石(HA)粒子掺入此类聚氨酯中可导致聚合物材料的改善的机械特性。然而，这还表明这种配混步骤增强了聚合物降解，从而导致聚合物组合物中聚合物的摩尔质量显著降低。尤其是在将聚氨酯与HA配混的情况下，所述降解显示为比在熔体加工步骤如注射成型期间更为突出。与碳纤维相比，基于TPU和HA粒子的聚氨酯组合物没有表现出改进的拉伸特性。

在US2009/043398A1中，描述了一种制造铰接表面植入物例如置换栓的方法，其中通过例如通过旋转浇注，使粘性材料经受离心力，来在植入物中产生密度、孔隙率和/或浓度的梯度。粘性材料可以是包含聚合物基质和分散在其中的粒子或纤维的复合材料；所述方法产生了具有粒子或纤维的浓度梯度，并且因此具有刚度梯度的制品。

US2004/0188011A1公开了一种制造假体轴承元件的方法，所述假体轴承元件包括刚性背衬，所述刚性背衬由碳纤维增强聚合物制成，并且所述背衬支撑柔软的弹性体聚氨酯轴承衬里，在所述方法中，背衬与轴承衬里的改善结合是通过激光焊接实现的；即通过使激光传递穿过透明的轴承衬里，以在所述衬里与不透激光的背衬的界面处引起热熔合。

发明内容

尽管文献中已经提出或描述了各种方法，但仍然存在对包括骨锚固部件和由合成材料制成的软骨置换部件的骨科植入物的需要，所述植入物可以作为用于关节中的局部软骨缺损的置换装置提供持久的解决方案，并且可以在植入期间和植入之后使用常用医疗技术监测所述植入物。

本公开的目的包括提供这样的骨科植入物，所述骨科植入物用于在局部软骨组织受损的情况下进行关节的表面再塑，所述植入物包括骨锚固部件，所述骨锚固部件使得能够实现与骨组织的持久且可监测的连接。

如下文所述并如权利要求书中所表征的本发明的各方面和实施方式提供了一种具有骨锚固部件的骨科植入物，所述骨锚固部件显示出与骨组织相容的良好生物相容性和机械特性，并且可以在植入期间和/或植入之后用医学成像技术如X射线和MRI监测所述植入物；以及一种制造所述植入物的方法。因此，本发明的一个方面是根据权利要求1所述的骨科植入物，更具体地，一种适合用作用于置换关节中的受损软骨组织的装置的骨科植入物，所述植入物具有包含聚合物组合物的骨锚固部件，所述聚合物组合物包含生物稳定的热塑性聚氨酯和15-70质量％的包含氧化锆的无机粒子。

所公开的骨科植入物，如软骨置换栓，可以具有大致圆柱形或蘑菇状的形状，并且可以包括至少两个部分；所述骨锚固部件和通常由弹性和耐磨的生物相容性材料制成的软骨置换部件。发现当包含或基本上由所述包含氧化锆粒子的TPU组合物制成时，所述相对刚性的锚固部件允许将所述植入物插入预先钻出的骨孔中以形成与周围骨组织的牢固且持久的连接，并且所述植入物部件及其与骨骼的连接可以使用例如X射线或MRI方法来可视化或随着时间的推移监测。热塑性聚氨酯组合物显示出有利的结晶行为，并且所述组合物的(机械)特性优于例如基于HA填料粒子的类似组合物的(机械)特性。使用热塑性聚氨酯组合物的其他优点包括在植入物的设计和定尺寸方面的自由度，以及在使用常用技术如(多组分)注射成型制造植入物方面的自由度，从而还允许更复杂的形状。特别是当植入物包括由与聚氨酯-氧化锆组合物相容的热塑性材料(如更柔韧或未填充的TPU组合物)制成的软骨置换部件时，所述植入物可以用多组分注射成型技术制造；所述多组分注射成型技术是一种相对简单的方法，其通常在没有例如使用粘合剂组分的情况下在骨锚固部件与软骨置换部件之间产生足够的粘附。

在其他方面中，本发明涉及一种包含生物稳定的热塑性聚氨酯和15-70质量％的含有氧化锆的无机粒子的聚合物组合物，以及一种制备所述组合物的方法。

在另一方面中，本发明涉及一种制造包括骨锚固部件的所述骨科植入物的方法，所述方法包括用多组分注射成型工艺形成植入物，所述多组分注射成型工艺包括由聚合物组合物模塑骨锚固部件的步骤，所述聚合物组合物包含生物稳定的热塑性聚氨酯和15-70质量％的含有氧化锆的无机粒子。

在另一方面中，本发明涉及一种包括骨锚固部件和软骨置换部件的骨科植入物，其中所述骨锚固部件包含刚性聚合物组合物，并且其中接触所述软骨置换部件的骨锚固部件的表面是结构化的，例如具有0.05-3.0mm的突起和/或凹陷；以及一种制造这种骨科植入物的方法。

在另一个方面中，本发明涉及一种包括至少一个本发明的骨科植入物的手术套件，尤其涉及一种包括一组至少两个具有不同尺寸的植入物的套件。

其他方面包括本发明的骨科植入物在具有局部退化或受损的软骨组织的关节(如在哺乳动物的膝关节中)的表面再塑中的用途和本发明的手术套件在具有局部退化或受损的软骨组织的关节(如在哺乳动物的膝关节中)的表面再塑中的用途。这种用于局部置换关节中受损的软骨的用途可能会延迟，并且甚至可能避免需要进行全关节置换手术，如TKR。

附图说明

本发明将通过以下说明性附图进一步阐明，但不限于此。在附图中，相似的数字代表相似的元件。

图1示意性地描绘了2部分圆柱形软骨栓。

图2A和图2B以两个不同的视图示意性地示出了蘑菇状软骨栓。

图3示出了具有均匀厚度的双平面波状外形的软骨置换部件2的一部分的斜视图。

图4示意性地描绘了蘑菇状栓的剖视面，所述蘑菇状栓包括具有两个“茎”(3b′和3b″)的骨锚固部件。

图5A至图5C示意性地描绘了软骨栓的不同视图，所述软骨栓包括具有两个“茎”的骨锚固部件和具有波状外形的表面的软骨置换部件。

图6A至图6C示出了包括骨锚固部件(3a和3b)和(透明)软骨置换部件(2)的软骨栓的示意图，其中3a的表面是光滑的(图6A)，构造有脊(图6B)或构造有多个小突起(图6C)。

图7示出了如在3个等级的氧化锆上测量的粒径分布。

图8表示如在未填充的聚氨酯上和在含有20质量％、40质量％和60质量％的氧化锆(SA)的对应聚氨酯组合物上获得的DSC曲线(加热-冷却-再加热)。

图9提供了在植入山羊膝盖6个月后，骨与植入物接触的评分(BIC，％)作为对植入的栓M(金属)、U(未填充的聚氨酯)和I(本发明；经氧化锆填充的聚氨酯，经BCP涂布的)的骨整合的指示。

图10A至图10C示出了取自植入山羊的栓M、U和I(6个月后)的组织切片的代表性显微照片。

图11示出了(6个月和12个月之后)与假手术关节相比，具有植入栓M、I和U的关节的相对骨表面上的铰接软骨质量的改良Mankin评分(Modified Mankin score，MMS)结果。

具体实施方式

在本公开的上下文中，生物相容性材料因为与活组织接触时不产生毒性、伤害性或免疫应答而是生物相容性的。可生物降解意指材料易于在生理条件下或通过生物学手段(例如通过酶促作用)化学降解或分解为较简单的组分。生物稳定或生物惰性意指所述材料在与活组织接触的预期使用条件和时间下是基本上不可生物降解的。

根据一个方面，本发明提供了一种骨科植入物，例如适用于修复受损软骨组织的生物稳定植入物，所述植入物具有包含聚合物组合物的骨锚固部件，所述聚合物组合物包含生物稳定的热塑性聚氨酯和15-70质量％的含有氧化锆的无机粒子。

所述骨锚固部件中的聚合物组合物包含生物稳定的热塑性聚氨酯(TPU)。热塑性聚氨酯是一种非交联的聚氨酯，其具有基本上直链的聚合物链，可溶于良溶剂中，可以通过升温熔融并且在后续冷却时可重新固化；允许经由例如挤出或注射成型进行熔融加工。热塑性聚氨酯通常是嵌段共聚物(也称为多链段共聚物)。

嵌段共聚物是包含化学上不同并且显示出不同的热和机械特性以及不同的溶解度的聚合物(包括低聚物)的多个嵌段(也称为链段)的聚合物。通常，包含两种(或更多种)类型的嵌段的嵌段共聚物中的嵌段被称为“硬”和“软”聚合物嵌段，这种(化学上)不同的嵌段导致微相分离成富含硬嵌段或软嵌段的结构域。嵌段共聚物中的硬嵌段通常包含刚性或高模量聚合物，其熔融温度(T_m)或玻璃化转变温度(T_g)高于通常为约35-40℃的使用温度。嵌段共聚物中的软嵌段通常包含T_g低于25℃，优选地低于0℃的柔韧、低模量、无定形聚合物。对于大多数机械特性，如T_m和T_g的热参数通常是在干燥样品上，使用众所周知的技术如DSC或DMA测定的。在这种相分离的嵌段共聚物中，硬链段作为柔性软链段的物理(和非永久性)交联，从而导致取决于例如硬嵌段与软嵌段的比率，材料具有在从相当刚性和刚性至柔韧和弹性的范围内的特性。取决于硬嵌段的类型和含量，聚氨酯嵌段共聚物可以在所需温度范围内显示出良好的稳定性和弹性，而不需要化学交联；并且通常可以作为热塑性物加工。术语热塑性聚氨酯基本上是指具有包含至少三种主要组分的反应产物的主链的聚合物家族；所述至少三种主要组分是二异氰酸酯、二醇扩链剂和聚合物二醇或巨乙二醇(marcoglycol)。任选地，单官能化合物可用作起链终止剂作用并形成(非反应性)端基的另外组分。在实施方式中，在本发明中应用的聚氨酯或TPU的主链基本上是直链的。

在实施方式中，TPU包含硬嵌段，所述硬嵌段包含在重复单元中的氨基甲酸酯基团和任选的脲基团，所述基团由二异氰酸酯与二醇和任选的二胺的反应产生，所述二醇和任选的二胺作为相应的扩链剂。

合适的二异氰酸酯包括每分子具有平均1.9-2.1个异氰酸酯基团的芳族、脂肪族和环脂族化合物。在一个实施方式中，二异氰酸酯包括4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)、2，4-甲苯二异氰酸酯、2，6-甲苯二异氰酸酯(TDI)、1，4-亚苯基二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、四亚甲基-1，4-二异氰酸酯、环己烷-1，4-二异氰酸酯、二环己基甲烷-4，4′-二异氰酸酯(CHMDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)，或它们的混合物。在一个实施方式中，二异氰酸酯包括六亚甲基二异氰酸酯、二环己基甲烷4，4’-二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯，或它们的混合物。在一个实施方式中，二异氰酸酯由以下物质组成：六亚甲基二异氰酸酯、二环己基甲烷4，4′-二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯，或它们的混合物。在另一个实施方式中，二异氰酸酯包括4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯、2，4-甲苯二异氰酸酯、2，6-甲苯二异氰酸酯、或1，4-亚苯基二异氰酸酯。在一个实施方式中，二异氰酸酯由以下物质组成：4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯、2，4-甲苯二异氰酸酯、2，6-甲苯二异氰酸酯、1，4-亚苯基二异氰酸酯，或它们的混合物。在一个实施方式中，二异氰酸酯的摩尔质量为100g/mol至500g/mol。在一个实施方式中，二异氰酸酯的摩尔质量为150g/mol至260g/mol。

扩链剂通常是具有两个或更多个，优选两个羟基或胺基的低摩尔质量的脂肪族化合物。双官能扩链剂产生直链的，通常为热塑性的聚合物，而多官能扩链剂和/或异氰酸酯会导致支链或交联的产物。在一个实施方式中，双官能扩链剂的摩尔质量为至少60g/mol、至少70g/mol、至少80g/mol、至少90g/mol、或至少100g/mol。在一个实施方式中，扩链剂的摩尔质量为至多500g/mol、至多400g/mol、至多300g/mol、至多200g/mol、或至多150g/mol。在一个实施方式中，扩链剂包括乙二醇、二甘醇、丙二醇、二丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、或1，8-辛二醇；和/或此类对应的二胺。在实施方式中，热塑性聚氨酯仅包含二醇扩链剂。

在其他实施方式中，TPU包含具有氨基甲酸酯和脲键的硬嵌段。其优点是增强了硬嵌段之间的相互作用，导致更高的软化温度和/或允许较高含量的软嵌段，从而导致嵌段共聚物显示出增强的柔性和弹性，以及优异的挠曲寿命或抗疲劳性。取决于二醇/二胺比率，聚氨酯链可能表现出如此强的相互作用，以至于在熔融加工温度下可能会发生热降解至使得溶液加工对于最佳性能来说是优选的程度。这种包含氨基甲酸酯和脲键两者的聚氨酯(有时也称为聚氨酯脲)的市售示例包括

产品(可从例如DSM Biomedical BV，Sittard-Geleen NL获得)。

在进一步的实施方式中，热塑性聚氨酯包含衍生自至少一种脂肪族聚合物二醇或多元醇的软嵌段，所述至少一种脂肪族聚合物二醇或多元醇选自由以下项组成的组：聚醚、聚酯、聚丙烯酸酯、聚烯烃和聚硅氧烷(也称为硅酮)；所述聚合物是具有羟基(或胺基)端基而为双官能的。用于软嵌段的此类聚合物二醇被理解为包括低聚物、均聚物和共聚物，并且认为聚酯被视为包括聚碳酸酯。一般已知的聚氨酯嵌段共聚物和制备这些共聚物的方法尤其描述于US4739013、US4810749、US5133742和US5229431中。

在本公开的实施方式中，热塑性聚氨酯包含在软嵌段中的至少一种选自脂肪族聚酯二醇、脂肪族聚碳酸酯二醇、脂肪族聚醚二醇、聚(异丁烯)二醇和聚硅氧烷二醇的聚合物二醇。与扩链剂一样，也可以使用一些胺官能的软嵌段，从而产生附加的脲键。已证明了这种聚氨酯嵌段共聚物在人体中的生物相容性和生物稳定性。

热塑性聚氨酯的机械特性和其他特性可以通过改变嵌段的化学组成和/或摩尔质量来调整。本发明的组合物中所包含的热塑性聚氨酯的硬嵌段的摩尔质量可以为约160Da至10,000Da，更优选地约200Da至2000Da。软链段的摩尔质量通常可以为约200Da至100,000Da，优选地至少约400Da、600Da、800Da或1000Da并且至多约10,000Da、7500Da、5000Da、4000Da、3000Da或2500Da。在本公开的上下文中，聚合物和在聚合物中形成嵌段的低聚物的摩尔质量是指数均摩尔质量(M_n)，例如源自GPC测量。可以选择软嵌段与硬嵌段的比率以导致聚氨酯的一定刚度或硬度。通常，如用使用A或D标度的肖氏硬度计硬度测试测量的聚氨酯的硬度可以为40ShA直至90ShD，通常代表约10MPa至2000MPa的弯曲模量范围。在实施方式中，热塑性聚氨酯的硬度为45ShA至90ShA，优选地至少50ShA、55ShA或60ShA。使用相对低硬度的TPU的优点可以是所得的进一步包含氧化锆的组合物的更高韧性。在其他实施方式中，聚合物组合物中的TPU的硬度为90ShA至90ShD，因为这将导致组合物的更高刚度。在另外的实施方式中，TPU具有至少40ShD、50ShD或60ShD并且至多85ShD或80ShD的硬度，以在刚度与加工行为之间取得良好平衡。

在本发明的另外实施方式中，热塑性聚氨酯包含在软嵌段中的脂肪族聚醚、脂肪族聚酯或脂肪族聚碳酸酯，更特别地，脂肪族聚碳酸酯。软嵌段的组合物优选地经选择为使得产生T_g低于10℃、0℃，优选低于-10℃的基本上无定形的低聚物或聚合物。合适的脂肪族聚醚包括聚(环氧丙烷)二醇、聚(四亚甲基氧化物)二醇和它们的共聚物。合适的脂肪族聚酯通常由至少一种脂肪族二羧酸和至少一种脂肪族二醇制成。脂肪族聚碳酸酯二醇基于与用于聚酯二醇的相似的脂肪族二醇，并且可以经由本领域已知的不同途径合成。合适的示例包括聚(六亚甲基碳酸酯)二醇和聚(四氢呋喃碳酸酯)二醇。这种基于聚碳酸酯的TPU表现出良好的生物相容性，如血液相容性，和增强的生物稳定性。在一个实施方式中，TPU的软嵌段基于聚(六亚甲基碳酸酯)二醇、聚(聚四氢呋喃碳酸酯)二醇，或它们的混合物。在一个优选的实施方式中，TPU包含或基本上基于软嵌段中的聚(六亚甲基碳酸酯)二醇。

