CN111526890A - 包括施用1h-吡唑并[4,3-b]吡啶的组合治疗 - Google Patents

包括施用1h-吡唑并[4,3-b]吡啶的组合治疗 Download PDF

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Abstract

本发明提供了作为PDE1抑制剂的具有式(I)的1H‑吡唑并[4,3‑b]吡啶‑7‑胺连同可用于治疗神经退行性障碍的第二化合物，以及它们作为药物的组合使用，特别是用于治疗神经退行性和/或认知障碍。

Description

包括施用1H-吡唑并[4,3-B]吡啶的组合治疗
技术领域
本发明提供了组合治疗，所述组合治疗包括施用作为PDE1酶抑制剂的第一化合物和可用于治疗神经退行性障碍的第二化合物；用于治疗患有神经退行性和/或认知障碍的患者。
背景技术
通过调控cN-依赖性蛋白激酶(PKA和PKG)、EPAC(由cAMP激活的交换蛋白)、磷蛋白磷酸酶和/或cN-门控的阳离子通道，第二信使环核苷酸(cN)、环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)在胞内信号转导级联中发挥重要作用。在神经元中，这包括cAMP-和cGMP-依赖性激酶的活化以及随后蛋白质的磷酸化，这些蛋白质的磷酸化参与突触传递的敏锐调控以及神经元分化和存活。cAMP和cGMP的胞内浓度由通过环化酶的生物合成速率并且由通过磷酸二酯酶(PDE，EC 3.1.4.17)的降解速率严格调控。PDE是通过3’-酯键的催化水解而使cAMP/cGMP失活，从而形成失活的5’-单磷酸的双金属水解酶。由于PDE提供了在细胞内降解环核苷酸cAMP和cGMP的仅有手段，所以PDE在环核苷酸信号转导中发挥必不可少的作用。PDE的催化活性在所有细胞中在一系列cN-浓度上提供了cN的分解，并且其变化的调控机制提供了与无数信号转导通路的整合和串话。靶向特定PDE，以离散它们控制cN水平并且为多种cN信号小体(signalosome)塑造微环境的细胞内的区室(Sharron H.Francis,MitsiA.Blount,和Jackie D.Corbin.Physiol Rev[生理学评论]2011,91:651-690)。
在底物特异性的基础上，PDE家族可以被分为三组：1)cAMP-特异性PDE，包括PDE4、PDE7和PDE8；2)cGMP-选择性酶PDE5和PDE9；以及3)双底物PDE，包括PDE1、PDE2、PDE3以及PDE10和PDE11。
先前被命名为钙调蛋白-刺激的PDE(CaM-PDE)的PDE1是独特的，因为它经由与四个Ca2+复合的钙调蛋白(CaM，一种16kDa Ca2+-结合蛋白)而被Ca2+-依赖性地调控(关于评论，Sharron H.Francis,Mitsi A.Blount,和Jackie D.Corbin.Physiol Rev[生理学评论]2011,91:651-690)。因此，PDE1代表环核苷酸与胞内Ca2+之间的感兴趣的调控连接。PDE1家族由三种基因编码：PDE1A(定位在人类染色体2q32)、PDE1B(人类染色体位置，hcl：12q13)和PDE1C(hcl：7p14.3)。它们具有可变启动子并且通过可变剪接而产生众多蛋白质，这些蛋白质的区别在于其调控特性、底物亲和力、特异性活性、CaM的激活常数、组织分布以及分子量。鉴定出了超过10种人类同种型。它们的分子量在从58至86kDa/单体变化。N-末端调控结构域区分其对应的蛋白并且调节其生化功能，该N-末端调控域含有两个Ca2+/CaM结合结构域和两个磷酸化位点。PDE1是双底物PDE并且PDE1C-亚型针对cAMP和cGMP具有相等活性(Km≈1-3μM)，而亚型PDE1A和PDE1B对cGMP具有偏好(对cGMP的Km≈1-3μM并且对cAMP的Km≈10-30μM)。
PDE1亚型高度富集于脑中并且尤其定位于纹状体(PDE1B)、海马体(PDE1A)和皮层(PDE1A)中并且这一定位跨物种是保守的(Amy Bernard等人，Neuron[神经元]2012,73,1083-1099)。在皮质中，PDE1A主要存在于深皮质层5和6(输出层)中，并且被用作深皮质层的特异性标记物。PDE1抑制剂增强第二信使cN的水平，从而导致增强的神经元兴奋性。
因此，PDE1是用于调控胞内信号转导通路的治疗靶标(优选在神经系统中)并且PDE1抑制剂可以增强第二信使cAMP/cGMP的水平，从而导致神经过程的调节并且导致神经元可塑性相关基因、神经营养因子以及神经保护分子的表达。这些神经元可塑性增强特性与突触传递的调节一起使得PDE1抑制剂在许多神经和精神病症中成为作为治疗剂的良好候选物。动物模型中的PDE1抑制剂评估(关于评论，参见例如Blokland等人Expert Opinionon Therapeutic Patents[治疗专利专家意见](2012),22(4),349-354；和Medina，A.E.Frontiers in Neuropharmacology[神经药理学前沿](2011),5(2月),21)已经说明了PDE1抑制剂在神经障碍(像例如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病)和在精神障碍(像例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知损害以及与精神分裂症相关的认知损害(CIAS))和在下肢不宁综合征中的治疗用途的潜力。还存在专利申请，其声称PDE1抑制剂在可以通过增强孕酮信号转导而减轻的疾病(例如女性性功能障碍)方面是有用的(例如，WO 2008/070095)。
本发明的组合使用和药物组合物可以为神经退行性和/或认知障碍的当前市售治疗提供替代方案，这些当前市售治疗并非在所有患者中是有效的。因此，对此类疾病的替代性治疗方法仍存在需要。
发明内容
PDE1酶表达于中枢神经系统(CNS)中，使得这一基因家族成为用于治疗神经退行性和认知障碍的新靶标的有吸引力的来源。
本发明提供了第一化合物和第二化合物的组合使用，所述第一化合物是PDE1抑制剂，并且照此可用于治疗神经退行性和/或认知障碍，所述第二化合物可用于治疗神经退行性障碍，所述组合使用是用于治疗患有神经退行性和/或认知障碍的患者。
因此，本发明涉及：
1)一种根据式(I)的化合物
Figure BDA0002534244910000041
其中
L选自下组，该组由以下各项组成：NH、CH2、S和O；
R1选自下组，该组由以下各项组成：氢，直链或支链C1-C5烷基、C1-C5氟烷基以及饱和单环C3-C5环烷基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；其全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：甲基、氟、羟基、氰基和甲氧基；
R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的甲基，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
R3是被5-元杂芳基取代的甲基，所述5-元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的乙基，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
R3是被5-元杂芳基取代的乙基，所述5-元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
L是CH2并且R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的NH，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
L是CH2并且R3是被5-元杂芳基取代的NH，所述5-元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；
R4是苯基、吡啶基或吡啶酮基，其全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘烷基、C1-C3氟烷氧基、环丙氧基、C1-C3烷氧基、C1-C3氘烷氧基和-N-R5R6，其中R5和R6各自独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氘烷基；或者
R4是5元杂芳基，该5元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘烷基、C1-C3氟烷氧基、环丙氧基、C1-C3烷氧基、C1-C3氘烷氧基和-N-R5R6，其中R5和R6各自独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氘烷基；或者
R4是4元、5元或6元饱和杂环，其全部可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基；
或其药学上可接受的盐；以及
2)第二化合物，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体；
其中1)和2)用于在治疗神经退行性和/或认知障碍中组合使用。
在一个实施例中，本发明提供药物组合物，其包含：1)一种根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；和2)第二化合物，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体；以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施例中，本发明提供了用于治疗神经退行性和/或认知障碍的方法，所述方法包括向对其有需要的患者施用：1)治疗有效量的一种根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及2)治疗有效量的第二化合物，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。
在一个的实施例中，本发明提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗神经退行性和/或认知障碍的药物的用途，其中所述药物旨在与第二化合物组合使用，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。
在一个实施例中，本发明提供了1)根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及2)第二化合物用于制造用于治疗神经退行性和/或认知障碍的药物的用途，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。
具体实施方式
PDE1酶：
PDE1同工酶家族包括众多剪接变体PDE1同种型。它具有三种亚型，PDE1A、PDE1B和PDE1C，这些亚型被进一步分为不同的同种型。在本发明的上下文中，除非另有说明，PDE1和PDE1酶是同义的并且是指PDE1A、PDE1B和PDE1C酶、以及它们的同种型。
PDE1抑制剂：
在本发明的上下文中，如果达到三种PDE1同种型中的任何一种的IC50水平所需的量是10微摩尔浓度或更低，更优选低于9微摩尔浓度，如8微摩尔浓度或更低、如7微摩尔浓度或更低、如6微摩尔浓度或更低、如5微摩尔浓度或更低、如4微摩尔浓度或更低、如3微摩尔浓度或更低，更优选2微摩尔浓度或更低、如1微摩尔浓度或更低，特别是500nM或更低，则化合物被视为PDE1抑制剂。
通常，根据式(I)的化合物对PDE1B同种型显示出选择性，这意味着所述化合物作为PDE1B抑制剂比作为PDE1A和/或PDE1C抑制剂更强。在优选的实施例中，所述化合物作为PDE1B抑制剂比作为PDE1A和/或PDE1C抑制剂强至少两倍、五倍、或十倍。在更优选的实施例中，所述化合物作为PDE1B抑制剂比作为PDE1A和/或PDE1C抑制剂强至少十五倍或二十倍。
在优选的实施例中，达到PDE1B的IC50水平所需的根据式(I)的化合物的量是400nM或更低，如300nM或更低、200nM或更低、100nM或更低、或甚至80nM或更低，如50nM或更低，例如25nM或更低。对PDE1B同种型的选择性可以潜在地阻止与PDE1A和/或PDE1C抑制相关的不想要的作用，例如潜在的不想要的周边效应。
取代基：
在本发明上下文中，“任选地被取代”意指，所指的部分可以被取代或可以未被取代，并且当被取代时是单取代、二取代、或三取代。应理解，针对“任选地被取代”的部分未指出取代基时，则该位置被氢原子占据。
如在本发明的上下文中所使用，术语“卤基”与“卤素”可以互换使用并且是指氟、氯、溴或碘。
可用“-”(短横线)或“至”互换地指示给定的范围，例如术语“C1-C3烷基”等同于“C1至C3烷基”。
术语“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基”和“C1-C8烷基”是指具有从一到最多八个碳原子(包括端值)的直链(即，不分支的)或分支的饱和烃。此类基团的实例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、正己基、正庚基以及正辛基。
术语“C1-C3氟烷基”是指被一个或多个氟取代的C1-C3烷基。
术语“C1-C4氘烷基”和“C1-C3氘烷基”是指其中一个或多个氢原子被指定为氘的C1-C4烷基和C1-C3烷基。“C1-C3氘烷基”的实例包括但不限于，三氘甲基、1,1-二氘乙基、2,2,2-三氘乙基和1,1,2,2,2-五氘乙基。
术语饱和单环C3-C8环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基。
术语“5元杂芳基”是指含有1至4个碳原子和一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的5元芳香族单环。实例包括但不限于，噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑基、噁二唑基和噻二唑基以及噻吩基。
术语“C1-C3烷氧基”是指具有式-OR'的部分，其中R'表示如上所定义的C1-C3烷基。
术语“C1-C3氟烷氧基”是指具有式-OR’的部分，其中R’指如以上定义的C1-C3氟烷基。
术语“C1-C3氘烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被指定为氘的C1-C3烷氧基。实例包括但不限于，三氘甲氧基、1,1-二氘乙氧基、2,2,2-三氘乙氧基和1,1,2,2,2-五氘乙氧基。
术语“4元、5元或6元饱和杂环”是指含有1至3个、4个或5个碳原子和一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和单环，实例包括但不限于噁唑烷-2-酮、氮杂环丁-2-酮、咪唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、咪唑烷-2,4-二酮、噁唑烷-2,4-二酮或哌啶-2-酮。
同分异构形式和互变异构形式：
其中根据式(I)的化合物含有一个或多个手性中心的情况下，除非另外说明，否则提及此类化合物将涵盖对映体纯的或非对映体纯的化合物以及处于任何比例的对映体或非对映体的混合物。例如，化合物实例15被制备为外消旋体，并且覆盖(R)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和(S)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺以及任意比例的这两种对映体的混合物(包括外消旋混合物)。化合物实例15的R-对映体被指定为“15a”，而S-对映体被指定为“15b”。
当根据式(I)的化合物用后缀“对映体1”或“对映体2”表示时，应理解所述对映体可以是S-对映体或R-对映体。即“对映体1”可以是S-对映体或R-对映体，并且“对映体2”可以是S-对映体或R-对映体。当对化合物例示对映体1和对映体2两者时，由此断定一个是S-对映体且另一个是R-对映体。例如，化合物实例123是5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体1；并且化合物实例124是5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2。由此，如果例如化合物实例123可以被确定为R-对映体，则化合物实例124将是S-对映体，并且反之亦然。
根据式(I)的一些化合物以仅一种对映体形式例示，像例如化合物实例125：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)，其已经从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)制备。在这种情况下，由此相应的对映体(“对映体1”)可以通过类似的方法从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体1)制备。因此，相应的对映体(“对映体1”)也是可以在本发明中单独使用的根据式(I)的化合物。化合物实例125的R-对映体被指定为“125a”，而S-对映体被指定为“125b”。相同的原理适用于仅制备一种对映体的其它示例性化合物。
可以通过X射线结晶学或振动圆二色性来确定化合物的绝对立体化学。
此外，根据式(I)的一些化合物能以不同的互变异构形式存在，并且意图在于，这些化合物能够形成的任何互变异构形式都被包括在本发明的范围内。
氘化的化合物：
根据式(I)的化合物还包含氘化的化合物。术语“氘化的化合物”表示包含一个或多个被指定为氘的原子的化合物。
应认识到，在大多数合成化合物中，元素以天然同位素丰度存在并导致氘的固有掺入。氢同位素如氘的天然同位素丰度为约0.015％。因此，如本文所使用的，在一个位置处原子指定为氘表明氘的丰度显著大于氘的天然丰度。任何未被指定为特定同位素的原子旨在表示该原子的任何稳定同位素，如对于本领域普通技术人员显而易见的。没有指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。
在一些实施例中，化合物中指定为“D”的位置具有在该位置处大于50％的最小氘掺入。在一些实施例中，化合物中指定为“D”的位置具有在该位置处大于60％，如大于65％，如大于70％，如大于75％，如大于80％的最小氘掺入。在一个优选的实施例中，化合物中指定为“D”的位置具有在该位置处大于85％，如大于90％的最小氘掺入。在一个更优选的实施例中，化合物中指定为“D”的位置具有在该位置处大于95％，如大于97％，如大于99％的最小氘掺入。
药学上可接受的盐：
根据式(I)的化合物通常以游离物质形式或以其药学上可接受的盐形式利用。当具有式(I)的化合物含有游离碱时，此类盐可以以常规方式通过用摩尔当量的药学上可接受的酸处理具有式(I)的游离碱的溶液或悬浮液来制备。适合的有机酸及无机酸的代表性实例描述于下文。
在本发明上下文中的药学上可接受的盐旨在指示无毒的，即生理上可接受的盐。术语药学上可接受的盐包括与无机酸和/或有机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、亚硝酸、硫酸、苯甲酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、马来酸、富马酸、谷氨酸、焦谷氨酸、水杨酸、糖精和磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸))形成的盐。以上列出的一些酸是二元酸或三元酸，即含有两个或三个酸性氢的酸(例如磷酸、硫酸、富马酸和马来酸)。
有用于形成药学上可接受的盐的酸和碱的另外实例可以例如在Stahl和Wermuth(编辑)“药用盐类手册-性质、选择和使用(Handbook of Pharmaceuticalsalts.Properties,selection,and use)”，威利-VCH出版社(Wiley-VCH)，2008中找到。
治疗有效量：
在本上下文中，术语化合物的“治疗有效量”意指足以在包括施用所述化合物的治疗性介入中缓解、阻滞、部分阻滞、除去或延迟给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现以上的量定义为“治疗有效量”。用于各目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重及一般状态。将理解的是，确定适当剂量可以使用常规实验，通过构筑值矩阵并测试矩阵中的不同点来实现，这均在受训医师的普通技术范围内。
本发明的方法提供了用于施用化合物的组合。在这种情况下，“有效量”表明每种单独化合物的量，当所述化合物以组合给出时，足以引起预期的药理学作用。当与另一种化合物组合施用时，治疗有效量的化合物在某些情况下可以低于当其自身施用时治疗有效量的所述化合物。
治疗(Treatment和treating)：
在本上下文中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”旨在指示管理并护理患者，用于缓解、阻滞、部分阻滞、除去疾病的临床表现或延迟其进展的目的。欲治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。
施用途径：
药物组合物可以被具体配制以通过任何适合途径施用，如经口、经直肠、经鼻、经颊、舌下、经皮和肠外(例如皮下、肌内和静脉内)途径；口服途径是优选的。
将领会的是，该途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄、待治疗的病症的性质以及活性成分。
药物制剂和赋形剂：
在下文中，术语“赋形剂”或“药物上可接受的赋形剂”是指药物赋形剂，包括但不限于填充剂、抗粘合剂、粘合剂、包衣、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸着剂、甜味剂、溶剂、媒介物和佐剂。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含1)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，例如在本文实验部分中所披露的化合物之一；和2)第二化合物，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体；以及药学上可接受的载体或稀释剂。本发明还提供了用于制造药物组合物的方法，所述药物组合物包含1)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；以及2)第二化合物，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体；根据本发明的药物组合物可以用药学上可接受的赋形剂根据常规技术进行配制，这些常规技术是例如在以下中披露的那些技术：Remington,The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)，第22版(2012)，Allen,Loyd V.,Jr.(艾伦，劳埃德V.，Jr)。
用于口服施用的药物组合物包括固体口服剂型，例如片剂、胶囊、粉剂以及颗粒剂；和液体口服剂型，例如溶液、乳剂、悬浮液和糖浆剂以及待溶解或悬浮在合适液体中的粉剂和颗粒剂。
固体口服剂型可以离散单位形式呈现(例如片剂或硬胶囊或者软胶囊)，各自含有预定量的活性成分，并且优选地包括一种或多种适合的赋形剂。适当时，根据本领域中熟知的方法，这些固体剂型可以制备为具有包衣，例如肠溶衣，或着它们可以被配制以提供活性成分的改进释放，例如延迟或延长释放。适当时，该固体剂型可以是在唾液中崩解的剂型，例如口腔分散片剂。
适于固体口服制剂的赋形剂的实例包括但不限于：微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖、甘露醇、聚维酮、交联羧甲纤维素钠、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。类似地，固体制剂可以包括本领域已知的用于延迟或延长释放制剂的赋形剂，例如单硬脂酸甘油酯或羟丙甲纤维素。如果将固体材料用于口服施用，则该制剂可以例如通过将活性成分与固体赋形剂混合，并且随后在常规压片机中压缩该混合物来制备；或可以例如将该制剂以例如粉剂、丸剂或微型片剂形式置于硬胶囊中。固体赋形剂的量将广泛变化，但将典型地在每剂量单位从约25mg至约1g的范围。
液体口服剂型能以例如酏剂、糖浆剂、口服滴剂或充液胶囊呈现。液体口服剂型还能以用于在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液的粉剂呈现。适合于液体口服制剂的赋形剂的实例包括，但不限于乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆、山梨醇、聚山梨醇酯、甘油单酯和甘油二酯、环糊精、椰子油、棕榈油和水。液体口服剂型可以例如通过将活性成分溶解或悬浮在水性或非水性液体中，或通过将活性成分掺入水包油或油包水液体乳液中来制备。
可以将另外的赋形剂(例如，着色剂、调味剂和防腐剂等)用于固体和液体口服制剂中。
用于非经肠施用的药物组合物包括：用于注射或输注的无菌水性及非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液、用于注射或输注的浓缩物以及欲在使用之前在用于注射或输注的无菌溶液或分散液中复水的无菌粉剂。适合于非经肠制剂的赋形剂的实例包括，但不限于水、椰子油、棕榈油和环糊精溶液。必要时应该适当缓冲水性制剂，并且用足够盐水或葡萄糖使水性制剂变得等张。
其他类型的药物组合物包括栓剂、吸入剂、乳膏剂、凝胶剂、皮肤贴片、植入物和用于经颊或舌下施用的制剂。
用于任何药物制剂的赋形剂必须符合预期的施用途径并且与活性成分相容。
剂量：
在一个实施例中，根据式(I)的化合物是以从约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重/天的量施用的。具体而言，每日剂量可以处于每天0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重的范围内。精确剂量将取决于施用频率及模式，待治疗的受试者的性别、年龄、体重及一般状况，待治疗的病症、任何待治疗的伴随疾病的性质及严重程度，所希望的治疗效果以及本领域的普通技术人员已知的其他因素。
针对成人的典型口服剂量在以下范围内：0.1-1000mg/天的根据式(I)的化合物，例如1-500mg/天，例如1-100mg/天或1-50mg/天。方便地，根据式(I)的化合物是以一种单位剂型施用，该单位剂型以如下的量含有所述化合物：约0.1至500mg，例如10mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg。
用于本发明的第二化合物可以如上根据式(I)的化合物所述那样给药，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。可替代地，可以根据监管机构批准的用于所述第二化合物的临床使用的标签施用所述第二化合物。
障碍的治疗
如上所提及，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是PDE1酶抑制剂，并且照此可用于治疗相关的神经退行性和认知障碍。将这种PDE1抑制剂与可用于治疗神经退行性和/或认知障碍的另一种治疗范例组合可能是有益的。因此，本发明涉及组合治疗，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另一种可用于治疗这些障碍的化合物组合。所述神经退行性和/或认知障碍可以例如选自下组，该组由以下组成：阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病。在特别的实施例中，所述神经退行性和/或认知障碍是阿尔茨海默病。
因此，本发明提供1)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；和2)可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGluAβ单克隆抗体；用于在治疗神经退行性和/或认知障碍中组合使用。
组合
如本文所使用的术语“组合的”，“与……组合”和“……的组合”等旨在指示同时施用或以任何顺序依序地施用根据式(I)的第一化合物或其药学上可接受的盐与第二化合物，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。
这两种化合物可以同时施用或者在这两种化合物的施用之间有时间间隔。可以作为同一药物制剂或组合物的一部分、或在分开的药物制剂或组合物中，施用这两种化合物。可以在同一天或不同天施用这两种化合物。它们可以通过相同途径施用，例如通过口服施用，或通过储库(depot)型，或通过肌内注射或腹膜内注射，或通过静脉注射；或通过以下不同途径，其中例如口服施用或通过储库型放置一种化合物并且注射另一种化合物，或其中通过储库型放置一种分子并且口服施用或注射另一种分子。可以通过相同给药方案或间隔施用这两种化合物，例如每天、每周、或每月一次或两次；或可以通过不同给药方案或间隔施用这两种化合物，例如其中每天一次施用一种化合物，并且每天、每周或每月两次施用另一种化合物。
在一些情况下，当开始用根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐进行治疗时，待治疗的患者可能已经在用第二化合物进行治疗，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。在其他情况下，当开始用第二化合物进行治疗时，患者可能已经在用根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐进行治疗，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。在其他情况下，同时开始用根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐进行的治疗和用第二化合物进行的治疗，所述第二化合物是可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。
用于组合治疗的化合物
Tau蛋白在神经元中丰富。Tau蛋白是可溶的并且高度磷酸化不稳定的，并且结合微管蛋白，提供微管蛋白组件的调节和调制，即最终提供微管结构和稳定性。在最脱磷酸化的状态中，Tau蛋白可以仅与微管蛋白缔合，并且磷酸化/脱磷酸化充当控制微管蛋白缔合的开关。磷酸化的Tau构成为阿尔茨海默病的标志之一的神经原纤维缠结的重要部分。所谓的Tau假设表明靶向这些病理学缠结(其主要成分是磷酸化的Tau蛋白)作为阿尔茨海默病的治疗范例。具体地，免疫疗法(主动的和被动的二者)已经表明作为用来靶向Tau神经原纤维缠结的方式。在主动免疫疗法中，将病原性抗原注射入患者中，并且先天免疫系统引发免疫应答。这触发了B细胞的成熟，产生针对施用的抗原的高亲和力抗体。在被动免疫疗法中，通过输注针对抗原的特异性抗体来避免触发先天免疫系统。推测固有清除系统然后去除结合抗体的配体。存在关于靶向磷酸化Tau蛋白作为治疗阿尔茨海默病的主动和被动免疫疗法二者的功效的实质证据[Alzheimer’s&Dementia[阿尔茨海默病和痴呆]，7(4，增刊)S480-481；J Neurosci[神经科学杂志]30，16559-16556，2010；J Neurosci[神经科学杂志]，27，9115-9129，2007]。因此，本发明的实施例针对神经退行性和/或认知障碍(例如阿尔茨海默病)的治疗；该方法包括向对其有需要的患者施用1)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和2)可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物。
在本文的上下文中，“可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物”可以是针对磷酸化的Tau蛋白的抗体。所述可用于主动Tau免疫疗法的化合物也可以是Tau蛋白氨基酸序列的片段，当注射进患者体内时，该片段在所述患者体内引起针对磷酸化的Tau蛋白的抗体。在一个实施例中，“可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物”可以是针对过度磷酸化的Tau的抗体。针对过度磷酸化的Tau的抗体可以选自下组，该组由以下各项组成：针对过度磷酸化的Tau蛋白的表位pSer413的抗体、针对过度磷酸化的Tau蛋白的表位pS409的抗体、针对过度磷酸化的Tau蛋白的表位pS404的抗体、针对过度磷酸化的Tau蛋白的表位pS396的抗体、针对过度磷酸化的Tau蛋白的表位pS396/pS404的抗体、针对过度磷酸化的Tau蛋白的表位pS422的抗体、针对过度磷酸化的Tau蛋白的表位pT212/pS214的抗体、和针对过度磷酸化的Tau蛋白的表位pT231/pS235的抗体。可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物可以例如也选自WO 2017/009308、US 8,012,936或WO 2010/144711中要求保护的化合物。
用来治疗神经退行性障碍，例如阿尔茨海默病的另一范例是靶向Aβ肽。已经表明，可以通过靶向Aβ肽的被动或主动免疫疗法实现这一点[J Neurosci[神经科学杂志]，34，11621-11630，2014；J Neurosci[神经科学杂志]33，4923-4934，2013]。抗Aβ抗体(直接注射进患者体内，或者作为主动免疫疗法的结果在患者体内产生)清除在脑中的Aβ沉积物。本发明的实施例因此针对用于治疗神经退行性或认知障碍(例如阿尔茨海默病)，该方法包括向对其有需要的患者施用1)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和2)可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物。
在本上下文中，“可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物”可以是抗Aβ肽抗体，例如冈特莫单抗(gantenerumab)、茄尼醇单抗(solanezumab)、阿杜单抗(aducanumab)或克瑞珠单抗(crenezumab)。此外，如本领域普通技术人员所知，CAD106和PF-04360365是适合用于本发明的组合的抗Aβ肽抗体。因此，施用至有需要的患者的可用于被动Aβ肽免疫疗法的化合物可以例如选自下组，该组由以下各项组成：冈特莫单抗、茄尼醇单抗、阿杜单抗、克瑞珠单抗、CAD106和PF-04360365，特别是选自下组，该组由以下各项组成：冈特莫单抗、茄尼醇单抗、阿杜单抗、和克瑞珠单抗。可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物也可以例如选自WO 03/015812中要求保护的化合物。所述可用于主动Aβ肽免疫疗法的化合物可以是当注射进患者体内时，在所述患者体内引起抗Aβ肽抗体的Aβ肽氨基酸序列的片段。
NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂美金刚(memantine)和乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine)是用于治疗阿尔茨海默病的批准药物。本发明的实施例因此针对用于治疗神经退行性和/或认知障碍(例如阿尔茨海默病)，所述方法包括向对其有需要的患者施用1)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和2)NMDA受体拮抗剂。
在本上下文中，“NMDA受体拮抗剂”可以例如是美金刚，和“乙酰胆碱酯酶抑制剂”可以例如选自多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏。
β-分泌酶(BACE)的抑制剂，也称为β-位点淀粉样前体蛋白切割酶，也已被提出用于治疗阿尔茨海默病。β-淀粉样沉积物和神经原纤维缠结被考虑是与阿尔茨海默病相关的主要病理性表征。β-淀粉样沉积物主要是Aβ肽的凝集体，该凝集体转而是作为β-成淀粉样通路的一部分的淀粉样前体蛋白(APP)蛋白水解的产物，αβ肽产生自一种或多种γ-分泌酶在C-末端裂解APP并且β-分泌酶(BACE1)在N-末端裂解APP，该β-分泌酶又称天冬氨酰蛋白酶2。BACE1活性与从APP生成αβ肽直接相关。研究表明BACE1的抑制妨碍αβ肽的产生。此外，BACE1与其底物APP共定位于高尔基体和胞吞区室中(Willem M,等人.Semin.CellDev.Biol[细胞与发育生物学研讨会],2009,20,175-182)。小鼠敲除研究已经证实了当这些动物是健康且能育的时候，不存在淀粉样蛋白肽形成(Ohno M等人，Neurobiol.Dis.[疾病神经生物学]，2007，26，134-145)。过量表达APP小鼠中的BACE1遗传消除已经证实了不存在斑块形成以及认知缺陷的逆转(大野M(Ohno M)等人，Neuron[神经元]；2004，41，27-33)。在散发性阿尔茨海默患者的脑中BACE1水平是升高的(Hampel和Shen,Scand.J.Clin.Lab.Invest.[斯堪的纳维亚临床与实验室研究杂志]2009,69,8 12)。本发明的实施例因此针对用于治疗神经退行性和/或认知障碍(例如阿尔茨海默病)，所述方法包括向对其有需要的患者施用1)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和2)BACE抑制剂。
在本上下文中，“BACE抑制剂”可以例如选自下组，该组由以下组成：MK-8931、AZD3293、AZD3839、LY2886721或者WO 2015/124576、WO 2016/075062、WO 2016/075063、WO2016/075064或WO 2017/025559中要求保护的化合物。所述BACE抑制剂优选地是BACE1抑制剂。
血清素5-HT6受体已被提议作为阿尔茨海默病中认知增强的有希望的药物靶标。选择性5-HT6受体拮抗剂已经显示调节胆碱能和谷氨酸能神经元功能。胆碱能和谷氨酸能神经元系统在认知功能中起重要作用。已知胆碱能神经元通路对记忆形成和巩固很重要。中枢作用的抗胆碱能剂在动物和临床研究中损害认知功能，并且胆碱能神经元的丧失是阿尔茨海默病的标志之一。相反，已知刺激胆碱能功能改善认知表现。还已知前额叶皮质中的谷氨酸能系统涉及认知功能。本发明的实施例因此针对用于治疗神经退行性和/或认知障碍(例如阿尔茨海默病)，该方法包括向对其有需要的患者施用1)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和2)5-HT6受体拮抗剂。
在本上下文中，“5-HT6受体拮抗剂”可以例如选自艾达鲁吡啶(idalopirdine)(LuAE58054)和英地吡啶(intepirdine)(RVT-101)。
惊厥或癫痫活动还与阿尔茨海默病(包括阿尔茨海默病的早期阶段)以及所述癫痫活动的治疗相关联，该治疗追求使海马活动过度正常化,可以形成阿尔茨海默病治疗范式的一部分[JAMA Neurol[JAMA神经病学],70,1158-1166,2013；J Neurosci Res[神经科学研究杂志],93,454,465,2015；Neuron[神经元],74,647-474,2012；Neurepsychpharm[神经精神病药物学],35,1016-1025,2010；CNS Neurosci Ther[CNS神经科学和治疗学],19,871-881,2013]。本发明的实施例因此针对用于治疗神经退行性和/或认知障碍(例如具有癫痫活动的阿尔茨海默病)，所述方法包括向对其有需要的患者施用1)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和2)抗癫痫药。
在本文上下中，“抗癫痫药”可以是例如NMDA受体拮抗剂或离子通道调节剂，例如托吡酯(topiramate)、左乙拉西坦(levetiracetam)和拉莫三嗪(lamotrigine)。
不断出现的证据表明，炎症在阿尔茨海默病发病机制中具有因果作用，并且神经炎症并不是由不断出现的β-淀粉样沉积物和神经原纤维缠结激活的被动系统，而是有助于发病机制自身[Lancet Neurol[柳叶刀神经病学],14,388-405,2015；J Alz Dis[阿尔茨海默病杂志],44,385-396,2015；Neurol[神经病学],84,2161-2168,2015]。本发明的实施例因此针对用于治疗神经退行性和/或认知障碍(例如阿尔茨海默病)，所述方法包括向对其有需要的患者施用1)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和2)抗炎药。
在本文上下中，“抗炎药”可以是例如NSAID(非甾体类抗炎药)、TNFα抑制剂例如依那西普(etanercept)或p38 MAP激酶抑制剂，例如VX-745(5-(2,6-二氯苯基)-2-((2,4-二氟苯基)硫代)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮)。
N3-pGlu Aβ是开始是焦谷胺酸的N-末端截短的Aβ。尽管N3-pGlu肽是在脑中沉积的Aβ的次组分，但是N3-pGluAβ肽具有积极聚集特性并且在沉积级联中早期积聚。“抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体”可以是例如WO 2012/021469或WO 2012/136552中要求保护的化合物。
本发明的实施例因此针对用于治疗神经退行性和/或认知障碍(例如阿尔茨海默病)，所述方法包括向对其有需要的患者施用1)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和2)抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。
在本上下文中，“抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体”可以选自WO 2016/043997中所描述的组，该组包括：抗体B12L和R17L，US 8679498B2中要求保护的抗体和US 8961972B2中要求保护的抗体。
本发明的实施例
在下文披露本发明的实施例。第一实施例表示为E1，第二实施例表示为E2，等等
E1.1)一种根据式(I)的第一化合物
Figure BDA0002534244910000221
其中
L选自下组，该组由以下各项组成：NH、CH2、S和O；
R1选自下组，该组由以下各项组成：氢，直链或支链C1-C5烷基、C1-C3氟烷基以及饱和单环C3-C5环烷基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；其全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：甲基、氟、羟基、氰基和甲氧基；
R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的甲基，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
R3是被5-元杂芳基取代的甲基，所述5-元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的乙基，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
R3是被5-元杂芳基取代的乙基，所述5-元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
L是CH2并且R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的NH，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
L是CH2并且R3是被5-元杂芳基取代的NH，所述5-元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；
R4是苯基、吡啶基或吡啶酮基，其全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘烷基、C1-C3氟烷氧基、环丙氧基、C1-C3烷氧基、C1-C3氘烷氧基和-N-R5R6，其中R5和R6各自独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氘烷基；或者
R4是5元杂芳基，该5元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘烷基、C1-C3氟烷氧基、环丙氧基、C1-C3烷氧基、C1-C3氘烷氧基和-N-R5R6，其中R5和R6各自独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氘烷基；或者
R4是4元、5元或6元饱和杂环，其全部可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基；
或其药学上可接受的盐；以及
2)第二化合物，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体；用于在治疗神经退行性和/或认知障碍中组合使用。
E2.根据实施例1所述的化合物，其中
L选自下组，该组由以下各项组成：NH、CH2、S和O；
R1选自下组，该组由以下各项组成：氢，直链或支链C1-C5烷基、C1-C3氟烷基以及饱和单环C3-C5环烷基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；其全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：甲基、氟、羟基、氰基和甲氧基；
R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的甲基，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
R3是被5-元杂芳基取代的甲基，所述5-元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的乙基，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
R3是被5-元杂芳基取代的乙基，所述5-元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；
R4是苯基、吡啶基或吡啶酮基，其全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氘烷基、C1-C3氟烷氧基、环丙氧基、C1-C3烷氧基、C1-C3氘烷氧基和-N-R5R6，其中R5和R6各自独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氘烷基；或者
R4是5元杂芳基，该5元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氘烷基、C1-C3氟烷氧基、环丙氧基、C1-C3烷氧基、C1-C3氘烷氧基和-N-R5R6，其中R5和R6各自独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氘烷基；或者
R4是4元、5元或6元饱和杂环，其全部可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基；
E3.根据实施例1或2中任一项所述的化合物，其中L是NH。
E4.根据实施例1或2中任一项所述的化合物，其中L是CH2。
E5.根据实施例1或2中任一项所述的化合物，其中L是S。
E6.根据实施例1或2中任一项所述的化合物，其中L是O。
E7.根据实施例1所述的化合物，其中
L是CH2并且R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的NH，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
L是CH2并且R3是被5-元杂芳基取代的NH，所述5-元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基。
E8.根据实施例1-7中任一项所述的化合物，其中R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；其全部是未被取代的。
E9.根据实施例8所述的化合物，其中R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C4烷基、环丙基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。
E10.根据实施例1-9中任一项所述的化合物，其中R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的甲基，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个甲基取代。
E11.根据实施例10所述的化合物，其中R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的甲基，其全部可以被一个甲基取代。
E12.根据实施例10所述的化合物，其中R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的甲基，其全部是未被取代的。
E13.根据实施例1-9中任一项所述的化合物，其中R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的乙基，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个甲基取代。
E14.根据实施例13所述的化合物，其中R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的乙基，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以被一个甲基取代。
E15.根据实施例13所述的化合物，其中R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的乙基，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部是未被取代的。
E16.根据实施例1-9中任一项所述的化合物，其中R3是被5元杂芳基取代的甲基，该5元杂芳基任选被一个或多个甲基取代。
E17.根据实施例1-9中任一项所述的化合物，其中R3是被5元杂芳基取代的乙基，该5元杂芳基任选被一个或多个甲基取代。
E18.根据实施例16-17中任一项所述的化合物，其中所述5元杂芳基被一个甲基取代。
E19.根据实施例16-17中任一项所述的化合物，其中所述5元杂芳基是未被取代的。
E20.根据实施例16-19中任一项所述的化合物，其中所述5元杂芳基选自噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑基、噁二唑基和噻二唑基以及噻吩基。
E21.根据实施例1-20中任一项所述的化合物，其中R4是苯基、吡啶基或吡啶酮基，其全部可以任选地被选自下组的取代基取代一次，该组由以下各项组成：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。
E22.根据实施例1-20中任一项所述的化合物，其中R4是5元杂芳基，该5元杂芳基任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和C1-C3氟烷基的取代基取代。
E23.根据实施例22所述的化合物，其中R4是5元杂芳基，该5元杂芳基任选地被一个或两个甲基取代。
E24.根据实施例22-23中任一项所述的化合物，其中所述5元杂芳基选自噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑基、噁二唑基和噻二唑基以及噻吩基。
E25.根据实施例1-20中任一项所述的化合物，其中R4是4元、5元或6元饱和杂环，其全部可以任选地被选自氧代基、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基的取代基取代一次。
E26.根据实施例1-3和8-25中任一项所述的化合物，其中所述第一化合物是根据式(Ib)的化合物
Figure BDA0002534244910000271
其中
R1选自下组，该组由以下各项组成：氢、直链或支链C1-C5烷基和饱和单环C3-C5环烷基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，其全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：甲基、氟、羟基、氰基和甲氧基；
R3是被苯基、吡啶酮基或吡啶基取代的甲基，所述苯基、吡啶酮基或吡啶基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、C1-C3烷基和甲氧基；或者
R3是被5元杂芳基取代的甲基，该5元杂芳基任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和C1-C3氟烷基的取代基取代；或者
R3是被苯基、吡啶酮基或吡啶基取代的乙基，所述苯基、吡啶酮基或吡啶基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、C1-C3烷基和甲氧基；或者
R3是被5元杂芳基取代的乙基，该5元杂芳基任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和C1-C3氟烷基的取代基取代；
R4是苯基、吡啶基或吡啶酮基，其全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；或者
R4是5元杂芳基，该5元杂芳基任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和C1-C3氟烷基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
E27.根据实施例1所述的化合物，其中所述第一化合物选自下组，该组由以下各项组成：
1：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
2：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基噻唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
3：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
4：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
5：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
6：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
7：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
8：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
9：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
10：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
11：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
12：1-环丙基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
13：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
14：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
15：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
16：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
17：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
18：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
19：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
20：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(噻唑-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
21：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
22：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(4-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
23：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(间-甲苯基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
24：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(对-甲苯基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
25：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
26：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-乙基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
27：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
28：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1,3-二甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
29：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基噻唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
30：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
31：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
32：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
33：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
34：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-3-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
35：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
36：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
37：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
38：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基噁唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
39：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
40：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
41：N-苄基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
42：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
43：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
44：N-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
45：3-(1-异丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
46：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
47：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
48：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-乙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
49：3-(1-异丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
50：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((4-甲基噁唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
51：N-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
52：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
53：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1,2,4-噁二唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
54：N-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
55：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
56：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
57：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
58：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺2,2,2-三氟乙酸酯；
59：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1,3,4-噁二唑-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
60：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
61：5-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
62：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
63：1-异丙基-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
64：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-苯基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
65：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-甲基-3-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
66：5-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
67：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2；
68：3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2；
69：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体1；
70：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2；
71：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
72：5-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]氧基甲基]-2-甲基-噁唑；
73：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(嘧啶-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
74：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
75：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
76：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(吡嗪-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
77：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
78：4-[[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]氨基]甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮；
79：5-(2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
81：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
82：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
83：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-氟嘧啶-2-基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
84：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
85：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
86：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
87：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
88：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
89：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
90：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
91：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
92：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
93：1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
94：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
95：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
96：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
97：5-(2-异丙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
98：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
99：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(2H-四唑-5-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
100：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
101：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
102：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
103：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
104：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
105：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
106：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
107：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
108：3-[[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]氨基]甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮；
109：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
110：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-丙基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
111：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
112：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
113：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
114：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
115：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
116：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
