CN111521788A - Ptpmt1在作为肺癌诊断标志物和/或治疗靶点中的应用 - Google Patents

Ptpmt1在作为肺癌诊断标志物和/或治疗靶点中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了PTPMT1在作为肺癌诊断标志物和/或治疗靶点中的应用，属于肿瘤诊断与治疗技术领域。抑制PTPMT1能够明显减低A549细胞的增殖活性。PTPMT1是维持肺癌细胞增殖和存活的重要能量调控分子。抑制PTPMT1能够明显减低A549细胞葡萄糖的代谢。PTPMT1参与糖酵解及线粒体在缺氧反应中的调节。PTPMT1影响细胞糖代谢的机制可能与分泌胰岛素、促进糖的利用以及调控Sirt1等机制。PTPMT1敲除后影响细胞线粒体的功能可能与降低线粒体的膜功能有关。表明PTPMT1是肺癌的诊断分子及可能治疗靶点。

Description

PTPMT1在作为肺癌诊断标志物和/或治疗靶点中的应用
技术领域
本发明属于肿瘤诊断与治疗技术领域，尤其涉及PTPMT1在作为肺癌 诊断标志物和/或治疗靶点中的应用。
背景技术
目前世界范围内，肺癌在男性癌症相关死亡中占第一位，在女性中仅次 于乳腺癌位列第二。肺癌包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC， 其中后者约占20％。SCLC的生物学特点是癌细胞分化差、增殖快、侵袭性 高，因此临床上被发现易早期转移，5年生存率不足10％，虽其对放化疗高 度敏感，但多数患者在一线治疗缓解后短时间内即可出现病情复发，且复发 后易出现耐药。由于传统的放化疗并未使患者的生存获益，SCLC治疗目前 已处于瓶颈，迫切需要新的治疗方法。目前，一线化疗方案推荐EP方案(依 托泊苷+顺铂)、EC方案(依托泊苷+卡铂)，或者IP方案(顺铂+伊立 替康)或IC方案(卡铂+伊立替康)。尽管SCLC患者起始对于化疗或者 放疗可能会敏感，但是相继复发几乎是不可避免的，复发后治疗效果下降， 患者极易产生多药耐药等表型，和NSCLC相比，近年SCLC在肿瘤基因组学、治疗等方面进展小很多。近年通过基因组学研究，发现了NSCLC治疗 靶点EGFR、ALK等，而SCLC治疗特点限制了基因组学研究所需的肿瘤标 本来源(仅很少部分SCLC患者推荐手术治疗)，牵制了SCLC新的分子靶 点的发现。随着环境污染，尤其是雾霾等环境恶化，肺癌的总体发病率并无 明显改变且其总生存时间也无显著提高。尤其是SCLC治疗效果不佳的主要 原因是其高度侵袭性以及耐药性。因此，靶向细胞信号分子的靶向治疗已经 成为发展肺癌新疗法的主要方向之一。故进一步深入研究SCLC的发生、发 展和转移机制，寻找新的靶向治疗策略和药物是关系人类健康的重大科学问 题。
肺癌的发生、发展是一个由环境和遗传因素共同作用的、多步骤、多通 路参与的复杂生物学过程。其中，肿瘤微环境和肿瘤细胞的相互作用在肺癌 细胞恶性转化、侵袭以及耐药性形成等过程中发挥重要作用。肿瘤微环境大 多处于低氧状态。低氧诱导因子1α(HIF-1α)激活已被确定为肿瘤微环境低 氧适应的主控机制。低氧促进新生血管形成、促进肿瘤转移、增殖和抗药性 的产生。另外，低氧可引起肿瘤细胞代谢失衡，包括线粒体功能障碍与氧化 应激。肿瘤细胞能够通过多种调控机制适应它们的微环境，主要是对缺氧和 营养需求的调节，从而适应新陈代谢、生存和成长的压力。同时，肿瘤代谢 的异常使肿瘤细胞逃逸某些因素诱导的凋亡，从而促进细胞形成耐药性。然 而，肿瘤细胞低氧微环境导致线粒体能量代谢失衡的机制仍不清楚。因此， 研究线粒体能量代谢异常的新机制及干涉策略将是肺癌治疗的重要领域。