在另外的实施方式中，TPU的软嵌段包含聚硅氧烷二醇，例如聚(二甲基硅氧烷)二醇、聚碳酸酯二醇或聚(四亚甲基氧化物)二醇。在一个实施方式中，软嵌段基于聚硅氧烷二醇、聚碳酸酯二醇、聚(四亚甲基氧化物)二醇，或它们的混合物。在一个实施方式中，软嵌段包括聚硅氧烷二醇、聚碳酸酯二醇或聚(四亚甲基氧化物)二醇中的两者或更多者的混合物。此类混合物允许制造显示出增强的水解稳定性与高韧性的组合的生物相容性聚氨酯。在一个实施方式中，软嵌段基于聚硅氧烷二醇、聚碳酸酯二醇或聚(四亚甲基氧化物)二醇中的两者或更多者的混合物。在一个实施方式中，软嵌段包括聚硅氧烷二醇以及聚碳酸酯二醇和聚(四亚甲基氧化物)二醇中的一者或多者。在一个实施方式中，软嵌段基于聚硅氧烷二醇以及聚碳酸酯二醇和聚(四亚甲基氧化物)二醇中的一者或多者。

在一个实施方式中，软嵌段进一步包括C₂-C₁₆氟烷基二醇或C₂-C₁₆氟烷基醚二醇。在一个实施方式中，聚氨酯主链中的软嵌段包含1H，1H，4H，4H-全氟-1，4-丁二醇、1H，1H，5H，5H-全氟-1，5-戊二醇、1H，1H，6H，6H-全氟-1，6-己二醇、1H，1H，8H，8H-全氟-1，8-辛二醇、1H，1H，9H，9H-全氟-1，9-壬二醇、1H，1H，10H，10H-全氟-1，10-癸二醇、1H，1H，12H，12H-全氟-1，12-十二烷二醇、1H，1H，8H，8H-全氟-3，6-二氧杂辛-1，8-二醇、1H，1H，11H，11H-全氟-3，6，9-三氧杂十一烷-1，11-二醇、氟化三甘醇、或氟化四甘醇的残基。

在一个实施方式中，C₂-C₁₆氟烷基二醇或C₂-C₁₆氟烷基醚二醇的Mn是至少150g/mol、至少250g/mol、或至少500g/mol。在一个实施方式中，氟烷基二醇或氟烷基醚二醇的摩尔质量是至多1500g/mol、至多1000g/mol、或至多850g/mol。在一个实施方式中，基于聚氨酯的总质量，C₂-C₁₆氟烷基二醇或C₂-C₁₆氟烷基醚二醇以至少1质量％、至少2质量％、或至少5质量％的量存在。在一个实施方式中，基于聚氨酯的总质量，C₂-C₁₆氟烷基二醇或C₂-C₁₆氟烷基醚二醇以至多15质量％、至多10质量％、或至多8质量％的量存在。

在实施方式中，聚氨酯可包含一个或多个疏水性或亲水性端基。端基通常是存在于分子末端处的非反应性部分。在一个实施方式中，聚氨酯包含在主链的每个末端处的端基；即其具有平均约2个端基。在一个实施方式中，端基是直链化合物。在另一个实施方式中，端基是支链的。端基可以通过使在形成聚合物主链期间或之后存在的末端异氰酸酯基团与单官能化合物(也称为链终止剂)上的共反应基团反应而形成。例如，用于形成聚氨酯的制剂可以包含二异氰酸酯、聚合脂肪族二醇、扩链剂、和单官能醇或胺；如1-辛醇或辛胺，以形成C₈烷基端基。

在实施方式中，端基是疏水性端基，例如包含C₂-C₂₀烷基、C₂-C₁₆氟烷基、C₂-C₁₆氟烷基醚、疏水性聚(环氧烷)或聚硅氧烷，包括它们的共聚物。在一个实施方式中，疏水性聚(环氧烷)是聚(环氧丙烷)、聚(四氢呋喃)或它们的共聚物。在一个实施方式中，疏水性端基是聚硅氧烷，如聚(二甲基硅氧烷)。在一个实施方式中，端基包括C₂-C₂₀烷基、C₂-C₁₆氟烷基、C₂-C₁₆氟烷基醚、或疏水性聚(环氧烷)。此类端基可以用包括甲醇在内的单官能醇或前述胺形成。发现这种具有疏水性端基的聚氨酯弹性体积极地影响聚氨酯的特性及其与其他材料的相互作用，包括其他聚合物如聚烯烃和身体组织和流体如血液。

在一个实施方式中，疏水性端基包括C₂-C₁₆氟烷基或C₂-C₁₆氟烷基醚。此类端基可以用包含C₂-C₁₆氟烷基或C₂-C₁₆氟烷基醚的单官能醇或胺形成。在一个实施方式中，端基由1H，1H-全氟-3，6-二氧杂庚-1-醇、1H，1H-全氟-1-戊醇(1H，1H-Nonafluoro-1-pentanol)、1H，1H-全氟-1-己醇、1H，1H-全氟-3，6，9-三氧杂癸-1-醇、1H，1H-全氟-1-庚醇、1H，1H-全氟-3，6-二氧杂癸-1-醇、1H，1H-全氟-1-辛醇、1H，1H-全氟-1-壬醇、1H，1H-全氟-3，6，9-三氧杂癸-1-醇、1H，1H-全氟-1-癸醇、1H，1H-全氟-1-十一烷醇、1H，1H-全氟-1-十二烷醇、1H，1H-全氟-1-肉豆蔻醇、或1H，1H-全氟-1-棕榈醇形成。

在另一个实施方式中，端基是由亲水性单官能醇或胺化合物形成的亲水性端基。这种化合物通常可溶于水并可能表现出表面活性；如聚环氧乙烷或磺酸根官能化合物。此类亲水性端基可以影响与其他材料的相互作用，例如增强某些无机填料粒子的分散。

在另一个实施方式中，聚氨酯包含疏水性端基和亲水性端基的混合物。此类改性允许控制聚合物的疏水性对亲水性平衡。使用具有端基的TPU的普遍优势是在不掺入可能引入从聚合物和植入物迁移的潜在问题的添加剂的情况下修改和控制聚合物的特性。

在一个实施方式中，端基是单体的，并且摩尔质量为200g/mol或更高、300g/mol或更高、或500g/mol或更高；并且为1,000g/mol或更低、或800g/mol或更低。

在其他实施方式中，端基是聚合的，并且摩尔质量为10,000g/mol或更低、8,000g/mol或更低、6,000g/mol或更低、或4,000g/mol或更低。在一个实施方式中，端基是聚合的，并且摩尔质量为500g/mol或更高、1,000g/mol或更高、或2,000g/mol或更高。

在一个实施方式中，基于聚氨酯的总质量，端基以至少0.1质量％、至少0.2质量％、至少0.3质量％、或至少0.5质量％的量存在。在一个实施方式中，基于聚氨酯的总质量，端基以至多3质量％、至多2质量％、或至多1质量％的量存在。在一个实施方式中，基于聚氨酯的总质量，端基以至少0.1质量％、至少0.2质量％、至少0.3质量％、或至少0.5质量％的量；并且至多3质量％、至多2质量％、或至多1质量％的量存在。

在一个实施方式中，基于聚氨酯的总重量，聚氨酯包含小于0.1质量％的端基。在一个实施方式中，聚氨酯基本上没有端基。在一个实施例中，聚氨酯不含端基。

TPU中的硬嵌段通常基于芳族二异氰酸酯，如甲苯二异氰酸酯(TDI)或亚甲基二苯基二异氰酸酯(MDI)；以及低摩尔质量的脂肪族二醇，如1，4-丁二醇。考虑到它们的柔性、强度、生物稳定性、生物相容性和耐磨性，聚醚和聚碳酸酯聚氨酯可适合用于生物医学应用。包含在软嵌段中的聚醚与聚硅氧烷的组合或聚碳酸酯与聚硅氧烷的组合的TPU显示出独特的特性组合并且可以有利地用作聚合物组合物中的聚氨酯。此类聚合物的可商购示例包括

和

产品(可得自DSM Biomedical BV，Sittard-Geleen NL)。

在进一步的实施方式中，TPU可以是两种或更多种聚合物的共混物，例如具有至少不同硬度(如80ShA等级和75ShD等级的组合)的两种生物相容性TPU等级的共混物。

在其他实施方式中，除了例如催化剂残留物外，TPU还可以包含一种或多种允许在植入物中靶向使用TPU和聚合物组合物的常规添加剂。添加剂的示例包括稳定剂、抗氧化剂、加工助剂、润滑剂、表面活性剂、抗静电剂、着色剂等。添加剂可以以本领域已知的典型有效量存在，例如基于聚氨酯的量为0.01-5质量％，优选地0.1-2质量％。在另一个实施方式中，TPU基本上不含添加剂。

在实施方式中，聚合物组合物基本上由或由以下组成：a)30-85质量％的生物稳定的热塑性聚氨酯；和b)15-70质量％的氧化锆粒子，其中a)和b)的总和为100质量％。

在其他实施方式中，聚合物组合物由以下组成：a)20-85质量％的生物稳定的热塑性聚氨酯；b)15-70质量％的氧化锆粒子；和c)0-10质量％的其他化合物，其中a)和b)的总和为100质量％。其他化合物的示例包括生物活性化合物，如抗微生物剂或抗炎剂、减轻疼痛或改善愈合或骨形成的活性剂或药物；或有意添加的分散剂或其他化合物，包括残留量的可能例如已用于制备组合物的溶剂，包括用于清洁所用设备的溶剂。所述(生物)活性化合物可以原样存在于组合物中或作为控制活性化合物到周围组织的释放的制剂存在。此类其他化合物通常以相对较少的量，例如基于总聚合物组合物约0.1质量％至5质量％存在。在实施方式中，组合物和由所述组合物制成的部件包含至多5质量％、4质量％、3质量％或2质量％的其他化合物，和至多1000ppm的溶剂，优选地至多800ppm、600ppm、500ppm或400ppm的溶剂。

包含在骨锚固部件中的聚合物组合物包含15-70质量％的含有氧化锆的无机粒子。氧化锆也被称为二氧化锆或ZrO₂，是一种白色结晶锆氧化物。氧化锆已知是不透射线的，并且可以通过将一定量的微粒材料混合到这种基质中来增加有机聚合物的射线不透性。

在实施方式中，聚合物组合物中的无机粒子基本上由或由氧化锆组成。

在实施方式中，氧化锆粒子形成聚合物组合物中无机粒子总量的至少60质量％、70质量％或75质量％和至多98质量％、95质量％、90质量％、85质量％或80质量％。氧化锆的主要用途是生产硬质陶瓷，例如通过高温烧结。在生物医学领域内，这种陶瓷用途通常是在牙科中用作牙冠和牙桥。其他用途包括保护性的光学和热阻挡涂层、陶瓷刀具和珠宝中的钻石模拟物。与许多其他矿物质粒子不同，氧化锆很少用作热塑性聚合物组合物(也称为聚合物化合物)中的填料或增强剂。

氧化锆本身是化学稳定的，但是在本发明组合物的注射成型期间或在由所述组合物制成的植入物的使用期间，氧化锆可能经历高温下相变，即在比与热塑性聚氨酯配混期间高得多的温度下的相变。市售氧化锆等级可能包含其他元素作为掺杂剂以热稳定某些相；如以1mol％至大于10mol％的量添加的MgO、Y₂O₃、CaO或Ce₂O₃。此外，氧化锆等级可能包含少量元素，如Al、SI、Fe、Na。在本公开的上下文中，氧化锆因此被理解为包含基本上纯的ZrO₂以及包含ZrO₂和至多约20质量％，优选至多15质量％、10质量％或5质量％的其他无机氧化物的混合氧化物。

在其他实施方式中，聚合物组合物中的无机粒子是辐射密集的、生物相容的过渡金属化合物粒子(如过渡金属盐粒子)，或优选地作为无机粒子的过渡金属氧化物粒子。

在实施方式中，生物相容性过渡金属化合物粒子包含盐，优选地钛(Ti)、锌(Zn)、钇(Y)、锆(Zr)、镧(La)、镱(Yb)、铪(Hf)和钽(Ta)中的至少一者的氧化物。在其他实施方式中，无机粒子包含盐，优选地Ti、Zn、Y、Zr和Ta中的至少一者的氧化物。或者，聚合物组合物包含基本上由所述盐或氧化物中的一者或多者组成的无机粒子。

在实施方式中，聚合物组合物包含含有钛氧化物的无机粒子，优选地所述粒子基本上由或由二氧化钛组成，二氧化钛也被称为二氧化钛或TiO₂。二氧化钛以不同的矿物质形式，如金红石和锐钛矿存在，并且主要用作油漆、塑料、食物、牙膏和丸剂中的白色颜料。

在实施方式中，聚合物组合物包含含有锌氧化物的粒子，优选地所述聚合物组合物包含基本上由或由氧化锌(ZnO)组成的粒子。天然存在的氧化锌通常包含许多杂质，并且因此通常由金属锌合成。纯氧化锌是应用于许多不同应用的白色粉末，所述应用包括油漆、作为塑料、橡胶和水泥中的填料、用于陶瓷中、以及用于牙科和皮肤护理产品(鉴于其抗细菌特性)中。

由包含聚氨酯、氧化锆和任选的其他无机粒子和其他化合物的聚合物组合物制成的部分是不透射线的且MRI相容的，并且这种植入物部分因此可以用医学X射线技术与其他材料和组织区分开来。射线不透性或辐射密度、以及不透射线或辐射密集意指包含此类无机粒子的部件抑制电磁光谱的无线电波和X射线部分的通过(或吸收电磁光谱的无线电波和X射线部分)到一定程度，使得与天然组织的足够对比度是使用医用X射线成像技术(也被称为放射摄影成像)可见的。导致射线不透性的因素是电子密度和原子序数。MRI相容性或可相容意指材料在所有MRI环境中都没有已知危害；即其是不导电的、非金属的和非磁性的。氧化锆没有磁性，并且在MRI环境中不会造成已知危害。因此，向聚氨酯中添加氧化锆还使得能够用MRI技术对由本发明组合物制成的部分成像。因此，由所述组合物制成的植入物可以使用例如X射线和MRI的常用医学成像技术进行可视化；从而使得能够在外科手术期间进行监测，以将植入物正确地定位在靶向植入部位处，以及在术后检查其相对于周围组织的位置。

聚合物组合物中包含氧化锆的无机粒子的平均粒径通常在0.03-10μm，优选0.1-5μm的范围中。在本公开内，无机粒子的粒径是D₅₀值，即中值直径或粒径分布的中值，如根据ISO 13320：2009用光衍射，例如用Malvem Mastersizer 2000测量的。如所测量的粒径涉及分散在水中的粒子的尺寸，所述尺寸可能不同于聚合物组合物中的粒径分布；因为一次粒子可能不会以与(更粘稠的)聚合物混合期间相同的方式解聚或分散。

聚合物组合物中的无机粒子可以具有不同类型的粒子形状，并且可以是规则的或不规则的形式。粒子形状的范围可以从几乎球形到更细长或扁平的形状；如雪茄状、片状、针状或纤维状形状；其中横截面可以是圆形、椭圆形、三角形、矩形、正方形，并且平均长径比为至少1、2、4、6、8或10。基本上圆形的粒子的优点可以是组合物的各向同性特性，而细长形状可以导致具有更好机械特性的组合物，但这可能取决于所述粒子的定向。在实施方式中，聚合物组合物包含不同形状的粒子的混合物，如几乎球形的粒子和细长的粒子的混合物。

在实施方式中，粒子的尺寸D₅₀为至少0.05μm、0.10μm、0.15μm、0.20μm、0.25μm或0.30μm，因为可操作性，如流动和定量给料(dosing)特性一般随着粒径而提高。鉴于在聚氨酯中的分散性和聚合物组合物的机械特性，无机粒子的粒径为至多8μm、7μm、6μm、5μm、4μm、3μm或2μm。组合物中的无机粒子也可以是不同尺寸的混合物，如尺寸在所述范围的下限处的粒子和尺寸在所述范围的上限处的粒子的混合物；例如以优化密度和机械特性，如组合物的刚度或韧性。

在实施方式中，包含在骨锚固部件中的聚合物组合物包含生物稳定的热塑性聚氨酯和15-70质量％的含有氧化锆粒子的无机粒子。相对较高量的此类粒子将增强由该组合物制成的部件的刚性，例如拉伸模量，但可能会使所述组合物的可延展性和韧性劣化。此外，在配混以制备组合物期间由于剪切引起的聚合物降解可能会因大量粒子而增强。在实施方式中，所述组合物因此包含至少20质量％、25质量％、30质量％或35质量％和至多68质量％、66质量％、64质量％、62质量％、60质量％、58质量％、56质量％、54质量％、52质量％、50质量％、48质量％或46质量％的无机粒子。