117：N-[[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
118：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
119：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体1；
120：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2；
121：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体1；
122：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2；
123：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体1；
124：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2；
125：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2；
126：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2；
127：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2；
128：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2；
129：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2；
130:5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2；
131：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2；
132：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2；
133：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-5-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2；
134:3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2；
135：3-甲基-1-[1-甲基丙基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2；
136：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体1；
137：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2；
138：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体1；
139：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2；
140：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体1；
141：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2；
142：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
143：1-异丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
144：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2；
145：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
146：1-异丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
147：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-噻唑-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
148：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(5-甲基噻唑-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
149：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(4-甲基噻唑-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
150：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-噁唑烷-2-酮；
151：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]噁唑烷-2-酮；
152：1-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氮杂环丁烷-2-酮；
153：1-叔丁基-3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]咪唑烷-2-酮；
154：1-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]吡咯烷-2-酮；
155：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-4-甲基-噁唑烷-2-酮；
156：4-乙基-3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]噁唑烷-2-酮；
157：N-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]甲基]-5-甲氧基-吡啶-3-胺；
158：N-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]甲基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-胺；
159：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-7-[2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶；
160：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-7-[2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
161：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
162：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
163：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
164：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基硫烷基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
165：N-[[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
166：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[[5-(氟甲基)异噁唑-3-基]甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
167：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[[3-(氟甲基)异噁唑-5-基]甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
168：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-噁唑-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
169：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(3-甲基三唑-4-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
170：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
171：3-[1-异丙基-7-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基氨基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
172：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(3-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
173：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
174：5-(2-环丙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
175：1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
176：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
177：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
178：N-[[2-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
179：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
180：5-(2-(乙氧基-1,1-d2)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
181：5-(2-(乙氧基-d5)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
182：5-(2-(乙氧基-2,2,2-d3)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
183：1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
184：3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
185：1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
186：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
187：3-[1-异丙基-3-甲基-7-(1H-吡唑-3-基甲基氨基)吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
188：5-[2-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-1-异丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
189：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
190：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
191：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-乙氧基-3-吡啶基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
192：5-[2-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-1-异丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
193：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
194：1-异丙基-3-甲基-5-(3-甲基异噁唑-4-基)-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
195：1-异丙基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
196：1-异丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
197：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
198：5-(2-(乙基(甲基)氨基)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
199：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
200：1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基噁唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
201：5-[2-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
202：1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基噁唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
203：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
或其药学上可接受的盐。
E28.根据实施例1所述的化合物，其中所述第一化合物选自下组，该组由以下各项组成：
1：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
2：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基噻唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
3：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
4：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
5：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
6：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
7：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
8：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
9：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
10：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
11：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
12：1-环丙基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
13：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
14：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
15：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(外消旋)；
15a：(R)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
15b：(S)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
16：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
17：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
18：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
19：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
20：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(噻唑-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
21：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
22：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(4-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
23：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(间-甲苯基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
24：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(对-甲苯基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
25：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
26：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-乙基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
27：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
28：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1,3-二甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
29：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基噻唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
30：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
31：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
32：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
33：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
34：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-3-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
35：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
36：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
37：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
38：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基噁唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
39：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
40：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
41：N-苄基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
42：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
43：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
44：N-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
45：3-(1-异丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
46：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
47：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
48：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-乙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
49：3-(1-异丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
50：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((4-甲基噁唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
51：N-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
52：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
53：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1,2,4-噁二唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
54：N-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
55：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
56：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
57：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
58：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺2,2,2-三氟乙酸酯；
59：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1,3,4-噁二唑-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
60：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
61：5-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
62：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
63：1-异丙基-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
64：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-苯基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
65：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-甲基-3-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
66：5-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
67a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
67b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
68a：(R)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
68b：(S)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
69：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
70：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
71：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
72：5-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]氧基甲基]-2-甲基-噁唑；
73：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(嘧啶-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
74：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
75：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
76：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(吡嗪-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
77：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
78：4-[[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]氨基]甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮；
79：5-(2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
81：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
82：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
83：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-氟嘧啶-2-基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
84：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
85：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
86：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
87：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
88：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
89：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
90：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
91：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
92：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
93：1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
94：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
95：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
96：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
97：5-(2-异丙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
98：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
99：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(2H-四唑-5-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
100：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
101：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
102：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
103：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
104：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
105：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
106：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
107：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
108：3-[[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]氨基]甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮
109：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
110：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-丙基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
111：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
112：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
113：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
114：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
115：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
116：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
117：N-[[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
118：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
119：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
120：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
121：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
122：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
123：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
124：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
125a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
125b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
126a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
126b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
127a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
127b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
128a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
128b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
129a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
129b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
130a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
130b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
131a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
131b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
132a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
132b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
133a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-5-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
133b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-5-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
134a：(R)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
134b：(S)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
135a：(R)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
135b：(S)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
136：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
137：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
138：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
139：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
140：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
141：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
142：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
143：1-异丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
144a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
144b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
145：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
146：1-异丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
147：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-噻唑-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
148：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(5-甲基噻唑-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
149：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(4-甲基噻唑-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
150：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-噁唑烷-2-酮；
151：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]噁唑烷-2-酮；
152：1-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氮杂环丁烷-2-酮；
153：1-叔丁基-3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]咪唑烷-2-酮；
154：1-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]吡咯烷-2-酮；
155：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-4-甲基-噁唑烷-2-酮；
156：4-乙基-3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]噁唑烷-2-酮；
157：N-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]甲基]-5-甲氧基-吡啶-3-胺；
158：N-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]甲基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-胺；
159：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-7-[2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶；
160：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-7-[2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
161：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
162：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
163：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
164：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基硫烷基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
165：N-[[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
166：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[[5-(氟甲基)异噁唑-3-基]甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
167：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[[3-(氟甲基)异噁唑-5-基]甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
168：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-噁唑-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
169：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(3-甲基三唑-4-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
170：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
171：3-[1-异丙基-7-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基氨基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
172：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(3-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
173：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
174：5-(2-环丙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
175：1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
176：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
177：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
178：N-[[2-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
179：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
180：5-(2-(乙氧基-1,1-d2)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
181：5-(2-(乙氧基-d5)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
182：5-(2-(乙氧基-2,2,2-d3)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
183：1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
184：3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
185：1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
186：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
187：3-[1-异丙基-3-甲基-7-(1H-吡唑-3-基甲基氨基)吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
188：5-[2-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-1-异丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
189：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
190：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
191：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-乙氧基-3-吡啶基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
192：5-[2-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-1-异丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
193：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
194：1-异丙基-3-甲基-5-(3-甲基异噁唑-4-基)-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
195：1-异丙基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
196：1-异丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
197：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
198：5-(2-(乙基(甲基)氨基)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
199：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
200：1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基噁唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
201：5-[2-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
202：1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基噁唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
203：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
或其药学上可接受的盐。
E29.根据实施例1所述的化合物，其中所述第一化合物选自下组，该组由以下各项组成：
6：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
7：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
21：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
29：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基噻唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
32：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
39：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
47：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
50：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((4-甲基噁唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
56：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
57：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
67a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
67b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
77：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
82：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
85：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
86：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
88：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
89：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
90：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
92：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
94：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
100：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
101：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
107：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
111：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
113：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
118：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
119：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
120：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
135a：(R)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
135b：(S)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
136：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
137：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
137：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
140：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
141：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
180：5-(2-(乙氧基-1,1-d2)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
181：5-(2-(乙氧基-d5)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
182：5-(2-(乙氧基-2,2,2-d3)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
191：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-乙氧基-3-吡啶基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
或其药学上可接受的盐。
E30.根据实施例1-29中任一项所述的化合物，其中如在“PDE1抑制测定”部分中所描述而确定的，所述第一化合物具有10微摩尔浓度或更低、如5微摩尔浓度或更低、如4微摩尔浓度或更低、如3微摩尔浓度或更低、如2微摩尔浓度或更低、如1微摩尔浓度或更低、如500nM或更低、如400nM或更低、如300nM或更低、如200nM或更低、如100nM或更低的PDE1A、PDE1B或PDE1C IC50值。
E31.如实施例1-29中任一项所描述的第一化合物与第二化合物，一起用于在疗法中使用，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。
E32.如实施例1-29中任一项所描述的第一化合物与第二化合物，一起用于用作药物，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。
E33.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的以下项：
1)如实施例1-29中任一项所描述的第一化合物，和
2)第二化合物，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体，以及
一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
E34.如实施例1-29中任一项所描述的第一化合物和第二化合物，用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。
E35.一种用于治疗神经退行性和/或认知障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如实施例1-29中任一项所描述的第一化合物和治疗有效量的第二化合物，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。
E36.根据实施例35所述的方法，其中所述神经退行性和/或认知障碍选自以下列表，该列表由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病。
E37.如实施例1-29中任一项所描述的第一化合物和第二化合物在制造用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病的药物中的用途，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。
E38.如实施例1-29中任一项所描述的第一化合物在制造用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病的药物中的用途，其中所述药物旨在用于与第二化合物一起使用，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。
E39.一种试剂盒，所述试剂盒包含
1)如实施例1-29中任一项所描述的第一化合物，以及
2)第二化合物，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。
在此所引用的所有文献(包括出版物、专利申请以及专利)均通过引用以其全部内容特此结合，并且引用的程度如同每个文献被单独地并且明确地指示通过引用结合并且以其全部内容在此阐述(至法律允许的最大程度)。
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根据式(I)的化合物
表1：根据式(I)的化合物
Figure BDA0002534244910000651
Figure BDA0002534244910000661
Figure BDA0002534244910000671
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Figure BDA0002534244910000781
Figure BDA0002534244910000791
Figure BDA0002534244910000801
Figure BDA0002534244910000811
表1列出了根据式(I)的化合物对PDE1的抑制的IC50值。IC50值是指在指定的底物浓度下达到PDE1酶的50％抑制所需的化合物浓度(nM)。PDE1测定描述于实验部分中。
实验部分
根据式(I)的化合物的制备-一般方法
Figure BDA0002534244910000812
具有式(I)的化合物可以通过以下描述的方法以及有机化学领域已知的合成方法或本领域普通技术人员熟悉的修饰来制备。在此使用的起始材料是可商购的或可以通过本领域已知的常规方法，例如在标准参考书籍(例如“有机合成方法纲要(Compendium ofOrganic Synthetic Methods)，第I-XIII卷”(威利国际科学公司出版(Wiley-Interscience)，ISSN:1934-4783))中描述的那些方法来制备。优选的方法包括但不限于下述那些。
这些方案是有用的合成本发明化合物的方法的代表。它们不以任何方式约束本发明的范围。
方法1：
方案1
Figure BDA0002534244910000821
其中R1是如对于式I所描述的，并且R是氢或R是如对于式I所描述的R2。
具有通式IV的化合物(方案1)可以由具有通式II和III的化合物制备。
方法2：
方案2
Figure BDA0002534244910000822
其中R1是如对于式I所描述的，并且R是如对于式I所描述的R2或保护基团(如对-甲氧基苄基)。
具有通式IV的化合物(方案2)可以由具有通式II、III和V的化合物制备，如文献中所描述的(例如国际专利申请WO 2013142307)
方法3：
方案3
Figure BDA0002534244910000831
其中R1是如对于式I所描述的，R是如对于式I所描述的R2或R是保护基团(如对-甲氧基苄基)，并且Y是卤素(如氯或溴)。
具有通式VIII的化合物(方案3)可以通过将具有通式IV的化合物进行硝化然后进行还原来制备。具有通式XI的化合物可以通过将具有通式VIII的化合物与3-氯-3-氧代丙酸甲基酯进行反应，然后在碱(如乙醇钠或甲醇钠)存在下闭环来制备。对具有通式XI的化合物进行水解和脱羧，然后用三氯化磷或三溴化磷处理，给出具有通式XIII的化合物。
方法4：
方案4
Figure BDA0002534244910000832
其中R1和R2是如对于式I所描述的，R是保护基团(如对-甲氧基苄基)，Y是卤素(如氯或溴)，并且Z是离去基团(如氯、溴、碘或甲烷磺酸酯基团)或Z是羟基基团。
具有通式XIV的化合物(方案4)可以通过对具有通式XIII的化合物(其中R是保护基团)进行脱保护来制备。如果该保护基团是对-甲氧基苄基，则可以通过用酸(如三氟乙酸)处理来进行脱保护。具有通式XIII的化合物可以通过在碱(如碳酸铯)存在下或当Z为羟基基团时使用Mitsunobu反应条件将具有通式XIV的化合物与具有通式XV的化合物进行反应来制备。
方法5：
方案5
Figure BDA0002534244910000841
其中R1、R2、R3和R4是如对于式I所描述的，L是NH、O或S，并且R是羟基基团或R与硼原子一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷基团。Y是卤素，如氯或溴。
具有通式XVII的化合物(方案5)可以通过在碱(例如但不限于氟化铯或N,N-二异丙基乙胺)存在下通过用具有通式XVI的化合物处理具有通式XIII的化合物来制备。可以在钯催化剂(如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))和碱(如碳酸钾)或有机合成领域熟练化学家已知的其他铃木偶联(Suzuki-Miyaura coupling)反应条件存在下由具有通式XVII和XVIII的化合物制备具有通式I的化合物。
方法6：
方案6
Figure BDA0002534244910000842
其中R1、R2、R3和R4是如对于式I所描述的，R是羟基基团或R与硼原子一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷基团，并且Pg是保护基团，如对-甲氧基苄基。Y是卤素，如氯或溴。
具有通式XX的化合物(方案6)可以通过在碱(例如但不限于氟化铯或N,N-二异丙基乙胺)存在下通过用具有通式XIX的化合物处理具有通式XIII的化合物来制备。可以在钯催化剂(如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))和碱(如碳酸钾)或有机合成领域熟练化学家已知的其他铃木偶联(Suzuki-Miyaura coupling)反应条件存在下由具有通式XX和XVIII的化合物制备具有通式XXI的化合物。具有通式XXII的化合物可以通过将具有通式XXI的化合物脱保护来制备。如果该保护基团是对-甲氧基苄基，则可以通过用酸(如三氟乙酸)处理来进行脱保护。具有通式I的化合物可以通过用适当的醛或酮还原胺化具有通式XXII的化合物来制备。
方法7：
方案7：
Figure BDA0002534244910000851
其中R1、R2和R3是如对于式I所描述的，L是NH、O或S，R是羟基基团或R与硼原子一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷基团。Y是卤素，如氯或溴。
可以在钯催化剂(如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))和碱(如碳酸钾)或有机合成领域熟练化学家已知的其他铃木偶联(Suzuki-Miyaura coupling)反应条件存在下由具有通式XIII和XXIII的化合物制备具有通式XXIV的化合物(方案7)。具有通式XXV的化合物可以通过在碱(例如但不限于氟化铯或N,N-二异丙基乙胺)存在下通过用具有通式XVI的化合物处理具有通式XXIV的化合物来制备。具有通式I的化合物可以通过用乙醇钠处理具有通式XXV的化合物来制备。
方法8：
方案8
Figure BDA0002534244910000861
其中R1、R2、R3、R4和L是如对于式I所描述的，并且M是ZnCl或SnR3，其中R是烷基基团，如丁基或甲基。Y是卤素，如氯或溴。
可以在钯催化剂(如Pd(PPh3)4)或有机合成领域熟练化学家已知的其他施蒂勒(Stille)偶联或根岸(Negishi)偶联反应条件存在下由具有通式XVII和XXVI的化合物制备具有通式I的化合物(方案8)。
方法9：
方案9：
Figure BDA0002534244910000862
其中R1、R2、R3和L是如对于式I所描述的，并且M是ZnCl或Sn(R)3，其中R是烷基基团，如丁基或甲基。Y是卤素，如氯或溴。R4是如对于式I所描述的，其中R4的附接点是氮。
可以在铜催化剂(如与配体结合的CuI)或钯催化剂(如与Xantphos结合的Pd2(dba)3)和碱(如Cs2CO3)存在下，使用有机合成领域熟练化学家已知的反应条件，由具有通式XVII和XXVII的化合物制备具有通式I的化合物(方案9)。
方法10：
方案10：
Figure BDA0002534244910000871
其中R1、R2和R4是如对于式I所描述的，L是CH2，并且
R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的甲基，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或R3是被5-元杂芳基取代的甲基，所述5-元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基。R5是苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或R5是被5元杂芳基取代的乙基，该杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基。Y是卤素，如氯或溴。X是卤素，如碘或溴。
具有通式XXVIII的化合物(方案10)可以通过用试剂(如i-PrMgCl-LiCl)处理具有通式XIII的化合物，然后用N,N-二甲基甲酰胺处理来制备。具有通式XXIX的化合物可以通过用试剂(如1-重氮-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮)和碱(如Cs2CO3)处理具有通式XXVIII的化合物来制备。可以在钯催化剂(如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))、碱(如三乙胺)和铜催化剂(如CuI)存在下，使用有机合成领域熟练化学家已知的反应条件，由具有通式XXIX和XXX的化合物制备具有通式XXXI的化合物。具有通式I的化合物可以通过用钯碳在氢气气氛下处理具有通式XXXI的化合物来制备。
方法11：
方案11：
Figure BDA0002534244910000881
其中R1、R2和R4是如对于式I所描述的，
L是CH2并且R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的NH，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或L是CH2并且R3是被5元杂芳基取代的NH，该杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基。R5是苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或R5是被5元杂芳基取代的乙基，该杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基。Y是卤素，如氯或溴。
具有通式XVII的化合物(方案11)可以通过用具有通式XXXII的化合物还原胺化具有通式XXVIII的化合物来制备。
方法12：
方案12：
Figure BDA0002534244910000891
其中R1、R2、R3和R4是如对于式I所描述的，并且L是硫。Y是卤素，如氯或溴。Pg是保护基，如6-甲基庚基丙酸-3-酯。Lg是离去基团，如氯、溴、碘、4-甲基苯磺酸酯或甲烷磺酸酯。
具有通式XXXIII的化合物(方案12)可以通过在碱(如二异丙基乙胺)存在下，用试剂(如6-甲基庚基3-巯基丙酸酯)处理具有通式XIII的化合物来制备。具有通式XXXIV的化合物可以通过如方法5、8和9中所描述的相同方法制备。具有通式I的化合物可以通过使用碱(如叔丁醇钾)对具有通式XXXIV的化合物进行脱保护，然后用具有通式XXXVI的化合物进行烷基化来制备。
方法13：
方案13：
Figure BDA0002534244910000892
其中R1、R2、R3和R4是如对于式I所描述的，并且L是NH。Pg是保护基，如对-甲氧基苄基，并且Lg是离去基团，如氯、溴、碘、4-甲基苯磺酸酯或甲烷磺酸酯。
具有通式XXXVII的化合物(方案13)可以通过用碱(如氰化钠)对具有通式XXI的化合物进行脱保护，然后用具有通式XXXVI的化合物进行烷基化来制备。具有通式I的化合物可以通过使用有机合成领域熟练化学家已知的反应条件去除保护基(Pg)来制备，例如，当Pg为对-甲氧基苄基时通过用三氟乙酸处理。
LC-MS方法
方法A：使用具有ELS检测器的安捷伦(Agilent)1200LCMS系统。菲罗门Luna-C18，5μm；2.0×50mm；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.95:0.05)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝90:10，在4.0分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。
方法B：使用具有ELS检测器的安捷伦(Agilent)1200LCMS系统。柱：沃特斯XBridgeShieldRP18，2.1×50mm，5μm；柱温：40℃；溶剂系统：A＝水/氨(99.95:0.05)和B＝乙腈；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝95:5，在4.0分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。
方法C：使用具有ELS检测器的安捷伦(Agilent)1200LCMS系统。菲罗门Luna-C18，5μm；2.0×50mm；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.95:0.05)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝99:1，在4.0分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。