在实施方式中，骨锚固部件中的聚合物组合物包含15-70质量％的氧化锆粒子与一种或多种其他生物相容性无机粒子的组合，所述其他生物相容性无机粒子包括如上定义的其他过渡金属化合物粒子和/或天然矿物质粒子，如(纳米)粘土、云母、滑石等，并且所述粒子可以分散在聚氨酯中。其他无机粒子通常具有与氧化锆相似的粒径范围；但也可以具有不同的尺寸并具有不同的粒子形状，以产生例如球形和针状或纤维状粒子的组合。纤维状或其他细长粒子的存在可以增强聚合物组合物的机械特性。其他粒子可能是惰性的或显示出生物活性，如骨传导性；如生物玻璃或其他硅酸盐化的生物陶瓷。在实施方式中，存在于聚合物组合物中的氧化锆粒子和其他填料粒子的总量的至多40质量％由其他无机粒子形成，优选地至多30质量％、25质量％、20质量％、15质量％、10质量％或5质量％由其他无机粒子形成。

在另外的实施方式中，鉴于如在文献中报道的潜在增强的降解，并且如在制备此类聚氨酯组合物时观察到的(参见实验)，聚合物组合物基本上不含基于磷酸钙的粒子，如羟基磷灰石。更一般地，在实施方式中，所述组合物基本上不含可引发或增强聚氨酯的(水解)降解的无机粒子或其他化合物，因为此类粒子或化合物包含促进此类降解或具有使得所述粒子或化合物不能被适当地干燥至足够低的水分含量，例如低于250ppm、150ppm或100ppm的吸湿性的反应性基团。

骨锚固部件中包含的聚合物组合物可以使用本领域技术人员已知的不同混合设备和工艺制备；例如通过使用溶剂辅助混合工艺或熔融混合工艺制备。

在一个方面中，本发明提供了一种制备聚合物组合物的方法，如上所述包括所有变体和优选实施方式以及它们的组合，所述方法包括以下步骤：

·提供水分含量为至多300ppm的生物稳定的热塑性聚氨酯；

·提供包含水分含量为至多250ppm的氧化锆的无机粒子；

·任选地对所述无机粒子进行机械或化学处理；

·任选地提供水分含量为至多250ppm的其他化合物；以及

·混合聚氨酯、无机粒子和任选的其他化合物。

通常，将聚氨酯聚合物和要添加的任何氧化锆或其他无机粒子在混合之前彻底干燥。通常，将聚氨酯在低于其软化点或熔点的温度下干燥数小时，例如4h至30h，以获得至多300ppm，优选地至多250ppm、200ppm或150ppm的水分水平。氧化锆和其他粒子可在较高温度下干燥达较长时间，例如在100-200℃干燥20-40h，以获得至多250ppm，优选地至多150ppm或100ppm的水分水平。

在实施方式中，所述方法包括机械地或化学地(预)处理(经干燥的)无机粒子，以进一步增强所得聚合物组合物的特性的步骤。在实施方式中，机械地处理包括碾磨或研磨粒子，任选地在辅助组分的存在下碾磨或研磨粒子。此类辅助组分可以是低粘度或粘性液体、分散助剂和/或聚合物，每一者都是生物相容性的并且可与聚氨酯相容。此类处理可以用超声处理来促进，以分解粒子的聚集体和/或增强分散。此类机械处理步骤可产生包含无机粒子的粉末、分散体、糊剂或固体组合物，所述无机粒子的使用可导致在后续混合步骤中粒子在聚氨酯中的分散水平的提高。可将经处理的无机粒子干燥以达到至多250ppm的水分水平。

在另外的实施方式中，所述方法包括化学地处理(经干燥的)氧化锆和任选的无机粒子，以改变粒子表面处的官能团的类型和/或数量；以及粒子在聚氨酯中的分散性和/或粒子对聚氨酯的界面粘附的步骤。所述处理可包括电晕处理、等离子体处理和/或湿化学处理。因此，如本领域技术人员所已知，电晕或等离子体处理可以对粒子的表面进行改性，但是也可能与湿法化学改性进行组合。在湿法化学处理中，通常首先将粒子分散在合适的液体中，然后通常以相对于粒子为5-300质量％的量添加试剂。可以使用超声处理促进分散，以分解粒子的聚集体。合适的试剂是例如具有烷基、胺、羧基或过氧化物官能团的有机化合物，或硅烷化合物。示例包括二氧化碳、氧气、不饱和烃、烷基胺、羧酸和各种胺和/或烷氧基官能的硅烷，如3-氨基丙基三乙氧基硅烷。此类化合物在本领域中也被称为偶联剂。鉴于聚合物组合物的靶向医疗用途，优选地省略其他组分如催化剂的添加，并且在预处理后基本上完全去除未反应的试剂和液体，并且使水分水平达到至多250ppm。基于常识和任选的一些常规实验，技术人员将能够选择试剂和合适的处理条件。

在实施方式中，可以提供如上文针对聚合物组合物所述的其他化合物，所述化合物的水分含量为至多250ppm。其他化合物的示例包括生物活性化合物、稳定剂和有助于在混合期间将无机粒子分散在TPU中的化合物。

在实施方式中，制备包含生物稳定的热塑性聚氨酯和15-70质量％的无机粒子的聚合物组合物的方法包括在聚氨酯的合成期间添加经干燥的(氧化锆)粒子或包含此类粒子的经干燥的母料。例如，此类添加可以在一步聚合反应之前通过与例如液体起始化学品混合，或在两步聚合期间例如通过在第二聚合步骤之前或期间将粒子与预聚物混合来完成。在其他实施方式中，制备包含生物稳定的热塑性聚氨酯和无机粒子的聚合物组合物的方法包括提供聚合的聚氨酯并使用溶剂辅助混合步骤；例如，首先制备经干燥的聚氨酯在聚合物的良溶剂(如THF)中的溶液，之后与经干燥的粒子或与预分散在液体，优选地相同的良溶剂中的粒子混合。在实施方式中，可以任选地添加生物相容性分散剂以帮助均匀地分散粒子。取决于聚氨酯的浓度和混合物中粒子的量，可以获得液体分散体或糊状混合物。在后续步骤中，溶剂可以通过已知方法如蒸发去除，优选地在升高的温度和/或减压下去除。然后可以将所获得的固化聚合物组合物制成适用于在成型步骤如压缩或注射成型中使用的形式，例如通过切割或研磨。这种溶剂辅助混合方法的优点包括相对较低的剪切力和低温，即较低的聚合物降解风险，以及可以操作所述方法的相对较小的规模。

在另外的实施方式中，制备聚合物组合物的方法包括使用已知设备，诸如间歇式混合器或连续混合器(如单螺杆挤出机或双螺杆挤出机)，在高于聚氨酯的软化点或熔点的温度下熔融混合所述组分，也称为配混。任选地，可以在熔融混合之前或期间添加生物相容的润湿剂或分散剂以增强粒子的分散。在熔融混合之前，将聚氨酯和包含氧化锆的无机粒子彻底干燥以使熔体中的水解降解最小化，如上所述。出于类似的原因，熔融混合设备和混合条件经选择为使得将组合物的温度保持尽可能低。在实施方式中，聚合物组合物是通过在双螺杆挤出机上混合干燥的组分，施加条件如螺杆速度、生产量率和温度设置来制备的，所述条件导致足够的剪切或扭矩以使粒子在聚氨酯中适当分散，与此同时最小化过热和聚合物断链和/或摩尔质量降低。在实施方式中，双螺杆挤出机的机筒的温度设定为至多210℃，优选地约205℃或200℃。据观察，在此类条件下将聚氨酯与包含氧化锆的干燥无机粒子熔融混合导致聚合物降解显著低于针对具有其他矿物质填料(如羟基磷灰石和氧化铋)的相同热塑性聚氨酯发现的聚合物降解。

在实施方式中，可以制造植入物的骨锚固部件或已经制造植入物部件的聚合物组合物中的TPU的重均分子量Mw为至少70kDa。如实验部分中所述，摩尔质量和摩尔质量分布通常是用GPC方法测量的。需注意，在本公开中，通常使用ISO术语‘摩尔质量’而不是仍然常用的术语‘分子量’。已发现，如果组合物中的TPU具有此类最小摩尔质量，则由聚合物组合物(其是通过将TPU与氧化锆粒子(熔融)混合制成的)制成的部件显示出某些最低的所需特性，如一定的断裂伸长率。在优选的实施方式中，组合物中的TPU的摩尔质量Mw为至少75kDa、80kDa、85kDa、90kDa、95kDa或100kDa。用于制造组合物的TPU的摩尔质量Mw也满足此类最小值，但通常更高；还优选不要太高以至于其熔体粘度会妨碍加工和与氧化锆的混合；这也限制了所获得的聚合物组合物中的TPU的摩尔质量。在实施方式中，所制备的聚合物组合物中的TPU的摩尔质量Mw为至多400kDa、300kDa、250kDa或200kDa，以产生可加工性和机械特性的平衡组合。

在实施方式中，聚合物组合物的E模量为800-3000MPa，优选地E模量为至少850MPa或900MPa，并且至多2500MPa、2000MPa、1800MPa或1600MPa；如于20℃对干燥成型的样品所测量的。或者，聚合物组合物的特征在于具有200-700的E模量；如于37℃对经湿调理的样品所测量，以模拟所述聚合物组合物在植入物中靶向使用的生物学条件。在实施方式中，这种经湿调理的E模量为至少225MPa，并且至多600MPa、550MPa、500MPa或450MPa。不希望受任何理论的束缚，本发明人推断出植入物的骨锚固部件应模仿周围组织的机械特性，尤其是刚度或模量，以获得更持久的结果。在这方面，本发明人指出，植入物的骨锚固部件将主要与松质骨(也称为小梁骨或海绵状骨)接触，而不是与软骨下骨或皮质骨接触，所述软骨下骨或皮质骨分别形成软骨下方的薄硬层和骨骼的硬质外层。例如，如果锚固部件的模量低于所述水平，则植入物与周围骨之间的微动可能诱发纤维组织界面的形成，而不是所需的直接结合。如果植入物的刚度太低，则所述植入物也可能在加载时变形或被损坏。如果植入部分的模量过高，则可能会出现应力屏蔽；在这种情况下，植入物上的负载，例如软骨置换帽上的负载，可以主要在植入物本身内传播，而不会对周围骨组织施加负载。当骨骼未被加载时，所述骨骼可能会在未加载的区域中重塑和/或被再吸收；最终导致植入物松动。此外，与如未填充的聚氨酯的材料相比，本发明的聚合物组合物表现出减少的蠕变和塑性变形；这有助于植入物的更好稳定性。

在实施方式中，并且与上述段落类似，聚合物组合物在拉伸测试(Eab；干燥/20℃)期间显示出至少5％，优选地至少10％、20％、30％、40％或50％的断裂伸长率，或至少10％、20％、30％、40％或50％的Eab(湿/37℃)。在实施方式中，聚合物组合物的断裂拉伸强度(TS；干燥/20℃)为至少30MPa、35MPa或40MPa或在调理(湿/37℃)后为至少15MPa、20MPa或25MPa。发现与松质骨处于相同数量级的经调理状态的组合物的这种刚度和强度特性随着时间推移增强了由所述组合物制成的植入物与这种活组织的相容性和结合。相对于由金属制成的植入物，这还简化或改进了将植入物插入骨孔中，具有较低的损伤组织的风险。此外，发现由聚合物组合物制成的植入物足够强以承受整形外科医生可能施加的典型植入手术；也就是将植入物插入到在骨骼中的缺损软骨部位处钻出的孔中，例如使用锤子和方向导向器手动地插入，这也可能限制穿透深度并且通常响应于其感官知觉(如注意在锤击期间声音的变化)。

在实施方式中，聚合物组合物的肖氏硬度为76-85ShD，典型地为78-82ShD(干燥/20℃)。在实施方式中，骨科植入物具有骨锚固部件，所述骨锚固部件基本上由包含生物稳定的热塑性聚氨酯和15-70质量％的无机粒子的聚合物组合物组成。这种部件可以通过例如注射成型工艺由聚合物组合物制成。骨锚固部件可以具有光滑的外表面或纹理化的外表面，并且可以任选地具有表面涂层；以例如影响与身体组织的相互作用。

在实施方式中，植入物的骨锚固部件的外表面具有纹理化的表面，例如表面粗糙度Ra为至少1μm的表面，以便增强在植入后与周围骨组织的相互作用。这种表面粗糙度可能是在制造所述部件期间或之后引入的；例如通过应用具有一定表面纹理的模具；例如如由行业中通常使用的VDI3400量表所定义。对于具有这种纹理化的表面的聚合物植入物的示例及其制造方法，特此参考WO2019/068903A1。在另外的实施方式中，植入物的骨锚固部件的表面粗糙度Ra为至少2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、8μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm并且至多25μm。

在实施方式中，骨科植入物具有骨锚固部件，所述骨锚固部件包含聚合物组合物，所述聚合物组合物包含生物稳定的热塑性聚氨酯和15-70质量％的无机粒子，以及任选的其他组分，如功能粒子或在其(光滑或纹理化的)表面上的功能涂层；以诱导例如骨传导性。在一些实施方式中，骨锚固部件具有生物活性涂层以进一步促进与组织的相互作用，所述涂层优选地为骨传导涂层。基于有机生物活性材料和无机生物活性材料两者并且如本领域中所述的各种生物活性或骨传导涂层可以存在于本发明植入物的骨锚固部件上。

在另外的实施方式中，生物活性陶瓷粒子存在于骨锚固部件的任选纹理化的表面上，所述粒子例如为植入物的所述部分提供骨传导特性。合适的生物活性陶瓷粒子包括显示出与活骨直接结合的能力的所有无机材料，例如通过经由粒子表面与周围体液的相互作用或化学反应形成有生物活性的骨状磷灰石。合适的骨传导材料的示例包括各种磷酸钙、所谓的生物玻璃和其他基于二氧化硅的陶瓷(硅酸盐化的陶瓷)。已经描述了用于此类应用的各种类型的磷酸钙，如磷酸氢钙脱水物(CaHPO₄；DCPA)、磷酸氢钙二水合物(CaHPO₄.2H₂O；DCPD)、磷酸八钙(Ca₈(HPO₄)₂.5H₂O；OCP)、磷酸三钙(Ca₃(PO₄)₂；TCP)和羟基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂；HA)。也可以施加不同类型的共混物，或甚至显示出优势；如HA与TCP的混合物或HA与生物玻璃的混合物。陶瓷粒子除其主要成分外还可包含少量或痕量的其他(无机)元素或离子，如Si、Na、Mg、Fe、Zn、Ti、Ag、Cu或-SO₄或-CO₃，所述元素或离子可改善粒子的特定特性。

术语生物玻璃，包括商业

产品，是指具有与组织相容的表面反应性玻璃膜的混合无机氧化物或硅酸盐陶瓷；并且可用作医疗和牙科植入物中的表面涂层。例如，

45S5级被指示为由45质量％的SiO₂、24.5质量％的CaO、24.5质量％的Na₂O和6.0质量％的P₂O₅组成的玻璃。这种材料中的高钙磷比会促进磷灰石晶体的形成；钙离子和硅离子可以充当结晶核。玻璃是非结晶的无定形固体，其通常由基于二氧化硅的材料和少量其他无机元素组成。例如，由G.Brunello等人；DOI：10.3390/ma12182929提供了对合适的生物活性陶瓷和将这些作为涂层材料施加到基材上的方法的概述。

在一个实施方式中，生物活性陶瓷粒子的粒径在0.1-10μm的范围内。可以使用SEM或光学显微镜或使用(激光)光衍射技术来测量粒径和粒径分布。在本公开内，将例如用Malvern Mastersizer 2000，根据ISO 13320：2009使用光衍射测量的D₅₀值定义为生物陶瓷粒子的粒径。粒径似乎并不特别关键，但是较大的粒子可能更有效地与体液和细胞相互作用。鉴于可处理性，粒径为至少0.2μm，或至少0.3μm、0.4μm或0.5μm的陶瓷粒子是优选的。在另外的实施方式中，植入物在骨锚固部件的表面处具有粒径为至多10μm、8μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μm或至多1μm的陶瓷粒子。

包括骨锚固部件的骨科植入物可以是骨锚固件，如栓或螺钉，并可用于将另一部件固定至骨，如缝线、人造韧带或肌腱、半月板、髋臼盂唇置换装置，以及软骨置换部分。在实施方式中，这种另外的部件形成植入物的一体部分。在实施方式中中，所述植入物包括至少两个部分，即所述植入物进一步包括软骨置换部件。软骨置换部件通常持久地连接至骨锚固部件，并且至少部分地由弹性且耐磨的生物相容性材料制成。在实施方式中，软骨置换部件由生物稳定的生物相容性聚合物制成，所述聚合物具有与其置换的天然软骨层的特性相容和可比的机械特性，如模量和硬度。已经提出了各种所谓的水凝胶来用于软骨置换，例如基于可为生物稳定或生物可降解的水溶胀性或水溶性亲水性聚合物的水凝胶，如例如在US2011/0218647A1中所述。通常，水凝胶是一种交联的非热塑性材料。

在本发明的实施方式中，植入物具有软骨置换部件，所述软骨置换部件由生物稳定的弹性热塑性聚合物制成，所述生物稳定的弹性热塑性聚合物为例如具有基于聚酯、聚酰胺或聚氨酯的硬链段的链段嵌段共聚物。在实施方式中，软骨置换部件由生物稳定的弹性热塑性聚氨酯(TPU)制成。将TPU材料应用于植入物的骨锚固部件和软骨置换部件两者的一个优点是，这两个部件可以注射成型以形成具有两个粘附或集成部分的制品；例如通过应用嵌件成型方法或通过多组分或双组分成型方法。或者，可以使用例如激光源将各部件焊接在一起，或使用生物稳定且生物相容的促粘组合物(包括基于聚氨酯的组合物)接合在一起。

在实施方式中，植入物的软骨置换部件由肖氏硬度为55-100ShA的弹性生物稳定的热塑性聚氨酯制成。聚氨酯通常是包含化学上不同并且显示出不同的热和机械特性以及不同的溶解度的聚合物(包括低聚物)的多个嵌段(也称为链段)的嵌段聚合物。通常，包含两种(或更多种)类型的嵌段的嵌段共聚物中的嵌段被称为‘硬’聚合物嵌段和‘软’聚合物嵌段，此类(化学上)不同的嵌段导致硬嵌段和软嵌段的微相分离。嵌段共聚物中的硬嵌段通常包含刚性或高模量聚合物，其熔融温度(T_m)或玻璃化转变温度(T_g)高于通常为约35-40℃的使用温度。嵌段共聚物中的软嵌段通常包含T_g低于25℃，优选地低于0℃的柔韧、低模量、无定形聚合物。对于大多数机械特性，如T_m和T_g的热参数通常是在干燥样品上，使用众所周知的技术如DSC或DMA测定的。在这种相分离的嵌段共聚物中，硬链段用作柔性软链段的物理交联，从而导致材料具有根据硬链段与软链段的比率而在从相当刚性和刚性到柔韧和弹性的范围内的特性。取决于硬嵌段的类型和含量，聚氨酯嵌段共聚物可以在所需温度范围内显示出良好的稳定性和弹性，而不需要化学交联；并且通常可以作为热塑性物加工。热塑性聚氨酯基本上是具有包含至少三种主要组分的反应产物的主链的聚合物家族；所述至少三种主要组分是二异氰酸酯、二醇扩链剂和聚合物二醇或巨乙二醇(marcoglycol)。任选地，单官能化合物可用作起链终止剂作用并形成(非反应性)端基的另外组分。在实施方式中，在软骨置换部件中施加的TPU的主链是基本上直链的。

在实施方式中，软骨置换部件的TPU包含硬嵌段和软嵌段，以及任选的端基，所述嵌段和任选的端基(在化学上)类似于存在于如上文所定义的骨锚固部件的聚合物组合物中的TPU中所包含的这种嵌段和端基，但通常至少具有不同的硬嵌段与软嵌段比率和/或具有不同的嵌段长度。此类类似的TPU可以增强植入物的各部件之间的界面强度。

在实施方式中，TPU包含硬嵌段，所述硬嵌段包含在重复单元中的氨基甲酸酯基团和任选的脲基团，所述基团由二异氰酸酯与二醇和任选的二胺的反应产生，所述二醇和二胺作为相应的扩链剂。

合适的二异氰酸酯包括每分子具有平均1.9-2.1个异氰酸酯基团的芳族、脂肪族和环脂族化合物。在一个实施方式中，二异氰酸酯包括4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)、2，4-甲苯二异氰酸酯、2，6-甲苯二异氰酸酯(TDI)、1，4-亚苯基二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、四亚甲基-1，4-二异氰酸酯、环己烷-1，4-二异氰酸酯、二环己基甲烷-4，4′-二异氰酸酯(CHMDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)，或它们的混合物。在一个实施方式中，二异氰酸酯包括六亚甲基二异氰酸酯、二环己基甲烷4，4′-二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯，或它们的混合物。在一个实施方式中，二异氰酸酯由以下物质组成：六亚甲基二异氰酸酯、二环己基甲烷4，4′-二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯，或它们的混合物。在另一个实施方式中，二异氰酸酯包括4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯、2，4-甲苯二异氰酸酯、2，6-甲苯二异氰酸酯、或1，4-亚苯基二异氰酸酯。在一个实施方式中，二异氰酸酯由以下物质组成：4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯、2，4-甲苯二异氰酸酯、2，6-甲苯二异氰酸酯、或1，4-亚苯基二异氰酸酯，或它们的混合物。在一个实施方式中，二异氰酸酯的摩尔质量为100g/mol至500g/mol。在一个实施方式中，二异氰酸酯的摩尔质量为150g/mol至260g/mol。

在其他实施方式中，TPU包含具有氨基甲酸酯和脲键的硬嵌段。其优点是增强了硬嵌段之间的相互作用，导致更高的软化温度和/或允许较高含量的软嵌段，从而导致嵌段共聚物显示出增强的柔性和弹性，以及优异的挠曲寿命或抗疲劳性。取决于二醇/二胺比率，聚氨酯链可能表现出如此强的相互作用，以至于在熔融加工温度下可能会发生热降解至使得溶液加工对于最佳性能来说是优选的程度。这种包含氨基甲酸酯和脲键两者的硬度相对较低的聚氨酯(也被称为聚氨酯脲)的市售示例包括

产品(可从例如DSMBiomedical BV，Sittard-Geleen NL获得)。

在本公开的实施方式中，热塑性聚氨酯包含至少一种选自脂肪族聚酯二醇、脂肪族聚碳酸酯二醇、脂肪族聚醚二醇、聚(异丁烯)二醇和聚硅氧烷二醇的聚合物二醇作为软嵌段。与扩链剂一样，也可以使用一些胺官能的软嵌段，从而产生附加的脲键。已证明了这种聚氨酯嵌段共聚物在人体中的生物相容性和生物稳定性。

热塑性聚氨酯的机械特性和其他特性可以通过改变嵌段的化学组成和/或摩尔质量来调整。本发明的组合物中所包含的热塑性聚氨酯的硬嵌段的摩尔质量可以为约160Da至10,000Da，更优选地约200Da至2000Da。软链段的摩尔质量通常可以为约200Da至100,000Da，优选地至少约400Da、600Da、800Da或1000Da并且至多约10,000Da、7500Da、5000Da、4000Da、3000Da或2500Da。在本公开的上下文中，聚合物和在聚合物中形成嵌段的低聚物的摩尔质量是指数均摩尔质量(M_n)，例如源自GPC测量。可以选择软嵌段与硬嵌段的比率以导致聚氨酯的一定刚度或硬度。如用肖氏硬度计硬度测试测量的聚氨酯硬度可以为55ShA直至100ShA，通常表示拉伸模量范围为约10MPa至100MPa(干燥成型的)。在实施方式中，热塑性聚氨酯的硬度为至少60ShA、65ShA或70ShA。使用硬度相对较低的TPU的优点可能是在关节中更好的缓冲效应。更高的硬度可能导致更持久的耐磨性。在其他实施方式中，软骨置换部件中的TPU的硬度为至多95ShA、90ShA或85ShA，以在弹性与耐磨性之间取得良好的平衡。在其他实施方式中，软骨置换部件中的TPU的拉伸模量(于37℃经湿调理的)为约2-50MPa，优选地5-40MPa或8-30MPa。

在本发明的另外实施方式中，热塑性聚氨酯包含脂肪族聚醚、脂肪族聚酯、脂肪族聚碳酸酯或它们的组合作为软嵌段，更特别地，脂肪族聚碳酸酯。软嵌段的组合物优选地使得产生T_g低于10℃、0℃，优选低于-10℃的基本上无定形的低聚物或聚合物。合适的脂肪族聚醚包括聚(环氧丙烷)二醇、聚(四亚甲基氧化物)二醇和它们的共聚物。合适的脂肪族聚酯通常由至少一种脂肪族二羧酸和至少一种脂肪族二醇制成。脂肪族聚碳酸酯二醇基于与用于聚酯二醇的相似的脂肪族二醇，并且可以经由本领域已知的不同途径合成。合适的示例包括聚(六亚甲基碳酸酯)二醇和聚(四氢呋喃碳酸酯)二醇。这种基于聚碳酸酯的TPU表现出良好的生物相容性，如血液相容性，和增强的生物稳定性。在一个实施方式中，TPU的软嵌段基于聚(六亚甲基碳酸酯)二醇、聚(聚四氢呋喃碳酸酯)二醇，或它们的混合物。在一个优选实施方式中，TPU包含聚(六亚甲基碳酸酯)二醇作为软嵌段。

在实施方式中，聚氨酯可包含一个或多个疏水性或亲水性端基。端基通常是存在于分子末端处的非反应性片段。在一个实施方式中，聚氨酯包含在主链的每个末端处的端基；即其具有平均约2个端基。在一个实施方式中，端基是直链化合物。在另一个实施方式中，端基是支链的。端基可以通过使在形成聚合物主链期间或之后存在的末端异氰酸酯基团与单官能化合物(也称为链终止剂)上的共反应基团反应而形成。例如，用于形成聚氨酯的制剂可以包含二异氰酸酯、聚合脂肪族二醇、扩链剂、和单官能醇或胺；如1-辛醇或辛胺，以形成C₈烷基端基。

在另一个实施方式中，端基是由亲水单官能醇或胺化合物形成的亲水端基。这种化合物通常可溶于水并可能表现出表面活性；如聚环氧乙烷或磺酸根官能化合物。这种亲水端基可以积极地影响与其他材料(包括生物组织或流体)的相互作用。

在一个实施方式中，端基是单体的，并且摩尔质量为200g/mol或更高、300g/mol或更高、或500g/mol或更高；并且1,000g/mol或更低、或800g/mol或更低。在一个实施方式中，端基是聚合的，并且摩尔质量为10,000g/mol或更低、8,000g/mol或更低、6,000g/mol或更低、或4,000g/mol或更低。在一个实施方式中，端基是聚合的，并且摩尔质量为500g/mol或更高、1,000g/mol或更高、或2,000g/mol或更高。

在一个实施方式中，基于聚氨酯的总重量，聚氨酯包含小于0.1质量％的端基。在一个实施方式中，聚氨酯基本上没有端基。在一个实施方式中，聚氨酯不含端基。

和

产品(可得自DSM Biomedical BV，Sittard-Geleen NL)。

在另外的实施方式中，TPU可以是两种或更多种聚合物的共混物，例如具有不同硬度的两种生物相容性TPU等级的共混物，如50ShA等级和50ShD等级的组合；或者是软嵌段和/或端基不同的两种TPU等级的共混物。TPU也可以是TPU与另一种生物相容性聚合物，优选地另一种低模量的弹性体材料的共混物。通常，此类其他生物相容性聚合物分散在TPU内并形成所述共混物的至多40体积％，优选地至多30体积％、20体积％或10体积％。

在其他实施方式中，除了例如催化剂残留物外，TPU还可以包含一种或多种允许在植入物中靶向使用TPU的常规添加剂。添加剂的示例包括稳定剂、抗氧化剂、加工助剂、润滑剂、表面活性剂、抗静电剂、生物活性化合物如抗炎剂、填料粒子(包括例如包含在骨锚固部件的聚合物组合物中的无机粒子)等。添加剂可以如在本领域中已知的典型有效量，例如基于聚氨酯的量0.01-10质量％，优选地至多8质量％、6质量％、4质量％、3质量％或2质量％存在。在另一个实施方式中，TPU基本上不含添加剂。

植入物的软骨置换部件的厚度通常与将进行局部置换的关节中的软骨层的厚度相似或基本上匹配。此类厚度旨在于在植入后，软骨置换部件的侧面基本上只接触相邻的原始软骨；而所述部件的顶表面可用于邻接关节中的相对软骨表面。发现这种设计导致与天然软骨的良好整合，并且降低了因接触较硬的骨组织而受损的风险。类似地，植入物被设计成使得更刚性的骨锚固部件与天然软骨的接触受到限制或甚至被阻止，以降低对应的损坏风险。这在图1至图3中进一步说明，参见下文。

在实施方式中，植入物的软骨置换部件的厚度为约0.2-5mm，优选地至少0.4mm、0.6mm、0.8mm、0.9mm、1.0mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm或1.5mm，并且至多4.5mm、4.0mm、3.8mm、3.6mm、3.4mm、3.2mm、3.0mm、2.9mm或2.8mm。在实施方式中，用于软骨置换的骨科植入物的软骨置换部件是厚度基本上恒定或均匀的层，使得其在关节中的特性和性能在其表面区域上是相似的。

在实施方式中，具有例如带有帽部分和杆部分、帽以及因此软骨置换部件或层的蘑菇状设计的植入物具有弯曲或波状外形的顶表面；如将放置所述植入物的关节表面。这种曲率可以由一个半径来表征，或者由不同方向上的两个或更多个不同半径来表征；如双平面曲率。曲率通常是凸的，但也可以是凸和凹的组合，如在关节的鞍状表面的情况下。具有多个波状半径的软骨置换部件或层可以具有在所述厚度范围内稍微变化的厚度，优选地，所述层的厚度是基本上均匀的。在骨科植入物的软骨置换部件具有基本上均匀的厚度的情况下，骨锚固部件的顶表面具有与上文针对软骨置换部件所述相似的曲率。

关节中骨骼的曲率变化很大并且因人而异，尤其取决于关节、关节中的位置、性别和年龄；例如在膝关节中，曲率可以以15-70mm的半径表征。考虑到缺损最常发生在关节的中心部分中，本发明的实施方式包括具有半径在20-60mm范围内的至少一种表面曲率的植入物，因为此类植入物可能适用于大多数患者。

包括骨锚固部件和任选的软骨置换部件的骨科植入物可以具有各种形式或形状；优选地，所述植入物或其至少一部分如骨锚固部件具有轴对称性。

在一个实施方式中，如由表示倾斜俯视图的图1中的简化图示意性示出的，植入物1是具有基本上恒定直径的圆柱形状，其中所述圆柱体的较大区段3代表骨锚固部件并且软骨置换部件是所述圆柱体的一个末端处的区段(或层)2。圆柱体的直径可以是5-20mm、10-18mm、12-17mm或通常约15mm。或者，基本上圆柱形的形式可能显示出从顶部至底部的一些锥形，其中软骨置换部件或层具有比骨锚固部件的最小直径大至多10％的直径。发现略微锥形的(骨锚固)部件有利于从制造所述部件的模具中释放该部件，而且有利于放置在骨孔中并在植入时确保与骨的接触。相对于锚固部件的纵向定向，外侧可呈现1-5°，优选地至少1.5°或2.0°并且至多4.5°、4.0°、3.5°或3.0°的锥度。

尽管在图1中未指示，但是圆柱体的边缘可以稍微倒圆以减少负载时的应力集中，并且区段2可以是弯曲的。软骨置换部件或至少其顶表面可以是基本上平坦的，但优选地是弯曲的或波状外形的以模仿将植入所述软骨置换部件的铰接关节的曲率。在实施方式中，顶部曲率由至少两个不同的半径限定，如由彼此成直角方向的两个半径限定；即表面具有双平面曲率。以这种方式，可以以相对简单的方式模拟关节中骨骼的铰接表面的典型曲率。这不仅简化了模具和植入物的生产，而且还减少了具有不同尺寸和/或几何形状的植入物栓(即具有不同曲率和任选地不同直径的栓)的数量，所述植入物栓应该保留在库存(stock)中或存在于套件中以允许为给定患者选择最合适的植入物。

在其他实施方式中，植入物1具有带帽和至少一个茎的蘑菇状形状，其中所述帽较宽，例如具有比茎更大的直径。这种植入物可以具有与圆帽的基本轴对称性；但是所述帽也可以是卵形或椭圆形的和/或所述植入物可以有多于一个茎。在实施方式中，植入物在骨锚固部件的至少一个茎中具有基本轴向对称性。如图2A和图2B所示的简化图示意性地表示了这种蘑菇状植入物的倾斜俯视图和侧视图。在这些附图中，茎3b是具有基本上恒定的直径的圆柱形，但是可以替代地是锥形或圆锥形的，并且与骨锚固部件3的帽的下部区段3a一起形成。如上所述，相对于其纵向定向，茎的外侧可能呈现出1-5°的锥度；其中茎的直径从帽至底端略微减小。形成骨锚固部件3的区段3a和3b两者优选地由相同的聚合物组合物(如本公开中所述的组合物)制成。帽的顶部区段(或层)2代表软骨置换部件，所述软骨置换部件由例如弹性TPU制成并且由骨锚固部件的区段3a支撑并粘附至所述区段。茎的直径可以是约5-15mm，通常约6-10mm；并且所述帽的直径可以是约5-25mm、10-20mm、12-18mm、或约15mm。在实践中，通常一系列不同尺寸的植入物，尤其是具有不同帽尺寸的植入物，可以制备用作例如套件的一部分；从而允许在外科手术前或外科手术期间选择合适的植入物，具体取决于要治疗的患者。栓的边缘，以及从帽至茎以及从茎的侧壁至底部的过渡部优选地是倒圆的，以减少在植入和/或使用期间负载时的应力集中(图2中未示出)。