方法D：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1×50mm；柱温：60℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.965:0.035)和B＝乙腈/水/三氟乙酸(94.965:5:0.035)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝90:10，在1.0分钟内至0:100并且流速为1.2mL/min。
方法E：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1×50mm；柱温：60℃；溶剂系统：A＝水/甲酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/水/甲酸(94.9:5:0.1)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝90:10，在1.0分钟内至0:100并且流速为1.2mL/min。
方法F：使用具有ELS检测器的安捷伦(Agilent)1200LCMS系统。柱：沃特斯XBridgeShieldRP18，2.1×50mm，5μm；柱温：40℃；溶剂系统：A＝水/氨(99.95:0.05)和B＝乙腈；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝85:15，在3.4分钟内至0:100并且其中流速为0.8mL/min。
方法G：使用具有ELS检测器的安捷伦(Agilent)1200LCMS系统。柱：安捷伦TC-C185μm；2.1×50mm；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.95:0.05)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝99:1，在4.0分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。
方法H：使用具有ELS检测器的安捷伦(Agilent)1200LCMS系统。柱：沃特斯XBridgeShieldRP18，2.1×50mm，5μm；柱温：40℃；溶剂系统：A＝水/氨(99.95:0.05)和B＝乙腈；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝70:30，在3.4分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。
方法I：使用具有ELS检测器的安捷伦(Agilent)1200LCMS系统。菲罗门Luna-C18，5μm；2.0×50mm；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.95:0.05)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝75:25，在3.4分钟内至0:100并且其中流速为0.8mL/min。
方法J：使用Waters Autopurification。柱：XSelect CSH C183.5微米，4.6×50mm；柱温：25℃；溶剂系统：A＝水/甲酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.9:0.1)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝97:3，在2.5分钟内至10:90并且流速为2.5mL/min。
方法K：使用Waters Autopurification。柱：XSelect CSH C183.5微米，4.6×50mm；柱温：25℃；溶剂系统：A＝水/甲酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.9:0.1)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝97:3，在2.5分钟内至10:90，然后A:B＝10:90持续1分钟。流速是2.5mL/min。
中间体：
3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002534244910000921
将2,4-二氧代戊酸乙酯(20g，126mmol，18mL)和水合肼(6.96g，139mmol，6.76mL)在乙醇(400mL)中的溶液在0℃下搅拌1小时。将该混合物浓缩，以给出3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(19g，123mmol，97％产率)。
1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002534244910000922
向3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(19.5g，126mmol)在DMF(200mL)中的溶液中添加Me2SO4(23.8g，189mmol，17.9mL)。将该混合物在80℃下搅拌18小时。冷却至0℃后，将该混合物用冰稀释，然后添加水性氨(25％)以将pH调节至8。然后将该混合物用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝5:1进行纯化，以给出1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(15g，89mmol，71％产率)。
2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代戊酸乙酯的制备
Figure BDA0002534244910000923
将2,4-二氧代戊酸乙酯(27g，171mmol，24mL)和甲氧基胺(15g，179mmol，13.6mL)在乙醇(150mL)中的混合物在25℃下在氮气氛下搅拌18小时。将混合物浓缩。将粗混合物通过快速硅胶色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝10:1进行纯化，以给出2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代戊酸乙酯(19.9g，103mmol，60％产率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz):δ4.34(q,J＝6.8Hz,2H),4.07(s,3H),3.71(s,2H),2.21(s,3H),1.35(d,J＝7.6Hz,3H)。
1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002534244910000931
向2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代戊酸乙酯(14.6g，78.0mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中添加异丙基肼盐酸盐(17.25g，156mmol)。将该混合物在80℃下搅拌18小时。将混合物浓缩。将饱和水性NaHCO3添加到残余物中以将pH调节至7。然后将该混合物用二氯甲烷(100mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗混合物通过快速硅胶色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝10:1进行纯化，以给出1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(12.3g，62.7mmol，80％产率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz):δ6.59(s,1H),5.41-5.44(m,1H),4.35-4.29(m,2H),2.29(s,3H),1.48(d,J＝6.8Hz,6H),1.39-1.35(m,3H)。
1-异丙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002534244910000932
在0℃下，向1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(8g，40.8mmol)和(2,2,2-三氟乙酰基)2,2,2-三氟乙酸酯(59.9g，285.4mmol，39.7mL)在TFA(80mL)中的溶液中缓慢添加硝酸铵(6.5g，81.5mmol，3.8mL)。将该混合物在20℃下搅拌18小时。将溶液冷却至0℃，并且然后用水性K2CO3中和，并且将产物用乙酸乙酯:二氯甲烷＝40:1(205mL×4)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以给出1-异丙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(9.8g)。
以类似的方式从乙肼制备1-乙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
以类似的方式从环丙基肼制备1-环丙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
以与类似的方式从(±)-仲丁基肼盐酸盐制备(±)-1-(仲丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002534244910000941
在0℃下将3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(12g，78mmol)分批添加到发烟硝酸(140g，2.2mol，100mL)中。将该混合物在15℃下搅拌16小时。将该混合物倒入冰(200g)中，并且通过饱和水性K2CO3调节至pH 7。将该混合物用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。将有机层用H2O(500mL)、盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(13g，65mmol，84％产率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ11.41(brs,1H),4.47-4.42(m,2H),2.64(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯和1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002534244910000942
向3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.40g，22.1mmol)在干DMF(50mL)中的溶液中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(4.15g，26.5mmol，3.6mL)和K2CO3(6.11g，44.2mmol)。将该混合物在15℃下搅拌16小时。将该混合物浓缩并且添加水(20mL)。将该混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用H2O(20mL×2)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(在石油醚中0％至50％乙酸乙酯)进行纯化，以给出1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.80g，8.77mmol，40％产率)和1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.50g，11mmol，50％产率)。
4-氨基-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002534244910000951
在氮气下，向1-异丙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(10.23g，42.41mmol)在乙酸乙酯(200mL)中的溶液中添加Pd-C(10％，2.0g，湿)。将悬浮液在真空下脱气并用氢气吹扫数次。将该混合物在氢气(30psi)下在40℃下搅拌18小时。将该混合物过滤，并且将残余物用乙酸乙酯(150ml×3)洗涤，将合并的滤液浓缩，以给出4-氨基-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(8.96g)。
以类似的方式从1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯制备4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
以类似的方式从1-乙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备4-氨基-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
以类似的方式从1-环丙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备4-氨基-1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
以类似的方式从1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备4-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
以类似的方式从(±)-1-(仲丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备(±)-4-氨基-1-(仲丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
1-异丙基-4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002534244910000961
向4-氨基-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(7.96g，37.7mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中添加3-氯-3-氧代丙酸甲酯(5.14g，37.7mmol，4.02mL)。将该混合物在50℃下搅拌45分钟。该反应混合物冷却至室温后，将该混合物在二氯甲烷(200mL)和饱和水性NaHCO3(100mL)之间分配，将水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，以给出1-异丙基-4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(11.7g，37mmol，>95％产率)。
以类似的方式从4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
以类似的方式从4-氨基-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备1-乙基-4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
以类似的方式从4-氨基-1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备1-环丙基-4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
以类似的方式从4-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
以类似的方式从(±)-4-氨基-1-(仲丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备(±)-1-(仲丁基)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
5,7-二羟基-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002534244910000971
向1-异丙基-4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(12.5g，40mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中添加NaOEt(5.45g，80mmol)。将该混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物浓缩。将粗产物(10.62g)不经进一步纯化用于下一步骤。
以类似的方式从4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备5,7-二羟基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯。
以类似的方式从1-乙基-4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备1-乙基-5,7-二羟基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯。
以类似的方式从1-环丙基-4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备1-环丙基-5,7-二羟基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯。
以类似的方式从4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备5,7-二羟基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯。
以类似的方式从(±)-1-(仲丁基)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备(±)-1-(仲丁基)-5,7-二羟基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯。
1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇的制备
Figure BDA0002534244910000972
将5,7-二羟基-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(10.62g，40.04mmol)在水性NaOH(2N，150mL)中的混合物在110℃下搅拌6小时。将该混合物冷却至0℃，然后添加饱和水性KHSO4以将pH调节到2至3。将所得混合物过滤，并且将残余物用水(50mL×3)洗涤，然后干燥，以给出1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇(7g，32.43mmol，81％收率)。1H NMR(DMSO-d6400MHz)δ11.02(brs,1H),5.50(s,1H),5.11-5.08(m,1H),2.24(s,3H),1.37(d,J＝6.8Hz,6H)。
以类似的方式从5,7-二羟基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯制备1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇。
以类似的方式从1-乙基-5,7-二羟基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯制备1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇。
以类似的方式从1-环丙基-5,7-二羟基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯制备1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇。
以类似的方式从1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇制备1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇。
以类似的方式从(±)-1-(仲丁基)-5,7-二羟基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯制备(±)-1-(仲丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇。
5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002534244910000981
将1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇(3.50g，16.9mmol)在三氯氧磷(30mL)中的混合物在80℃下搅拌18小时。将该混合物在85℃下再搅拌1小时。将该混合物浓缩，并且然后缓慢添加水(50mL)，然后添加饱和水性NaHCO3以将pH调节至7。将水相用乙酸乙酯(70mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝20:1进行纯化，以给出5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(3.50g，14.3mmol，85％产率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ7.28(s,1H),5.48-5.41(m,1H),2.62(s,3H),1.57(d,J＝4.8Hz,6H)。
以类似方式制备以下化合物：
Figure BDA0002534244910000991
从1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和磷酰基三溴化物制备5,7-二溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ7.60(s,1H),5.61-5.55(m,1H),2.63(s,3H),1.57(d,J＝6.4Hz,6H)。
Figure BDA0002534244910000992
从1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和磷酰基三溴化物制备5,7-二溴-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0002534244910000993
从1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和三氯氧磷制备5,7-二氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ7.29(s,1H),4.29(s,3H),2.60(s,3H)。
Figure BDA0002534244910000994
从(±)-1-(仲丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和磷酰基三溴化物制备(±)-5,7-二溴-1-(仲丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0002534244910001001
从1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和磷酰基三溴化物制备5,7-二溴-1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ7.63(s,1H),3.99-3.88(m,1H),2.57(s,3H),1.41-1.38(m,2H),1.22-1.19(m,2H)。
Figure BDA0002534244910001002
从1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和磷酰基三溴化物制备5,7-二溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
5,7-二溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002534244910001003
将5,7-二溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(650mg，1.58mmol)在TFA(5mL)中的溶液在80℃下加热2小时。将该混合物浓缩，并且将残余物溶于H2O(5mL)中。将该混合物通过饱和水性NaHCO3调节至pH 7并且用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。将合并的有机层用H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出5,7-二溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(450mg，1.55mmol，98％产率)。
5,7-二溴-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002534244910001011
向5,7-二溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(340mg，1.17mmol)在干DMF(10mL)中的溶液中添加3-碘氧杂环丁烷(323mg，1.76mmol)和Cs2CO3(762mg，2.34mmol)。将该混合物在微波下在100℃下加热1小时。将该混合物浓缩并且添加水(20mL)。将该混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用H2O(20mL×2)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(在石油醚中的0％至50％乙酸乙酯)进行纯化，以给出5,7-二溴-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(200mg，49％产率)。
(-)-5,7-二溴-1-(仲丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和(+)-5,7-二溴-1-(仲丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002534244910001012
将(±)-5,7-二溴-1-(仲丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.2g，6.34mmol)通过两次SFC进行纯化，以给出(+)-5,7-二溴-1-(仲丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(800mg)(Rt＝6.25min)和(-)-5,7-二溴-1-(仲丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(900mg)(Rt＝6.28min)。
(+)-5,7-二溴-1-(仲丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ7.60(s,1H),5.41-5.32(m,1H),2.63(s,3H),2.13-2.07(m,1H),1.87-1.83(m,1H),1.54(d,J＝6.4Hz,3H),0.79(t,J＝7.6Hz,3H)。SFC-MS:tR＝6.25min,ee％＝100％；[α]D 20＝2.60(c＝1.0,二氯甲烷)。
(-)-5,7-二溴-1-(仲丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ7.60(s,1H),5.41-5.32(m,1H),2.63(s,3H),2.13-2.07(m,1H),1.87-1.83(m,1H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),0.79(t,J＝7.6Hz,3H)。SFC-MS:tR＝6.5min,ee％＝97.87％；[α]D 20＝-2.90(c＝1.0,二氯甲烷)。
SFC条件1：
仪器：Thar SFC 1；柱：(s,s)WHELK-O1(250mm×30mm，5μm)；流动相：A：超临界CO2，B：异丙醇(0.1％NH3H2O)，A:B＝85:15，以60ml/min；柱温：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调器温度：25℃；波长：220nm
SFC条件2：
仪器：Thar SFC-13；柱：(s,s)WHELK-O1(250mm×30mm，5μm)；流动相：A：超临界CO2，B：异丙醇(0.1％NH3H2O)，A:B＝85:15，以60ml/min；柱温：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调器温度：25℃；波长：220nm
4,6-二溴-2-甲基吡啶-3-胺的制备
Figure BDA0002534244910001021
将6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(24g，128mmol)和AcOH(14.7mL，257mmol)在MeOH(200mL)中的溶液冷却至0℃，添加Br2(36.9g，230.9mmol，11.9mL)，并在0℃下搅拌5小时。将该混合物用饱和水性Na2SO3(500mL)淬灭，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)进行纯化，以得到4,6-二溴-2-甲基吡啶-3-胺(30g，87％产率)。
5,7-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002534244910001022
向4,6-二溴-2-甲基吡啶-3-胺(15.0g，56.4mmol)和AcOK(13.8g，141mmol)在AcOH(30mL)和甲苯(200mL)中的混合物中添加亚硝酸异戊酯(13.2g，112.8mmol)。将该混合物在25℃下搅拌1小时，然后在60℃下搅拌19小时。将该混合物在真空中浓缩，用水(300mL)稀释，并且用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以给出5,7-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(5.4g，30％产率)。
5,7-二溴-1-乙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002534244910001031
向5,7-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1g，3.6mmol)和Cs2CO3(12.4g，7.2mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物中添加碘乙烷(0.8g，5.4mmol)。将该混合物在0℃下搅拌0.5小时。将该混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。将有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，并且用Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-5:1)进行纯化，以给出5,7-二溴-1-乙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.56g，51％产率)。1H NMR(DMSO-d6 400MHz)δ8.37(s,1H),7.98(s,1H),4.72(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
以类似方式制备以下化合物：
Figure BDA0002534244910001032
从5,7-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和2-碘丙烷制备5,7-二溴-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。1H NMR(DMSO-d6 400MHz)δ8.36(s,1H),7.94(s,1H),5.62-5.55(m,1H),1.49(d,J＝6.0Hz,6H)。
Figure BDA0002534244910001041
从5,7-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和1-碘丙烷制备5,7-二溴-1-丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ8.14(s,1H),7.64(s,1H),4.67(t,J＝7.2Hz,2H),1.98-1.89(m,2H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)。
Figure BDA0002534244910001042
从5,7-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和碘甲烷制备5,7-二溴-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ8.13(s,1H),7.64(s,1H),4.38(s,3H)。
Figure BDA0002534244910001043
从5,7-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和(±)-2-碘丁烷制备(±)-5,7-二溴-1-(仲丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
(+)-5,7-二溴-1-(仲丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和(-)-5,7-二溴-1-(仲丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002534244910001044
将(±)-5,7-二溴-1-仲丁基-吡唑并[4,3-b]吡啶(5.2g，15.6mmol)通过SFC进行分离，其中使用柱：AD(250mm*50mm，10μm)；流动相：[在异丙醇中的0.1％NH3H2O]；B％：20％-20％，分钟。
(+)-5,7-二溴-1-(仲丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.5g)(Rt＝3.137min)([α]D 20＝1.40)(c＝1.0，乙醇)。
(-)-5,7-二溴-1-(仲丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.5g)(Rt＝2.808min)([α]D 20＝-1.60)(c＝1.0，乙醇)。
5-氯-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺的制备
Figure BDA0002534244910001051
向5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(100mg，410μmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(67mg，492μmol，64μL)在NMP(5mL)中的溶液中添加CsF(124mg，819μmol，30μL)。将该混合物在100℃下搅拌18小时。添加水(20mL)，并且将该混合物过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝3:1进行纯化，以给出5-氯-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(80mg，215μmol，53％产率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.39(s,1H),4.79(brs,1H),4.70-4.63(m,1H),4.39(d,J＝4.4Hz,2H),3.85(s,3H),2.56(s,3H),1.57(d,J＝6.4Hz,6H)。
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺的制备
Figure BDA0002534244910001052
向5-氯-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(60mg，174μmol)在二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加Pd(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)Cl2(25mg，35μmol)和Cs2CO3(141.72mg，435μmol)以及(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸(52mg，313μmol)。将该混合物在100℃下在微波辐射下搅拌1小时。添加水(30mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝1:1至0:1进行纯化，以给出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(50mg，67％产率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ8.27-8.25(m,1H),8.17-8.16(m,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(s,1H),7.03-7.00(m,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),4.81-4.76(m,1H),4.65(brs,1H),4.47-4.41(m,4H),3.84(s,3H),2.65(s,3H),1.60(d,J＝6.4Hz,6H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。
以类似方式制备以下化合物：
5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001061
从5-溴-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和(2-氟吡啶-3-基)硼酸制备。
3-(1-异丙基-7-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002534244910001071
从5-氯-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸制备。
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺的制备
Figure BDA0002534244910001072
将5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(1.25g，2.90mmol)在TFA(15mL)中的溶液在60℃下搅拌18小时。将该混合物浓缩，并且将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中。将所得混合物用饱和水性NaHCO3(30mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝3:1至2:1进行纯化，以给出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(900mg，96％产率)。
以类似方式制备以下化合物：
Figure BDA0002534244910001081
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001082
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001083
1-异丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001084
1-(仲丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体1)，由(+)-5,7-二溴-1-(仲丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备
Figure BDA0002534244910001085
1-(仲丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)，由(-)-5,7-二溴-1-(仲丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备
Figure BDA0002534244910001086
1-(仲丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体1)，由(+)-5,7-二溴-1-(仲丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备
Figure BDA0002534244910001091
1-(仲丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)，由(-)-5,7-二溴-1-(仲丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备
1-异丙基-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001092
从1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备
5-(2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001093
从5-(2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备
3-(7-氨基-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002534244910001101
从3-(1-异丙基-7-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮制备
3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002534244910001102
在15℃-20℃，向2-氯-2-氧代乙酸乙酯(1g，13.5mmol)和吡啶(4.27g，54mmol，4.36mL)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加N'-羟基乙脒(hydroxyacetimidamide)(2.40g，17.5mmol，1.96mL)。将该溶液在50℃搅拌14小时。将反应混合物冷却并用饱和水性NH4Cl(30mL)淬灭。将水相用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机相合并，用饱和水性NaHCO3(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酸乙酯(2.80g，44％产率)。
(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲醇的制备
Figure BDA0002534244910001103
在0℃，向3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酸乙酯(2.10g，13.5mmol)在THF(10mL)和乙醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(1.02g，26.9mmol)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。将该混合物用饱和水性NH4Cl淬灭，并且在真空中浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(50mL)中并过滤；将滤液经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以给出(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲醇(800mg，52％产率)。
3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲醛的制备
Figure BDA0002534244910001111
将草酰氯(267mg，2.10mmol，184μL)在干的二氯甲烷(5mL)中的溶液冷却至-78℃，并且然后添加DMSO(219mg，2.80mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌15分钟。在-78℃，添加(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲醇(80mg，0.70mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。将该混合物在-78℃下搅拌1小时。然后在-78℃添加三乙胺(0.58mL，4.2mmol)。将该混合物加温至20℃，并且在20℃搅拌1小时。将该混合物倒入1N水性HCl(5mL)中。将该混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。将合并的有机层用H2O(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲醛(80mg)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ9.97(s,1H),2.55(s,3H)。
1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛的制备
Figure BDA0002534244910001112
向(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(400mg，3.54mmol)和二乙酸碘苯(1.25g，3.89mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加TEMPO((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基)(56mg，354μmol)。将混合物在15℃-20℃下搅拌2h。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)进行纯化，以给出1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛(300mg，2.70mmol，76％产率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ10.01(s,1H),8.19(s,1H),4.06(s,3H)。
2-(2-乙酰基肼基)-2-氧代乙酸乙酯的制备
Figure BDA0002534244910001121
向乙酰肼(5g，67mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中添加N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(16.7g，67mmol)。将该混合物在15℃下搅拌10分钟。然后向该混合物中滴加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(9.22g，67.5mmol，7.56mL)。将该混合物在15℃下搅拌16小时。将该混合物用H2O(100mL)洗涤并用二氯甲烷(100mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至0:1)进行纯化，以给出2-(2-乙酰基肼基)-2-氧代乙酸乙酯(9.30g，79％产率)。
5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002534244910001122
向2-(2-乙酰基肼基)-2-氧代乙酸乙酯(3g，17mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加劳氏试剂(7.66g，19mmol)。将该混合物在75℃下搅拌3小时。将该混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，并添加约40g脱色木炭。将该混合物在18℃下搅拌16小时。将该混合物过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物用柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝3:7)进行纯化，以给出5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(921mg，28％产率)。
5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-甲醛的制备
Figure BDA0002534244910001123
向5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(400mg，2.32mmol)在干THF(5mL)中的溶液中滴加DIBAL-H(氢化二异丁基铝)(1M在甲苯中，6.97mL)。将该混合物在-40℃下搅拌2小时。将该混合物用饱和水性NH4Cl(5mL)淬灭并过滤。将溶液用二氯甲烷(15mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)进行纯化，以给出5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-甲醛(123mg，41％产率)。1H NMR(氯仿-d400MHz)δ10.19(s,1H),2.92(s,3H)。
(5-甲基噻吩-3-基)甲醇的制备
Figure BDA0002534244910001131
在0℃下，向5-甲基噻吩-3-甲酸(300mg，2.11mmol)在THF(10mL)中的溶液中缓慢添加LiAlH4(120mg，3.17mmol)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。在0℃下添加水(0.3mL)以淬灭反应混合物，然后添加15％水性NaOH(0.3mL)。将乙酸乙酯(50mL)添加到混合物中，将混合物过滤，并且将残余物用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤。将合并的滤液经Na2SO4干燥并浓缩，以给出(5-甲基噻吩-3-基)甲醇(270mg)。
(5-甲基噁唑-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0002534244910001132
在20℃伴随搅拌，向5-乙基噁唑-2-甲酸乙酯(500mg，3.22mmol)在乙醇(10mL)中的反应混合物中添加NaBH4(609mg，16.10mmol)。然后将所得溶液在20℃搅拌3小时。将反应通过水(50mL)淬灭，然后在减压下浓缩以去除乙醇。将残余物通过乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，以给出(5-甲基噁唑-2-基)甲醇(364mg)。
5-甲基噻吩-3-甲醛的制备
Figure BDA0002534244910001141
向(5-甲基噻吩-3-基)甲醇(270mg，2.11mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂(1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮)(1.07g，2.53mmol)。将该混合物在20℃下搅拌1小时。将该混合物过滤并将残余物用二氯甲烷(30mL)洗涤，将合并的有机层浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝5:1进行纯化，以给出5-甲基噻吩-3-甲醛(180mg，1.43mmol，68％产率)。1H NMR(氯仿-d400MHz)δ9.81(s,1H),7.89(s,1H),7.20(s,1H),2.51(s,3H)。
以类似方式制备以下化合物：
从(5-甲基噁唑-2-基)甲醇制备5-甲基噁唑-2-甲醛
从(3-甲基异噁唑-5-基)甲醇制备3-甲基异噁唑-5-甲醛
从(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇制备5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲醛
从(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇制备1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛
1-((1-氨基乙基)硫基)-3-氯丙-2-酮的制备
Figure BDA0002534244910001142
在20℃下，将乙硫酰胺(1g，13.3mmol)在丙酮(7mL)中的溶液滴加到1,3-二氯丙-2-酮(1.69g，13.3mmol，1.66mL)在丙酮(5mL)中的溶液中，并且在20℃下搅拌12小时。将该混合物过滤，并且将滤饼用丙酮(10mL×3)洗涤，以给出1-((1-氨基乙基)硫基)-3-氯丙-2-酮。
4-(氯甲基)-2-甲基噻唑的制备
Figure BDA0002534244910001151
将1-((1-氨基乙基)硫基)-3-氯丙-2-酮(3g，17.9mmol)在乙醇(30mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将该混合物在真空中浓缩，以给出4-(氯甲基)-2-甲基噻唑(2.9g)。
2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
Figure BDA0002534244910001152
向4-(氯甲基)-2-甲基噻唑(2.80g，19.0mmol)和异吲哚啉-1,3-二酮在无水DMF(30mL)中的混合物中添加K2CO3(1.31g，9.49mmol)。将该混合物在100℃下搅拌0.5小时。将该混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。将有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-2:1)进行纯化，以给出2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.29g)。
(2-甲基噻唑-4-基)甲胺的制备
Figure BDA0002534244910001153
将2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1g，3.87mmol)和水合肼(291mg，5.81mmol，282μL)在乙醇(10mL)中的混合物在20℃下搅拌0.5小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝0:1至10:1)进行纯化，以给出(2-甲基噻唑-4-基)甲胺(330mg)。
(氰基甲基)氨基甲酸苄基酯的制备
Figure BDA0002534244910001161
在0℃搅拌2-氨基乙腈盐酸盐(5g，54.0mmol)、NaHCO3(18.16g，216mmol)和二噁烷(50mL)在H2O(100mL)中的混合物。然后在0℃添加氯甲酸苄基酯(11.06g，64.8mmol，9.22mL)在甲苯(10mL)中的溶液，并在20℃搅拌12小时。将该混合物倒入水(100mL)中，并且将水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法进行纯化，以给出(氰基甲基)氨基甲酸苄基酯(1.70g)。1H NMR(氯仿-d 400MHz):7.40-7.31(m,5H),5.35-5.13(m,3H),4.16-4.12(m,2H)。
((2H-四唑-5-基)甲基)氨基甲酸苄基酯的制备
Figure BDA0002534244910001162
将(氰基甲基)氨基甲酸苄基酯(200mg，1.05mmol)、叠氮化钠(250mg，3.85mmol)、二溴化锌(118mg，525μmol)和异丙醇(2mL)在H2O(4mL)中的混合物在100℃搅拌24小时。将该混合物倒入水(50mL)中，并且添加KHSO4(水性)至pH＝2。将水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)进行纯化，以给出((2H-四唑-5-基)甲基)氨基甲酸苄基酯(200mg)。
((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)氨基甲酸苄基酯的制备
Figure BDA0002534244910001163
在0℃，向((2H-四唑-5-基)甲基)氨基甲酸苄基酯(1g，4.29mmol)和K2CO3(1.19g，8.58mmol)在DMF(20mL)中的混合物中添加CH3I(0.91g，6.4mmol)，并且将反应混合物在30℃搅拌12小时。将该混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)进行纯化，以给出((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)氨基甲酸苄基酯(400mg)。
(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲胺的制备
Figure BDA0002534244910001171
在N2下，向((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)氨基甲酸苄基酯(250mg，1.0mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，湿的)(10mg)。将悬浮液在真空中脱气并用H2吹扫若干次。将该混合物在H2(15psi)下在25℃搅拌12小时。将该混合物过滤并将滤液在真空下浓缩，以给出(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲胺(120mg，粗品)。
间-甲苯基甲胺盐酸盐的制备
Figure BDA0002534244910001172
将3-甲基苯甲醛(500mg，4.16mmol，490.20μL)在NH3/MeOH(7M，1mL)中的混合物在80℃下搅拌14小时。然后添加NaBH4(315mg，8.32mmol)，并且将反应混合物在20℃下搅拌1小时。将该混合物用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，以给出作为HCl盐的间-甲苯基甲胺(370mg)。
对-甲苯基甲醇的制备
Figure BDA0002534244910001181
向LiAlH4(5.56g，147mmol)在无水THF(100mL)中的悬浮液中添加4-甲基苯甲酸甲酯(11g，73.3mmol)在无水THF(50mL)中的溶液，并将所得混合物在0℃搅拌1小时。在0℃，通过添加H2O(5mL)、15％水性NaOH(5mL)和H2O(8mL)淬灭反应混合物，添加8g无水Na2SO4，并将该反应混合物过滤。将滤饼用另外的THF(80mL×3)洗涤。将合并的有机层浓缩，以给出对-甲苯基甲醇(8.30g，93％产率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,2H),4.65(d,J＝5.2Hz,2H),2.36(s,3H)。
1-(溴甲基)-4-甲基苯的制备
Figure BDA0002534244910001182
向对-甲苯基甲醇(8.30g，68mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加三溴磷烷(20.2g，74.7mmol)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。将该反应混合物倒入H2O(10mL)中，并用二氯甲烷(25mL)萃取，将有机相分离，用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出1-(溴甲基)-4-甲基苯(12.5g，99％产率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ7.29(d,J＝7.6Hz,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,2H),4.50(s,2H),2.36(s,3H)。
2-(4-甲基苄基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
Figure BDA0002534244910001191
向1-(溴甲基)-4-甲基苯(5g，27mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加1,3-二氧代异吲哚啉-2-烷(1,3-dioxoisoindolin-2-ide)钾(7.51g，40.5mmol)。将该混合物在100℃下搅拌14小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去DMF。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝0至20％)进行纯化，以给出2-(4-甲基苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(5.50g，81％产率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ7.85(d,J＝3.2Hz,2H),7.84(d,J＝3.2Hz,2H),7.34(d,J＝7.6Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),4.82(s,2H),2.32(s,3H)。
对-甲苯基甲胺的制备
Figure BDA0002534244910001192
将2-(4-甲基苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(1g，3.8mmol)和水合肼(752mg，15mmol，730μL)在MeOH(10mL)中的混合物在20℃搅拌持续3小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇(具有在水中的5％氨)＝0:1至5:1)进行纯化，以给出对-甲苯基甲胺(160mg)。
5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002534244910001193
在室温，向盐酸羟胺(1.71g，24.6mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中添加氰基甲酸乙酯(2.00g，20.18mmol，1.98mL，1.00当量)和NaOAc(2.02g，24.62mmol，1.22当量)，并且将反应混合物搅拌0.5小时。在室温，向该反应混合物中添加乙酸酐(3.25mL，34.7mmol)，并且将该反应混合物搅拌0.5小时。然后将它在100℃搅拌12小时。将该混合物冷却至室温，并且在真空下除去乙酸。将乙酸乙酯(25mL)和水(5mL)添加到反应混合物中。将溶液用K2CO3(水性)中和至pH 7。将水相用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，以给出5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(1.40g)。
(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇的制备
Figure BDA0002534244910001201
在0℃，向5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲酸酯(400mg，2.56mmol)在THF(4mL)和乙醇(4mL)中的溶液中添加NaBH4(290mg，7.68mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时。将该反应用NH4Cl淬灭，并将该混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1/0至1/1)进行纯化，以给出(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇(250mg)。
5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲醛的制备
Figure BDA0002534244910001202
在室温，搅拌(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇(250mg，2.19mmol)和戴斯-马丁高碘烷(1.39g，3.29mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液12小时。将该混合物过滤，并且将滤液在真空下浓缩，以给出5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲醛(300mg)。
(叔丁氧基羰基)甘氨酸甲酯的制备
Figure BDA0002534244910001211
在0℃向甘氨酸甲酯(20g，159.30mmol)在二噁烷(120mL)和水(80mL)中的溶液中添加Na2CO3(33.77g，318.60mmol)，在室温滴加Boc2O(43.9mL，191mmol)。将该混合物在室温搅拌持续18小时。将该混合物浓缩，添加水(200mL)并且将该混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机层用水(50mL×2)和盐水(50mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，以给出(叔丁氧基羰基)甘氨酸甲酯(30g)，将其直接用于下一步骤。
(2-肼基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0002534244910001212
将(叔丁氧羰基)甘氨酸甲酯(10g，52.9mmol)和水合肼(4.37mL，89.85mmol)在甲醇(60mL)和水(15mL)中的混合物在室温搅拌48小时。将该混合物浓缩，以给出(2-肼基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(10g)。
((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0002534244910001213
向(2-肼基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(5.00g，26.4mmol)在三甲氧基甲烷(50mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸(45.5mg，0.26mmol)。将该混合物在80℃下搅拌4小时。将混合物浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝3:1进行纯化，以给出((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(850mg)。
(1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺氢溴酸盐的制备
Figure BDA0002534244910001214
将((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(450mg，2.26mmol，1.00当量)在乙酸中35％氢溴酸(5mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将该混合物浓缩，以给出(1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺氢溴酸盐(406mg)。
1,2,4-噁二唑-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002534244910001221
向2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(1.90g，14.4mmol)在三乙氧基甲烷(9.58mL，57.5mmol)中的溶液中添加BF3.Et2O(0.089mL，0.72mmol)。将混合物在90℃加热持续2小时。将该混合物浓缩，并且将残余物溶于二氯甲烷(30mL)中。将有机层用2N HCl(水性)(20mL)、饱和水性NaHCO3(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，并且经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出1,2,4-噁二唑-3-甲酸甲酯(1.60g)。
(1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇的制备
Figure BDA0002534244910001222
向1,2,4-噁二唑-3-甲酸甲酯(300mg，2.11mmol)在乙醇(2mL)和THF(2mL)中的冷却(0℃)溶液中添加NaBH4(239mg，6.33mmol)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。添加饱和水性NH4Cl(5mL)，将混合物浓缩，并且将残余物溶于二氯甲烷中的10％甲醇(20mL)中。将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚中的10％至100％乙酸乙酯)进行纯化，以给出(1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇(40mg)。
1,2,4-噁二唑-3-甲醛的制备
Figure BDA0002534244910001223
向(1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇(40mg，0.40mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冷却(0℃)溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(254mg，0.60mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物过滤，并且将滤液浓缩，以给出1,2,4-噁二唑-3-甲醛(39mg)。