在实施方式中，植入物具有倒圆的边缘和/或过渡部，所述倒圆的边缘和/或过渡部可以具有0.1-4.0mm的倒圆半径，也取决于植入物的其他尺度。例如通过应用有限元分析(FEA；也称为有限元建模，FEM)对植入的栓进行负载分布模拟，表明施加到软骨置换部件的表面的力可以更好地分布在植入物上，并且可以通过优化所述边缘和过渡部的定尺寸来防止高应力集中。在实施方式中，植入物的边缘和过渡部是以至少0.2mm、0.5mm、1.0mm、1.5mm或2.0mm并且至多3.5mm或3.0mm的半径倒圆的。

在实施方式中并且如上所述，植入物的软骨置换部件2的顶表面可以在至少一个方向上，优选地在至少两个方向上是弯曲的或波状外形的，以模拟可以植入所述植入物的铰接关节的曲率。在实施方式中，帽具有双平面表面曲率，即顶部曲率由两个在彼此呈矩形的方向上的两种不同半径表征。图3进一步说明了这种实施方式，示出了植入物的软骨置换部件2的仅部分，所述部分具有双平面曲率并且具有基本上均匀的厚度。尽管这种具有双平面曲率的植入物可能无法完全再现自然曲率，但是这种近似允许以相对简单的方式模拟关节中骨的铰接表面的典型曲率。此外，双平面曲率简化了模具以及因此植入物的生产，并限制了不同几何形状和尺寸(如具有不同曲率和任选地不同直径的茎和/或帽)的栓的数量，所述栓将需要保持在库存中或存在于套件中以供为给定患者选择最合适的植入物。

在其他实施方式中，植入物具有可以用一种半径来描述的表面曲率。在另外的实施方式中，植入物具有可以由多于两种半径描述的表面曲率；以在关节的特定位置处限定更接近地遵循复杂表面曲率的表面。此外，顶表面通常在一个或多个方向上具有凸曲率；但也可能具有凸曲率和凹曲率的组合，如关节表面的鞍形部分。通常，本公开的植入物的软骨置换部件的半径或曲率半径可以取决于关节的类型和患者，并且技术人员将能够选择合适的范围。在实施方式中，曲率的半径在15-70mm的范围内，优选地，半径为至少20mm或25mm并且至多65mm、60mm、55mm或50mm。

在实施方式中并且再次参照图2，形成骨锚固部件的区段的帽3a的下侧的至少一部分是基本上平的。这个区段3a支撑软骨置换部件2，包括分配作用于所述层上的力；连接部件2和茎3b；以及起锚固至骨骼的作用。在植入时，骨孔将被制造成尺寸与栓的茎3b的尺寸相同(或略小)，而受损的软骨将被以某一直径和深度去除，使得松质骨组织被暴露，并且区段3a的侧面和下侧将接触患者的骨组织；茎3b也是如此。然后，软骨置换部件2将主要或仅接触在其侧面处的天然软骨。

骨锚固部件3的尺度，如3a的厚度以及3b的直径和长度，将取决于不同的因素；如骨锚固部分将用作植入物的关节、典型的负载、以及软骨置换部件的尺寸。技术人员将能够基于上述考虑选择合适的尺寸，例如在一些模型计算的帮助下。在实施方式中，区段3a的厚度可为约1-5mm；优选地至少1.5mm或2mm并且至多4.5mm、4mm、3.5mm或3mm。在具有基本上恒定的厚度的弯曲软骨置换部件的情况下，骨锚固部件3的顶表面3a将具有类似的曲率，并且其厚度可以不是恒定的，而是可以从边缘至中心相反。厚度可为约1-7mm；优选地至少1.5mm或2mm并且至多6.5mm、6.0mm、5.5mm、5.0mm、4.5mm、4mm、3.5mm或3mm；尤其取决于帽部件的尺寸(尤其是直径)。任选地，在具有大帽的相对较大的栓的情况下，3a与3b之间的连接或转移区域可以以相对较大的半径倒圆或是渐变的，如阶梯式或圆锥形，以更好地将负载分布在帽的部件2的边缘区域上。或者，可以使用连接3a和3b的加强肋来进一步支撑区段3a并进一步加强植入物及其耐久性。

在其他实施方式中，骨科植入物整体上不具有轴对称性，但可以例如认为包括两个相似的轴对称植入物部件，所述植入物部件部分地与其帽熔合在一起；如连体双胞胎。这种植入物的示例示意性地示出在图4的剖视面中，所述植入物具有蘑菇状形状，具有基本上卵形或椭圆形的帽，所述帽具有波状外形的顶表面和两个基本上相同的圆柱形或锥形茎。在本文中，具有基本上均匀的厚度的帽的顶层2形成软骨置换部件，并且帽3a的下侧与两个茎3b′和3b″一起形成骨锚固部件3。需注意倒圆的边缘和从3a至3b的过渡部。在图5中，这种植入物通过不同的示意图进一步例示。图5A和图5B提供了非圆柱形植入物的相应较长侧和较短侧的侧视图；分别示出了单个帽和茎中的两个或仅一个茎。图5C表示植入物的倾斜俯视图，示出了卵形帽的双平面波状外形表面。

在实施方式中，如例如分别在图1和图2所示的植入物的骨锚固部件3或其区段3a和3b的尺寸，选自一组有限的标准长度和/或直径，以便简化外科手术，如准备合适的骨孔，并限制要保留在库存中或要包含在套件中的植入物的数量。通常，这种骨锚固部件具有约5-10mm，例如约7mm的长度，并且对于圆柱形植入物，直径可以是5-20mm，并且对于蘑菇状设计，直径可以是5-15mm。

在实施方式中，所述骨科植入物包括骨锚固部件和软骨置换部件，其中所述骨锚固部件具有接触软骨置换部件的表面，所述表面构造有具有高度和/或深度和宽度为0.05-3.0mm的突起和/或凹陷。在实施方式中，所述尺度为至少0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm或0.5mm并且至多2.5mm、2.0mm、1.5mm或1.0mm。宽度涉及(半)圆形凸出或凹陷结构的横截面尺寸，并且涉及在细长结构的情况下较小的尺寸(长度可能更长，例如在弯曲或螺旋结构的情况下，或在圆形结构情况下为无限大)。这些结构通常具有无尖锐但倒圆的边缘；例如具有为0.1-0.5mm的倒圆半径。具有此类表面结构的骨锚固部件意指与其连接的软骨置换部件具有呈正负关系的类似结构的表面。换言之，这种植入物在骨锚固部件与软骨置换部件之间具有结构化界面。

在另一个方面中，本发明提供了一种骨科植入物，如适用于修复受损软骨组织的生物稳定的植入物，其中所述植入物包括骨锚固部件和软骨置换部件，并且其中所述骨锚固部件的与软骨置换部件接触的表面被构造为具有高度和/或深度和宽度为0.05-3.0mm的突起和/或凹陷。宽度涉及(半)圆形凸出或凹陷结构的横截面尺寸，并且涉及在细长结构的情况下较小的横截面尺寸(长度可能更长，例如在弯曲或螺旋结构的情况下，或在圆形结构情况下为无限大)。这些结构通常具有倒圆的边缘；例如具有约0.2mm的倒圆半径。具有此类表面结构的骨锚固部分意指与其连接的软骨置换部件具有呈正负关系的类似结构的表面。换言之，这种植入物在骨接触部件与软骨置换部件之间具有结构化界面。

在具有带结构化表面的骨锚固部件的骨科植入物的实施方式中，所述骨锚固部件包含刚性聚合物组合物，例如包含生物稳定的热塑性聚氨酯(TPU)和15-70质量％的含有氧化锆粒子的无机物粒子的聚合物组合物，包括如上文各种实施方式中所述的任何特征，以及任何可能的组合。

在另外的实施方式中，具有带结构化表面的骨锚固部件的所述骨科植入物包括由弹性且耐磨的生物相容性材料制成(如由生物稳定的TPU制成)的软骨置换部件，包括如在上文各种实施方式中所述的任何特征、以及任何可能的组合的。

不希望受任何理论的束缚，本发明人认为骨接触部件与软骨置换部件之间的结构化界面导致更大的接触表面，并且在变化的负载下导致弹性软骨置换层的变形受到约束或减少；并因此提高了各部件之间的粘附。此外，结构(突起和/或凹陷)的类型、尺寸和数量可经选择以影响施加到软骨置换部件的表面至骨锚固部件的负载的分布，并防止出现可能诱发局部缺损的应力集中；例如在各部件之间的界面处开始分层。结构化界面可以具有一种设计的结构，但也可以存在不同突起和/或凹陷结构的组合。合适的突起和/或凹陷结构及其效应的鉴定和选择可以通过使用例如FEA工具进行模型计算来支持。

在实施方式中，骨科植入物具有带结构化表面的骨锚固部件，所述结构化表面具有突起和/或凹陷，其中所述突起包括从表面延伸的小山或脊和/或在表面中凹陷的谷，所述脊或谷可以是连续的或不连续的，并且可以或多或少地遵循植入物的外轮廓；如以直径不断减小的圆圈；如图6所示意性示出的。图6A描绘了蘑菇状植入物1，所述蘑菇状植入物具有与骨锚固部件3的区段3a的光滑(非结构化)表面接触的(任选地透明或半透明的)软骨置换部件2。在图6B中，多个同心脊4(4′、4″等)被示出为从3a的表面突出到部件2(其具有对应的谷)中。另一个示例性实施方式在图6C中示出，其中多个单独的锥形突起(4′、4″等)存在于3a的表面处(其中对应的凹陷在部件2中)。

在实施方式中，骨科植入物具有带结构化表面的骨锚固部件，所述结构化表面具有突起和/或凹陷4，其中所述突起结构的高度为其突起进入的软骨置换部件2的厚度的至多50％，优选地，所述高度为软骨置换层的厚度的至多45％、40％、35％、30％或25％。类似地，凹陷结构4的深度可为骨锚固部件的区段3a的厚度的至多50％、45％、40％、35％、30％或25％。

在实施方式中，骨科植入物具有带结构化表面的骨锚固部件，所述结构化表面具有高度和/或深度和宽度为0.05-3.0mm的突起和/或凹陷4。在实施方式中，所述尺度为至少0.10mm、0.15mm、0.20mm、0.25mm、0.30mm、0.35mm、0.40mm或0.45mm并且至多2.5mm、2.0mm、1.8mm、1.6mm、1.4mm、1.2mm或1.0mm。在其他实施方式中，这些结构具有无尖锐但倒圆的边缘；例如具有为0.1-0.5mm的倒圆半径。

在另一方面中，本发明提供了一种骨科植入物，例如适用于修复受损软骨组织的生物稳定的植入物，所述植入物具有骨锚固部件和软骨置换部件，其中所述软骨置换部件包括弹性且耐磨的生物相容性材料(如生物稳定的热塑性聚氨酯)的层，所述层具有为约0.2-5mm，优选地至少0.4mm、0.6mm、0.8mm、0.9mm、1.0mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm或1.5mm并且至多4.5mm、4.0mm、3.8mm、3.6mm、3.4mm、3.2mm、3.0mm、2.9mm或2.8mm的基本上恒定或均匀的厚度，并且其中软骨置换部件及其顶表面是在两个或更多个方向上为波状外形的。在实施方式中，此类的骨科植入物可以具有一个或多个与本公开的各种实施方式中描述的那些特征相对应的一个或多个另外的特征，以及任何可能的组合。

在植入物的其他实施方式中，植入物的软骨置换部件的顶表面在两个或更多个方向上是波状外形的，因此例如栓的植入物没有轴对称性。在这种情况下，重要的是植入物可以以所述波状外形相对于所靶向的植入部位处的骨曲率的适当定向放置。为了在手术期间以这种期望的定向易化或实现植入，骨科植入物还可以包含定向标记，所述定向标记可以是用眼睛和/或成像技术可见的。

在实施例中，植入物具有透明或半透明的软骨置换层，并且所述定向标记存在于骨锚固部件和软骨置换部件的界面处。例如，在植入物包含具有如上所述的带突起和/或凹陷的结构化表面的骨锚固部件的情况下，所述突起和/或凹陷可以布置为使得它们也用作视觉定向标记。可替代地并且在其他实施方式中，具有可与植入物的其他部件区别的光学特性(如颜色)的小的细长部件存在于所述界面处，所述细长部件可能已经在制造所述部件的后续步骤之间插入，如下文所述。

在另外的实施方式中，相对较小的不透射线的细长部件作为定向标记存在，如一小段长度的细金属线或成排的多个小金属片。如金属线的定向标记可以例如具有约2-6mm的长度，并且可以是钽线。在实施方式中，这种细长的不透射线标记存在于骨锚固部件与软骨置换部件之间，例如其长度定向在软骨置换部件的顶表面中的较大曲率半径的方向上。此类定向标记在图2b中被表示为线5。在这种情况下，外科医生不仅可以在手术期间以期望的定向放置栓；而且还可以在手术后使用合适的医学成像技术检查其位置和其中任何潜在的变化。

在另一方面中，本发明涉及一种制造包括骨锚固部件的所述骨科植入物的方法，所述方法包括用注射成型工艺形成植入物，所述注射成型工艺包括从如上文所定义的聚合物组合物模塑骨锚固部件的步骤，所述聚合物组合物优选包含生物稳定的热塑性聚氨酯和15-70质量％的氧化锆粒子。此类方法对于本领域的普通技术人员来说是众所周知的。

在其他方面中，本发明涉及一种制造包括骨锚固部件和软骨置换部件的所述骨科植入物的方法，所述方法包括用多组分注射成型工艺形成植入物，所述多组分注射成型工艺包括将如上文所定义的聚合物组合物注射到包含软骨置换部件形式的插入件的模具中以形成骨锚固部件的步骤，所述聚合物组合物优选地包含生物稳定的热塑性聚氨酯和15-70质量％的包含氧化锆的无机粒子；以及从所述模具中取出所述插入件和将弹性且耐磨的生物相容性材料如TPU注射到部分填充有所述聚合物组合物的所述模具中以形成所述软骨置换部件的后续步骤。通过多组分模制技术由不同的聚合物等级制造植入物在本领域中是已知的。例如，WO2011/098473A1描述了制造骨科植入物，如半月板或椎间盘植入物，所述植入物具有两个或更多个不同的区段，每个区段包含不同但化学上相关的聚合材料；如不同的TPU等级。

在另一方面中，本发明涉及一种制造包括骨锚固部件和软骨置换部件的骨科植入物的方法，所述方法包括用多组分注射成型工艺形成植入物，所述多组分注射成型工艺包括将刚性聚合物组合物注射到模具中的步骤，所述模具包括软骨置换部件形式的插入件并且在与待形成的骨锚固部件的顶部接触的表面处具有高度和/或深度和宽度为0.05-3.0mm的突起和/或凹陷；以及从所述模具中取出所述插入件和将弹性且耐磨的生物相容性材料注射到部分填充有所述聚合物组合物的所述模具中以形成所述植入物的软骨置换部件的后续步骤。

在实施方式中，所述方法包括注射刚性聚合物组合物，所述刚性聚合物组合物包含生物稳定的热塑性聚氨酯和15-70质量％的包含氧化锆的无机粒子；以及注射弹性且耐磨的生物相容性材料，其中所述组合物和材料如上文所定义，包括任何特征及其组合。

在其他实施方式中，各种制造骨科植入物的方法可以包括将定向标记如不透射线标记插入植入物的进一步步骤，优选地在注射聚合物组合物以形成骨锚固部件的步骤与将生物相容性材料注射到模具中的步骤之间。不透射线的标记，如一根细钽丝，优选地定位成与波状外形的顶表面的两个或更多个不同曲率半径中的一个曲率半径的方向一致，以例如允许在植入后和植入期间监测植入物的定向和正确定位。

在实施方式中，在所述方法中使用的模具已经被提供于其具有限定的表面粗糙度(例如根据VDI340036的粗糙度)的骨锚固形成部件处，以产生具有表面粗糙度Ra为至少5μm的骨锚固部件的模制部分；参见例如WO2019/068903A1中所述的方法。

在另外的实施方式中，制造所述骨科植入物的方法进一步包括在模制植入物的骨锚固部件的表面上提供生物活性粒子，优选地骨传导性粒子或生物活性涂层，优选地骨传导性涂层的步骤；例如通过用生物活性陶瓷粒子(如磷酸钙)在用于聚合物组合物中所含的聚氨酯的溶剂中的分散体处理任选纹理化的表面。这种基于溶剂的表面处理的细节描述于WO2019/068903A1中。

在另一方面中，本发明涉及一种外科套件，所述外科套件包括至少一个如上所述的骨科植入物，更具体地，涉及一种外科套件，所述外科套件包括一组至少两个具有不同尺寸的植入物。具有不同尺寸的植入物可以例如在软骨置换部件的尺寸和/或曲率和/或骨锚固部件的尺度方面不同。此类手术套件可进一步包括用于准备植入位置以接收一个或多个骨科植入物的辅助工具，如用于制造骨孔的导向和钻孔工具，以及用于将骨科植入物插入骨孔中的工具。

其他方面包括如上文所述的骨科植入物在修复退化或受损的软骨组织中的用途和如上文所述的手术套件在修复退化或受损的软骨组织中的用途，如在哺乳动物的膝关节中。这种用于关节中受损软骨的局部治疗的用途可能延迟并且甚至可能避免需要进行全关节置换手术，如TKR。

下文通过一系列示例性实施方式来进一步总结如上所述的执行本发明的各个方面、实施方式和方式。

[1]一种具有骨锚固部件的骨科植入物，所述骨锚固部件包含聚合物组合物，所述聚合物组合物包含生物稳定的热塑性聚氨酯(TPU)和15-70质量％的含有氧化锆的无机粒子。

[2]一种具有骨锚固部件和软骨置换部件的骨科植入物，其中所述骨锚固部件的与所述软骨置换部件接触的表面构造有具有高度和/或深度和宽度为0.05-3.0mm的突起和/或凹陷。

[3]一种具有骨锚固部件和软骨置换部件的骨科植入物，其中所述软骨置换部件包括由弹性且耐磨的生物相容性材料制成的层，所述层具有为0.2-5mm的基本上恒定或均匀的厚度并且在两个或更多个方向上为波状外形的。

[4]根据实施方式2或3所述的植入物，其中所述骨锚固部件包含刚性聚合物组合物，优选地包含生物稳定的TPU和15-70质量％的含有氧化锆的无机粒子的聚合物组合物。

[5]一种制造包括骨锚固部件的骨科植入物的方法，所述方法包括用注射成型工艺形成植入物，所述注射成型工艺包括由聚合物组合物模制骨锚固部件的步骤，所述聚合物组合物包含生物稳定的TPU和15-70质量％的含有氧化锆的无机粒子。

[6]一种制造包括骨锚固部件和软骨置换部件的骨科植入物的方法，所述方法包括用多组分注射成型工艺形成植入物，所述多组分注射成型工艺包括将包含生物稳定的热塑性聚氨酯和15-70质量％的含有氧化锆的无机粒子的聚合物组合物注射到包含软骨置换部件形式的插入件的模具中以形成骨锚固部件的步骤；以及从所述模具中取出所述插入件和将弹性且耐磨的生物相容性材料注射到部分填充有所述聚合物组合物的所述模具中以形成所述植入物的所述软骨置换部件的后续步骤。

[7]根据实施方式1-6中任一项所述的植入物或方法，其中所述生物稳定的植入物适用于修复受损的软骨组织。

[8]根据实施方式1-7中任一项所述的植入物或方法，其中TPU是包含多个‘硬’和‘软’聚合物嵌段的相分离嵌段共聚物。

[9]根据实施方式1-8中任一项所述的植入物或方法，其中TPU包含硬嵌段，所述硬嵌段包含在重复单元中的氨基甲酸酯基团和任选的脲基团，所述基团由二异氰酸酯与二醇和任选的二胺的反应产生，所述二醇和二胺作为相应的扩链剂。

[10]根据实施方式9所述的植入物或方法，其中所述二异氰酸酯包括4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯、2，4-甲苯二异氰酸酯、2，6-甲苯二异氰酸酯、或1，4-亚苯基二异氰酸酯。在一个实施方式中，二异氰酸酯由以下物质组成：4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯、2，4-甲苯二异氰酸酯、2，6-甲苯二异氰酸酯、或1，4-亚苯基二异氰酸酯，或它们的混合物。

[11]根据实施方式9所述的植入物或方法，其中所述扩链剂包括乙二醇、二甘醇、丙二醇、二丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、或1，8-辛二醇；和/或此类对应的二胺。

[12]根据实施方式9-11中任一项所述的植入物或方法，其中TPU仅包含二醇扩链剂。

[13]根据实施方式9-11中任一项所述的植入物或方法，其中TPU包含具有氨基甲酸酯和脲键的硬嵌段。

[14]根据实施方式8-13中任一项所述的植入物或方法，其中TPU包含衍生自至少一种脂肪族聚合物二醇或多元醇的软嵌段，所述至少一种脂肪族聚合物二醇或多元醇选自由以下项组成的组：聚醚、聚酯、聚丙烯酸酯、聚烯烃和聚硅氧烷(也称为硅酮)；所述聚合物是具有羟基(或胺基)端基而为双官能的。

[15]根据实施方式8-14中任一项所述的植入物或方法，其中TPU包含软嵌段，所述软嵌段衍生自至少一种选自脂肪族聚酯二醇、脂肪族聚碳酸酯二醇、脂肪族聚醚二醇、聚(异丁烯)二醇和聚硅氧烷二醇的聚合物二醇。

[16]根据实施方式8-15中任一项所述的植入物或方法，其中TPU硬嵌段的摩尔质量为约160Da至10,000Da或约200Da至2000Da。

[17]根据实施方式8-16中任一项所述的植入物或方法，其中所述软嵌段的摩尔质量为约200Da至100,000Da，或至少约400Da、600Da、800Da或1000Da且至多约10,000Da、7500Da、5000Da、4000Da、3000Da或2500Da。

[18]根据实施方式1-17中任一项所述的植入物或方法，其中所述TPU的硬度为40ShA至90ShD，如使用A或D标度的肖氏硬度计硬度测试所测量的。

[19]根据实施方式1-17中任一项所述的植入物或方法，其中所述TPU的硬度为至少45ShA、50ShA、55ShA或60ShA并且至多90ShA。

[20]根据实施方式1-17中任一项所述的植入物或方法，其中所述TPU的硬度为至少90ShA、40ShD、50ShD或60ShD并且至多85ShD或80ShD。

[21]根据实施方式8-20中任一项所述的植入物或方法，其中所述TPU包含在软嵌段中的脂肪族聚醚、脂肪族聚酯或脂肪族聚碳酸酯，优选地脂肪族聚碳酸酯，例如聚(六亚甲基碳酸酯)、聚(聚四氢呋喃碳酸酯)，或它们的混合物。

[22]根据实施方式8-21中任一项所述的植入物或方法，其中所述TPU包含基本上为无定形的软嵌段并且所述TPU显示出低于10℃、0℃或-10℃的Tg。

[23]根据实施方式8-22中任一项所述的植入物或方法，其中所述TPU包含软嵌段，所述软嵌段衍生自聚硅氧烷二醇、聚碳酸酯二醇、聚(四亚甲基氧化物)二醇，或它们的混合物。

[24]根据实施方式8-22中任一项所述的植入物或方法，其中所述软嵌段衍生自聚硅氧烷二醇以及聚碳酸酯二醇和聚(四亚甲基氧化物)二醇中的一者或多者。

[25]根据实施方式8-24中任一项所述的植入物或方法，其中所述软嵌段进一步包括C₂-C₁₆氟烷基二醇或C₂-C₁₆氟烷基醚二醇。

[26]根据实施方式25所述的植入物或方法，其中所述C₂-C₁₆氟烷基二醇或C₂-C₁₆氟代烷基醚二醇的M_n为至少150g/mol、250g/mol或500g/mol并且至多1500g/mol、1000g/mol或850g/mol。

[27]根据实施方式25-26中任一项所述的植入物或方法，其中基于所述聚氨酯的总质量，所述C₂-C₁₆氟烷基二醇或C₂-C₁₆氟烷基醚二醇以至少1质量％、2质量％或5质量％并且至多15质量％、10质量％或8质量％的量存在。

[28]根据实施方式8-27中任一项所述的植入物或方法，其中所述TPU包含一个或多个疏水性或亲水性端基。

[29]根据实施方式8-28中任一项所述的植入物或方法，其中所述TPU在主链的每个末端处包含端基。

[30]根据实施方式28-29中任一项所述的植入物或方法，其中所述端基是疏水性端基。

[31]根据实施方式30中任一项所述的植入物或方法，其中所述端基包含C₂-C₂₀烷基、C₂-C₁₆氟烷基、C₂-C₁₆氟烷基醚、疏水性聚(环氧烷)或聚硅氧烷，包括它们的共聚物。

[32]根据实施方式28-29中任一项所述的植入物或方法，其中所述端基是亲水性端基，如聚环氧乙烷或磺酸根官能化合物。

[33]根据实施方式28-29中任一项所述的植入物或方法，其中所述TPU包含疏水性端基和亲水性端基的混合物。

[34]根据实施方式28-33中任一项所述的植入物或方法，其中所述端基是单体的并且摩尔质量为至少200g/mol、300g/mol、500g/mol并且至多1,000g/mol或800g/mol。

[35]根据实施方式28-33中任一项所述的植入物或方法，其中所述端基是聚合的并且摩尔质量为至少5,00g/mol、1,000g/mol或2,000g/mol并且至多10,000g/mol、8,000g/mol、6,000g/mol或4,000g/mol。

[36]根据实施方式28-35中任一项的植入物或方法，其中基于TPU的总质量，所述端基以至少0.1质量％、0.2质量％、0.3质量％或0.5质量％并且至多3质量％、2质量％或1质量％的量存在。

[37]根据实施方式28-35中任一项所述的植入物或方法中，基于TPU的总重量，所述TPU包含小于0.1重量％的端基，或基本上不含端基。

[38]根据实施方式1-37中任一项所述的植入物或方法，其中所述TPU包含一种或多种常规添加剂，如稳定剂、抗氧化剂、加工助剂、润滑剂、表面活性剂、抗静电剂或着色剂。

[39]根据实施方式38中任一项所述的植入物或方法，其中所述添加剂以基于所述TPU的量为0.01-5质量％，优选0.1-2质量％的量存在。

[40]根据实施方式1-39中任一项所述的植入物或方法，其中TPU是两种或更多种聚合物的共混物，例如具有至少不同硬度，例如80ShA等级和75ShD等级的组合的两种生物相容性TPU等级的共混物。

[41]根据实施方式1-40中任一项所述的植入物或方法，其中所述聚合物组合物基本上由或由以下组成：a)30-85质量％的生物稳定的TPU；和b)15-70质量％的无机粒子，其中a)和b)的总和为100质量％。

[42]根据实施方式1-40中任一项所述的植入物或方法，其中所述聚合物组合物由以下组成：a)20-85质量％的生物稳定的TPU；b)15-70质量％的无机粒子；和c)0-10质量％的其他化合物，其中a)和b)的总和为100质量％。

[43]根据实施方式42中任一项所述的植入物或方法，其中所述其他化合物包括生物活性化合物，例如抗微生物剂、抗炎剂或活性剂、分散剂或残留量的溶剂。

[44]根据实施方式42-43中任一项的植入物或方法，其中所述组合物包含至多5质量％、4质量％、3质量％或2质量％的其他化合物，以及至多1000ppm的溶剂，优选地至多800ppm、600ppm、500ppm或400ppm的溶剂。

[45]根据实施方式1-44中任一项所述的植入物或方法，其中所述聚合物组合物中的无机粒子基本上由或由氧化锆组成。

[46]根据实施方式1-44中任一项所述的植入物或方法，其中氧化锆粒子形成所述聚合物组合物中无机粒子的总量的至少60质量％、70质量％或75质量％且至多98质量％、95质量％、90质量％、85质量％或80质量％。

[47]根据实施方式1-46中任一项所述的植入物或方法，其中氧化锆是基本上纯的ZrO₂或包含ZrO₂和至多约20质量％的其他无机氧化物，优选至多15质量％、10质量％或5质量％的其他无机氧化物的混合氧化物。

[48]根据实施方式1-44和46-47中任一项所述的植入物或方法，其中所述无机粒子进一步包括辐射密集、生物相容的过渡金属化合物粒子，如过渡金属盐粒子，如过渡金属氧化物粒子。

[49]根据实施方式1-44和46-47中任一项所述的植入物或方法，其中所述无机粒子进一步包含盐，优选地钛(Ti)、锌(Zn)、钇(Y)、镧(La)、镱(Yb)、铪(Hf)和钽(Ta)中的至少一者的氧化物。

[50]根据实施方式48中任一项所述的植入物或方法，其中所述无机粒子包含或由氧化锆和盐，优选地Ti、Zn、Y和Ta中的至少一者的氧化物组成。

[51]根据实施方式1-50中任一项所述的植入物或方法，其中包含氧化锆的无机粒子的平均粒径(根据ISO 13320：2009用光衍射测定为D₅₀值)为0.03-10μm，优选地0.1-5μm。

[52]根据实施方式1-51中任一项所述的植入物或方法，其中所述聚合物组合物中的无机粒子具有规则或不规则形状，范围从几乎球形到更细长或扁平的形状；如雪茄状、片状、针状或纤维状。

[53]根据实施方式52中任一项所述的植入物或方法，其中所述聚合物组合物包含不同形状的无机粒子的混合物，如几乎球形的粒子和平均长径比为至少1、2、4、6、8或10的细长粒子的混合物。

[54]根据实施方式1-53中任一项所述的植入物或方法，其中包含氧化锆的无机粒子的平均粒径D₅₀为至少0.05μm、0.10μm、0.15μm、0.20μm、0.25μm或0.30μm并且至多8μm、7μm、6μm、5μm、4μm、3μm或2μm。

[55]根据实施方式1-54中任一项所述的植入物或方法，其中所述无机粒子为氧化锆粒子和一种或多种其他生物相容性无机粒子，所述其他生物相容性无机粒子选自过渡金属化合物粒子和天然矿物质粒子如(纳米)粘土、云母和滑石。

[56]根据实施方式1-55中任一项所述的植入物或方法，其中所述无机粒子总量的至少60质量％、70质量％、75质量％、80质量％、85质量％、90质量％或95质量％是氧化锆粒子。

[57]根据实施方式1-56中任一项所述的植入物或方法，其中所述聚合物组合物包含至少20质量％、25质量％、30质量％或35质量％并且至多68质量％、66质量％、64质量％、62质量％、60质量％、58质量％、56质量％、54质量％、52质量％、50质量％、48质量％或46质量％的无机粒子。

[58]根据实施方式1-57中任一项所述的植入物或方法，其中所述聚合物组合物中的TPU的摩尔质量Mw为至少70kDa、75kDa、80kDa、85kDa、90kDa、95kDa或100kDa并且至多400kDa、300kDa、250kDa或200kDa；如用实验部分中所述的GPC方法测量的。

[59]根据实施方式1-58中任一项所述的植入物或方法，其中所述聚合物组合物的E模量为800-3000MPa，或E模量为至少850MPa或900MPa且至多2500MPa、2000MPa、1800MPa或1600MPa；如在干燥的模制样品(干燥/20℃)上测量的。

[60]根据实施方式1-59中任一项所述的植入物或方法，其中所述聚合物组合物的E模量为200-700MPa；或E模量为至少225MPa并且至多600MPa、550MPa、500MPa或450MPa；如在经调理的样品(湿/37℃)上测量的。

[61]根据实施方式1-60中任一项所述的植入物或方法，其中所述聚合物组合物在拉伸测试期间的断裂伸长率Eab为至少5％、或至少10％、20％、30％、40％或50％(干燥/20℃)。

[62]根据实施方式1-61中任一项所述的植入物或方法，其中所述聚合物组合物当经调理(湿/37℃)时的Eab为至少10％、或至少20％、30％、40％或50％。

[63]根据实施方式1-62中任一项所述的植入物或方法，其中所述聚合物组合物的断裂拉伸强度TS为至少30MPa，或至少35MPa或40MPa(干燥/20℃)。

[64]根据实施方式1-63中任一项所述的植入物或方法，其中所述聚合物组合物在经调理(湿/37℃)时的TS为至少15MPa、或至少20MP或25MPa。

[65]根据实施方式1-64中任一项所述的植入物或方法，其中所述聚合物组合物的肖氏硬度为76ShD至85ShD，或78-82ShD(干燥/20℃)。

[66]根据实施方式1-65中任一项所述的植入物或方法，其中所述植入物的骨锚固部件具有表面粗糙度Ra为至少1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、8μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm并且至多25μm的纹理化的外表面。

[67]根据实施方式1-66中任一项的植入物或方法，其中所述植入物的骨锚固部件具有生物活性涂层，优选地骨传导涂层。

[68]根据实施方式66或67中任一项所述的植入物或方法，其中生物活性陶瓷粒子如磷酸钙、生物玻璃或硅酸盐化的陶瓷存在于所述骨锚固部件的表面处。

[69]根据实施方式68中任一项所述的植入物或方法，其中所述生物活性陶瓷粒子选自磷酸氢钙脱水物(CaHPO₄；DCPA)、磷酸氢钙二水合物(CaHPO₄.2H₂O；DCPD)、磷酸八钙(Ca₈(HPO₄)₂.5H₂O；OCP)、磷酸三钙(Ca₃(PO₄)₂；TCP)和羟基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂；HA)，以及生物玻璃，或它们中的两者或更多者的混合物。

[70]根据实施方式68-69中任一项所述的植入物或方法，其中所述生物活性陶瓷粒子的粒径D₅₀在0.1-10μm的范围内，优选地所述D₅₀为至少0.2μm、0.3μm、0.4μm或0.5μm并且至多10μm、8μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μm或1μm。