乙基(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇的制备
Figure BDA0002534244910001231
在0℃，在N2下，向5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(200mg，1.29mmol)在THF(5mL)中的混合物中添加LiAlH4(245mg，6.45mmol)。将该混合物在30℃下搅拌1小时。将该混合物过滤并用甲醇洗涤，在真空中浓缩，以给出(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(350mg)。
5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛的制备
Figure BDA0002534244910001232
向(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(350mg，3.09mmol)在二氯甲烷(10mL)和乙腈(10mL)中的混合物中添加戴斯-马丁高碘烷(2.62g，6.19mmol)。将该混合物在30℃下搅拌14小时。将该混合物过滤并用石油醚和乙酸乙酯洗涤并在真空中浓缩，以给出5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛(90mg)。
4-溴-6-氯-2-甲基吡啶-3-胺的制备
Figure BDA0002534244910001233
向6-氯-2-甲基吡啶-3-胺(12g，84mmol)和AcOH(5.1g，84mmol)在MeOH(198g，250mL)中的冰冷溶液中滴加溴(13.5g，84mmol)。将所得溶液在冰浴温度下搅拌过夜，这之后将其在真空下浓缩。将所得残余物溶于EtOAc中，并且顺序地用饱和水性NaHCO3溶液、10％Na2S2O3水性溶液、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。将溶剂在真空下去除，并且所得粗物质通过快速色谱法进行纯化，以得到4-溴-6-氯-2-甲基吡啶-3-胺(12.6g)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.30(s,1H),4.04(brs,2H),2.46(s,3H)。
7-溴-5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002534244910001241
在惰性气氛下，将亚硝酸异戊酯(3.97g，33.9mmol)滴加到4-溴-6-氯-2-甲基吡啶-3-胺(5g，22.6mmol)、KOAc(4.43g，45.2mmol)和AcOH(44.1g，734mmol)在甲苯(125mL)中的冰冷悬浮液中。插入回流冷凝器，并且将反应混合物在30℃下加热4小时，这之后在真空下去除大部分溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯中，并且小心地用饱和水性NaHCO3溶液洗涤，确保获得pH 8-9。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩成粗物质，将其通过快速色谱法(SiO2)进行纯化，以提供7-溴-5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.3g，44％产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ10.61(brs,1H),8.35(s,1H),7.60(s,1H)
7-溴-5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002534244910001242
在惰性气氛下，将偶氮二甲酸二异丙酯(979mg，4.84mmol)滴加到7-溴-5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(250mg，1.08mmol)、三苯基膦(1.27g，4.84mmol)和氧杂环丁烷-3-醇(319mg，4.30mmol)在THF(10mL)中的冰冷溶液中。允许冰浴加温至室温，并在室温下持续搅拌过夜。在真空下去除大部分溶剂，并且将所获得的粗物质通过快速色谱法进行纯化，提供7-溴-5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(130mg，38％产率)。1H NMR(氯仿-d,500MHz)δ8.31(s,1H),7.56(s,1H),6.48(p,J＝6.9Hz,1H),5.35(t,J＝6.5Hz,2H),5.11(t,J＝7.1Hz,2H)。
3-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶的制备
Figure BDA0002534244910001251
向烟碱醛(1g，9.34mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加甲苯-4-磺酸(1.93g，11mmol)，并且在120℃搅拌0.5小时。添加乙烷-1,2-二醇(637mg，10mmol)，并且将所得溶液在120℃搅拌15小时。将溶液用饱和水性NaHCO3(60mL)淬灭，并且将水相用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)进行纯化，以给出3-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(1.30g，92％产率)。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.61-8.60(m,1H),7.79-7.77(m,1H),7.32-7.29(m,1H),5.84(s,1H),4.12-4.01(m,4H)。
5-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0002534244910001252
将硫酸二甲酯(1g，7.9mmol)缓慢滴加到3-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(1.20g，7.94mmol)中，并在100℃搅拌1小时。将所得溶液溶于H2O(4mL)中，并且在搅拌和冷却下添加K3[Fe(CN)6](6.27g)在H2O(24mL)中的水性溶液。缓慢添加KOH(3.56g)，保持温度在5℃。添加DCM(12mL)后，将溶液在20℃搅拌持续0.5小时，之后在20℃添加另外部分的在H2O(11mL)中的K3[Fe(CN)6](3.1g)和KOH(1.8g)并且在20℃搅拌持续12小时。将水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩在真空中。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，以给出5-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(250mg)。
1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲醛的制备
Figure BDA0002534244910001261
将5-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(250mg，1.38mmol)在3％水性HCl(5mL)中的溶液在100℃搅拌3小时。将溶液用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲醛(150mg)。
6-(二氟甲基)烟碱醛的制备
Figure BDA0002534244910001262
在0℃，向5-溴-2-(二氟甲基)吡啶(400mg，1.92mmol)在THF(2mL)中的溶液中滴加异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1.3M，2.96mL)。允许将该反应在室温搅拌2小时，然后在0℃添加DMF(703mg，9.62mmol)，并将该反应在室温再搅拌12小时。将该反应用2M HCl(水性)淬灭并用1M NaOH(水性)碱化直至pH＝7。将有机层分离并且将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10:1)进行纯化，以给出6-(二氟甲基)烟碱醛(130mg)。
5-甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002534244910001271
在15℃，向5-甲氧基吡嗪-2-甲酸(1g，6.49mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加SOCl2(927mg，7.79mmol)。将该混合物在60℃回流2小时，以给出棕色溶液。将反应混合物在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物用二氯甲烷(20mL)稀释，并且利用NaHCO3(水性，50mL)将pH调节至8。将该混合物用二氯甲烷(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出5-甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯(1.02g)。
(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0002534244910001272
向5-甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯(200mg，1.19mmol)在THF(0.1mL)和MeOH(4mL)中的溶液中添加NaBH4(225mg，5.95mmol)。将该混合物在15℃下搅拌16小时。将该混合物用水(5mL)淬灭，然后用另外的水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，然后用在二氯甲烷中的20％2-丙醇(25mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇(122mg)。
5-甲氧基吡嗪-2-甲醛的制备
Figure BDA0002534244910001273
在15℃，向(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇(115mg，0.82mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加MnO2(714mg，8.21mmol)。将反应混合物在50℃回流18小时。将该反应混合物冷却至20℃，通过硅藻土过滤并用二氯甲烷(100ml)洗涤。将滤液浓缩，以得到5-甲氧基吡嗪-2-甲醛(45mg)。
4-乙基噁唑烷-2-酮的制备
Figure BDA0002534244910001281
在氩气氛下，向2-氨基丁-1-醇(1g，11.2mmol)、羰基二咪唑(2.18g，13.5mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加Et3N(1.14g，11.2mmol)。将该反应在室温搅拌12小时。将该混合物浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)进行纯化，以给出4-乙基噁唑烷-2-酮(800mg)。
5-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛的制备
Figure BDA0002534244910001282
在0℃下，将i-PrMgCl-LiCl(1.3M，3.6mL)在THF中的溶液滴加到5,7-二溴-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.3g，3.9mmol)在THF(25mL)中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后将该混合物再冷却至0℃并添加DMF(1.4g，19.5mmol，1.5mL)，并且将所得混合物在室温下再搅拌2.5小时。添加NH4Cl(水性，2mL)以淬灭反应，然后添加水(20mL)，并且将混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝30:1至20:1进行纯化，以给出5-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛(800mg)。
N-((5-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-胺的制备
Figure BDA0002534244910001291
向5-溴-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛(50mg，0.18mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中添加Ti(i-PrO)4(101mg，0.35mmol)和5-甲氧基吡啶-3-胺(44mg，0.35mmol)。将该混合物在80℃下搅拌14小时。该反应混合物已冷却至室温后，添加EtOH(3mL)，然后添加NaBH4(35mg，0.9mmol)。将该混合物在室温下搅拌15分钟。在0℃下，添加水(0.5mL)以淬灭反应。并且将所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后过滤，并且将残余物用乙酸乙酯(30mL×3)洗涤。将合并的有机层干燥并浓缩。将粗产物N-[(5-溴-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)甲基]-5-甲氧基-吡啶-3-胺(69mg)不经进一步纯化而用于下一步骤。
Figure BDA0002534244910001292
以类似的方式从5-溴-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛和1-甲基-1,2,4-三唑-3-胺制备N-((5-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺。
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛的制备
Figure BDA0002534244910001301
将5-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛(0.56g，1.98mmol)、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸(497mg，2.98mmol)、Pd(dppf)Cl2(145mg，0.2mmol)、Cs2CO3(1.94g，5.95mmol)在二噁烷(8mL)、水(2mL)中的混合物在100℃下搅拌2小时。将该混合物在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至3:1)进行纯化，以给出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛(0.55g)。
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-7-乙炔基-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002534244910001302
将5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛(0.55g，1.70mmol)、1-重氮-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(423mg，2.20mmol)和Cs2CO3(1.66g，5.09mmol)在MeOH(7mL)中的混合物在室温搅拌持续2小时。将该混合物在减压下浓缩，并用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出粗品。5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-7-乙炔基-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.5g)。
((6-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯的制备。
Figure BDA0002534244910001311
向拉尼镍(307mg，3.59mmol，)在EtOH(20mL)中的悬浮液中添加6-氯吡嗪-2-甲腈(1.00g，7.17mmol，)和叔丁氧羰基叔丁基碳酸酯(1.72g，7.88mmol)，然后将反应混合物在室温在H2(45psi)下搅拌16小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(用0-10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)进行纯化，以给出N-[(6-氯吡嗪-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(1.05g)。
((6-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯的制备。
Figure BDA0002534244910001312
向N-[(6-氯吡嗪-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(500mg，2.05mmol)在MeOH(10mL)中的冰冷溶液中添加甲醇钠(443mg，8.21mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水(100mL)稀释，并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和水性NH4Cl(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(用0-16％乙酸乙酯/石油醚洗脱)进行纯化，以给出N-[(6-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(300mg)。
(6-甲氧基吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐的制备。
Figure BDA0002534244910001313
将N-[(6-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(350mg，1.46mmol)在4NHCl/二噁烷(10mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将该反应混合物在压力下浓缩，以给出(6-甲氧基吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐。将粗产物不进行进一步纯化而直接使用。
以类似方式制备以下化合物：
Figure BDA0002534244910001321
(3-甲氧基吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐
(4-甲氧基-3-吡啶基)甲胺的制备
Figure BDA0002534244910001322
向4-甲氧基吡啶-3-甲腈(200mg，1.49mmol)、在水中25％氨(0.23mL)和MeOH(5mL)中的溶液中添加拉尼镍(30mg，10％)，将混合物在室温在H2气氛(45psi)下搅拌4小时。将该反应混合物过滤以除去催化剂，并且将滤饼用MeOH(10mL×3)洗涤，将滤液在真空下浓缩，以给出粗产物(4-甲氧基-3-吡啶基)甲胺(150mg)。
3-((5-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)硫基)丙酸6-甲基庚基酯的制备
Figure BDA0002534244910001323
将5,7-二溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(150mg，0.45mmol)、3-巯基丙酸6-甲基庚基酯(124mg，0.57mmol)、DIPEA(116mg，157μL，0.90mmol)在NMP(2mL)中的溶液在室温下在惰性气氛下搅拌15分钟，这之后将其插入50℃下的油浴中并搅拌过夜。在水(25mL)和戊烷:乙酸乙酯(1:1)的溶液(50mL)中分配。将水层用新鲜的戊烷:乙酸乙酯(1:1)(20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗物质通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯1:0至0:1进行纯化，以给出3-((5-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)硫基)丙酸6-甲基庚基酯(194mg)。
3-((5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)硫基)丙酸6-甲基庚基酯的制备
Figure BDA0002534244910001331
将3-((5-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)硫基)丙酸6-甲基庚基酯(194mg，0.41mmol)、2-乙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(123mg，0.50mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(84mg，0.10mmol)、K2CO3(85mg，0.62mmol)在1,4-二噁烷(5.5mL)和水(0.3mL)中的悬浮液通过使氮气鼓泡3分钟进行脱气，并且然后在105℃搅拌4小时。将大部分溶剂在真空下去除。将所得残余物吸收于乙酸乙酯(25mL)中，并通过用乙酸乙酯(10mL×2)冲洗的短硅藻土垫过滤。将合并的滤液用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗物质通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯1:0至0:1进行纯化，以给出3-((5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)硫基)丙酸6-甲基庚基酯(128mg)。
5-(羟基甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002534244910001332
向丙-2-炔-1-醇(500mg，0.52ml，8.92mmol)和2-硝基乙酸乙酯(2.26g，1.88ml，16.95mmol)在EtOH(15ml)中的溶液中添加DABCO(1.0g，8.92mmol)。将该混合物在80℃在微波辐射下搅拌72小时。将该混合物浓缩并通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1直接进行纯化，以给出5-(羟基甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯(400mg)。
5-(氟甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002534244910001341
向5-(羟基甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯(50.0mg，0.29mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加三氟化二乙氨基硫(70.6mg，0.06ml，0.44mmol)。将该混合物在40℃下搅拌1小时。添加水(3mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出5-(氟甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯(41.0mg)。
(5-(氟甲基)异噁唑-3-基)甲醇的制备
Figure BDA0002534244910001342
在0℃，向5-(氟甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯(50.0mg，0.29mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加氢化铝锂(0.43mL，0.43mmol，在THF中1M)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。添加酒石酸钠钾(5mL)的半饱和溶液，并且将混合物剧烈搅拌30分钟。然后将该混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出(5-(氟甲基)异噁唑-3-基)甲醇(29.0mg)。
3-(溴甲基)-5-(氟甲基)异噁唑的制备
Figure BDA0002534244910001351
向(5-(氟甲基)异噁唑-3-基)甲醇(17.0mg，0.13mmol)在MeCN(2mL)中的溶液中添加三苯基膦(68mg，0.26mmol)、2,6-二甲基吡啶(13.9mg，0.015mL，0.13mmol)和CBr4(86mg，0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物浓缩，通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1直接进行纯化，以给出3-(溴甲基)-5-(氟甲基)异噁唑(12mg)。
5-(溴甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002534244910001352
向5-(羟基甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯(50mg，0.29mmol)在MeCN(2mL)中的溶液中添加三苯基膦(153mg，0.58mmol)、2,6-二甲基吡啶(31.3mg，0.034mL，0.29mmol)和CBr4(194mg，0.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将该混合物浓缩，并且通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1直接进行纯化，以给出5-(溴甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯(68mg)。
(5-(溴甲基)异噁唑-3-基)甲醇的制备
Figure BDA0002534244910001353
在0℃，向5-(溴甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯(26mg，0.11mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加二异丙基氢化铝(0.12ml，0.12mmol，1M在THF中)。将混合物在0℃下搅拌2小时。添加另外0.12mmol的二异丙基氢化铝溶液，并且将该混合物再搅拌一小时。添加3滴4MHCl(水性)，然后添加酒石酸钠钾的半饱和溶液(5mL)。将该混合物剧烈搅拌30分钟。然后将该混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以给出(5-(溴甲基)异噁唑-3-基)甲醇(21.3mg，0.11mmol)。
5-(溴甲基)-3-(氟甲基)异噁唑的制备
Figure BDA0002534244910001361
向(5-(溴甲基)异噁唑-3-基)甲醇在DCM(1mL)中的溶液中添加三氟化二乙氨基硫(70.6mg，0.06ml，0.44mmol)。将该混合物在40℃下搅拌1小时。添加水(3mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出5-(溴甲基)-3-(氟甲基)异噁唑(7.0mg，0.04mmol)。
1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002534244910001362
向1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(100mg，0.62mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加(重氮甲基)三甲基硅烷(0.62mL，1.23mmol，2M在己烷中)。将混合物在室温下搅拌2小时。添加乙酸(0.2mL)，并且将混合物与甲苯(2×20mL)共蒸发，以给出1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(99.0mg，0.56mmol)。
(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇的制备
Figure BDA0002534244910001363
在0℃下，向1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(120mg，0.68mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加氢化铝锂(1.0mL，1.0mmol，在THF中1M)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。添加酒石酸钠钾(5mL)的半饱和溶液，并且将混合物剧烈搅拌30分钟。然后将该混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(101mg，0.68mmol)。
4-(溴甲基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑的制备
Figure BDA0002534244910001371
向(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(30mg，0.20mmol)在MeCN(1.5mL)中的溶液中添加三苯基膦(106mg，0.41mmol)、2,6-二甲基吡啶(21.7mg，23.6μl，0.20mmol)和CBr4(134mg，0.41mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物浓缩，并且通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1直接进行纯化，以给出4-(溴甲基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑(29mg)。
N-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺的制备
Figure BDA0002534244910001372
在0℃下，向NaH(3.79mg，0.095mmol，60％w/w)在THF(1mL)中的悬浮液中添加5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(20.5mg，0.05mmol)。将该混合物在0℃下搅拌15分钟，然后添加在THF(1mL)中的4-(溴甲基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑(10mg，0.05mmol)。允许该反应混合物缓慢达到室温并搅拌2小时。添加水(5mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出N-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(23mg，0.04mmol)。
以类似方式制备以下实例：
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((5-(氟甲基)异噁唑-3-基)甲基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001381
从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和3-(溴甲基)-5-(氟甲基)异噁唑制备。
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((3-(氟甲基)异噁唑-5-基)甲基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001382
从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和5-(溴甲基)-3-(氟甲基)异噁唑制备。
(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸的制备
Figure BDA0002534244910001383
经15分钟，向冷却至-78℃的3-溴吡啶-2(1H)-酮(3.3g，19mmol)在THF(200mL)中的溶液中滴加TMEDA(四甲基乙二胺)(6.6g,57mmol)，随后添加n-BuLi(在己烷中，2.5M，23mL)。将所得混合物在-78℃搅拌15分钟，并且然后加温至室温。将该反应混合物冷却至0℃，并在30分钟内滴加硼酸三甲酯(3.9g，38mmol)。在完成添加后，将该反应混合物加温至室温，并且搅拌15小时。然后将该混合物冷却至0℃，并且添加少量冰，随后添加HCl(水性，100mL，2M)。在减压下去除THF，并且将水性溶液用二氯甲烷(50mL×2)洗涤两次。缓慢添加浓水性NaOH直至达到pH＝5，并形成沉淀。将该混合物冷却至0℃并搅拌10分钟。通过过滤收集固体，用冷水洗涤，并且在真空下干燥，以得到(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸。
2-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈的制备。
Figure BDA0002534244910001391
向在NMP(10mL)中的3-溴-2-(三氟甲基)吡啶(1g，4.42mmol)中添加Zn(CN)2(572mg，4.87mmol，)和Pd(PPh3)4(1g，0.885mmol，)，然后将该反应混合物通过微波加热在140℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将该反应混合物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，并且将有机层用水(100×3mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，以给出2-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈。
(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺的制备。
Figure BDA0002534244910001392
向拉尼镍(50mg，0.581mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加2-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(500mg，2.91mmol)和NH3水(6M，5mL)，然后将该反应混合物在30℃搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，以给出残余物。向残余物中添加HCl(2M，2mL)和水(10mL)。将所得溶液冻干。将该粗品不进行进一步纯化而用于下一步。
((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0002534244910001401
将5-甲氧基嘧啶-2-甲腈(100mg，0.74mmol)和Boc2O(194mg，0.89mmol)以及MeOH(5mL)的混合物添加到拉尼镍(30mg，10％)中，将该反应混合物在H2气氛(45psi)下在室温搅拌2小时。将该反应混合物过滤以除去催化剂，并且将滤饼用MeOH(10mL×3)洗涤，并且将滤液在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法(在石油醚中的0-10％乙酸乙酯)进行纯化，以给出((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。
(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲胺盐酸盐的制备
Figure BDA0002534244910001402
将((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.42mmol)和二氯甲烷(5mL)以及HCl/二噁烷(4M，2mL)的混合物在室温搅拌0.5小时。将水(10mL)添加到该反应混合物中，并将溶液在真空下浓缩以除去有机相，并将水相冻干，以给出粗产物。获得该粗产物(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲胺。
4-甲氧基嘧啶-2-甲腈的制备。
Figure BDA0002534244910001411
将2-氯-4-甲氧基-嘧啶(600mg，4.15mmol)和Zn(CN)2(292mg，2.49mmol)以及Pd(dppf)Cl2(607mg，0.83mmol)吸收于微波管中的NMP(3mL)中。在微波辐射下将密封管在140℃加热1小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将该反应混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，并且将有机层用水(20×3mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，以给出4-甲氧基嘧啶-2-甲腈。
N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯的制备。
Figure BDA0002534244910001412
在N2下，向拉尼镍(25mg，0.296mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加4-甲氧基嘧啶-2-甲腈(200mg，1.48mmol)和Boc2O(355mg，1.63mmol，0.374mL)，然后将该反应混合物在室温在H2(45psi)下搅拌2小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，以给出N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯。
(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲胺氢溴酸盐的制备。
Figure BDA0002534244910001413
将N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.418mmol)在HBr/水(3mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，以给出残余物。将粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。
6-甲氧基嘧啶-4-甲腈的制备。
Figure BDA0002534244910001421
向4-氯-6-甲氧基-嘧啶(1g，6.92mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(2g，1.38mmol)和Zn(CN)2(487mg，4.15mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并用二氯甲烷(100mL)洗涤。将该反应混合物用二氯甲烷(100mL×3)萃取，并且将有机层用水(100×3mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，以给出6-甲氧基嘧啶-4-甲腈。
N-((6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯的制备。
Figure BDA0002534244910001422
向拉尼镍(25mg，0.296mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加6-甲氧基嘧啶-4-甲腈(200mg，1.48mmol)和Boc2O(355mg，1.63mmol，0.374mL)，然后将该反应混合物在室温在H2(45psi)下搅拌2小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤并用EtOH(20mL×2)洗涤，将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，以给出N-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯。
(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲胺的制备。
将N-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(240mg，1.00mmol)在HCl/二噁烷(10mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物不经进一步纯化而用于下一步骤。
3-溴甲吡啶甲醛的制备
Figure BDA0002534244910001432
在-78℃，在N2下，向2,3-二溴吡啶(5g，21.11mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中滴加t-BuLi(1.3M，19.50mL)。将所得混合物在-78℃搅拌2小时。在-78℃，滴加DMF(1.9g，25.33mmol)。在-78℃处，将该混合物再搅拌2小时。在-78℃，将溶液用NH4Cl(水性，1mL)淬灭，并将该混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)进行纯化，以得到3-溴甲吡啶甲醛。
3-溴-2-(二氟甲基)吡啶的制备
Figure BDA0002534244910001433
在0℃，向3-溴甲吡啶甲醛(1.3g，6.99mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(2.25g，13.98mmol)。将该反应混合物在N2下在0℃搅拌2小时。在0℃，将溶液用NaHCO3(水性15mL)淬灭。将水相用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL×1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0，10/1)进行纯化，以得到3-溴-2-(二氟甲基)吡啶。
2-(二氟甲基)烟碱甲腈的制备
Figure BDA0002534244910001441
向3-溴-2-(二氟甲基)吡啶(600mg，2.88mmol)和Zn(CN)2(373mg，3.17mmol)在NMP(10mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(333mg，0.29mmol)。将该反应混合物通过微波辐射在140℃加热1小时。将该反应混合物倒入乙酸乙酯(50mL)中。将该混合物用水(20mL×3)和盐水(15mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0，2/1)进行纯化，以得到2-(二氟甲基)烟碱甲腈。
((2-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0002534244910001442
将2-(二氟甲基)烟碱甲腈(0.4g，2.60mmol)、(Boc)2O(680mg，3.11mmol)和拉尼镍(22mg，0.26mmol)在MeOH(20mL)中的混合物在H2(40psi)下在30℃搅拌2小时。将混合物过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0，3/1)进行纯化，以得到((2-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。
(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐的制备
Figure BDA0002534244910001443
在0℃，向((2-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(0.6g，2.32mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将该混合物在真空下浓缩，以得到(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐。
3-溴-2-乙氧基吡啶的制备。
Figure BDA0002534244910001451
向3-溴-2-氯吡啶(200mg，1mmol)在EtOH(5mL)中的混合物中添加t-BuOK(233mg，2mmol)。将该混合物在80℃下搅拌12小时。将该反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以给出粗产物。将残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚中的0％至40％乙酸乙酯)进行纯化，以得到3-溴-2-乙氧基吡啶。
2-乙氧基烟碱甲腈的制备。
Figure BDA0002534244910001452
向3-溴-2-乙氧基-吡啶(350mg，1.7mmol)在NMP(2mL)中的溶液中添加Zn(CN)2(244mg，2.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(127mg，0.17mmol)。将该混合物用N2脱气，并在140℃下在微波辐射下加热1小时。将该混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤。将滤液用水(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚中的0％至20％乙酸乙酯)进行纯化，以给出2-乙氧基烟碱甲腈。
((2-乙氧基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯的制备。
Figure BDA0002534244910001453
向拉尼镍(24mg，0.28mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加2-乙氧基烟碱甲腈(210mg，1.4mmol)和Boc2O(371mg，1.7mmol)。将该反应混合物在室温下在H2(45psi)下搅拌2小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤并用EtOH(20mL×2)洗涤，然后将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，以得到((2-乙氧基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。
(2-乙氧基吡啶-3-基)甲胺的制备。
Figure BDA0002534244910001461
将((2-乙氧基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(85mg，0.34mmol)在HCl/二噁烷(4M，2mL)中的溶液在室温下搅拌12小时。将该反应混合物在减压下浓缩，以得到2-乙氧基吡啶-3-基)甲胺。
3-甲氧基吡啶-4-甲腈的制备
Figure BDA0002534244910001462
将3-氯吡啶-4-甲腈(250mg，1.80mmol)溶于DMF(5mL)中并冷却至冰浴温度。缓慢添加CH3ONa(194.95mg，3.61mmol)，并且将该反应混合物在N2气氛下在室温搅拌2小时。向该反应混合物中添加水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)。将水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将有机相合并并经无水Na2SO4(5g)干燥，过滤并在真空下浓缩，以给出产物3-甲氧基吡啶-4-甲腈。
(3-甲氧基-4-吡啶基)甲胺的制备
Figure BDA0002534244910001463
将3-甲氧基吡啶-4-甲腈(200mg，1.49mmol)、水中的NH3(314mg，2.24mmol，25％)和拉尼镍(30mg)在MeOH(5mL)中的混合物在室温在H2气氛(45psi)下搅拌3小时。将该反应混合物过滤以除去催化剂，并且将滤饼用MeOH(10mL×3)洗涤。将滤液在真空下浓缩。将残余物溶于1M HCl(30mL)中，并且将溶液冻干，以给出(3-甲氧基-4-吡啶基)甲胺盐酸盐(296mg)。将(3-甲氧基-4-吡啶基)甲胺盐酸盐(100mg，0.57mmol)、Ambersep 900(OH)和铁交换树脂(150mg)在MeCN(5mL)中的混合物在室温搅拌0.5小时。通用试纸显示溶液的pH为9～10。将该反应混合物过滤以除去树脂，并且将滤液经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，以给出(3-甲氧基-4-吡啶基)甲胺。
4-甲氧基嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002534244910001471
向5-溴-4-甲氧基嘧啶(1g，5.29mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加三乙胺(1.07g，10.58mmol)和Pd(dppf)Cl2(774mg，1.06mmol)。将悬浮液进行脱气并用CO吹扫数次。将该混合物在80℃在CO(50psi)下加热16小时。将该混合物通过硅藻土过滤并且将滤液浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，以给出4-甲氧基嘧啶-5-甲酸甲酯。
(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇的制备
Figure BDA0002534244910001472
在-40℃，向4-甲氧基嘧啶-5-甲酸甲酯(250mg，1.49mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加LiAlH4(169mg，4.46mmol)。将该混合物在-40℃搅拌0.5小时。添加水(0.5mL)和15％NaOH(0.5mL)。将该混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，以给出(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇。
5-(溴甲基)-4-甲氧基嘧啶的制备
Figure BDA0002534244910001473
在0℃，向(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇(50mg，0.36mmol)在干的二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加PBr3(144mg，0.53mmol)。将该混合物在0℃下搅拌0.5小时。将该混合物浓缩并且添加冰水(5g)。将水层用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出5-(溴甲基)-4-甲氧基嘧啶(70mg，粗品)。
3-溴-2-(乙氧基-d5)吡啶的制备
Figure BDA0002534244910001481
将NaH(油中的60％分散体)(227mg，5.68mmol)悬浮于THF(13ml)中并冷却至冰浴温度。滴加乙醇-d6(296mg，5.68mmol)在THF(1.2ml)中的溶液。将所得悬浮液在冰浴温度下搅拌10分钟，这之后除去冷却并继续搅拌0.5小时。将所得混合物重新冷却至冰浴温度，并且滴加3-溴-2-氟吡啶(500mg，2.84mmol)在THF(1.2ml)中的溶液。在冰浴温度下搅拌15分钟后，除去冷却并进一步在室温继续搅拌45分钟，这之后插入回流冷凝器，并且将混合物加热至65℃持续10小时。将该混合物重新冷却至冰浴温度并用几滴水淬灭。将大部分溶剂在真空下去除。将所得残余物在乙酸乙酯(25ml)和盐水(10ml)之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以给出3-溴-2-(乙氧基-d5)吡啶。
以类似方式制备以下化合物：
Figure BDA0002534244910001482
从3-溴-2-氟吡啶和乙醇-2，2，2-d3制备3-溴-2-(乙氧基-2，2，2-d3)吡啶。
Figure BDA0002534244910001483
从3-溴-2-氟吡啶和乙醇(1,1-d2)制备3-溴-2-(乙氧基-1,1-d2)吡啶。
2-(乙氧基-d5)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2基)吡啶的制备
Figure BDA0002534244910001491
将3-溴-2-(乙氧基-d5)吡啶(152mg，0.73mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(242mg，0.95mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(120mg，0.15mmol)和KOAc(216mg，2.20mmol)在1,4-二噁烷(2.5ml)中的悬浮液通过将N2鼓泡穿过悬浮液来进行脱气约3分钟，这之后将其加热至110℃持续4.5小时。将所得悬浮液用乙酸乙酯(10ml)稀释，并通过用乙酸乙酯(2×10ml)冲洗的短硅藻土垫过滤。将大部分溶剂在真空下去除。将所得残余物吸收于乙酸乙酯(50ml)中，并用盐水(30ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法(从庚烷到乙酸乙酯洗脱)获得2-(乙氧基-d5)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2基)吡啶。
以类似方式制备以下化合物：
Figure BDA0002534244910001492
从3-溴-2-(乙氧基-2,2,2-d3)吡啶制备2-(乙氧基-2,2,2-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2基)吡啶。
Figure BDA0002534244910001493
从3-溴-2-(乙氧基-1,1-d2)吡啶制备2-(乙氧基-1,1-d2)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2基)吡啶。
2’-乙氧基-6-甲基-[2,3’-联吡啶]-5-胺的制备
Figure BDA0002534244910001501
将N2鼓泡通过6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(2.5g，13.4mmol)、2-乙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(5.0g，20.1mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.18g，2.67mmol)和碳酸钾(3.69g，26.7mmol)在1,4-二噁烷(126ml)和水(12ml)中的混合物持续10分钟。插入回流冷凝器，并且将该反应混合物在惰性气氛下在105℃下加热2.5小时，这之后在真空下除去大部分溶剂。将所得残余物吸收于乙酸乙酯(150ml)中并通过用乙酸乙酯(2×50ml)冲洗的短硅藻土垫过滤。浓缩并通过硅胶快速色谱法(用庚烷至庚烷/二氯甲烷(1:1)至庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯(1:1:1.5)洗脱)纯化获得2'-乙氧基-6-甲基-[2,3'-联吡啶]-5-胺。
4-氯-2'-乙氧基-6-甲基-[2,3'-联吡啶]-5-胺的制备
Figure BDA0002534244910001502
将2'-乙氧基-6-甲基-[2,3'-联吡啶]-5-胺(7.40g，22.6mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(3.77g，28.2mmol)在NMP(104ml)中的溶液在惰性气氛下在室温下搅拌15分钟。插入回流冷凝器并且将溶液加热至80℃持续3.5小时，这之后允许其达到室温，并在乙酸乙酯(300ml)和水性饱和NaHCO3(3×200ml)之间分配。将合并的水层用乙酸乙酯(50ml)萃取。将合并的有机层进一步用盐水(2×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以给出4-氯-2'-乙氧基-6-甲基-[2,3'-联吡啶]-5-胺。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002534244910001511
将4-氯-2'-乙氧基-6-甲基-[2,3'-联吡啶]-5-胺(4.01g，12.2mmol)和乙酸钾(2.98g，30.4mmol)在甲苯(84ml)和乙酸(28ml)中的悬浮液在惰性气氛下在冰浴温度下搅拌5分钟。滴加亚硝酸异戊酯(2.71g，23.11mmol)持续5分钟。在冰浴温度下搅拌10分钟后，插入回流冷凝器，并且将该混合物加热至35℃持续2.5小时。将大部分溶剂在真空下去除。将所得残余物悬浮于乙酸乙酯(350ml)中，并用水性饱和NaHCO3(2×250ml)、盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以给出7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002534244910001512
将7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.0g，3.64mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(1.11g，4.91mmol)在DMF(50.0ml)中的溶液在惰性气氛下在室温下搅拌15分钟，这之后插入回流冷凝器，并在35℃下继续搅拌11小时。将溶液用乙酸乙酯(350ml)稀释，并用水性10％Na2S2O3(100ml)、水性1/2饱和NaHCO3(2×150ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，以获得7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，将其不经进一步纯化而使用。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002534244910001521
在惰性气氛下，将偶氮二甲酸二异丙酯(1.59g，7.86mmol)在THF(3.0ml)中的溶液滴加到7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.0g，2.25mmol)、异丙醇(0.60ml，7.86mmol)和三苯基膦(2.06g，7.86mmol)在THF(25ml)中的冰冷溶液中。在冰浴温度下搅拌0.5小时后，允许将溶液达到室温并继续搅拌4.5小时。在真空下除去大部分溶剂，并且将所得残余物溶于乙酸乙酯(150ml)中，并且用水性饱和NaHCO3(150ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶快速色谱法(从庚烷到乙酸乙酯的洗脱梯度)纯化获得7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002534244910001522
2分钟内，将N2鼓泡通过7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(10mg，0.023mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(9.9μl，0.034mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(4mg，5.7μmol)在1,4-二噁烷(0.30ml)中的悬浮液。将该混合物在105℃下搅拌6.5小时，这之后添加另外的三丁基(乙烯基)锡烷(5.0μl，0.017mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.6mg，2.3μmol)和1,4-二噁烷(0.15ml)。将该混合物通过使N2鼓泡脱气2分钟，并且再加热至105℃持续5小时。将大部分溶剂在真空下去除。将所得残余物溶于乙酸乙酯(20ml)中，用盐水(10ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。在真空下浓缩获得残余物，将其通过硅胶快速色谱法(从庚烷到乙酸乙酯的洗脱梯度)进行纯化，以获得7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
1-(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇的制备
Figure BDA0002534244910001531
将7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(10mg，0.03mmol)、四氧化锇(作为在2-甲基-2-丙醇中2.5wt％)(37μl，2.9μmol)、N-甲基吗啉(作为50％水性溶液)(14mg，0.06mmol)在THF(0.29ml)和水(0.10ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。将该反应在室温下用水性10％Na2S2O3(0.2ml)淬灭，并且所得混合物搅拌5分钟，用盐水(0.3ml)稀释并用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，以获得粗品1-(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇，将其不经进一步纯化而使用。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醛的制备
Figure BDA0002534244910001532
将1-(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇(9.0mg，0.024mmol)和高碘酸钠(7.7mg，0.04mmol)在THF(0.25ml)和水(55μl)中的混合物在室温下搅拌40分钟，这之后添加高碘酸钠(10.0mg，0.05mmol)和3滴水。再搅拌15分钟后，将所得悬浮液用乙酸乙酯(5ml)稀释并搅拌3分钟。将该混合物通过用乙酸乙酯(2×5ml)冲洗的短硅藻土垫过滤。将合并的滤液用盐水(5ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以获得7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醛，将其不经进一步纯化而使用。
(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure BDA0002534244910001541
在惰性气氛下，将NaBH4(2.0mg，0.05mmol)添加到7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醛(4.0mg，0.01mmol)在甲醇(0.1ml)中的冰冷溶液中。在冰浴温度下搅拌5分钟后，允许将所得溶液达到室温并继续搅拌1小时。重新冷却至冰浴温度并用几滴水淬灭。将大部分溶剂在真空下去除。将所得残余物在乙酸乙酯(15ml)和盐水(10ml)之间分配。将水层用乙酸乙酯(5ml)反萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以给出(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)甲醇。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002534244910001542
将二乙基氨基三氟化硫(5μl，0.04mmol)添加到(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)甲醇(4.0mg，0.01mmol)在CHCl3(0.2ml)中的冰冷溶液中。将反应小瓶加盖，并且将溶液在0℃下搅拌5分钟，这之后除去冷却浴并在室温下继续搅拌12小时。将溶液用乙酸乙酯(25ml)稀释并用水性饱和NaHCO3(2×15ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以给出7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
7-氯-3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002534244910001551
在惰性气氛下，将7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醛(5.0mg，0.01mmol)和二乙基氨基三氟化硫(10μl，0.08mmol)在二氯甲烷(0.15ml)中的溶液在室温下搅拌4.5小时。将该混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，并用水性饱和NaHCO3(10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以给出7-氯-3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
本发明的化合物
实例1：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001552
向5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(100mg，0.41mmol)在NMP(2mL)中的溶液中添加CsF(187mg，1.23mmol，45μL)和(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺盐酸盐(74mg，0.49mmol)。将该混合物在100℃下搅拌18小时。添加水(30mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过制备型HPLC进行纯化，以给出5-氯-1-异丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(50mg)。
向5-氯-1-异丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(50mg，70μmol)和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸(21mg，0.13mmol)在二噁烷(2mL)和H2O(0.7mL)中的溶液中添加Cs2CO3(57mg，175μmol)和Pd(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)Cl2(10mg，14μmol)。将该混合物用氮气吹扫3分钟，然后在100℃下在微波辐射下搅拌30分钟。添加水(30mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过制备型TLC用二氯甲烷:甲醇＝20:1纯化两次，并且然后将粗产物进一步通过制备型HPLC进行纯化，以给出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(6.1mg)。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.28-8.26(m,1H),8.19-8.18(m,1H),7.23(s,1H),7.05-7.02(m,1H),5.27(brs,1H),4.96-4.90(m,1H),4.71(d,J＝1.2Hz,2H),4.53-4.48(m,2H),2.65(s,3H),2.57(s,3H),1.66(d,J＝6.4Hz,6H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)408.2(MH+)；tR＝2.08分钟(方法B)。
以类似方式制备以下实例：
实例2：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基噻唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001571
从(5-甲基噻唑-2-基)甲胺二盐酸盐和5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.21-8.14(m,2H),7.42(d,J＝1.4Hz,1H),7.21(t,J＝5.6Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),5.23(hept,J＝6.4Hz,1H),4.75(d,J＝5.5Hz,2H),4.31(q,J＝7.0Hz,2H),2.48(s,3H),2.35(s,3H),1.50(d,J＝6.4Hz,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)。LC-MS(m/z)423(MH+)；tR＝0.61分钟(方法D)。
实例3：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001572
从(5-甲基异噁唑-3-基)甲胺和5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,500MHz)δ8.28(d,J＝7.3Hz,1H),8.29-8.17(m,1H),7.29(s,1H),7.04(m,1H),6.07(s,1H),5.19(brs,1H),4.90(hept,J＝6.4Hz,1H),4.59(d,J＝5.2Hz,2H),4.50(q,J＝7.0Hz,2H),2.67(s,3H),2.47(s,3H),1.66(d,J＝6.1,6H),1.43(q,J＝7.1Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.3(MH+)；tR＝0.54分钟(方法E)。
实例4：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001581
从(2-甲基噁唑-5-基)甲胺和5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ8.21-8.15(m,2H),7.14(s,1H),7.09(dd,J＝7.3,4.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.82(t,J＝5.7Hz,1H),5.16(hept,J＝6.4Hz,1H),4.55(d,J＝5.5Hz,2H),4.39(q,J＝7.0Hz,2H),2.47(s,3H),2.37(s,3H),1.45(d,J＝6.4Hz,6H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR＝0.53分钟(方法D)。
实例5：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001582
从(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺和5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ8.21-8.15(m,2H),7.64(s,1H),7.10-7.08(m,2H),6.88(t,J＝5.6Hz,1H),5.19(hept,J＝6.3Hz,1H),4.59(d,J＝5.1Hz,2H),4.34(q,J＝7.0Hz,2H),4.11(s,3H),2.48(s,3H),1.48(d,J＝5.7Hz,6H),1.28-1.20(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR＝0.55分钟(方法D)。
实例6：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001591
从(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺和5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ8.21-8.14(m,2H),7.90(s,1H),7.13(s,1H),7.08(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),6.88(t,J＝5.7Hz,1H),5.18(hept,J＝6.4Hz,1H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),4.34(q,J＝7.0Hz,2H),3.98(s,3H),2.47(s,3H),1.47(d,J＝6.3Hz,6H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.3(MH+)；tR＝0.45分钟(方法E)。
实例7：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001592
从(1H-吡唑-4-基)甲胺盐酸盐和5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ8.27(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),8.18(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.69(s,2H),7.25(s,1H),7.03(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),4.76(hept,J＝6.4Hz,1H),4.55(brds,1H),4.46(m,4H),2.63(s,3H),1.59(d,J＝6.5Hz,6H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H)。
LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR＝0.50分钟(方法D)。
实例8：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001601
从(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲胺和5,7-二溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.27(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),8.18(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.04-7.01(m,1H),5.33-5.31(m,1H),4.96-4.93(m,1H),4.80(d,J＝5.2Hz,2H),4.50(q,J＝6.8Hz,2H),4.39(s,3H),2.65(s,3H),1.67(d,J＝6.4Hz,6H),1.44(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)408.1(MH+)；tR＝1.96分钟(方法C)。
实例9：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001602
从(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.18-8.16(m,2H),7.60(s,1H),7.41(s,1H),7.10-7.06(m,2H),6.68-6.65(m,1H),5.19-5.12(m,1H),4.39-4.34(m,4H),3.77(s,3H),2.46(s,3H),1.15(d,J＝6.4Hz,6H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR＝2.50分钟(方法B)。
实例10：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001611
从(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺和5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.28-8.26(m,1H),8.15-8.18(m,1H),7.20(s,1H),7.04-7.00(m,1H),6.10(s,1H),4.87(brs,2H),4.66-4.65(m,2H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),2.64(s,3H),2.29(s,3H),1.63(d,J＝6.8Hz,6H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR＝2.05分钟(方法C)。
实例11：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001612
从(2-甲基噻唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.26(dd,JJJ＝7.6,2.0Hz,1H),8.17(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.05-7.01(m,2H),5.40-5.27(m,1H),4.96-4.90(m,1H),4.59(d,J＝5.2Hz,2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),2.75(s,3H),2.65(s,3H),1.65(d,J＝6.4Hz,6H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)423(MH+)；tR＝1.90分钟(方法A)。
实例12：1-环丙基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001621
从(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.26-8.23(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.57(s,1H),7.44(s,1H),7.16(s,1H),7.04-7.01(m,1H),5.64(brs,1H),4.50-4.45(m,2H),4.39(d,J＝4.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.72-3.70(m,1H),2.61(s,3H),1.46-1.38(m,5H),1.16-1.11(m,2H)。LC-MS(m/z)404.1(MH+)；tR＝1.88分钟(方法C)。
实例13：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001622
从(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺二盐酸盐和5,7-二溴-1-丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.16-8.11(m,2H),8.04(s,1H),7.49(s,1H),7.37(s,1H),7.17(s,1H),6.97-6.94(m,1H),4.42-4.32(m,7H),3.86(s,3H),1.85(q,J＝7.2Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)392.2(MH+)；tR＝1.87分钟(方法C)。
实例14：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001631
从(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和7-溴-5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(甲醇-d4,600MHz)δ8.18-8.14(m,2H),7.95(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.51(s,1H),7.08-7.04(m,2H),6.24-6.17(m,1H),5.24-5.18(m,2H),5.15-5.08(m,2H),4.45(s,2H),4.38(q,J＝7.0Hz,2H),3.85(s,3H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.2(MH+)；tR＝0.41分钟(方法D)。
实例15：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(外消旋)
Figure BDA0002534244910001632
从1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-胺和7-溴-5-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,500MHz)δ8.24-8.17(m,2H),8.09(s,1H),7.54(s,1H),7.39(s,1H),7.17(s,1H),7.03(dd,J＝7.3,5.1Hz,1H),4.84(m,1H),4.73(d,J＝5.9Hz,1H),4.54-4.37(m,2H),4.35(s,3H),3.91(s,3H),1.72(d,J＝7.0Hz 3H),1.36(t,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS(m/z)378.2(MH+)；tR＝0.44分钟(方法D)。
实例16：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001641
从(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备
1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.15-8.14(m,1H),7.93-7.92(m,2H),7.60(s,1H),7.50(s,1H),7.038(dd,J＝4.8Hz,J＝6.8Hz,1H),6.94(s,1H),4.46(s,2H),4.40-4.34(m,6H),3.83(s,3H),1.25(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)364.1(MH+)；tR＝1.71分钟(方法C)。
实例17：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001642
从(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲胺和5,7-二溴-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ8.19(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),8.09-8.12(m,2H),7.35(s,1H),7.13-7.05(m,2H),6.83-6.76(m,2H),5.25(hept,J＝6.5Hz,1H),4.56(d,J＝4.9Hz,2H),4.42(q,J＝7.0Hz,2H),3.71(s,3H),1.51(d,J＝6.4Hz,6H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR＝0.35分钟(方法D)。
实例18：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001651
从(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺二盐酸盐和5,7-二溴-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ8.20-8.12(m,3H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.89(t,J＝5.4Hz,1H),6.19(d,J＝1.8Hz,1H),5.29(hept,J＝6.5Hz,1H),4.59(d,J＝5.3Hz,2H),4.36(q,J＝7.0Hz,2H),3.88(s,3H),1.50(d,J＝6.3Hz,6H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR＝0.49分钟(方法D)。
实例19：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001652
从(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺和5,7-二溴-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ8.19-8.13(m,2H),8.09(s,1H),7.59(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(s,1H),7.07(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.85(t,J＝5.7Hz,1H),6.17(d,J＝2.1Hz,1H),5.27(hept,J＝6.4Hz,1H),4.46(d,J＝5.6Hz,2H),4.36(q,J＝7.0Hz,2H),3.78(s,3H),1.50(d,J＝6.3Hz,6H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR＝0.54分钟(方法D)。
实例20：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(噻唑-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001661
从噻唑-2-基甲胺盐酸盐和5,7-二溴-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备
1H NMR(DMSO-d6,600MHz).δ8.18-8.13(m,3H),7.78(d,J＝3.3Hz,1H),7.62(d,J＝3.3Hz,1H),7.32(t,J＝5.7Hz,1H),7.12(s,1H),7.06(dd,J＝6.9,5.4Hz,1H),5.32(hept,J＝6.5Hz,1H),4.86(d,J＝5.6Hz,2H),4.29(q,J＝7.0Hz,2H),1.54(d,J＝6.4Hz,6H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)395(MH+)；tR＝0.54分钟(方法D)。
实例21：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001662
从(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ8.19-8.13(m,2H),8.09(s,1H),7.52(s,1H),7.15(s,1H),7.07(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.76(t,J＝5.5Hz,1H),5.25(hept,J＝6.5Hz,1H),4.40(d,J＝5.4Hz,2H),4.35(q,J＝7.0Hz,2H),3.57(s,3H),1.50(d,J＝6.3Hz,6H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR＝0.39分钟(方法D)。
实例22：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(4-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001671
从吡啶-4-基甲胺和5,7-二溴-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(甲醇-d4,600MHz)δ8.52-8.48(m,2H),8.11(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),8.06(s,1H),7.90(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),7.01(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),6.74(s,1H),5.28(hept,J＝6.5Hz,1H),4.72(s,2H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),1.64(d,J＝6.4Hz,6H),1.07(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)389.1(MH+)；tR＝0.38分钟(方法D)。
实例23：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(间-甲苯基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001672
从间-甲苯基甲胺盐酸盐和5,7-二溴-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.22-8.17(m,3H),7.33-7.19(m,5H),7.03-7.00(m,1H),4.89-4.86(m,2H),4.53(d,J＝5.2Hz,2H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.39(s,3H),1.65(d,J＝6.4Hz,6H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)402.1(MH+)；tR＝2.57分钟(方法F)。
实例24：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(对-甲苯基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
从对-甲苯基甲胺和5,7-二溴-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.23-8.17(m,3H),7.34-7.32(m,2H),7.24-7.22(m,3H),7.03-7.00(m,1H),4.89-4.74(m,2H),4.52(d,J＝4.8Hz,2H),4.42(q,J＝6.8Hz,2H),2.39(s,3H),1.65(d,J＝6.8Hz,6H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)402.1(MH+)；tR＝2.17分钟(方法A)。
实例25：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001682
从(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺二盐酸盐和5,7-二溴-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.22-8.16(m,3H),7.57(s,1H),7.44(s,1H),7.24(s,1H),7.03-7.00(m,1H),4.82-4.77(m,1H),4.60(brs,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),4.39(d,J＝4.8Hz,2H),3.93(s,3H),1.62(d,J＝6.4Hz,6H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)392.2(MH+)；tR＝1.86分钟(方法C)。
实例26：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-乙基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001691
从(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-1-乙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.22-8.11(m,3H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),7.23(s,1H),7.03-7.00(m,1H),4.56-4.39(m,7H),3.92(s,3H),1.51(t,J＝7.2Hz,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)378.2(MH+)；tR＝1.79分钟(方法G)。
实例27：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001692
从(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.30-8.28(m,1H),8.20-8.18(m,1H),7.54(s,1H),7.43(s,1H),7.32(s,1H),7.05-7.02(m,1H),5.85-5.75(m,1H),5.55(brs,1H),5.18-5.11(m,4H),4.51-4.45(m,2H),4.41(d,J＝4.8Hz,2H),3.92(s,3H),2.64(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)420.1(MH+)；tR＝1.99分钟(方法B)。
实例28：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1,3-二甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001701
从(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和5,7-二氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.28-8.26(m,1H),8.19-8.18(m,1H),7.56(s,1H),7.44(s,1H),7.21(s,1H),7.04-7.01(m,1H),4.63(brs,1H),4.47(q,J＝6.8Hz,2H),4.38(d,J＝4.8Hz,2H),4.23(s,3H),3.92(s,3H),2.62(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)378.2(MH+)；tR＝1.93分钟(方法B)。
实例29：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((4-甲基噁唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001702
向5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(50mg，0.16mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加Ti(i-PrO)4(91mg，0.32mmol，95μL)和4-甲基噻唑-2-甲醛(41mg，0.32mmol，35μL)。将该混合物在50℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至0℃，然后将NaBH4(30mg，0.80mmol)缓慢添加到该混合物中，并且将反应在0℃下搅拌10分钟。添加水(2mL)以淬灭反应，将所得混合物过滤，并且将残余物用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤。将合并的滤液用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝2:1至1:1)进行纯化，然后通过制备型HPLC进行纯化，以给出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(14mg)。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.26-8.24(m,1H),8.18-8.17(m,1H),7.19(s,1H),7.03-7.00(m,1H),6.87(s,1H),5.01-4.95(m,1H),4.82(d,J＝4.8Hz,2H),4.47-4.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.66(s,3H),2.48(s,3H),1.68(d,J＝6.4Hz,6H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)423.0(MH+)；tR＝1.92分钟(方法C)。
以类似方式制备以下实例：
实例30：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001711
从3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.27(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),8.19-8.18(m,1H),7.17(s,1H),7.05-7.02(m,1H),4.95(brs,1H),4.76(d,J＝4.8Hz,2H),4.49(q,J＝6.8Hz,2H),2.65(s,3H),2.44(s,3H),1.67(d,J＝6.4Hz,6H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)408.2(MH+)；tR＝2.31分钟(方法B)。
实例31：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001721
从1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.27(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),8.18(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.22(s,1H),7.04-7.01(m,1H),5.50(brs,1H),5.01-4.96(m,1H),4.58(d,J＝4.8Hz,2H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),3.95(s,3H),2.66(s,3H),1.66(d,J＝6.0Hz,6H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR＝1.87分钟(方法C)。
实例32：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001722
从2-甲基噻唑-5-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.17-8.25(m,1H),8.19-8.18(m,1H),7.62(s,1H),7.26(s,1H),7.05-7.02(m,1H),4.83-4.80(m,1H),4.70(s,2H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),2.71(s,3H),2.65(s,3H),1.62(d,J＝6.4Hz,6H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)423(MH+)；tR＝1.80分钟(方法A)。
实例33：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001731
从5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.32-8.29(m,1H),8.22-8.20(m,1H),7.30(s,1H),7.07-7.04(m,1H),5.51(brs,1H),4.97(d,J＝5.2Hz,2H),4.57-4.48(m,2H),2.82(s,3H),2.69(s,3H),1.69(d,J＝6.4Hz,6H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)424(MH+)；tR＝2.14分钟(方法B)。
实例34：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-3-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001732
从5-甲基噻吩-3-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.28-8.26(m,1H),8.18-8.17(m,1H),7.22(s,1H),7.04-7.01(m,2H),6.80(s,1H),4.84-4.77(m,1H),4.66(brs,1H),4.48-4.43(m,4H),2.65(s,3H),2.51(s,3H),1.62(d,J＝6.8Hz,6H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)422(MH+)；tR＝2.21分钟(方法H)。
实例35：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001741
从4-甲基噻吩-2-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.27(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.18(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.92(s,1H),6.87(s,1H),4.86-4.81(m,1H),4.72(brs,1H),4.66-4.65(m,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),2.65(s,3H),2.27(s,3H),1.62(d,J＝6.4Hz,6H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)422.1(MH+)；tR＝1.78分钟(方法I)。
实例36：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001742
从5-甲基噻吩-2-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.28-8.25(m,1H),8.18-8.17(m,1H),7.25(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.90-6.89(m,1H),6.67-6.66(s,1H),4.86-4.81(m,1H),4.72(brs,1H),4.63-4.62(m,2H),4.48(q,J＝6.8Hz,2H),2.65(s,3H),2.49(s,3H),1.62(d,J＝6.4Hz,6H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)422(MH+)；tR＝1.78分钟(方法I)。
实例37：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001751
从2-甲基噁唑-4-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.26-8.24(m,1H),8.17-8.16(m,1H),7.53(s,1H),7.17(s,1H),7.03-7.00(m,1H),5.01(brs,1H),4.88-4.83(m,1H),4.49-4.44(m,2H),4.39(d,J＝5.2Hz,2H),2.64(s,3H),2.48(s,3H),1.62(d,J＝6.8Hz,6H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR＝2.03分钟(方法C)。
实例38：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基噁唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001752
从5-甲基噁唑-2-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.27-8.25(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.17(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.75(s,1H),5.41(brs,1H),4.99-4.95(m,1H),4.55(d,J＝4.8Hz,2H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),2.65(s,3H),2.35(s,3H),1.67(d,J＝6.4Hz,6H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR＝2.06分钟(方法C)。
实例39：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001761
从1H-吡唑-3-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.25-8.23(m,1H),8.18-8.16(m,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(s,1H),7.03-7.00(m,1H),6.35(d,J＝2.4Hz,1H),5.31(brs,1H),4.93-4.87(m,1H),4.57(d,J＝4.8Hz,2H),4.50-4.45(m,2H),2.65(s,3H),1.63(d,J＝6.4Hz,6H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR＝1.92分钟(方法C)。
实例40：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001762
从1H-咪唑-4-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.24-8.22(m,1H),8.17-8.15(m,1H),7.65(m,1H),7.19(m,1H),7.03-7.00(m,2H),5.27(brs,1H),4.92-4.86(m,1H),4.49-4.44(m,4H),2.64(s,3H),1.61(d,J＝6.4Hz,6H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR＝1.52分钟(方法C)。
实例41：N-苄基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001771
从苯甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ8.16-8.07(m,3H),7.43-7.38(m,2H),7.35(dd,J＝8.4,7.0Hz,2H),7.27-7.21(m,1H),7.04(dd,J＝7.4,4.9Hz,2H),6.96(s,1H),5.34(hept,J＝6.4Hz,1H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),1.56-1.45(d,J＝6.4Hz,6H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)388(MH+)；tR＝0.66分钟(方法D)。
实例42：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001772
从3-甲基异噁唑-5-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ8.25-8.17(m,3H),7.16-7.11(m,2H),7.08(t,J＝5.8Hz,1H),6.31(s,1H),5.31(hept,J＝6.5Hz,1H),4.71(d,J＝5.7Hz,2H),4.40(q,J＝7.0Hz,2H),2.23(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,6H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)393.1(MH+)；tR＝0.55分钟(方法D)。
实例43：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001781
从5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ8.20-8.10(m,3H),7.13(s,1H),7.08(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),7.00(t,J＝5.9Hz,1H),5.26(hept,J＝6.4Hz,1H),4.66(d,J＝5.8Hz,2H),4.36(q,J＝7.0Hz,2H),2.56(s,3H),1.50(d,J＝6.4Hz,6H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)394(MH+)；tR＝0.54分钟(方法D)。
实例44：N-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001782
从1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
1H NMR(甲醇-d4,600MHz)δ8.17(dd,J＝5.0,2.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.94(dd,J＝7.3,1.9Hz,1H),7.07(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),6.98(s,1H),6.07(s,1H),5.22(hept,J＝6.4Hz,1H),4.53(d,J＝1.5Hz,2H),4.39(q,J＝7.0Hz,2H),3.75(s,3H),2.26(s,3H),1.63(d,J＝6.5Hz,6H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR＝0.60分钟(方法D)。
实例45：3-(1-异丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002534244910001791
从1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)8.28-8.26(m,1H),8.19-8.18(m,1H),7.44-7.42(m,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.05-7.02(m,1H),6.66(d,J＝9.6Hz,1H),4.82-4.76(m,1H),4.56(brs,1H),4.47-4.42(m,2H),4.29(d,J＝5.2Hz,2H),3.56(s,3H),2.65(s,3H),1.62(d,J＝6.4Hz,6H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR＝1.86min(方法C)。
实例46：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001792
从2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)8.25-8.23(m,1H),8.17-8.15(m,1H),7.19(s,1H),7.02-6.99(m,1H),6.89(s,1H),5.19(brs,1H),4.90-4.85(m,1H),4.49-4.41(m,4H),2.63(s,3H),2.43(s,3H),1.61(d,J＝6.8Hz,6H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR＝1.60min(方法C)。
实例47：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001801
从5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.27-8.25(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.20(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.08(s,1H),5.29(brs,1H),4.94-4.87(m,1H),4.51-4.46(m,4H),2.65(s,3H),2.35(s,3H),1.63(d,J＝6.8Hz,6H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR＝1.90min(方法B)。
实例48：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-乙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001802
使用与实例1所述相同的方法，从(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.28-8.26(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),7.23(s,1H),7.04-7.01(m,1H),4.53(brs,1H),4.50-4.45(m,4H),4.40(d,J＝4.8Hz,2H),3.92(s,3H),2.63(s,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR＝1.72min(方法F)。
实例49：3-(1-异丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002534244910001811
将5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(60mg，0.17mmol)、3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(62mg，0.33mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(24mg，33mmol)、Cs2CO3(108mg，0.33mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(84mg，0.33mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物进行脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在100℃在微波辐射下搅拌1小时。然后添加水(30mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出3-(1-异丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.45-8.42(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.56-7.54(m,2H),7.44-7.43(m,1H),6.43-6.41(m,1H),4.84-4.82(m,1H),4.48(s,2H),3.92(s,3H),3.68(s,3H),2.63(s,3H)1.57(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR＝1.76min(方法B)。
实例50：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((4-甲基噁唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺2,2,2-三氟乙酸酯
Figure BDA0002534244910001821
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和4-甲基噁唑-2-甲醛制备。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ8.37(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),8.03(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.22(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),7.11(s,1H),6.64(bds,1H),5.29(p,J＝6.3Hz,1H),4.91(d,J＝5.6Hz,2H),4.37(q,J＝7.0Hz,2H),2.54(s,3H),2.03(s,3H),1.50(d,J＝6.3Hz,6H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.4(MH+)；tR＝0.52分钟(方法E)。
实例51：N-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺2,2,2-三氟乙酸酯
Figure BDA0002534244910001822
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1,2-二甲基咪唑-4-甲醛制备。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ8.35(s,1H),8.05(s,1H),7.61(s,1H),7.23-7.17(m,1H),7.09(s,1H),6.66(bds,1H),5.30(m,1H),4.85(m,2H),4.36(q,J＝7.0Hz,2H),3.77(s,3H),2.58(s,3H),2.53(s,3H),1.50(d,J＝6.3Hz,6H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)420.4(MH+)；tR＝0.33分钟(方法E)。
实例52：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001831
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.27-8.25(m,1H),8.19-8.18(m,1H),7.23(s,1H),7.04-7.01(m,1H),5.23(brs,1H),4.94-4.91(m,1H),4.63(d,J＝5.2Hz,2H),4.52-4.47(m,2H),2.65(s,3H),2.64(s,3H),1.66(d,J＝6.4Hz,6H),1.44(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)408.4(MH+)；tR＝0.49分钟(方法E)。
实例53：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1,2,4-噁二唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001832
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1,2,4-噁二唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.78(s,1H),8.27-8.25(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.25(s,1H),7.04-7.01(m,1H),5.25(brs,1H),4.96-4.90(m,1H),4.74(d,J＝4.4Hz,2H),4.52-4.47(m,2H),2.65(s,3H),1.66(d,J＝6.4Hz,6H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)394.4(MH+)；tR＝0.47分钟(方法E)。
实例54：N-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001841
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1,5-二甲基吡唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.26(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),8.18(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.18(s,1H),7.03(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H),6.03(s,1H),5.29(brs,1H),4.95-4.88(m,1H),4.51-4.44(m,4H),3.79(s,3H),2.65(s,3H),2.29(s,3H),1.64(d,J＝6.8Hz,6H),1.42(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)420.4(MH+)；tR＝0.53分钟(方法E)。
实例55：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001842
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.23(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),8.17(dd,J＝2.0,5.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.01(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H),5.70(brs,1H),5.00(brs,1H),4.61(br s,2H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),2.64(s,3H),2.48(s,3H),1.65(d,J＝6.4Hz,6H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR＝1.86分钟(方法C)。
实例56：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001851
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-甲基-1,2,4-三唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.24-8.17(m,3H),8.06(s,1H),7.23(s,1H),7.04-7.01(m,1H),5.61(brs,1H),5.08-5.01(m,1H),4.60(d,J＝4.4Hz,2H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),3.95(s,3H),1.70(d,J＝6.4Hz,6H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)393.4(MH+)；tR＝0.41分钟(方法E)。
实例57：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001852
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1H-吡唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.23-8.17(m,3H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.38(d,J＝2.4Hz,1H),5.46(brs,1H),5.02-4.95(m,1H),4.59(d,J＝4.4Hz,2H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),1.67(d,J＝6.8Hz,6H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)378.3(MH+)；tR＝0.43分钟(方法E)。
实例58：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺2,2,2-三氟乙酸酯
Figure BDA0002534244910001861
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲胺制备。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ8.99(s,1H),8.55(bds,1H),8.39(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),8.02(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.23(dd,J＝7.4,5.0Hz,1H),7.04(s,1H),5.29(p,J＝6.4Hz,1H),4.91(d,J＝5.8Hz,2H),4.36(t,J＝7.0Hz,2H),3.82(s,3H),2.55(s,3H),1.51(d,J＝6.4Hz,6H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.4(MH+)；tR＝0.34分钟(方法E)。
实例59：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1,3,4-噁二唑-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001862
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和(1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺氢溴酸盐制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.42-8.37(m,2H),8.24-8.22(m,1H),7.88(s,1H),7.10-7.08(m,2H),4.86-4.79(m,1H),4.52(d,J＝7.2Hz,2H),4.33(s,2H),2.71(s,3H),1.55(d,J＝6.8Hz,6H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)394.3(MH+)；tR＝0.61分钟(方法E)。
实例60：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001871
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.27-8.25(m,1H),8.18-8.17(m,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.26(d,J＝2.0Hz,1H),5.25(brs,1H),4.95-4.88(m,1H),4.51-4.46(m,4H),3.93(s,3H),2.65(s,3H),1.64(d,J＝6.4Hz,6H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.4(MH+)；tR＝0.50分钟(方法E)。
实例61：5-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001872
使用与实例1所述相同的方法，从5-氯-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ7.75(s,1H),7.55(s,1H),7.40(s,1H),6.56(s,1H),4.74-4.67(m,1H),4.54(brs,1H),4.37(d,J＝4.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),2.60(s,3H),2.50(s,3H),1.56(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)379.4(MH+)；tR＝0.38分钟(方法E)。
实例62：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001881
使用与实例1所述相同的方法，从5-氯-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和(2-甲氧基-3-吡啶基)硼酸制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.21-8.17(m,2H),7.57(s,1H),7.45(s,1H),7.08-7.04(m,2H),4.79-4.73(m,1H),4.57(brs,1H),4.39(d,J＝4.8Hz,2H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),2.64(s,3H),1.59(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)392.4(MH+)；tR＝0.43分钟(方法E)。
实例63：1-异丙基-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001882
使用与实例1所述相同的方法，从5-氯-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和(2-甲氧基苯基)硼酸制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ7.74(dd,J＝1.8,7.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),7.40-7.31(m,1H),7.13-7.05(m,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(s,1H),4.82-4.72(m,1H),4.53(brs,1H),4.36(d,J＝4.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.82(s,3H),2.65(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS(m/z)391.1(MH+)；tR＝0.47分钟(方法E)。
实例64：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-苯基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001891
使用与实例1所述相同的方法，从5-氯-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和苯基硼酸制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.00-7.99(m,2H),7.58(s,1H),7.49-7.43(m,3H),7.41-7.37(m,1H),6.88(s,1H),4.79-4.69(m,1H),4.56(brs,1H),4.43(d,J＝4.8Hz,2H),3.93(s,3H),2.67(s,3H),1.59(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)361.3(MH+)；tR＝0.45分钟(方法E)。
实例65：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-甲基-3-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001892
使用与实例1所述相同的方法，从5-氯-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-3-噻吩基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ7.55(s,1H),7.40(s,1H),7.26(d,JJJ＝4.8Hz 1H),7.08(d,JJJ＝5.2Hz 1H),6.60(brs,1H),4.77-4.72(m,1H),4.57(brs,1H),4.36(d,J＝4.4Hz,2H),3.92(s,3H),2.66(s,3H),2.62(s,3H),1.58(d,J＝6.4Hz,6H))。LC-MS(m/z)381.0(MH+)；tR＝2.06分钟(方法F)。
实例66：5-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001901
使用与实例1所述相同的方法，从5-氯-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.74(s,1H),7.64(s,1H),7.44(s,1H),6.57(brs,1H),6.57(s,1H),5.13-5.07(m,1H),4.38(d,J＝5.2Hz,2H),3.76(s,3H),3.75(s,3H),2.56(s,3H),2.41(s,3H),1.42(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)379.4(MH+)；tR＝0.38分钟(方法E)。
实例67：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002534244910001902
使用与实例1所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.27(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),8.17(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.02(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),6.25(d,J＝2.0Hz,1H),5.24(brs,1H),4.65-4.60(m,1H),4.51-4.46(m,4H),3.92(s,3H),2.65(s,3H),2.22-2.15(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.62(d,J＝6.4Hz,3H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)420.1(MH+)；tR＝1.87(方法A)。
实例68：3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002534244910001911
使用与实例1所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)和(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.27(dd,J＝7.50,1.98Hz,1H)8.19(dd,J＝5.07,1.98Hz,1H)7.25(s,1H)7.03(dd,J＝7.39,4.96Hz,1H)5.29(s,1H)4.78(d,J＝5.07Hz,2H)4.61-4.68(m,1H)4.37-4.41(m,5H)2.66(s,3H)2.18(s,1H)1.80-1.96(m,3H)1.65(d,J＝6.62Hz,3H)1.06(t,J＝7.39Hz,3H)0.92(t,J＝7.39Hz,3H)。LC-MS(m/z)436.1(MH+)；tR＝1.97(方法A)。
实例69：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体1
Figure BDA0002534244910001921
使用与实例1所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体1)、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.18-8.14(m,2H),8.11(s,1H),7.59(s,1H),7.40(s,1H),7.11-7.07(m,2H),6.73-6.72(m,1H),5.01-4.96(m,1H),4.39-4.33(m,4H),3.77(s,3H),2.00-1.97(m,1H),1.81-1.79(m,1H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),1.25(t,J＝6.8Hz,3H),0.73(t,J＝7.2Hz,3H)。SFC-MS:tR＝4.72min,ee％＝97.51。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR＝2.09(方法A)。
实例70：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002534244910001922
使用与实例1所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.17-8.14(m,2H),8.11(s,1H),7.59(s,1H),7.40(s,1H),7.11-7.06(m,2H),6.74-6.71(m,1H),5.01-4.97(m,1H),4.39-4.33(m,4H),3.77(s,3H),2.00-1.95(m,1H),1.82-1.77(m,1H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H),1.25(t,J＝6.8Hz,3H),0.73(t,J＝7.2Hz,3H)。SFC-MS:tR＝4.48min,ee％＝95.47。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR＝2.01(方法A)。
实例71：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001931
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二溴-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、2-乙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶和(4-甲基噻唑-5-基)甲胺二盐酸盐制备。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ8.84(s,1H),8.17(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),8.14-8.08(m,2H),7.07(dd,J＝7.3,4.7Hz,2H),7.02(s,1H),5.26(hept,J＝6.4Hz,1H),4.67(d,J＝5.3Hz,2H),4.34(q,J＝7.0Hz,2H),2.44(s,3H),1.50(d,J＝6.3Hz,6H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)409.5(MH+)；tR＝0.51(方法D)。
实例72：5-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]氧基甲基]-2-甲基-噁唑
Figure BDA0002534244910001932