[71]根据实施方式1-70中任一项所述的植入物或方法，其中所述骨锚固部件是骨锚固件，如栓或螺钉，并且可用于将另一部件固定到骨。

[72]根据实施方式1-71中任一项所述的植入物或方法，其中所述植入物至少包括骨锚固部件和软骨置换部件。

[73]根据实施方式72中任一项所述的植入物或方法，其中所述软骨置换部件持久地连接到所述骨锚固部件并且由弹性且耐磨的生物相容性材料制成。

[74]根据实施方式72-73中任一项所述的植入物或方法，其中所述软骨置换部件由具有基于聚酯、聚酰胺或聚氨酯的硬链段的生物稳定、弹性、热塑性嵌段共聚物制成。

[75]根据实施方式72-74中任一项所述的植入物或方法，其中所述软骨置换部件由肖氏硬度为55-100ShA的生物稳定、弹性、热塑性聚氨酯(TPU)制成。

[76]根据实施方式75中任一项所述的植入物或方法，其中所述软骨置换部件的TPU是包含硬嵌段和软嵌段以及任选的端基的嵌段共聚物，如针对实施方式8-17和21-39中任一项中的聚合物组合物的TPU所定义的。

[77]根据实施方式72-76中任一项所述的植入物或方法，其中所述软骨置换部件的TPU是两种或更多种聚合物的共混物，如具有在50ShA至50ShD范围内的不同硬度的两种生物相容性TPU等级的共混物，或软嵌段和/或端基不同的两种TPU等级的共混物。

[78]根据实施方式72-76中任一项所述的植入物或方法，其中所述软骨置换部件的TPU是聚氨酯与另一种生物相容性低模量聚合物的共混物，优选地所述其他生物相容性聚合物形成所述共混物的至多40体积％，优选地至多30体积％、20体积％或10体积％。

[79]根据实施方式72-78中任一项所述的植入物或方法，其中所述软骨置换部件的TPU包含硬嵌段和软嵌段，以及任选的端基，所述嵌段和端基(在化学上)类似于包含在骨锚固部件的聚合物组合物中的TPU中的嵌段和端基。

[80]根据实施方式79中任一项所述的植入物或方法，其中所述软骨置换部件的TPU与聚合物组合物中的TPU至少在硬嵌段与软嵌段的比率和/或嵌段长度方面不同。

[81]根据实施方式72-80中任一项所述的植入物或方法，其中所述软骨置换部件的TPU的硬度为至少60ShA、65ShA或70ShA并且至多95ShA、90ShA或85ShA。

[82]根据实施方式72-81中任一项所述的植入物或方法，其中所述软骨置换部件的TPU的拉伸模量为10-100MPa(干燥/20℃)和2-50MPa(湿/37℃)。

[83]根据实施方式72-82中任一项所述的植入物或方法，其中所述植入物的所述软骨置换部件具有与将进行局部置换的关节中的软骨层相似或匹配的厚度。

[84]根据实施方式72-83中任一项所述的植入物或方法，其中所述植入物的软骨置换部件是厚度基本上恒定或均匀的层，所述层连接到所述骨锚固部件并由所述骨锚固部件支撑。

[85]根据实施方式84中任一项所述的植入物或方法，其中所述植入物的软骨置换部件的厚度为0.2-5mm，优选地至少0.4mm、0.6mm、0.8mm、0.9mm、1.0mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm或1.5mm并且至多4.5mm、4.0mm、3.8mm、3.6mm、3.4mm、3.2mm、3.0mm、2.9mm或2.8mm。

[86]根据实施方式72-85中任一项所述的植入物或方法，其中所述软骨置换部件在至少一个方向上具有弯曲或波状外形的顶表面，所述弯曲或波状外形的顶表面的曲率的特征在于为15-70mm，优选地至少20mm或25mm并且至多65mm、60mm、55mm或50mm的至少一种半径。

[87]根据实施方式86中任一项所述的植入物或方法，其中所述软骨置换部件具有表面曲率，所述表面曲率的特征在于在至少两个方向上的至少两个不同半径，优选地所述部分具有双平面曲率。

[88]根据实施方式1-85中任一项所述的植入物或方法，其中包括骨锚固部件和任选的软骨置换部件的植入物具有轴对称性。

[89]根据实施方式1-88中任一项所述的植入物或方法，其中所述植入物具有直径为5-20mm并且长度为5-15mm的圆柱形，其中所述顶部区段形成软骨置换部件，并且其余区段形成骨锚固部件。

[90]根据实施方式89中任一项所述的植入物或方法，其中所述骨锚固部件具有从所述软骨置换部件开始到底端的1-5°的锥度，优选地，所述锥度为至少1.5°或2.0°并且至多4.5°、4.0°、3.5°或3.0°。

[91]根据实施方式1-88中任一项所述的植入物或方法，其中所述植入物具有蘑菇状形状，具有帽和至少一个茎，其中所述帽的顶部区段形成所述软骨置换部件，并且所述帽的剩余区段和所述至少一个茎一起形成骨锚固部件。

[92]根据实施方式91中任一项所述的植入物或方法，其中所述植入物具有直径为5-25mm，优选地10-20mm、12-18mm或约15mm的圆帽，以及直径为5-15mm，优选地6-10mm的一个茎。

[93]根据实施方式91中任一项所述的植入物或方法，其中所述植入物具有宽度为5-25mm并且长度为10-40mm的卵形帽，以及两个各自具有5-15mm直径的茎。

[94]根据实施方式91-93中任一项所述的植入物或方法，其中所述茎显示出从帽至底端1-5°的锥度，优选地所述锥度为至少1.5°或2.0°且至多4.5°、4.0°、3.5°或3.0°。

[95]根据实施方式1-94中任一项所述的植入物或方法，其中所述植入物具有边缘和以0.1-4.0mm的倒圆半径，优选地至少0.2mm、0.5mm、1.0mm、1.5mm、或2.0mm并且至多3.5mm或3.0mm的倒圆半径倒圆的从一个部件到另一部件的过渡部。

[96]根据实施方式2-95中任一项所述的植入物或方法，其中所述植入物包括骨锚固部件和具有结构化界面的软骨置换部件，其中所述骨锚固部件的接触所述软骨置换部件的表面具有高度和/或深度和宽度为0.05-3.0mm，优选地至少0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm或0.5mm并且至多2.5mm、2.0mm、1.5mm或1.0mm的的突起和/或凹陷的结构。

[97]根据实施方式96中任一项所述的植入物或方法，其中所述结构具有倒圆半径为0.1-0.5mm的倒圆边缘。

[98]根据实施方式96-97中任一项所述的植入物或方法，其中所述结构包括从所述表面突出的小山或脊和/或在所述表面中凹陷的谷，这些结构是连续的和/或不连续的。

[99]根据实施方式96-98中任一项所述的植入物或方法，其中所述结构遵循植入物的外部波形外形，例如具有不断减小的直径的圆形图案。

[100]根据实施方式96-99中任一项所述的植入物或方法，其中所述结构的高度和/或深度为所述软骨置换部件的厚度的至多50％，优选地，所述高度是所述软骨置换部件的厚度的至多45％、40％、35％、30％或25％。

[101]根据实施方式1-100中任一项所述的植入物或方法，其中所述软骨置换部件的表面在两个或更多个方向上是波状外形的，并且所述植入物还包括定向标记，所述定向标记是用眼睛和/或用成像技术可见的。

[102]根据实施方式101中任一项所述的植入物或方法，其中所述软骨置换层是透明的或半透明的，并且视觉定向标记位于骨锚固部件和软骨置换部件的界面处。

[103]根据实施方式101中任一项所述的植入物或方法，其中所述定向标记是不透射线的细长部件。

[104]一种制造根据实施方式2和96-100中任一项所述的植入物的方法，所述方法包括用多组分注射成型工艺形成植入物，所述多组分注射成型工艺包括将刚性聚合物组合物注射到模具中的步骤，所述模具包括软骨置换部件形式的插入件并且在与待形成的骨锚固部件接触的表面处具有高度和/或深度和宽度为0.05-3.0mm的突起和/或凹陷；以及从所述模具中取出所述插入件和将弹性且耐磨的生物相容性材料注射到部分填充有所述聚合物组合物的所述模具中以形成所述植入物的软骨置换部件的后续步骤。

[105]根据实施方式104中任一项所述的方法，其中所述刚性聚合物组合物包含生物稳定的热塑性聚氨酯和15-70质量％的含有氧化锆的无机粒子。

[106]根据实施方式1-105中任一项所述的方法，其中所述方法包括在注入聚合物组合物以形成骨锚固部件的步骤与将生物相容性材料注射到模具中的步骤之间插入定向标记的进一步步骤。

[107]根据实施方式106中任一项所述的方法，其中所述定向标记被定位成与所述软骨置换部件的所述波状外形的顶表面的至少两个不同曲率半径中的一个曲率半径的方向一致。

[108]根据实施方式1-107中任一项所述的方法，其中所述模具在其骨锚固形成部件处具有表面粗糙度，例如具有根据VDI340036的粗糙度，以产生具有表面粗糙度Ra为至少5μm的骨锚固部件的模制部分。

[109]根据实施方式1-107中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述植入物的骨锚固部件的表面提供生物活性粒子，优选地骨传导粒子或生物活性涂层，优选地骨传导涂层的步骤。

[110]根据实施方式109中任一项所述的方法，其中所述进一步的步骤包括用生物活性陶瓷粒子在用于所述聚合物组合物中所包含的聚氨酯的溶剂中的分散体处理所述表面。

[111]一种手术套件，所述手术套件包括至少一个根据实施方式1-110中任一项所述的骨科植入物。

[112]根据实施方式111中任一项所述的套件，其中所述手术套件包括一组至少两个具有不同尺寸的植入物，其中所述植入物在所述软骨置换部件的尺寸和/或曲率方面和/或在所述骨锚固部件的尺度方面不同。

[113]根据实施方式111-112中任一项所述的套件，其中所述手术套件进一步包括用于准备用于接收一个或多个骨科植入物的植入位置的辅助工具，例如用于制造骨孔的导向和钻孔工具，以及用于将所述骨科植入物放置在骨洞中的工具。

[114]根据实施方式1-109中任一项所述的骨科植入物和根据实施方式110-113中任一项所述的手术套件在修复退化或受损软骨组织中的用途，例如在哺乳动物的膝关节中修复退化或受损软骨组织中的用途。

除非在此另外指明或者明显与上下文相矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)术语“一”和“一个”和“该”以及类似的指示词的使用应被解释为涵盖单数和复数两者。除非另有说明，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应被解释为开放式术语(即，意思是“包括但不限于”)。本文中对值范围的描述仅旨在用作引用落入该范围的每个单独值的速记方法，并且每个单独值并入本说明书中，如同其在本文中被单独引用一样。除非另外说明，否则本文提供的任何和所有示例、或例示性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对要求保护的本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何不要求保护的要素对于实践本发明是必不可少的。

本文描述了本发明的优选实施方式，包括本发明人已知的用于实现本发明的最佳方式。在阅读前面的描述之后，那些优选实施方式的变型对于本领域的普通技术人员而言是显而易见的。本发明人希望技术人员适当地采用此类变型，并且本发明人希望以不同于本文具体描述的方式实践本发明。因此，本发明包括适用法律所允许的本文所附权利要求中所述主题的所有修改和等同物。尽管某些任选特征被描述为本发明的实施方式，但是该描述意在包括并具体公开这些实施方式的所有组合，除非另外明确指出或物理上不可能。

下面的实验和样品进一步阐明了本发明的实施方式，但是当然不应解释为以任何方式限制权利要求的范围。

实验部分

方法

摩尔质量

如在ASTM D5296-11中所述，在配备有TDA302三检测器阵列和3根Phenogel^TM柱(10μm 10E6A、10μm 10E4A和10μm100A)的Viscotek GPCMax VE2001系统上通过GPC(凝胶渗透色谱，也被称为尺寸排阻色谱或SEC)测量样品的摩尔质量和摩尔质量分布。检测器和色谱柱于80℃运行。于70℃将聚合物样品以1.0mg/ml的浓度溶解在含有0.05质量％的LiBr和300mg/1的DHT的DMF中达至多4小时，然后通过0.2μm的PTFE膜过滤。这种溶剂组合物也用作洗脱剂。摩尔质量计算基于校准曲线，所述校准曲线是使用EasyCal聚苯乙烯标准品获得的并根据已知摩尔质量的聚氨酯样品的结果进行调整。

硬度

使用Zwick Shore Durometer 3131按照ISO 868测量模制样品的硬度(5次测试的平均值，测量时间15s，在20.9℃/51.1％RH)。

拉伸特性

使用基于ISO 527的方法，在配备2.5kN气动夹具和温度室的Zwick Z010通用拉伸测试设备上测量伸模量、(最终)拉伸强度和断裂伸长率。将注射成型的测试棒(ISO 5271BA型)于20℃下进行干燥成型测试和在37℃的水中调理后于37℃下进行测试。使用具有小N₂流量的80℃真空炉将用于干燥成型测量的样品干燥过夜，并储存在具有硅胶的封闭盒中。通过将样品浸没在保持在37℃的水中并每24h测量质量增加，直到变化小于0.1质量％(通常至少360h)来调理所述样品。每个样品都在所述条件下储存，直到将其放入拉伸测试机的温度室前不久。就在测试之前，在样品的中心测量样品的宽度和厚度。将样品放置在夹具中，其中在起始位置夹具与夹具之间的间距为54mm。在开始拉伸实验之前施加0.5N的预负载。样品的模量在最初的0.05％和0.25％应变内以1mm/min的速度测定。之后，以50mm/min的速度进行应力和应变测量，直到样品断裂，用引伸计测量60％应变的伸长率。

粒径

根据ISO 13320：2009，使用Malvem Mastersizer 2000测量分散在水中的样品的粒径分布和粒径(D1₀、D₅₀和D₉₀)。

结晶行为

使用Mettler Toledo的标准热通量DSC执行差示扫描量热法(DSC)。从粒料中切下约5mg质量的样品，用精密天平称重并封装在已知质量的(卷边)铝盘中。使用相同的空盘作为参考。将氮气以50ml/min的速率吹扫。施加加热-冷却-加热循环以确定在数值表征所研究的材料的热行为的参数。所施加的温度程序为：[1]0.0-70.0℃，10.00K/min；[2]70.0℃，60.00min；[3]70.0-90.0℃，-10.00K/min；[4]-90.0℃，10.00min；[5]-90.0-240.0℃，10.00K/min；[6]240.0℃，2.00min；[7]240.0-90.0℃，-10.00K/min；[8]-90.0℃，10.00min；[9]-90.0-240.0℃，10.00K/min。

聚合物组合物

实验1至3.

在实验中，使用在80℃干燥24小时至水分含量为113ppm后的基于MDI、丁二醇和聚(六亚甲基碳酸酯)二醇，硬度为75ShD并且质均摩尔质量Mw为388kDa的聚碳酸酯聚氨酯。将粒径为5μm的羟基磷灰石(Merck，用于生物陶瓷的羟基磷灰石)在120℃干燥24h以达到约2650ppm的水分水平。

将聚氨酯和填料组分在Coperion ZSK Mc¹⁸双螺杆挤出机上进行熔融混合，所述双螺杆挤出机配备有2个Colortronic LabLine进料器并具有带1个3mm开口的模板。以80/20的TPU/HA质量比，将聚氨酯颗粒在进料桶上计量投配，并将HA粉末在进料侧进料器上计量投配到桶2。将所有区域的温度设置为190℃。螺杆以150-200rpm的速度旋转，生产量为约2.5kg/h，扭矩水平在50-70％范围内略有变化。选择挤出条件以产生至多约200℃的熔融温度；以实现稳定的配混，从而产生光滑和规则的线料。将挤出线料在总冷却长度为2m的水浴中冷却，然后使用电动线料拾取器和Scheer 50E造粒机(以低速运行)切割成粒料。

在以2kg/h的生产量进行5-10min的与聚氨酯混合的实验之前和之后冲洗挤出机。

在真空/N₂下于120℃干燥24h后，在Xplore IM12微型注射成型机上将所获得的粒料注射成型为测试棒。将料筒温度设置为200℃并将模具温度设置为100℃。在至少5min的熔融时间后，将材料以10巴的注射压力在2.2s内并以10巴的填装压力在10s内注射到经排气的模具中。

在室温(20℃)下测定干燥成型试样的拉伸性能并在37℃的湿态以模拟当用作植入材料时的条件下测定试样的拉伸特性。

在表1中，结果被总结为(比较)实验2。此表中还提供了在粒料和模制的测试试样上测定的摩尔质量数据(Mw)。

实验1涉及对未填充的聚氨酯粒料进行的参考测试的结果，所述粒料是注射成型并类似于上述实验2，但是施加235℃的老化温度和15巴的压力。

实验3与实验2类似地进行，但是定量投配到挤出机的HA的量为40质量％。

表1中总结的拉伸测量结果表明，羟基磷灰石粒子在聚氨酯中用作非增强填料；干模量没有显著改变，拉伸强度和伸长率显著降低，但是吸水率降低并且对特性几乎没有影响(20℃/干燥对比37℃/湿)。模制棒的肖氏硬度从75.7ShD(实验1)增至80.2ShD(对于实验2)。GPC结果表明，当与未填充材料相比时摩尔质量显著降低，这可能是由于结晶HA粒子中含有的残留水分诱发在熔融加工步骤期间的聚合物降解；主要是在配混步骤期间的聚合物降解导致的。在配混期间熔融温度应保持低于200℃，因为否则无法实现稳定的线料挤出的观察结果将支持这种解释。

实验4.