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二溴-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、2-乙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶和(2-甲基噁唑-5-基)甲醇制备。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ8.24(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),8.18(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.28(s,1H),7.14(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),5.45(s,2H),5.11(hept,J＝6.7Hz,1H),4.45(q,J＝7.0Hz,2H),2.51(s,3H),2.43(s,3H),1.44(d,J＝6.6Hz,6H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)408.6(MH+)；tR＝0.64(方法D)。
实例73：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(嘧啶-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001941
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和嘧啶-4-基甲胺制备。
1H NMR(400MHz,氯仿-d,)δ9.28(s,1H),8.76(d,J＝5.3Hz,1H),8.27(brd,J＝7.5Hz,1H),8.19(brd,J＝3.3Hz,1H),7.45(brs,1H),7.11(s,1H),7.04(dd,J＝5.0,6.9Hz,1H),6.30(weak br s,1H),5.11(m,1H),4.68(m,2H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),2.68(s,3H),1.72(d,J＝6.6Hz,6H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)。LC-MS(m/z)404.1(MH+)；tR＝1.89(方法C)。
实例74：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001942
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和嘧啶-2-基甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.83(d,J＝4.8Hz,2H),8.28(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),8.19(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),7.19(s,1H),7.03(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H),6.45(brs,1H),5.17-5.10(m,1H),4.74(d,J＝4.0Hz,2H),4.50(q,J＝6.8Hz,2H),2.67(s,3H),1.72(d,J＝6.4Hz,6H),1.46(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)404(MH+)；tR＝2.20(方法B)。
实例75：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001951
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(4-甲基嘧啶-2-基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.65(d,J＝5.2Hz,1H),8.25(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J＝2.0,5.2Hz,1H),7.18-7.15(m,2H),7.03(dd,J＝5.2,7.2Hz,1H),6.57(brs,1H),5.21-5.15(m,1H),4.68(d,J＝4.0Hz,2H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),2.67(s,3H),2.61(s,3H),1.73(d,J＝6.4Hz,6H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)418.1(MH+)；tR＝2.2(方法C)。
实例76：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(吡嗪-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001961
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和吡嗪-2-基甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.73(d,J＝1.6Hz,1H),8.63(dd,J＝2.4,1.6Hz,1H),8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(dd,J＝2,7.6Hz,1H),8.18(dd,J＝2,4.8Hz,1H),7.18(s,1H),7.05-7.02(m,1H),6.10(brs,1H),5.06-5.03(m,1H),4.7(d,J＝4.0Hz,2H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),2.67(s,3H),1.69(d,J＝6.4Hz,6H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)404.1(MH+)；tR＝2.19(方法B)。
实例77：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001962
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.67-8.66(m,1H),8.26-8.23(m,1H),8.16-8.13(m,1H),7.99-7.98(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.06(s,1H),7.02-6.99(m,1H),4.94-4.87(m,4H),4.34-4.29(m,2H),2.66(s,3H),1.66(d,J＝6.4Hz,6H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)471(MH+)；tR＝2.1(方法A)。
实例78：4-[[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]氨基]甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮
Figure BDA0002534244910001971
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和4-(氨基甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.23(dd,J＝1.6,5.6Hz,1H),8.16(dd,J＝2.0,5.2Hz,1H),7.29(d,J＝6.8Hz,1H),7.04-7.01(m,2H),6.61(s,1H),6.21(d,J＝6.8Hz,1H),4.89(m,1H),4.44-4.39(m,4H),3.54(s,3H),2.65(s,3H),1.66(d,J＝6.4Hz,6H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR＝1.88(方法B)。
实例79：5-(2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001972
使用与实例1所述相同的方法，从5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和N-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺制备。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ9.34-9.27(m,1H),8.16(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),7.77(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.42(s,1H),6.80(s,1H),6.58(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),4.72(hept,J＝6.6Hz,1H),4.57(t,J＝5.0Hz,1H),4.41(d,J＝4.7Hz,2H),3.93(s,3H),3.57(qd,J＝7.2,4.6Hz,2H),2.61(s,3H),1.59(d,J＝6.5Hz,6H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)405.6(MH+)；tR＝0.45分钟(方法D)
实例81：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001981
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(4-甲氧基吡啶-2-基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.45(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(d,J＝7.2Hz,1H),8.18(d,J＝4.4Hz,1H),7.12(s,1H),7.03(dd,J＝5.2,6.8Hz,1H),6.87-6.81(m,2H),6.54-6.49(m,1H),5.13-5.06(m,1H),4.57-4.55(m,2H),4.50-4.45(m,2H),3.89(s,3H),2.67(s,3H),1.69(d,J＝6.4Hz,6H),1.42(t,J＝1.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR＝2.32(方法B)。
实例82：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001982
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(6-甲氧基吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.25-8.27(m,2H),8.23(s,1H),8.18-8.19(m,1H),7.21(s,1H),7.03(dd,J＝5.2,7.6Hz 1H),5.72-5.74(m,1H),4.99-5.06(s,1H),4.60(d,J＝4.4Hz 2H),4.45-4.51(m,2H),4.03(s,3H),2.66(s,3H),1.67(d,J＝6.4Hz,6H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)434.1(MH+)；tR＝1.86(方法A)。
实例83：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-氟嘧啶-2-基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910001991
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(5-氟嘧啶-2-基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.70(s,2H),8.27(dd,J＝2.0,6.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.18(s,1H),7.04(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),6.25(brs,1H),5.13-5.06(m,1H),4.75(d,J＝4.4Hz,2H),4.50(q J＝7.2Hz,2H),3.69(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)LC-MS(m/z)422.1(MH+)；tR＝2.2(方法C)。
实例84：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002001
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-甲基吡啶-3-基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ＝8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(d,J＝7.2Hz,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.16(m,1H),7.14(s,1H),7.03-7.00(m,1H),4.83-4.78(m,1H),4.68(brs,1H),4.54(d,J＝5.2Hz,2H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),2.66(s,6H),1.62(d,J＝6.4Hz,6H),1.25(t,J＝6.8Hz,3H)LC-MS(m/z)417.1(MH+)；tR＝1.33(方法A)。
实例85：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002002
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-氟吡啶-3-基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.26-8.14(m,1H),8.19-8.15(m,2H),7.90-7.80(m,1H),7.22-7.19(m,1H),7.13(s,1H),7.03-7.00(m,1H),5.00-4.80(m,2H),4.67-4.66(m,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),2.65(s,3H),1.65(d,J＝6.8Hz,6H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)LC-MS(m/z)421.1(MH+)；tR＝1.8(方法A)。
实例86：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002011
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.26-8.23(m,1H),8.16-8.13(m,2H),7.62-7.61(m,1H),7.15(s,1H),7.03-7.00(m,1H),6.92-6.89(m,1H),5.13-5.11(m,1H),4.93-4.90(m,1H),4.53-4.52(m,2H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),4.04(s,3H),2.65(s,3H),1.65(d,J＝6.8Hz,6H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H氯仿-d,400MHz)。LC-MS(m/z)433(MH+)；tR＝2.04(方法A)。
实例87：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002012
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(6-甲基吡啶-3-基)甲胺制备。1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ＝8.60(s,1H),8.25(brd,J＝7.7Hz,1H),8.17(brd,J＝4.6Hz,1H),7.66(brd,J＝8.4Hz,1H),7.20-7.17(m,1H),7.20(brd,J＝11.5Hz,1H),7.06-6.99(m,1H),4.82(s,1H),4.71(s,1H),4.55(br s,2H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),2.65(s,3H),2.59(s,3H),1.62(d,J＝6.4Hz,6H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。LC-MS(m/z)417.1(MH+)；tR＝1.36(方法A)。
实例88：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002021
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-甲氧基苯基)甲胺制备。
1H NMR(400MHz,氯仿-d,)δ＝8.24(d,J＝7.3Hz,1H),8.18-8.13(m,1H),7.37-7.30(m,2H),7.23(s,1H),7.03-6.94(m,3H),5.08(brs,1H),4.89-4.81(m,1H),4.53(d,J＝5.3Hz,2H),4.45(q,J＝6.9Hz,2H),3.90(s,3H),2.64(s,3H),1.62(d,J＝6.6Hz,6H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。LC-MS(m/z)432.1(MH+)；tR＝2.19(方法A)。
实例89：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002022
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-氟苯基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ＝8.26-8.24(m,1H),8.18-8.17(m,1H),7.44(br s,J＝7.7Hz,1H),7.34-7.32(m,1H),7.20(s,1H),7.18-7.14(m,2H),7.03-7.02(m,1H),4.89-4.85(m,2H),4.65-4.64(m,2H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.65(s,3H),1.64(d,J＝6.4Hz,6H),1.33(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)420(MH+)；tR＝2.14(方法A)
实例90：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002031
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-(三氟甲基)苯基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.34-8.22(m,1H),8.17-8.15(m,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(t,J＝6.4Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.03-6.99(m,1H),4.91-4.86(m,1H),4.82(br s,2H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),2.66(s,3H),1.62(d,J＝6.4Hz,6H),1.23(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)470(MH+)；tR＝1.87(方法I)
实例91：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002032
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(3-甲氧基吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.34-8.32(m,1H),8.20-8.12(m,3H),7.30(s,1H),7.04(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.53(brs,1H),5.14-5.08(m,1H),4.58(d,J＝4.0Hz 2H),4.52(q,J＝7.2Hz,2H),4.08(s,3H),2.67(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H),1.51(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)434.1(MH+)；tR＝2.01(方法A)。
实例92：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002041
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(4-甲氧基-3-吡啶基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ＝8.53-8.50(m,2H),8.24(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),8.17(dd,J＝2.8,4.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.05-7.00(m,1H),6.89(d,J＝6.0Hz,1H),4.95(brs,1H),4.87-4.81(m,1H),4.54(d,J＝6.4Hz,2H),4.47(q,J＝7.8Hz,2H),3.95(s,3H),2.65(s,3H),1.62(d,J＝6.4Hz,6H),1.39(t,J＝7.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR＝1.39(方法A)。
实例93：1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002051
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-丙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ＝8.26-8.19(m,2H),7.22(s,1H),7.06-7.03(m,1H),5.48(br.s,1H),4.99-4.91(m,1H),4.81(d,J＝3.2Hz,2H),4.41-4.38(m,5H),2.65(s,3H),1.88-1.82(m,2H),1.67(d,J＝6.4Hz,6H)1.06(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)422.1(MH+)；tR＝2.04(方法C)。
实例94：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002052
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、2-丙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶和(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.26(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),8.18(dd,J＝.0,5.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.44(s,1H),7.22(s,1H),7.03(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),4.84-4.67(m,1H),4.48(brs,1H),4.40-4.33(m,4H),3.94(s,3H),2.65(s,3H),1.89-1.74(m,2H),1.59(d,J＝6.8Hz,6H),1.03(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)420.4(MH+)；tR＝0.59(方法D)。
实例95：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002061
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸和(2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.20-8.18(m,1H),8.16-8.14(m,2H),7.64-7.62(m,1H),7.04-7.03(m,1H),6.97(s,1H),6.93-6.92(m,1H),5.24-5.21(m,1H),4.93-4.87(m,1H),4.51(d,J＝5.6Hz,2H),4.04(s,3H),3.89(s,3H),2.64(s,3H),1.65(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)419.1(MH+)；tR＝1.82(方法A)。
实例96：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002062
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸和(6-甲氧基-3-吡啶基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.26(d,J＝1.6Hz,1H),8.16-8.21(m,2H),7.67(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.02-7.07(m,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),4.76-4.82(m,1H),4.69(brs,1H),4.47(d,J＝5.2Hz,2H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),2.65(s,3H),1.61(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)419(MH+)；tR＝1.83(方法A)。
实例97：5-(2-异丙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002071
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-异丙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛制备。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.21-8.09(m,2H),7.58(d,J＝9.7Hz,1H),7.38(s,1H),7.08(s,1H),7.06(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),6.67(t,J＝5.5Hz,1H),5.44-5.33(m,1H),5.16(dt,J＝12.7,6.4Hz,1H),4.36(d,J＝5.5Hz,2H),3.76(s,3H),2.46(s,3H),1.45(d,J＝6.4Hz,6H),1.23(d,J＝6.2Hz,6H)。LC-MS(m/z)420.4(MH+)；tR＝0.52(方法E)。
实例98：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002072
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1H-1,2,4-三唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.21-8.17(m,2H),8.12(s,1H),7.15(s,1H),7.02-6.99(m,1H),5.60(brs,1H),4.99-4.93(m,1H),4.65(s,2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),2.65(s,3H),1.65(d,J＝6.4Hz,6H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)393.1(MH+)；tR＝2.3(方法C)。
实例99：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(2H-四唑-5-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002081
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和2H-四唑-5-甲醛制备。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz):δ8.17-8.13(m,2H),7.09-7.05(m,1H),6.99(s,1H),6.91(br.s,1H),5.20-5.14(m,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,2H),4.30(q,J＝6.8Hz,2H),2.47(s,3H),1.49(d,J＝6.4Hz,6H),1.22(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)394(MH+)；tR＝1.77(方法C)。
实例100：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002082
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和甲吡啶甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.66-8.64(m,1H),8.26(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.14(s,1H),7.03(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),6.53(brs,1H),5.15-5.08(m,1H),4.62(d,J＝4.0Hz,2H),4.48(q,J＝6.8Hz,2H),2.67(s,3H),1.70(d,J＝6.8Hz,6H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)403.1(MH+)；tR＝2.15(方法A)。
实例101：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002091
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和6-甲基甲吡啶甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.27-8.26(m,1H),8.19-8.18(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.18-7.14(m,2H),7.11(s,1H),7.04(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),6.84(brs,1H),5.22-5.19(m,1H),4.57(d,J＝3.6Hz,2H),4.49(q,J＝6.8Hz,2H),2.68(s,3H),2.61(s,3H),1.73(d,J＝6.4Hz,6H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)417.1(MH+)；tR＝2.04(方法A)。
实例102：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002092
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和6-甲氧基甲吡啶甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.28-8.26(m,1H),8.19-8.18(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.17(s,1H),7.05-7.02(m,1H),6.96-6.94(m,1H),6.75-6.72(m,1H),6.17(brs,1H),5.11-5.08(m,1H),4.55-4.46(m,4H),4.01(s,3H),2.67(s,3H),1.66(d,J＝6.0Hz,6H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR＝2.47(方法A)。
实例103：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002101
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和2-甲基异烟碱醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.22(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),8.15(dd,J＝2.0,4.2Hz,1H),7.20(s,1H),7.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.03(s,1H),7.00(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H),4.91-4.86(m,2H),4.57(d,J＝5.2Hz,2H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),2.66(s,3H),2.57(s,3H),1.67(d,J＝6.4Hz,6H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)417.1(MH+)；tR＝1.53(方法A)。
实例104：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002102
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和2-甲氧基异烟碱醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.22(d,J＝7.6Hz,1H),8.18-8.14(m,2H),7.04(s,1H),7(dd,J＝5.2,7.6Hz 1H),6.92(d,J＝5.2Hz 1H),6.79(s,1H),4.89-4.86(m,2H),4.56(d,J＝5.2Hz,2H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),3.94(s,3H),2.66(s,3H),1.66(d,J＝6.8Hz,6H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR＝1.94(方法A)。
实例105：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002111
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和2-甲基嘧啶-4-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.65(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),8.18(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.20(d,J＝5.2Hz,1H),7.09(s,1H),7.05-7.02(m,1H),6.45(brs,1H),5.16-5.13(m,1H),4.59(d,J＝4.0Hz,2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),2.81(s,3H),2.67(s,3H),1.73(d,J＝6.4Hz,6H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)418.1(MH+)；tR＝1.96(方法C)
实例106：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002112
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和5-甲氧基烟碱醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.24(s,1H),8.19-8.18(m,1H),8.14-8.12(m,2H),7.38(s,1H),7.10-7.03(m,1H),7.02-6.97(m,1H),6.94(s,1H),5.27-5.21(m,1H),4.58(d,J＝4.8Hz,2H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.78(s,3H),2.46(s,3H),1.48(d,J＝6.0Hz,6H),1.10(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR＝1.63(方法A)。
实例107：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002121
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和6-(三氟甲基)甲吡啶甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.27(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J＝4.8,2.0Hz1H),8.00-7.95(m,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.04(dd,J＝7.2,4.8Hz,1H),6.68(brs,1H),5.19-5.16(m,1H),4.70(d,J＝3.6Hz,2H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),2.67(s,3H),1.71(d,J＝6.4Hz,6H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)471(MH+)；tR＝2.34(方法A)。
实例108：3-[[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]氨基]甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮
Figure BDA0002534244910002122
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.31-8.24(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.50-7.42(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.15(s,1H),7.05-7.02(m,1H),6.21-6.17(m,1H),5.06-4.95(m,1H),4.51-4.45(m,4H),3.59(s,3H),2.65(s,3H),1.64(d,J＝6.8Hz,6H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)433(MH+)；tR＝1.93(方法C)。
实例109：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002131
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-乙基-1H-吡唑-4-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.28(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),8.18(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.48(s,1H),7.25(s,1H),7.03(dd,J＝7.6,5.2Hz,1H),4.77-4.50(m,1H),4.52-4.45(m,3H),4.39(d,J＝4.8Hz,2H),4.2(q,J＝7.2Hz,2H),2.65(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,6H),1.52(t,J＝7.2Hz,3H),1.40(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)420.1(MH+)；tR＝2.13(方法F)。
实例110：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-丙基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002141
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-丙基-1H-吡唑-4-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.27(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J＝2.0,5.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.45(s,1H),7.24(s,1H),7.03(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),4.77-4.74(m,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,3H),4.39(d,J＝4.4Hz,2H),4.09(t,J＝7.2Hz,2H),2.65(s,3H),1.94-1.88(m,2H),1.59(d,J＝6.4Hz,6H),1.4(t,J＝6.8Hz,3H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)434.1(MH+)；tR＝1.89(方法A)。
实例111：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002142
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和6-甲氧基烟碱醛制备。1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.30-8.24(m,2H),8.20-8.15(m,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),4.80(dd,J＝4.8,6.4Hz,1H),4.65(brs,1H),4.49-4.42(m,4H),3.96(s,3H),2.66(s,3H),1.59(d,J＝4.8Hz,6H),1.40-1.34(m,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR＝2.33(方法F)。
实例112：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002151
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和5-甲氧基甲吡啶甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.26(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),8.18(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),7.31-7.28(m,2H),7.13(s,1H),7.03(dd,J＝7.2,7.6Hz,1H),6.36(s,1H),5.11-5.05(m,1H),4.56(d,J＝4.4Hz,2H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),3.91(s,3H),2.66(s,3H),1.69(d,J＝7.2Hz,6H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR＝2.14(方法A)。
实例113：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002152
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二溴-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-甲基噻唑-4-基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.26(dd,J＝1.6,7.2Hz 1H),8.18(dd,J＝2.0,4.8Hz1H),7.24(s,1H),7.05-7.02(m,2H),5.94-5.85(m,2H),5.28-5.25(m,2H),5.20-5.16(m,2H),4.57(d,J＝5.2Hz,2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),2.76(s,3H),2.66(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)437.4(MH+)；tR＝0.46分钟(方法E)。
实例114：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002161
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和5-甲氧基吡嗪-2-甲醛制备。
1H NMR(400MHz,氯仿-d,):δ8.24-8.28(m,2H),8.16-8.23(m,2H),7.18(s,1H),7.04(brt,J＝5.84Hz,1H),5.80(brs,1H),4.93-5.06(m,1H),4.60(brd,J＝3.75Hz,2H),4.48(q,J＝6.69Hz,2H),4.00(s,3H),2.66(s,3H),1.66(brd,J＝6.39Hz,6H),1.41(t,J＝6.95Hz,3H)。LC-MS(m/z)434.1(MH+)；tR＝1.99(方法A)。
实例115：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002162
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和烟碱醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ＝8.73(s,1H),8.61(d,J＝3.6Hz,1H),8.24(d,J＝6.0Hz,1H),8.16(dd,J＝1.6,4.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),7.18(s,1H),7.01(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),4.82(s,1H),4.75(s,1H),4.60(d,J＝5.2Hz,2H),4.40(q,J＝6.8Hz,2H),2.65(s,3H),1.62(d,J＝6.4Hz,6H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)403.1(MH+)；tR＝1.41(方法A)。
实例116：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002171
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和6-氟烟碱醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.33(s,1H),8.26-8.24(m,1H),8.18-8.17(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.17(s,1H),7.04-6.98(m,2H),4.83-4.82(m,1H),4.74-4.72(m,1H),4.59-4.58(m,2H),4.41(q,J＝6.8Hz,2H),2.66(s,3H),1.63(d,J＝6.8Hz,6H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)421(MH+)；tR＝1.89(方法A)。
实例117：N-[[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002181
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和6-(二氟甲基)烟碱醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.76(s,1H),8.24(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),8.16(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(s,1H),7.01(dd,J＝7.2,4.8Hz,1H),6.67(t,J＝55.2Hz,1H),4.87-4.83(m,2H),4.68(d,J＝5.2Hz,2H),4.35(q,J＝6.8Hz,2H),2.66(s,3H),1.65(d,J＝6.8Hz,6H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)453.1(MH+)；tR＝1.92(方法A)。
实例118：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002182
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和3-甲氧基甲吡啶甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.33(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),8.23(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),8.19(dd,J＝2.0,5.2Hz,1H),7.28-7.30(m,2H),7.22-7.24(m,1H),7.04(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),6.96(brs,1H),5.12-5.21(m,1H),4.57(d,J＝4.0Hz,2H),4.52(q,J＝6.8Hz,2H),3.94(s,3H),2.68(s,3H),1.72(d,J＝6.4Hz,6H),1.51(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR＝2.08(方法A)。
实例119：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体1
Figure BDA0002534244910002191
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体1)和1H-吡唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.26(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),8.18(dd,J＝2.0,4.2Hz,1H),7.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.03(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),6.36(d,J＝2.4Hz,1H),5.29(br.s,1H),4.64-4.60(m,1H),4.57(d,J＝4.8Hz,2H),4.48(q,J＝6.8Hz,2H),2.66(s,3H),2.22-2.14(m,1H),1.90-1.85(m,1H),1.61(d,J＝6.4Hz,3H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H),0.89(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR＝2.25(方法A)。
实例120：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002534244910002192
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)和1H-吡唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.26(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J＝2.0,4.2Hz,1H),7.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.03(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),6.36(d,J＝2.4Hz,1H),5.28(br.s,1H),4.64-4.60(m,1H),4.57(d,J＝4.8Hz,2H),4.48(q,J＝6.8Hz,2H),2.66(s,3H),2.22-2.14(m,1H),1.92-1.86(m,1H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR＝2.22(方法A)。
实例121：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体1
Figure BDA0002534244910002201
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体1)和1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.27(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J＝2.0,5.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.20(s,1H),7.03(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),5.49(br.s,1H),4.69-4.65(m,1H),4.57(d,J＝4.8Hz,2H),4.49(q,J＝6.8Hz,2H),3.95(s,3H),2.66(s,3H),2.21-2.16(m,1H),1.94-1.91(m,1H),1.64(d,J＝6.4Hz,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)421.1(MH+)；tR＝2.26(方法C)。
实例122：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002534244910002211
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)和1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.26(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J＝2.0,5.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.21(s,1H),7.03(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),5.49(br.s,1H),4.68-4.65(m,1H),4.57(d,J＝4.8Hz,2H),4.49(q,J＝6.8Hz,2H),3.95(s,3H),2.65(s,3H),2.21-2.16(m,1H),1.94-1.89(m,1H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H),1.45(t,J＝6.8Hz,3H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)421.1(MH+)；tR＝2.29(方法C)。
实例123：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体1
Figure BDA0002534244910002212
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体1)和5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.30-8.28(m,1H),8.21-8.20(m,1H),7.25(s,1H),7.06-7.01(m,1H),5.28-5.20(m,1H),4.76-4.64(m,3H),4.51(q,J＝7.2Hz,2H),2.66(s,3H),2.58(s,3H),2.23-2.18(m,1H),1.94-1.91(m,1H),1.65(d,J＝6.4Hz,3H),1.45(t,J＝6.8Hz,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)422.1(MH+)；tR＝2.22(方法C)。
实例124：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002534244910002221
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)和5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.30-8.28(m,1H),8.20-8.19(m,1H),7.25(s,1H),7.06-7.02(m,1H),5.20-5.18(m,1H),4.73-4.71(m,2H),4.63-4.61(m,1H),4.51(q,J＝7.2Hz,2H),2.66(s,3H),2.58(s,3H),2.23-2.16(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.65(d,J＝6.4Hz,3H),1.44(t,J＝6.8Hz,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)422.1(MH+)；tR＝2.17(方法C)。
实例125：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002534244910002222
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)和5-甲氧基烟碱醛制备。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz):δ＝8.21(s,1H),8.16(d,J＝2.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.12-8.09(m,1H),7.33-7.32(m,1H),7.05-7.02(m,1H),6.93(s,1H),6.91(s,1H),4.96-4.93(m,1H),4.57-4.56(m,2H),4.25-4.20(m,2H),3.75(s,3H),2.44(s,3H),1.98-1.74(m,2H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H),1.08(t,J＝7.0Hz,3H),0.73(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)447.1(MH+)；tR＝1.62(方法A)。
实例126：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002534244910002231
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)和2-甲氧基异烟碱醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ＝8.24(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),8.17(d,J＝5.6Hz,1H),8.15(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),7.07(s,1H),7.00(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H),6.91(d,J＝4.0Hz,1H),6.78(s,1H),4.80(brs,1H),4.55(d,J＝5.6Hz,3H),4.35(q,J＝6.8Hz,2H),3.94(s,3H),2.66(s,3H),2.26-2.15(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.64(d,J＝6.4Hz,3H),1.25(t,J＝6.8Hz,3H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)447.1(MH+)；tR＝1.96(方法A)。
实例127：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002534244910002241
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)和2-甲基-2H-四唑-5-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.28(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),8.18(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.05-7.02(m,1H),5.31-5.28(m,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,2H),4.67-4.62(m,1H),4.50(q,J＝6.8Hz,2H),4.39(s,3H),2.67(s,3H),2.24-2.17(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.65(d,J＝6.8Hz,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)422.1(MH+)；tR＝2.03(方法C)。
实例128：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002534244910002242
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)和5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.26(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J＝2.0,4.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.03(dd,J＝4.4,7.2Hz,1H),5.17(br.s,1H),4.65-4.60(m,3H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),2.65(s,3H),2.64(s,3H),2.23-2.16(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.64(d,J＝6.4Hz,3H),1.44(t,J＝6.8Hz,3H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)422.1(MH+)；tR＝2.05(方法C)。
实例129：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002534244910002251
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)和2-甲基噁唑-4-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ＝8.27(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J＝2.0,5.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.18(s,1H),7.03(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),5.11-4.91(m,1H),4.61-4.55(m,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),4.40(d,J＝4.8Hz,2H),2.65(s,3H),2.49(s,3H),2.21-2.14(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.63(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)421.1(MH+)；tR＝1.9(方法A)。
实例130：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002534244910002252
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)和1H-咪唑-4-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ＝8.25(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),8.17(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),7.67(d,J＝1.2Hz,1H),7.21(s,1H),7.03(s,1H),7.02-7.00(m,1H),5.57-5.08(m,1H),4.63-4.60(m,1H),4.50-4.51(m,4H),2.64(s,3H),2.18-2.12(m,1H),1.90-1.85(m,1H)，1.61(d,J＝6.4Hz,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR＝1.35(方法A)。
实例131：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002534244910002261
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)和5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ＝8.27(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.08(s,1H),5.28(brs,1H),4.61-4.58(m,1H),4.51-4.46(m,4H),2.65(s,3H),2.35(s,3H),2.21-2.14(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H),0.89(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)420.1(MH+)；tR＝1.85(方法A)。
实例132：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002534244910002271
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)和1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ＝8.28(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),8.17(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.20(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.88(s,1H),5.25(brs,1H),4.61-4.58(m,1H),4.48(q,J＝6.8Hz,2H),4.42(d,J＝4.8Hz,2H),3.70(s,3H),2.65(s,3H),2.18-2.13(m,1H),1.89-1.85(m,1H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)420.1(MH+)；tR＝1.38(方法A)。
实例133：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-5-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002534244910002272
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)和2-甲基噁唑-5-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ＝8.27(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),8.18(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.03(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),6.94(s,1H),4.62(brd,J＝4.8Hz,1H),4.55-4.46(m,5H),2.65(s,3H),2.47(s,3H),2.21-2.13(m,1H),1.91-1.84(m,1H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)421.1(MH+)；tR＝1.81(方法A)。
实例134：3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002534244910002281
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)和1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.27-8.25(m,1H),8.19-8.17(m,1H),8.06(s,1H),7.19(s,1H),7.04-7.01(m,1H),5.50-5.48(m,1H),4.71-4.66(m,1H),4.56(d,J＝2.2Hz,2H),4.39(t,J＝6.8Hz,2H),3.96(s,3H),2.66(s,3H),2.24-2.18(m,1H),1.91-1.83(m,3H),1.65(d,J＝3.2Hz,3H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)435.1(MH+)；tR＝2.05(方法C)。
实例135：3-甲基-1-[1-甲基丙基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002534244910002282
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)和1H-吡唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ12.66(s,1H),8.16-8.11(m,2H),7.57(s,1H),7.10-7.06(m,2H),6.71(t,J＝6.0Hz,1H),6.15-6.14(m,1H),4.93-4.91(m,1H),4.50(d,J＝5.6Hz,2H),4.26(t,J＝6.8Hz,2H),2.45(s,3H),2.00-1.92(m,1H),1.76-1.67(m,3H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H),0.73(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)420.1(MH+)；tR＝2.1(方法C)。
实例136：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体1
Figure BDA0002534244910002291
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体1)和1H-吡唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.24-8.19(m,3H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.37(d,J＝2.4Hz,1H),5.45(s,1H),4.71-4.67(m,1H),4.59(d,J＝4.8Hz,2H),4.49(q,J＝6.8Hz,2H),2.25-2.18(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.66(d,J＝6.4Hz,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),0.9(t,J＝7.2Hz,3H)。SFC：tR＝4.729min,ee％＝97.49％。LC-MS(m/z)392(MH+)；tR＝2.23(方法A)。
实例137：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002534244910002292
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)和1H-吡唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.24-8.18(m,3H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.37(d,J＝2.4Hz,1H),5.44(s,1H),4.71-4.67(m,1H),4.59(d,J＝4.8Hz,2H),4.49(q,J＝6.8Hz,2H),2.25-2.18(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.66(d,J＝6.8Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),0.9(t,J＝7.2Hz,3H)。SFC：tR＝4.453min,ee％＝94.84％。LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR＝2.23(方法A)。
实例138：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体1
Figure BDA0002534244910002301
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体1)和5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.24-8.20(m,3H),7.25(s,1H),7.03(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),5.37(brs,1H),4.73-4.69(m,3H),4.51(q,J＝7.2Hz,2H),2.58(s,3H),2.27-2.19(m,1H),1.97-1.93(m,1H),1.68(d,J＝6.4Hz,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)。SFC-MS:tR＝4.24min,ee％＝98.70％。LC-MS(m/z)408(MH+)；tR＝2.4(方法C)。
实例139：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002534244910002311
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)和5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.25-8.20(m,3H),7.25(s,1H),7.03(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),5.31(brs,1H),4.73-4.68(m,3H),4.51(q,J＝7.2Hz,2H),2.59(s,3H),2.27-2.20(m,1H),1.97-1.94(m,1H),1.68(d,J＝6.4Hz,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)。SFC-MS:tR＝3.997min,ee％＝97.68％。LC-MS(m/z)408.1(MH+)；tR＝2.4(方法C)。
实例140：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体1
Figure BDA0002534244910002312
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体1)和1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.25-8.19(m,3H),8.07(s,1H),7.23(s,1H),7.03(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),5.61(brs,1H),4.79-4.74(m,1H),4.59(d,J＝4.8Hz,2H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),3.96(s,3H),2.27-2.22(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。SFC-MS:tR＝4.97min,ee％＝98.60％。LC-MS(m/z)407(MH+)；tR＝2.44(方法C)。
实例141：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002534244910002321
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)和1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.24-8.19(m,3H),8.07(s,1H),7.23(s,1H),7.03(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),5.60(brs,1H),4.78-4.73(m,1H),4.59(d,J＝4.8Hz,2H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),3.96(s,3H),2.27-2.22(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。SFC-MS:tR＝4.66min,ee％＝96.90％。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR＝2.44(方法C)。
实例142：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002322
使用与实例29所述相同的方法，从1-异丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.28-8.26(m,1H),8.20-8.18(m,1H),7.46(s,1H),7.18(s,1H),7.05-7.02(m,1H),6.91(s,1H),5.43(brs,1H),4.94-4.90(m,1H),4.45-4.44(m,2H),4.38(t,J＝6.8Hz,2H),3.70(s,3H),2.65(s,3H),1.87-1.78(m,2H),1.62(d,J＝6.8Hz,6H),1.05(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)420.1(MH+)；tR＝1.75(方法C)。
实例143：1-异丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002331
使用与实例29所述相同的方法，从1-异丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1H-吡唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.25-8.23(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.61(d,J＝1.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.05-7.01(m,1H),6.36(d,J＝1.2Hz,1H),5.40(brs,1H),4.96-4.90(m,1H),4.58(d,J＝2.4Hz,2H),4.38(t,J＝7.2Hz,2H),2.65(s,3H),1.86-1.82(m,2H),1.64(d,J＝3.2Hz,6H),1.05(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR＝1.83(方法A)。
实例144：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002534244910002332
使用与实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛制备，然后用TFA脱保护。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ11.58(brs,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.23-8.17(m,2H),7.19(s,1H),7.01(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),5.51(brs,1H),4.69-4.66(m,3H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),2.66(s,3H),2.22-2.16(m,1H),1.93-1.89(m,1H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR＝1.91(方法C)[α]D 20-3.40(c＝1.0,DCM)。
实例145：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002341
使用与实例29所述相同的方法，从1-异丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1H-1,2,4-三唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ＝8.26-8.23(m,1H),8.19-8.17(m,1H),8.06(s,1H),7.18(s,1H),7.04-7.01(m,1H),5.52-5.51(m,1H),5.01-4.95(m,1H),4.57(d,J＝4.8Hz,2H),4.38(t,J＝6.8Hz,2H),3.95(s,3H),2.65(s,3H),1.90-1.81(m,2H),1.66(d,J＝6.4Hz,6H),1.05(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)421.1(MH+)；tR＝2.1(方法B)。
实例146：1-异丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002342
使用与实例29所述相同的方法，从1-异丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛制备，然后用TFA脱保护。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.20-8.17(m,2H),8.14(s,1H),7.14(s,1H),7.03(dd,J＝4.2,7.6Hz,1H),5.59(brs,1H),5.00-4.94(m,1H),4.64(s,2H),4.36(t,J＝6.8Hz,2H),2.65(s,3H),1.85-1.76(m,2H),1.65(d,J＝6.8Hz,6H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR＝1.91(方法C)。
实例147：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-噻唑-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002351
向5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(50mg，0.14mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(103mg，0.28mmol)和Pd(PPh3)4(16mg，0.013mmol)。将该混合物用N2鼓泡，并在80℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)。将该有机层用水(10mL×2)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品通过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯)进行纯化，以给出1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(10mg)。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ7.88(d,J＝3.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.46(s,2H),7.40(d,J＝3.2Hz,1H),4.75-4.68(m,1H),4.54(brs,1H),4.46(d,J＝4.8Hz,2H),3.94(s,3H),2.65(s,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS(m/z)368(MH+)；tR＝1.91(方法C)。
实例148：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(5-甲基噻唑-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002361
使用与实例147所述相同的方法，从5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)噻唑制备。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.62(s,1H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),7.20(s,1H),6.86(t,J＝5.6Hz,1H),5.16(m,1H),4.41(d,J＝5.5Hz,2H),3.77(s,3H),2.47(s,3H),2.45(s,3H),1.44(d,J＝6.3Hz,6H)。LC-MS(m/z)382.3(MH+)；tR＝0.51(方法D)。
实例149：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(4-甲基噻唑-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002362
使用与实例147所述相同的方法，从5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和4-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)噻唑制备。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.60(s,1H),7.47(s,1H),7.45(s,1H),6.96(s,1H),4.73(m,1H),4.53(s,1H),4.49(s,2H),3.96(s,3H),2.65(s,3H),2.55(s,3H),1.59(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)382.4(MH+)；tR＝0.51(方法D)。
实例150：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-噁唑烷-2-酮
Figure BDA0002534244910002371
将5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(20mg，0.06mmol)、5-甲基噁唑烷-2-酮(7mg，0.07mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.006mmol)、Xantphos(10mg，0.02mmol)、Cs2CO3(25mg，0.08mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在85℃搅拌12小时。将混合物浓缩，以给出残余物。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，以给出3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-噁唑烷-2-酮(15mg)。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ＝7.59(s,1H),7.55(s,2H),4.80(brd,J＝6.8Hz,1H),4.74-4.64(m,1H),4.63-4.56(m,1H),4.47(dd,J＝8.4,10.4Hz,1H),4.39(d,J＝5.0Hz,2H),3.98-3.93(m,1H),3.92(s,3H),2.51(s,3H),1.58(s,3H),1.55(d,J＝6.3Hz,6H)。LC-MS(m/z)384.1(MH+)；tR＝1.9(方法C)。
实例151：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]噁唑烷-2-酮
Figure BDA0002534244910002372
使用与实例150所述相同的方法，从5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和噁唑烷-2-酮制备。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.65(s,1H),7.45(s,1H),7.41(s,1H),6.78(t,J＝5.7Hz,1H),5.09(m,1H),4.41(m,2H),4.28(d,J＝5.6Hz,2H),4.19(m,2H),3.77(s,3H),2.36(s,3H),1.40(d,J＝6.3Hz,6H)。LC-MS(m/z)370.2(MH+)；tR＝1.51(方法J)。
实例152：1-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氮杂环丁烷-2-酮
Figure BDA0002534244910002381
使用与实例150所述相同的方法，从5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和氮杂环丁-2-酮制备。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.64(s,1H),7.45(s,1H),6.94(s,1H),6.81(t,J＝5.6Hz,1H),5.07(m,1H),4.27(d,J＝5.5Hz,2H),3.77(s,3H),3.66(s,2H),3.04(t,J＝4.5Hz,2H),2.35(s,3H),1.40(d,J＝6.3Hz,6H)。LC-MS(m/z)354.2(MH+)；tR＝1.46(方法K)。
实例153：1-叔丁基-3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]咪唑烷-2-酮
Figure BDA0002534244910002382
使用与实例150所述相同的方法，从5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-(叔丁基)咪唑烷-2-酮制备。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.71(s,1H),7.61(s,1H),7.48(s,1H),6.52(t,J＝5.6Hz,1H),5.10-4.94(m,1H),4.25(d,J＝5.6Hz,2H),3.91-3.82(m,2H),3.77(s,3H),3.44(t,J＝7.9Hz,2H),2.34(s,3H),1.48-1.23(m,15H)。LC-MS(m/z)425.2(MH+)；tR＝1.64(方法K)。
实例154：1-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002534244910002391
使用与实例150所述相同的方法，从5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和吡咯烷-2-酮制备。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.68(s,1H),7.67(s,1H),7.47(s,1H),6.70(t,J＝5.7Hz,1H),5.08(m,1H),4.26(d,J＝5.6Hz,2H),4.06-3.96(m,2H),3.77(s,3H),2.56(t,J＝8.0Hz,2H),2.36(s,3H),2.06-1.94(m,2H),1.39(d,J＝6.3Hz,6H)。LC-MS(m/z)368.2(MH+)；tR＝1.39(方法K)。
实例155：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-4-甲基-噁唑烷-2-酮
Figure BDA0002534244910002392
使用与实例150所述相同的方法，从5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和4-甲基噁唑烷-2-酮制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ＝7.55(d,J＝2.4Hz,2H),7.45(s,1H),5.14-5.03(m,1H),4.73-4.64(m,1H),4.62-4.51(m,2H),4.38(dd,J＝5.0,9.6Hz,2H),4.07(dd,J＝4.5,8.3Hz,1H),3.92(s,3H),2.51(s,3H),1.56(dd,J＝1.7,6.5Hz,6H),1.52(d,J＝6.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)384.1(MH+)；tR＝2(方法B)。
实例156：4-乙基-3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]噁唑烷-2-酮
Figure BDA0002534244910002401
使用与实例150所述相同的方法，从5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和4-乙基噁唑烷-2-酮制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ7.55(d,J＝2.0Hz,2H),7.46(s,1H),5.1-4.98(m,1H),4.70-4.66(m,1H),4.57-4.55(m,1H),4.51(t,J＝8.8Hz,1H),4.40-4.36(m,2H),4.21-4.18(m,1H),3.92(s,3H),2.50(s,3H),2.02-1.79(m,2H),1.55(d,J＝4.8Hz 6H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)398.1(MH+)；tR＝1.99(方法C)。
实例157：N-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]甲基]-5-甲氧基-吡啶-3-胺
Figure BDA0002534244910002411
将N-[(5-溴-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)甲基]-5-甲氧基-吡啶-3-胺(69mg，0.18mmol)、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸(59mg，0.35mmol)、Pd(dppf)Cl2(26mg，0.03mmol)、Cs2CO3(115mg，0.35mmol)在二噁烷(3mL)和水(1mL)中的混合物进行脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在100℃搅拌2小时。添加水(20mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过制备型HPLC进行纯化，以给出N-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]甲基]-5-甲氧基-吡啶-3-胺(48.16mg)。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.27(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),8.18(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.81-7.80(m,2H),7.05-7.02(m,1H),6.49-6.48(m,1H),4.90-4.87(m,1H),4.74(d,J＝5.6Hz,2H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.18-4.16(m,1H),3.83(s,3H),2.72(s,3H),1.58(d,J＝7.2Hz,6H).1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR＝1.88(方法A)。
实例158：N-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]甲基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-胺
Figure BDA0002534244910002412
使用与实例157所述相同的方法，从N-[(5-溴-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)甲基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-胺和(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.24(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),8.18(dd,J＝2.0,5.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.67(s,1H),7.03(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),5.01-4.98(m,1H),4.91(d,J＝6.0Hz,2H),4.56(t,J＝6.0Hz,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),3.77(s,3H),2.70(s,3H),1.58(d,J＝6.4Hz,6H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR＝2.17(方法C)。
实例159：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-7-[2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0002534244910002421
将5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-7-乙炔基-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.05g，0.16mmol)、3-碘-5-甲氧基-吡啶(37mg，0.16mmol)、CuI(3mg，0.016mmol)、Pd(dppf)Cl2(11mg，0.016mmol)和Et3N(79mg，0.78mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在100℃在N2气氛下搅拌4小时。将混合物用4个其他批次(每个具有相同的程序和相同量的起始材料)进行处理。将该混合物浓缩，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，并浓缩，以给出残留物。将混合物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)进行纯化，以给出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-7-((5-甲氧基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.025g)。将5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-7-((5-甲氧基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.02g，0.047mmol)、Pd/C(0.005g，0.047mmol，10％)、H2(15psi)在乙酸乙酯(2mL)中的混合物在室温搅拌0.25小时。将该混合物过滤，并且将滤液浓缩，以给出残留物。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，以给出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-7-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(7mg)。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ＝8.27-8.24(m,1H),8.24-8.14(m,3H),7.79(s,1H),7.05(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),6.96(t,J＝2.0Hz,1H),4.98-4.79(m,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.43-3.29(m,2H),3.18-3.01(m,2H),2.70(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,6H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)432.1(MH+)；tR＝1.97(方法A)。
实例160：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-7-[2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0002534244910002431
使用与实例159所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-7-乙炔基-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备，并添加3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.23(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),8.19(dd,J＝1.6,4.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.81(s,1H),7.04(dd,J＝4.2,7.6Hz,1H),5.11-5.04(m,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),3.90(s,3H),3.55-3.51(m,2H),3.23-3.18(m,2H),2.70(s,3H),1.61(d,J＝6.8Hz,6H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR＝2.3(方法C)。
实例161：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，和
实例162：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002441
将Cs2CO3(16.6mg，0.051mmol)和碘甲烷(510μl，0.051mmol，100mM，THF)添加到在THF(1.3mL)中的N-((4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(20mg，0.051mmol)中。将反应混合物在密封的小瓶中在80℃下搅拌50分钟。将反应混合物在真空中浓缩。添加水。将混合物用乙酸乙酯萃取。将该有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过SFC进行纯化，以给出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(2mg)和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(1mg)。
实例161：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺：1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.28(dt,J＝7.3,1.4Hz,1H),8.19(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.17(s,1H),7.05(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),5.72(s,1H),4.98(hept,J＝6.6Hz,1H),4.56(d,J＝4.1Hz,2H),4.49(q,J＝7.0Hz,2H),3.95(s,3H),2.66(s,3H),1.66(d,J＝6.5Hz,6H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.4(MH+)；tR＝0.51(方法D)。
实例162：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.19(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),8.12(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.09(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.80(t,J＝5.2Hz,1H),5.17(hept,J＝6.8Hz,1H),4.67(d,J＝5.0Hz,2H),4.42(q,J＝7.0Hz,2H),3.71(s,3H),2.46(s,3H),1.45(d,J＝6.3Hz,6H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.4(MH+)；tR＝0.49(方法D)。
实例163：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002451
将5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(80mg，0.22mmol，使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-甲基-1,2,4-三唑-3-甲醛制备)、3-碘氧杂环丁烷(81mg，0.44mmol)和t-BuOK(215mg，1.91mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液加热至120℃保持34小时。将该反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC进行两次纯化，以给出5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(8mg)。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.28(dd,J＝2.2,7.4Hz,1H),8.19(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.26(s,1H),7.03(dd,J＝4.8,7.4Hz,1H),5.97-5.93(m,1H),5.34(t,J＝6.4Hz,2H),5.19(t,J＝7.2Hz,2H),4.57(d,J＝5.2Hz,2H),4.49(q,J＝6.8Hz,2H),3.96(s,3H),2.67(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)421.1(MH+)；tR＝2.04(方法B)。
实例164：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基硫烷基]吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0002534244910002461
将KOtBu(6.9mg，0.06mmol)添加到3-((5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)硫基)丙酸6-甲基庚基酯(21mg，0.04mmol)在DMF(0.59mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌50分钟，这之后一次性添加4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(13.4mg，0.06mmol)。在室温搅拌6小时后，将混合物冷却至冰浴温度，用几滴水淬灭并在无冷却浴的情况下搅拌5分钟。在乙酸乙酯(40mL)和水(2×15mL)之间分配。将有机层进一步用盐水(10mL)洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗物质通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯1:0至0:1进行纯化，以给出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)硫基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(8mg)。
1H NMR(DMSO-d6 600MHz):δ8.28-8.22(m,2H),7.94(s,1H),7.76(s,1H),7.47(s,1H),7.16(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),5.33(hept,J＝6.5Hz,1H),4.44(q,J＝7.0Hz,2H),4.39(s,2H),3.79(s,3H),2.54(s,3H),1.47(d,J＝6.5Hz,6H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)423.6(MH+)；tR＝0.76(方法D)。
实例165：N-[[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002471
向N-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(15mg，0.027mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。添加水(3mL)，并且将混合物倒入NaHCO3的饱和水性溶液中。将该混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出N-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(11mg，0.025mmol，93％产率)。
1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.26(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),8.17(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),7.84(d,J＝2.7Hz,1H),7.20(s,1H),7.17(t,J＝60.7Hz,1H),7.02(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),6.49(d,J＝2.7Hz,1H),5.24(s,1H),4.91(hept,J＝6.6Hz,1H),4.57(d,J＝4.8Hz,2H),4.47(q,J＝7.0Hz,2H),2.65(s,3H),1.65(d,J＝6.5Hz,6H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)442.5(MH+)；tR＝0.60分钟(方法D)。
实例166：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((5-(氟甲基)异噁唑-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002481
使用与实例165所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((5-(氟甲基)异噁唑-3-基)甲基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备
1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.27(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),8.18(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.02(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),6.47(d,J＝2.6Hz,1H),5.43(d,J＝47.3Hz,2H),5.22(s,1H),4.89(hept,J＝6.6Hz,1H),4.65(d,J＝5.2Hz,2H),4.47(q,J＝7.0Hz,2H),2.64(s,3H),1.64(d,J＝6.5Hz,6H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)425.6(MH+)；tR＝0.57分钟(方法D)。
实例167：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((3-(氟甲基)异噁唑-5-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002482
使用与实例165所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((3-(氟甲基)异噁唑-5-基)甲基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备
1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.28(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),8.17(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.02(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),6.41(s,1H),5.44(d,J＝46.9Hz,2H),4.90(t,J＝5.9Hz,1H),4.84(hept,J＝6.6Hz,1H),4.73(d,J＝5.8Hz,2H),4.45(q,J＝7.0Hz,2H),2.65(s,3H),1.64(d,J＝6.5Hz,6H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)425.6(MH+)；tR＝0.55分钟(方法D)。
实例168：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-噁唑-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002491
使用与实例147所述相同的方法，从5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和三丁基(噁唑-2-基)锡烷制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ7.83(s,1H),7.59(s,1H),7.46(s,1H),7.39(s,1H),7.29(s,1H),4.76-4.70(m,1H),4.58(brs,1H),4.44(d,J＝4.2Hz,2H),3.94(s,3H),2.69(s,3H),1.59(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)352(MH+)；tR＝1.75分钟(方法C)。
实例169：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(3-甲基三唑-4-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002492
使用与实例147所述相同的方法，从5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-1,2,3-三唑制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ7.93(s,1H),7.57(s,1H),7.45(s,1H),6.70(s,1H),4.76-4.69(m,1H),4.65(brs,1H),4.48(s,3H),4.39(d,J＝4.4Hz,2H),3.95(s,3H),2.62(s,3H),1.60(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)366(MH+)；tR＝1.69分钟(方法C)。
实例170：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002501
使用与实例1所述相同的方法，从[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲胺、(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸和5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.67(d,J＝4.0Hz 1H),8.20(dd,J＝1.2,7.2Hz 1H),8.15(dd,J＝2.0,4.8Hz 1H),7.99(d,J＝7.6Hz 1H),7.50(dd,J＝4.8,8.0Hz 1H),7.01(dd,J＝5.2,7.6Hz 1H),6.90(s,1H),5.07(brs,1H),4.86-4.89(m,3H),3.74(s,3H),2.65(s,3H),1.66(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS(m/z)457(MH+)；tR＝1.89分钟(方法A)。
实例171：3-[1-异丙基-7-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基氨基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002534244910002502
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺和(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.73(brs,1H),8.27(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),8.01(d,J＝3.6Hz,1H),7.57(d,J＝6.4Hz,1H),7.45-7.35(m,1H),6.88(dd,J＝4.2,7.2Hz,1H),6.75-6.67(m,1H),6.35-6.25(m,1H),5.20-5.14(m,1H),4.45-4.40(m,2H),3.91(s,3H),2.43(s,3H),1.43(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)405(MH+)；tR＝1.95分钟(方法C)。
实例172：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(3-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002511
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(3-甲氧基-4-吡啶基)甲胺和(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.32(s,1H),8.26(d,J＝4.8Hz,1H),8.22(d,J＝7.2Hz,1H),8.14(d,J＝4.2Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.08(s,1H),7.01(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),5.02(brs,1H),4.91-4.88(m,1H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),4.01(s,3H),2.65(s,3H),1.66(d,J＝7.2Hz,6H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR＝1.47分钟(方法A)。
实例173：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002521
使用与实例29所述相同的方法，从1-异丙基-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和2-甲基噻唑-5-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.20-8.18(m,2H),7.64(s,1H),7.12(s,1H),7.07-7.04(m,1H),4.88-4.77(m,2H),4.77-4.68(m,2H),4.00(s,3H),2.72(s,3H),2.65(s,3H),1.62(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS(m/z)409(MH+)；tR＝1.66分钟(方法A)。
实例174：5-(2-环丙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002522
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺和2-环丙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ8.23(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),8.21(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),8.14(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.59(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.05(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),6.97(s,1H),6.90(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),5.11(t,J＝5.8Hz,1H),4.86(hept,J＝6.5Hz,1H),4.48(d,J＝5.8Hz,2H),4.39-4.34(m,1H),4.04(s,3H),2.63(s,3H),1.63(d,J＝6.6Hz,6H),0.79-0.76(m,2H),0.63-0.60(m,2H)。LC-MS(m/z)445.5(MH+)；tR＝0.6分钟(方法D)。
实例175：1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002531
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑制备。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ8.15(dd,J＝5.1,1.9Hz,1H),7.60(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.48(d,J＝1.9Hz,1H),6.91(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),6.64(s,1H),6.44(d,J＝2.0Hz,1H),5.22(t,J＝5.9Hz,1H),4.84(hept,J＝6.6Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),4.22(s,3H),4.04(s,3H),2.60(s,3H),1.63(d,J＝6.5Hz,6H)。LC-MS(m/z)392.5(MH+)；tR＝0.49分钟(方法D)。
实例176：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002532
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲胺和(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.48(s,2H),8.27(d,J＝7.6Hz,1H),8.20(d,J＝4.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.04(dd,J＝4.8,6.8Hz,1H),5.15-5.08(m,1H),4.68(d,J＝4.4Hz,2H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),3.98(s,3H),2.70(s,3H),1.71(d,J＝6.4Hz,6H),1.45(t,J＝6.8Hz,3H).LC-MS(m/z)434.1(MH+)；tR＝2.15分钟(方法C)。
实例177：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002534244910002541
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.22(d,J＝6.8Hz,1H),7.90-7.75(m,1H),7.59(s,1H),7.57(s,1H),7.26-7.20(m,1H),6.65-6.63(m,1H),5.47(brs,1H),4.96-4.90(m,1H),4.52(d,J＝4.4Hz,2H),3.92(s,3H),2.60(s,3H),1.59(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)378(MH+)；tR＝1.71分钟(方法C)。
实例178：N-[[2-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002542
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲胺和(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.58(d,J＝4.4Hz,1H),8.24(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),8.14(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.0,5.2Hz,1H),7.13(s,1H),7.00(dd,J＝7.2,4.8Hz,1H),6.80(t,J＝54.8Hz,1H),4.97-4.82(m,4H),4.33(q,J＝6.8Hz,2H),2.66(s,3H),1.64(d,J＝6.4Hz,6H),1.21(t,J＝6.8Hz,3H)LC-MS(m/z)453.1(MH+)；tR＝1.98分钟(方法A)。
实例179：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002551
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲胺和(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.82(s,1H),8.25(dd,J＝5.2,7.2Hz,1H),8.17(dd,J＝2.0,5.2Hz,1H),7.08(s,1H),7.02(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),6.78(s,1H),6.01(brs,1H),5.06-5.00(m,1H),4.54(d,J＝4.4Hz,2H),4.43(q,J＝6.8Hz,2H),4.01(s,3H),2.66(s,3H),1.69(d,J＝6.8Hz,6H),1.36(t,J＝6.8Hz,3H)LC-MS(m/z)434.1(MH+)；tR＝1.9分钟(方法A)。
实例180：5-(2-(乙氧基-1,1-d2)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002561
使用与实例1所述相同的方法，从5-溴-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和2-(乙氧基-1,1-d2)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2基)吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ8.24(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),8.12-8.15(m,2H),7.59(ddt,J＝7.2,1.8,0.8Hz,1H),7.14(s,1H),6.99(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),6.89(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),5.10(t,J＝5.8Hz,1H),4.87(hept,J＝6.6Hz,1H),4.50(d,J＝5.7Hz,2H),4.03(s,3H),2.64(s,3H),1.63(d,J＝6.5Hz,6H),1.29(s,3H)。LC-MS(m/z)435.6(MH+)；tR＝0.61分钟(方法D)。
实例181：5-(2-(乙氧基-d5)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002562
使用与实例1所述相同的方法，从5-溴-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和2-(乙氧基-d5)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2基)吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ8.24(ddd,J＝7.4,2.0,0.7Hz,1H),8.12-8.15(m,2H),7.61-7.56(m,1H),7.14(s,1H),7.02-6.96(m,1H),6.89(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),5.10(t,J＝5.8Hz,1H),4.87(hept,J＝6.6Hz,1H),4.50(d,J＝5.7Hz,2H),4.03(s,3H),2.64(s,3H),1.63(d,J＝6.5Hz,6H)。LC-MS(m/z)438.6(MH+)；tR＝0.6分钟(方法D)。
实例182：5-(2-(乙氧基-2,2,2-d3)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002571
使用与实例1所述相同的方法，从5-溴-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和2-(乙氧基-2,2,2-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2基)吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ8.24(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),8.12-8.16(m,2H),7.59(ddd,J＝7.3,1.9,0.9Hz,1H),7.14(s,1H),6.99(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),6.89(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),5.10(t,J＝5.8Hz,1H),4.87(hept,J＝6.6Hz,1H),4.50(d,J＝5.7Hz,2H),4.38(s,2H),4.03(s,3H),2.64(s,3H),1.63(d,J＝6.5Hz,6H)。LC-MS(m/z)436.6(MH+)；tR＝0.6分钟(方法D)。
实例183：1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002572
使用与实例1所述相同的方法，从5-溴-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸制备。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ8.73(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.13(dd,J＝5.1,1.9Hz,1H),7.94(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),6.89(dd,J＝7.2,5.1Hz,1H),6.49(s,1H),5.29(t,J＝5.8Hz,1H),4.87(hept,J＝6.6Hz,1H),4.45(d,J＝5.8Hz,2H),4.01(s,3H),2.61(s,3H),1.66(d,J＝6.5Hz,6H)。LC-MS(m/z)457.5(MH+)；tR＝0.56分钟(方法D)。
实例184：3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002581
将在密封小瓶中的7-氯-3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(3.0mg，6.5μmol)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(29.0mg，0.26mmol)在NMP(0.22ml)中的溶液插入155℃下的油浴中并搅拌16小时。将该混合物在乙酸乙酯(20ml)与水(2×15ml)之间进行分配。将有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。进行硅胶快速色谱法(从庚烷到乙酸乙酯的洗脱梯度)获得3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ8.33(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),8.18(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.44(s,1H),7.35(s,1H),7.16(t,J＝54.1Hz,1H),7.03(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),4.82(hept,J＝6.5Hz,1H),4.57(t,J＝5.0Hz,1H),4.47(q,J＝7.0Hz,2H),4.40(d,J＝4.8Hz,2H),3.93(s,3H),1.64(d,J＝6.5Hz,6H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)442.6(MH+)；tR＝0.55分钟(方法D)。
实例185：1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
将5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(50mg，0.14mmol)、1H-1,2,4-三唑(19mg，0.28mmol)、Cs2CO3(135mg，0.41mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(2mg，0.028mmol)、碘化亚铜-四丁基铵-二碘化物(30mg，0.027mmol)在二甲基乙酰胺(2mL)中的混合物在110℃在手套箱中搅拌16小时。过滤后，将滤液浓缩并且通过制备型HPLC进行纯化，以给出1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ9.24(s,1H),8.08(s,1H),7.58(s,1H),7.47(s,1H),7.13(s,1H),4.76-4.73(m,1H),4.73-4.64(m,1H),4.45(d,J＝4.8Hz,2H),3.95(s,3H),2.59(s,3H),1.59(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS:tR＝1.88min(方法B)，m/z＝352.1[M+H]+。
实例186：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002534244910002601
使用与实例29所述相同的方法，从3-(7-氨基-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮和1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.24-8.22(m,1H),8.05(s,1H),8.02-7.98(m,1H),7.21(s,1H),6.79-6.74(m,1H),6.00-5.94(m,1H),5.03-4.97(m,1H),4.70(d,J＝4.4Hz,2H),3.95(s,3H),2.62(s,3H),1.65(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS(m/z)379.1(MH+)；tR＝1.56分钟(方法B)。