类似于实验2和3的配混工序，使用在120℃干燥24h至水分含量为153ppm的粒径为4μm(D₅₀；5N Plus Product Data Sheet(Helos/Rodos))的氧化铋粒子代替HA。尝试了加工条件的各种变化，但是当无法进行稳定加工和/或观察到挤出物起泡和变色时停止试验。这可能是由聚氨酯的过度降解引起的。没有对这种材料进行进一步的实验。

实验5至实验6.

在这些实验中，将氧化锆TZ-0(Tosoh Europe BV))，一种(一次)粒径为0.04μm(根据Tosoh brochure)的自由流动粉末，在配混期间作为填料添加到聚氨酯中。将样品在120℃干燥24h，并施加实验2和实验3的程序与相同的75ShD聚氨酯配混。通过将机筒温度设置为200℃并将螺杆速度提高到300rpm，防止了配混期间的线料断裂，并且似乎改善了粒子分散。扭矩水平限制在60-70％，并且熔融温度为至多212℃。粉末的计量投配行为非常好，但是在挤出线料中观察到的粗细变化表明粒子没有很好地分散。

以20质量％和40质量％的负载添加这些氧化锆粒子会导致强度降低；在40质量％的负载下，该组合物甚至相当脆。这可能是由于聚结的一次粒子在聚氨酯基体中分散不充分造成的。可以对粒子进行预处理和/或添加分散剂以增强分散性；并改善机械特性。

实验7至实验8.

应用与实验5至实验6中相同的条件和工序，制备了75ShD聚氨酯与氧化锆TZ-Y3-E(Tosoh)的组合物。这种氧化锆级TZ-Y3含有3mol％的钇，并也作为(一次)粒径为0.04μm的自由流动的粉末销售。加工与针对TZ-0粉末观察到的相似。与纯氧化锆等级一样，聚氨酯组合物在拉伸测试期间往往会显示出脆性破坏，尤其是在60质量％的负载下。如所测定并且如图6所示的TZ-0等级和TZ-Y3等级的粒径分布证实粒子远大于其一次粒子；最大值分别为约60μm和50μm，并且较小的最大值为约1μm。这再次表明，如果这些粒子在与聚合物混合之前进行预处理和/或(部分)解聚，和/或在混合期间添加分散助剂，则可以克服观察到的加工和脆性问题。此外，使用比所用小型实验室规模设备允许更高力的混合设备也可以增强分散。

实验9至实验11.

在这些实施例中，使用从Sigma Aldrich获得的在120℃下干燥24h后的医用级氧化锆(在本文中被称为ZrO/SA)。发现这些粒子的粒径D₅₀为约1.8μm；这比在上述实验5至实验8中使用的粒子的粒径要小得多，也如图6所示。以类似方式进行配混，但在进料器中使用了一些额外的混合元件，以确保干燥的、有点粘的粉末的正确计量投配。聚合物线料和颗粒是在稳定的过程中制成的。所制备的组合物显示出随着氧化锆负载量(20质量％、40质量％和60质量％)的拉伸模量增加，但拉伸强度和伸长率下降。所有样品都显示出将适用于在制造骨锚固件中使用组合物的拉伸特性轮廓(也处于经调理的状态)。添加氧化锆使硬度从75.7ShD(实验1)增加至81.1ShD和80.2ShD(实施例10和实施例11)

GPC测量表明熔融加工时摩尔质量降低，尤其是在配混过程中；但这些减少似乎明显小于对包含HA粒子的组合物所观察到的。未填充的聚氨酯在注射成型后表现出较高的摩尔质量；但是这种材料没有经过前面的配混步骤。用常规DSC研究选定样品的结晶行为；相关结果(温度和焓；J/克样品)总结在表2中，实验1和实验9-10-11的DSC曲线示出在图7中。对于组合物TPU/HA 80/20(实验2)，结晶似乎在冷却期间在比参考聚氨酯(实验1)更高的温度下开始，这可能与降解的聚氨酯的低摩尔质量和/或与羟基磷灰石粒子的某种成核效应有关。另一方面，结晶峰和熔融峰的变宽，特别是对于较高量的填料粒子看到的结晶峰和熔融峰的变宽，表明聚合物结晶受到阻碍(较低的速率)。包含氧化锆粒子的组合物在冷却中显示成核效应，并且在再加热扫描中显示出更高的熔融温度。

软骨栓

具有如图2A至图2B所示的蘑菇型形状的原型软骨栓是在台式Xplore IM12微型注射成型机上，使用包含2部分模具的模具保持器部件并应用一组插入件来实现双组份成型而制作的。

所使用的材料是包含60质量％氧化锆的TPU组合物(实验11)和硬度为80ShA的未填充的端基改性聚碳酸酯氨基甲酸酯(

II 80A；DSM Biomedical BV，Sittard-Geleen，NL)。材料在使用前分别在真空/氮气冲洗下在120℃干燥24h或在80℃干燥72h。

不同的模具部分一起限定了具有以下基本尺寸的植入物部件：长度为6.5mm、直径为6.1mm并且底端以45°角倒圆的茎区段；直径为10.1mm的帽区段、具有彼此成直角的为11mm和18mm的两个半径的波状外形的顶表面，其中总帽高度为3.5mm，其中较低的1.0mm连接至由刚性聚合物组合物制成的茎。所有其他边缘均以0.5mm的半径倒圆。蚀刻限定茎区段的模具部分的表面以产生粗糙度为VDI3400 36的纹理。

表1

表2

在第一步骤中，将聚氨酯/氧化锆组合物注射到在帽区段中包含一个插入件的模具中，施加210℃的机筒温度、80℃的模具温度、2.2s内10巴的注射压力、以及10s内10巴的装填压力。然后将插入件从模具中取出，并将在设定为250℃的热板上预热的4mm长的钽丝放入模具中的注射表面上，用18mm半径的帽定向。随后，将弹性聚氨酯材料注射到部分填充的模具中，施加235℃的机筒温度、80℃的模具温度、2.2s内12巴的注射压力、10s内12巴的装填压力，以形成帽的顶部区段。

通过以下方式将模制的栓用生物陶瓷粒子官能化：用BCP粒子(双相磷酸钙；CamBioCeramics)在THF中的分散体涂覆茎和帽的底侧；风干样品，用乙醇多次冲洗并干燥(50℃减压)。根据本发明的这些栓被指定为栓I)。

类似于上述工序，栓由对应的未填充材料模制而成，即由硬度为75ShD的聚碳酸酯氨基甲酸酯(

75D；DSM BiomedicalBV，Sittard-Geleen NL)制成的茎区段和由

II 80A材料制成的帽区段。这些未填充的栓在下文中被称为栓U。

此外，还制作了几何形状和尺寸与聚合物栓相对应的金属栓，其中茎部分由钛组成，帽部分由钴铬制成，并且茎通过刚玉喷砂进行后处理(被称为栓M)。

体内测试

在一项动物研究中通过以下方式评估了上述3种类型的栓：在326只荷兰母山羊的膝盖中植入装置。该研究以项目许可证PV2015-018-003获得了地方和国家动物伦理委员会(local and national Animal Ethical Committee)的批准。

将动物的膝盖(32×2)分为4组，其中3组各自植入16个栓I、U和M；并且其余组进行假手术(安慰剂手术，不放置栓)作为自然软骨退化的参考。

外科手术包括做内侧髌旁皮肤切口，打开关节囊以暴露内侧股骨髁，并定位其负重部分的中心。为了植入栓，在克氏针引导下使用空心钻创建骨软骨缺损。控制钻孔的深度，以使植入物与相邻的软骨齐平或略微凹陷。然后使用压配合固定插入栓，与此同时使用定向标记对齐帽的双曲率，以对应膝盖形态。未发生术中或术后并发症。

在马斯特里赫特大学(Maastricht University)的实验动物测试设施处26周(6个月)时段后，将每组4只动物用过量的戊巴比妥(pentobarbital)(200mg/kg体重)安乐死。将膝盖切除并随后解剖。分离股骨内侧髁和胫骨平台并在中性缓冲福尔马林中固定。将固定试样通过在浓度不断增加的乙醇水溶液(至多100％乙醇)中孵育而脱水。将股骨内侧髁在真空下嵌入基于甲基丙烯酸羟乙酯的树脂(Technovit 8100，Hereaus Kulzer，Hanua，DE)中。随后为每个区块创建聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA，Technovit 3040，Hereaus Kulzer，Hanua，DE)外套以防止膨胀。然后使用带锯切割塑料区块以水平定向植入物，并使用超低粘度氰基丙烯酸酯胶将所述区块安装在金刚石锯(SP1600，Leica Biosystems，Nussloch，DE)中。在植入物的中间做切口。使用Safranin-O/Fast-Green(Carl Roth，Karlsruhe，DE)染色。将组织轻轻擦干并使其风干五到十分钟。使用氰基丙烯酸酯胶将玻璃盖玻片粘到组织上。切割50-70μm的切片并用氰基丙烯酸酯胶粘到载玻片上。使用放大倍率为200倍的亮光显微镜(M8Microscope，Precipoint，Freising，DE)扫描切片。使用自定义编写的MATLAB脚本(MathWorks，Natick MA，US)来确定骨植入物接触(BIC)，所述骨植入物接触被定义为植入物表面与骨直接接触的百分比。

其余16只动物在手术后12个月实施安乐死，并使用上述工序评估膝盖和植入物。

图9中示出了以平均数字得分(％)表示的6个月和12个月后植入物的BIC评分结果。可以观察到，具有由氧化锆-TPU复合材料制成的茎并在表面上具有BCP粒子的栓I显示出最高的平均BIC得分；表明这种类型的栓具有比针对栓M和U观察到的更好的骨与植入物接触或体内骨整合。注意到一个栓M和一个栓I在6个月后几乎没有显示任何骨接触；这似乎是由金属栓的未对准或倾斜引起的，以及由例如基于经填充的聚合物组合物的栓中的空气夹带引发的开裂引起的。在完全由未填充聚氨酯制成的8个植入物中，有4个的BIC得分非常低，这可能是由于相对较软的栓在负载时变形所致。

在植入12个月后，8个M栓中的1个、8个I栓中的4个和8个U栓中的8个具有(几乎)0％的BIC得分。再次，未填充的栓子似乎缺乏足够的刚度，并且在金属栓和复合栓的情况下，低骨整合得分似乎源于由所施加的小规模配混和/或模制过程或由在手术期间进行栓插入的方法引起的缺陷；而不是源于根据正确制造和放置的栓的实际性能。其他栓M和I都表现良好，照片显示与6个月时的结果相比，骨结合有所增加。对于金属栓，这并不意外，因为众所周知，最初金属栓将显示出相对较慢的与骨骼的结合，但在几年后，所谓的应力屏蔽效应通常会导致脱粘。如果忽略所提及的错误结果，则M栓和I栓在12个月时间点的BIC得分(如图9所示)为约35-60％，其中I栓的平均得分更高(46±13对比40±5％)。预计如果聚合物组合物的生产和复合栓I的模制得到规模放大和改进，并且使用优化的工具更好地控制栓的植入，则可以减少甚至防止观察到的缺陷和负面结果。

上述情况通过如图10所示的每种栓类型的组织切片的代表性照片进一步说明(6个月后，并使用透射光)。需注意，这些照片是原始彩色照片的灰度版本。然而，可以毫不含糊地得出结论，栓I显示出与周围组织的紧密配合，在界面或组织中没有空隙或其他不规则性。还要注意基于TPU的栓的顶部软骨置换部件和骨锚固部件之间的清晰可见的区别，以及在两个部件的界面处存在钽定向标记(示出为黑点，伸长的标记垂直于切片定向)。

进一步指出，植入6m后所拍摄的具有植入物的膝部的MRI图像显示，栓I与栓U之间没有显著差异，但是栓I的图像显示了栓与组织之间的更好对比度。两种栓似乎都不会干扰关节中软骨的MRI评定，而金属栓M和相邻软骨的MRI成像由于金属部分造成的伪影而不可行。栓I的茎部分，与栓M一样，在X射线照片上也清晰可见，但栓U仅部分可见且隐约可见。

在6个月和12个月后，在将胫骨平台固定和脱水后，用带锯从胫骨平台切下3-4mm厚的冠状骨软骨板。然后在室温下在甲酸中对单独板进行脱钙至少六周。随后将试样包埋在石蜡中，并使用标准显微镜用切片机(Leica RM2245，Leica Biosystems，Nussloch，DE)切割5μm厚的切片。将切片用Safranin-O/Fast-Green(Carl Roth，Karlsruhe，DE)染色，随后使用放大倍率为200倍的亮光显微镜载玻片扫描仪(M8 Microscope，Precipoint，Freising，DE)进行数字化。最后，使用改良Mankin评分(MMS)系统对胫骨软骨品质进行评分，如由Little等人(DOI：10.1016/j.joca.2010.04.016)所述。在图11中，总结了对相对骨表面上的软骨损伤或退化进行数值评分的结果。在这些情况下，发现金属植入物具有比基于TPU的栓和假手术组造成的软骨损伤严重得多的软骨损伤。具有经氧化锆填充的聚氨酯茎和与未填充聚氨酯的软骨接触部件的栓I，被发现与假手术山羊(即在其膝关节中仅具有天然软骨的山羊)类似地表现。与栓I相似地对栓U进行评分，软质聚氨酯没有造成损坏；但为简单原因起见，未在图11中示出。

总之，具有由氧化锆/TPU组合物制成的茎和由未增强的TPU制成的软骨置换帽的软骨栓(栓I)表现出最佳的整体性能；具有适当的可处理性和可植入性，显示出良好的骨结合，对相对软骨表面几乎没有造成的损伤，并且可通过显微CT、X射线和MRI技术作为植入物成像。此外，在本公开中还描述了若干选项以进一步改进经填充的TPU组合物的特性、用其制成的软骨栓的设计，以及因此这种植入物的性能。

Claims

1.一种具有骨锚固部件的骨科植入物，所述骨锚固部件包含聚合物组合物，所述聚合物组合物包含生物稳定的热塑性聚氨酯(TPU)和15-70质量％的含有氧化锆的无机粒子。

2.根据权利要求1所述的骨科植入物，其中所述TPU的硬度为50-90ShD，优选地60-85ShD。

3.根据权利要求1或2所述的骨科植入物，其中所述TPU包含脂肪族聚醚、脂肪族聚酯、脂肪族聚碳酸酯或它们的组合作为软嵌段，优选地，所述TPU包含脂肪族聚碳酸酯。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的骨科植入物，其中所述氧化锆粒子的平均粒径在0.03-10μm的范围内，优选地0.1-5μm的范围内。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的骨科植入物，其中所述骨锚固部件具有外表面，所述外表面具有粗糙度Ra为至少1μm的表面纹理。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的骨科植入物，其中所述骨锚固部件在其表面具有生物活性粒子或生物活性涂层，优选地包含生物活性陶瓷粒子以诱导骨传导特性。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的骨科植入物，其中所述植入物进一步包括软骨置换部件，所述软骨置换部件由弹性且耐磨的生物相容性材料制成，优选由包含脂肪族聚醚、脂肪族聚酯、脂肪族聚碳酸酯或它们的组合作为软嵌段的生物稳定的TPU制成，更优选地所述TPU包含脂肪族聚碳酸酯。

8.根据权利要求7所述的骨科植入物，其中所述TPU的硬度为55-100ShA，优选地70-90ShA。

9.根据权利要求7-8中任一项所述的骨科植入物，其中所述TPU包含平均2个端基，优选地所述端基是疏水性的。

10.根据权利要求7-9中任一项所述的骨科植入物，其中所述植入物的所述软骨置换部件的厚度为0.2-5mm，优选地0.8-3.4mm。

11.根据权利要求7-10中任一项所述的骨科植入物，其中所述软骨置换部件具有具有波状外形的顶表面，所述波状外形的顶表面的曲率由在彼此呈直角的方向上的两个不同半径表征。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的骨科植入物，其中所述植入物包括骨锚固部件和软骨置换部件，并且其中所述骨锚固部件具有与所述软骨置换部件接触的表面，所述表面构造有高度和/或深度和宽度为0.05-3.0mm的突起和/或凹陷。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的骨科植入物，其中所述植入物进一步包含定向标记，优选地细长的不透射线标记。

14.一种使用多组分注射成型工艺制造根据权利要求1-13中任一项所述的骨科植入物的方法，所述方法包括将所述聚合物组合物注射到包含所述软骨置换部件形式的插入件的模具中以形成所述骨锚固部件的步骤，所述聚合物组合物包含生物稳定热塑性聚氨酯和15-70质量％的包含氧化锆的无机粒子；以及从所述模具中取出所述插入件和将弹性且耐磨的生物相容性材料注射到部分填充有所述聚合物组合物的所述模具中以形成所述软骨置换部件的后续步骤。

15.一种手术套件，所述手术套件包括至少一个根据权利要求1-13中任一项所述的骨科植入物，优选地所述套件包括一组至少两个具有不同尺寸的植入物，并且任选地所述套件进一步包括用于准备植入位置以接收骨科植入物和用于将骨科植入物插入骨孔中的辅助工具。