实例187：3-[1-异丙基-3-甲基-7-(1H-吡唑-3-基甲基氨基)吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002534244910002602
使用与实例29所述相同的方法，从3-(7-氨基-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮和1H-吡唑-3-甲醛制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.63(brs,1H),11.73(brs,1H),8.30-8.28(m,1H),7.82-7.47(m,3H),6.62-6.51(m,1H),6.32-6.21(m,2H),5.16-5.13(m,1H),4.57-4.39(m,2H),2.46(s,3H),1.43(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)364(MH+)；tR＝1.79分钟(方法C)。
实例188：5-[2-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-1-异丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002611
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺和(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)硼酸制备。1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ8.38(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),8.19(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.12(dd,J＝5.1,1.9Hz,1H),7.64(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.60(t,J＝73.1Hz,1H),7.24(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.05(s,1H),6.90(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),5.27(t,J＝6.0Hz,1H),4.87(hept,J＝6.5Hz,1H),4.51(d,J＝5.9Hz,2H),4.03(s,3H),2.62(s,3H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS(m/z)455.6(MH+)；tR＝0.57分钟(方法D)。
实例189：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002612
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲胺和(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.47(d,J＝5.6Hz,1H),8.26(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),8.19(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.03(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),6.71(d,J＝6.0Hz,1H),6.35(brs,1H),5.16-5.10(m,1H),4.62(d,J＝4.4Hz,2H),4.50(q,J＝6.8Hz,2H),4.04(s,3H),2.67(s,3H),1.69(d,J＝6.4Hz,6H),1.46(t,J＝6.8Hz,3H)LC-MS(m/z)434.2(MH+)；tR＝1.75分钟(方法A)。
实例190：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002621
使用与实例165所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和5-(溴甲基)-4-甲氧基嘧啶制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.77(s,1H),8.49(s,1H),8.24(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),8.17(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.02(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),4.97-4.94(m,1H),4.88-4.84(m,1H),4.52(d,J＝5.6Hz,2H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),4.09(s,3H),2.65(s,3H),1.64(d,J＝6.8Hz,6H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)434.1(MH+)；tR＝1.57分钟(方法A)。
实例191：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-乙氧基-3-吡啶基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002622
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基吡啶-3-基)甲胺和(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.26-8.24(m,1H),8.17-8.16(m,1H),8.12-8.11(m,1H),7.60-7.59(m,1H),7.17(s,1H),7.03-7.00(m,1H),6.88-6.87(m,1H),5.08(brs,1H),4.89-4.86(m,1H),4.53-4.45(m,4H),4.41(q,J＝6.8Hz,2H),2.65(s,3H),1.64(d,J＝6.4Hz,6H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)447.2(MH+)；tR＝1.9分钟(方法A)。
实例192：5-[2-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-1-异丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002631
在0℃，向NaH(183mg，4.59mmol，60％w/w)在THF(4mL)中的溶液中添加5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(310mg，0.77mmol)。添加二甲基胺盐酸盐(156mg，1.91mmol)并且将所得混合物在70℃搅拌16小时。添加水(3mL)，并且将混合物倒入NaHCO3的饱和水性溶液中。将该混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出5-(2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ8.19(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.82(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),6.82(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.79(s,1H),4.87-4.83(m,1H),4.83-4.79(m,1H),4.42(d,J＝5.1Hz,2H),3.83(s,3H),2.64(s,3H),2.61(s,6H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS(m/z)431.2(MH+)；tR＝0.42分钟(方法D)。
实例193：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002534244910002641
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺和(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.64(d,J＝4.4Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.07(m,1H),6.59-6.56(m,1H),6.06(brs,1H),5.08(m,1H),4.91(s,2H),2.58(s,3H),1.63(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)443(MH+)；tR＝1.87分钟(方法C)。
实例194：1-异丙基-3-甲基-5-(3-甲基异噁唑-4-基)-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002642
使用与实例1所述相同的方法，从5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷2-基)异噁唑制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ＝8.67(s,1H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),6.54(s,1H),4.79-4.66(m,1H),4.60(brs,1H),4.38(d,J＝4.8Hz,2H),3.94(s,3H),2.61(s,6H),1.59(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)366.1(MH+)；tR＝1.61分钟(方法C)。
实例195：1-异丙基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002651
将5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(0.15g，0.41mmol)、1-甲基-1H-1,2,4-三唑(103mg，1.24mmol)、Pd(OAc)2(5mg，0.021mmol)、Ru-Phos(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯)(19mg，0.041mmol)、K2CO3(171mg，1.24mmol)和2,2-二甲基丙酸(21mg，0.21mmol)在二甲苯(15mL)中的混合物在140℃下在N2下搅拌12小时。将该混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯/MeOH＝10:1)和制备型HPLC进行纯化，以得到1-异丙基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ7.92(s,1H),7.57(s,1H),7.46(s,1H),7.42(s,1H),4.76-4.70(m,1H),4.59-4.56(m,1H),4.47(s,3H),4.44(d,J＝4.4Hz,2H),3.93(s,3H),2.62(s,3H),1.59(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)366.1(MH+)；tR＝1.72分钟(方法C)。
实例196：1-异丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002661
使用与实例29所述相同的方法，从1-异丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-三苯甲基-1H-吡唑-4-甲醛制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.27(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),8.18(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.70(s,2H),7.24(s,1H),7.03(dd,J＝7.6,5.2Hz,1H),4.82-4.72(m,1H),4.52(brs,1H),4.45(d,J＝4.8Hz,2H),4.37(t,J＝6.4Hz,2H),2.65(s,3H),1.86-1.77(m,2H),1.6(d,J＝6.4Hz,6H),1.04(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR＝1.66分钟(方法A)。
实例197：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002662
使用与实例1所述相同的方法，从5,7-二溴-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-甲氧基-3-吡啶基)甲胺和(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.27(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),8.19-8.16(m,1H),8.15-8.12(m,1H),7.59(d,J＝6.4Hz 1H),7.23(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.91-6.88(m,1H),6.15(brs,1H),5.90-5.86(m,1H),5.26-5.22(m,2H),5.18-5.15(m,2H),4.53(d,J＝5.6Hz,2H),4.42(q,J＝6.8Hz,2H)4.03(s,3H),2.64(s,3H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H).LC-MS(m/z)447(MH+)；tR＝1.89分钟(方法C)。
实例198：5-(2-(乙基(甲基)氨基)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002671
使用与实例192所述相同的方法，从5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和甲基乙胺制备。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ8.20(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.80(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),6.84-6.80(m,2H),4.79(hept,J＝6.6Hz,1H),4.72(t,J＝5.2Hz,1H),4.40(d,J＝5.1Hz,2H),3.83(s,3H),3.08(q,J＝7.0Hz,2H),2.65(s,3H),2.64(s,3H),1.62(d,J＝6.5Hz,6H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)445.6(MH+)；tR＝0.53分钟(方法D)。
实例199：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002672
将在密封小瓶中的7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.0mg，5.7μmol)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(30.0mg，0.27mmol)在NMP(0.2ml)中的溶液插入155℃下的油浴中。20小时后，添加(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(30.0mg，0.27mmol)并且将溶液在155℃下加热持续15小时。将该混合物在乙酸乙酯(25ml)与水(3×20ml)之间进行分配。将有机层用盐水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以给出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ8.21-8.15(m,2H),7.61(s,1H),7.42(s,1H),7.14(s,1H),7.10(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),6.84(t,J＝5.6Hz,1H),5.67(d,J＝49.2Hz,2H),5.28(hept,J＝6.4Hz,1H),4.41-4.33(m,4H),3.77(s,3H),1.51(d,J＝6.5Hz,6H),1.24(t,J＝6.9Hz,3H)。LC-MS(m/z)424.6(MH+)；tR＝0.5分钟(方法D)。
实例200：1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基噁唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002681
将5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(0.15g，0.41mmol)、4-甲基噁唑(103mg，1.2mmol)、Pd(OAc)2(5mg，0.021mmol)、Ru-Phos(19mg，0.041mmol)、K2CO3(171mg，1.2mmol)和2,2-二甲基丙酸(17mg，0.17mmol)在甲苯(15mL)中的混合物在110℃下搅拌12小时。将该混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0:1)和制备型HPLC进行纯化，以得到1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基噁唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ7.85(s,1H),7.58(s,1H),7.45(s,1H),6.84(s,1H),4.78-4.72(m,2H),4.43(d,J＝4.4Hz,2H),3.94(s,3H),2.68(s,3H),2.62(s,3H),1.58(d,J＝6.4Hz,6H).LC-MS(m/z)366(MH+)；tR＝1.6分钟(方法C)。
实例201：5-[2-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002691
使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛制备。1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ8.22(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.83(dd,J＝7.3,1.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.40(s,1H),6.87-6.82(m,2H),4.77(hept,J＝6.6Hz,1H),4.58(t,J＝4.7Hz,1H),4.33(d,J＝5.0Hz,2H),3.93(s,3H),2.73(s,6H),2.64(s,3H),1.61(d,J＝6.6Hz,6H)。
LC-MS(m/z)405.6(MH+)；tR＝0.34分钟(方法D)。
实例202：1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基噁唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002692
将5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(100mg，0.28mmol)、4-甲基噁唑(46mg，0.55mmol)、XPHOS-Pd-G3((2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-二苯基)]甲烷磺酸钯(II))(12mg，0.014mmol)、t-BuOK(93mg，0.83mmol)在二甲基乙酰胺(5mL)中的混合物在100℃在N2下搅拌12小时。将该混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0:1)和制备型HPLC进行纯化，以得到1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基噁唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ7.58(s,1H),7.53(s,1H),7.45(s,1H),7.34(s,1H),4.77-4.67(m,1H),4.58(brs,1H),4.44(d,J＝4.8Hz,2H),3.94(s,3H),2.68(s,3H),2.29(s,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS(m/z)366.1(MH+)；tR＝1.74分钟(方法C)。
实例203：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002534244910002701
使用与实例195所述相同的方法，从5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和4-甲基-4H-1,2,4-三唑制备。
1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.18(s,1H),7.56(s,1H),7.55(s,1H),7.48(s,1H),4.78-4.71(m,1H),4.60(brs,1H),4.44(d,J＝4.4Hz,2H),4.23(s,3H),3.93(s,3H),2.60(s,3H),1.59(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)366.1(MH+)；tR＝1.65分钟(方法B)。
体外测试
PDE1抑制测定
如下进行PDE1A、PDE1B和PDE1C测定：在60μL样品中进行这些测定，这些样品包含固定量的PDE1酶(足够转化20％-25％的环状核苷酸底物)、缓冲液(50mM HEPES pH 7.6；10mM MgCl2；0.02％Tween20)、0.1mg/ml BSA、15nM氚标记的cAMP以及变化量的抑制剂。通过添加环状核苷酸底物开始反应，并且在经由与20μL(0.2mg)硅酸钇SPA珠粒(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))混合来终止之前，允许反应在室温下进行1小时。在Wallac1450Microbeta计数器中对板计数之前允许珠粒在黑暗中沉降1小时。所测量的信号被转化为相对于未被抑制的对照物(100％)的活性并且使用XlFit(型号205，IDBS)来计算IC50值。

Claims (15)

1.1)一种根据式(I)的第一化合物
Figure FDA0002534244900000011
其中
L选自下组，该组由以下各项组成：NH、CH2、S和O；
R1选自下组，该组由以下各项组成：氢，直链或支链C1-C5烷基、C1-C5氟烷基以及饱和单环C3-C5环烷基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；其全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：甲基、氟、羟基、氰基和甲氧基；
R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的甲基，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
R3是被5-元杂芳基取代的甲基，所述5-元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的乙基，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
R3是被5-元杂芳基取代的乙基，所述5-元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
L是CH2并且R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的NH，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
L是CH2并且R3是被5-元杂芳基取代的NH，所述5-元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；
R4是苯基、吡啶基或吡啶酮基，其全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘烷基、C1-C3氟烷氧基、环丙氧基、C1-C3烷氧基、C1-C3氘烷氧基和-N-R5R6，其中R5和R6各自独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氘烷基；或者
R4是5元杂芳基，所述5元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘烷基、C1-C3氟烷氧基、环丙氧基、C1-C3烷氧基、C1-C3氘烷氧基和-N-R5R6，其中R5和R6各自独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氘烷基；或者
R4是4元、5元或6元饱和杂环，其全部可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基；
或其药学上可接受的盐，以及
2)第二化合物，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体；
其中1)和2)用于在治疗神经退行性和/或认知障碍中组合使用。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述第一化合物是根据式(Ib)的化合物
Figure FDA0002534244900000031
其中
R1选自下组，该组由以下各项组成：氢、直链或支链C1-C5烷基和饱和单环C3-C5环烷基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；其全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：甲基、氟、羟基、氰基或甲氧基；
R3是被苯基、吡啶酮基或吡啶基取代的甲基，所述苯基、吡啶酮基或吡啶基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、C1-C3烷基和甲氧基；或者
R3是被5元杂芳基取代的甲基，所述5元杂芳基任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和C1-C3氟烷基的取代基取代；或者
R3是被苯基、吡啶酮基或吡啶基取代的乙基，所述苯基、吡啶酮基或吡啶基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、C1-C3烷基和甲氧基；或者
R3是被5元杂芳基取代的乙基，所述5元杂芳基任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和C1-C3氟烷基的取代基取代；
R4是苯基、吡啶基或吡啶酮基，其全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；或者
R4是5元杂芳基，所述5元杂芳基任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和C1-C3氟烷基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中L是NH。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基，其全部是未被取代的。
5.根据权利要求1和3-4中任一项所述的化合物，其中R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的甲基或乙基，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个甲基取代。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R3是被5元杂芳基取代的甲基或乙基，所述5元杂芳基任选被一个或多个甲基取代。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R4是苯基、吡啶基或吡啶酮基，其全部可以任选地被自下组的取代基取代一次，该组由以下各项组成：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R4是5元杂芳基，所述5元杂芳基任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和C1-C3氟烷基的取代基取代。
9.根据权利要求6或8中任一项所述的化合物，其中所述5元杂芳基选自噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑基、噁二唑基和噻二唑基以及噻吩基。
10.根据权利要求1和3-7中任一项所述的化合物，其中R4是4元、5元或6元饱和杂环，其全部可以任选地被选自以下的取代基取代一次：氧代基、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述第一化合物选自下组，该组由以下各项组成：
1：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
2：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基噻唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
3：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
4：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
5：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
6：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
7：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
8：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
9：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
10：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
11：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
12：1-环丙基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
13：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
14：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
15：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(外消旋)；
15a：(R)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
15b：(S)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
16：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
17：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
18：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
19：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
20：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(噻唑-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
21：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
22：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(4-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
23：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(间-甲苯基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
24：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(对-甲苯基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
25：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
26：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-乙基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
27：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
28：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1,3-二甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
29：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基噻唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
30：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
31：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
32：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
33：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
34：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-3-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
35：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
36：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
37：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
38：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基噁唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
39：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
40：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
41：N-苄基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
42：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
43：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
44：N-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
45：3-(1-异丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
46：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
47：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
48：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-乙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
49：3-(1-异丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
50：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((4-甲基噁唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
51：N-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
52：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
53：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1,2,4-噁二唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
54：N-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
55：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
56：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
57：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
58：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺2,2,2-三氟乙酸酯；
59：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1,3,4-噁二唑-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
60：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
61：5-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
62：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
63：1-异丙基-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
64：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-苯基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
65：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-甲基-3-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
66：5-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
67a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
67b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
68a：(R)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
68b：(S)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
69：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
70：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
71：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
72：5-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]氧基甲基]-2-甲基-噁唑；
73：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(嘧啶-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
74：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
75：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
76：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(吡嗪-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
77：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
78：4-[[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]氨基]甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮；
79：5-(2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
81：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
82：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
83：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-氟嘧啶-2-基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
84：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
85：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
86：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
87：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
88：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
89：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
90：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
91：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
92：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
93：1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
94：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
95：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
96：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
97：5-(2-异丙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
98：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
99：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(2H-四唑-5-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
100：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
101：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
102：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
103：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
104：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
105：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
106：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
107：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
108：3-[[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]氨基]甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮；
109：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
110：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-丙基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
111：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
112：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
113：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
114：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
115：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
116：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
117：N-[[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
118：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
119：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
120：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
121：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
122：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
123：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
124：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
125a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
125b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
126a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
126b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
127a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
127b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
128a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
128b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
129a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
129b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
130a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
130b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
131a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
131b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
132a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
132b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
133a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-5-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
133b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-5-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
134a：(R)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
134b：(S)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
135a：(R)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
135b：(S)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
136：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
137：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
138：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
139：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
140：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
141：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
142：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
143：1-异丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
144a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
144b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
145：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
146：1-异丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
147：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-噻唑-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
148：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(5-甲基噻唑-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
149：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(4-甲基噻唑-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
150：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-噁唑烷-2-酮；
151：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]噁唑烷-2-酮；
152：1-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氮杂环丁烷-2-酮；
153：1-叔丁基-3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]咪唑烷-2-酮；
154：1-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]吡咯烷-2-酮；
155：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-4-甲基-噁唑烷-2-酮；
156：4-乙基-3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]噁唑烷-2-酮；
157：N-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]甲基]-5-甲氧基-吡啶-3-胺；
158：N-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]甲基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-胺；
159：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-7-[2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶；
160：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-7-[2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
161：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
162：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
163：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
164：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基硫烷基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
165：N-[[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
166：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[[5-(氟甲基)异噁唑-3-基]甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
167：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[[3-(氟甲基)异噁唑-5-基]甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
168：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-噁唑-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
169：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(3-甲基三唑-4-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
170：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
171：3-[1-异丙基-7-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基氨基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
172：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(3-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
173：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
174：5-(2-环丙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
175：1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
176：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
177：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
178：N-[[2-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
179：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
180：5-(2-(乙氧基-1,1-d2)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
181：5-(2-(乙氧基-d5)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
182：5-(2-(乙氧基-2,2,2-d3)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
183：1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
184：3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
185：1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
186：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
187：3-[1-异丙基-3-甲基-7-(1H-吡唑-3-基甲基氨基)吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
188：5-[2-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-1-异丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
189：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
190：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
191：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-乙氧基-3-吡啶基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
192：5-[2-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-1-异丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
193：3-[1-异丙基-3-甲基-7-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
194：1-异丙基-3-甲基-5-(3-甲基异噁唑-4-基)-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
195：1-异丙基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
196：1-异丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
197：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
198：5-(2-(乙基(甲基)氨基)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
199：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
200：1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基噁唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
201：5-[2-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
202：1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基噁唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
203：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述第一化合物选自下组，该组由以下各项组成：
6：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
7：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
21：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
29：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基噻唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
32：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
39：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
47：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
50：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((4-甲基噁唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
56：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
57：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
67a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
67b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
77：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
82：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
85：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
86：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
88：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
89：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
90：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
92：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
94：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
100：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
101：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
107：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
111：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
113：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
118：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
119：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
120：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
135a：(R)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
135b：(S)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
136：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
137：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
140：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
141：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
180：5-(2-(乙氧基-1,1-d2)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
181：5-(2-(乙氧基-d5)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
182：5-(2-(乙氧基-2,2,2-d3)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
191：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-乙氧基-3-吡啶基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中所述神经退行性和/或认知障碍选自以下列表，该列表由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病。
14.一种组合物，所述组合物包含：1)如权利要求1-12中任一项所描述的第一化合物，以及2)第二化合物，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含1)治疗有效量的如权利要求1-12中任一项所描述的第一化合物；和2)第二化合物，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体；以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
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