细胞线粒体是能量代谢的场所，也是细胞受低氧影响最敏感的细胞器之 一。细胞能量代谢(包括ATP的生成)是一系列的生化酶级联反应的结果。 线粒体信号调控网络包括细胞外生长因子以及胞内信号和转录因子网络。多 重信号途径，一些原癌基因及肿瘤代谢调节相关的酶或转运蛋白参与了肿瘤 细胞能量代谢调节及对微环境的适应过程。PTPMT1是位于细胞线粒体上的 线粒体白酪氨酸磷酸酶家族的成员，酪氨酸磷酸酶家族是一个序列高度保守 的酶类家族，基因结构中都含有Cys-X5-Arg(CX5R)区域，基因组分析表明 该家族有100多个成员，但位于线粒体上的蛋白酪氨酸磷酸酶家族的成员并 不多。PTPMT1被证明与信磷脂合成有关，并参与细胞胰岛素分泌的调节。 在条件性降低PTPMT1表达后会导致造血干细胞体能扩增，而细胞分化明显 受到阻滞，提示PTPMT1障碍将导致细胞内能量代谢的重编程，并导致造血 干细胞的分化障碍。但研究证实这种分化障碍并不导致血液系统肿瘤的发 生。在肿瘤细胞中，PTPMT1是维持细胞活存的关键分子。目前有关PTPMT1 表达调控和功能的研究并不多。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供PTPMT1在作为肺癌诊断标志物和/ 或治疗靶点中的应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了PTPMT1在作为肺癌诊断标志物中的应用。
优选的，所述肺癌包括小细胞肺癌。
优选的，所述肺癌的细胞包括A549细胞。
本发明还提供了PTPMT1在作为肺癌治疗靶点中的应用。
优选的，所述肺癌包括小细胞肺癌。
优选的，所述肺癌的细胞包括A549细胞。
本发明提供了PTPMT1在作为肺癌诊断标志物和/或治疗靶点中的应用。 研究结果发现抑制PTPMT1能够明显减低A549细胞的增殖活性，包括在液 体培养状态下的细胞数量扩增和集落形成的能力。PTPMT1抑制剂也能够特 异性诱导A549细胞的凋亡。这些研究结果提示PTPMT1是维持肺癌细胞增 殖和存活的重要能量调控分子。为了确定PTPMT1在细胞能量代谢和线粒体 功能中的作用，研究了PTPMT1对细胞葡萄糖代谢的影响，结果显示抑制PTPMT1能够明显减低A549细胞葡萄糖的代谢，包括Glut1、Glut3基因表 达减低。另外，采用JC-1染色法，发现PTPMT1敲低能够导致线粒体功能 障碍，表明PTPMT1参与糖酵解及线粒体在缺氧反应中的调节。从而发现和 确定了PTPMT1是一个重要的联系低氧和能量代谢的功能分子。PTPMT1 影响细胞糖代谢的机制可能与分泌胰岛素、促进糖的利用以及调控Sirt1等 机制。PTPMT1敲除后影响细胞线粒体的功能可能与降低线粒体的膜功能有 关。表明PTPMT1是SCLC的诊断分子及可能治疗靶点。
附图说明
图1为PTPMT1在SCLC样本及周围正常样本中的表达；
图2为干涉PTPMT1-shRNA重组慢病毒在A549细胞中的干涉效率；
图3为A549干涉PTPMT1的增殖实验结果；
图4为A549干涉PTPMT1抑制细胞凋亡结果；
图5为A549干涉PTPMT1抑制细胞GLUT1和GLUT3的表达。
具体实施方式
本发明提供了PTPMT1在作为肺癌诊断标志物中的应用。在本发明中， 所述肺癌优选包括小细胞肺癌。在本发明中，所述肺癌的细胞优选包括A549 细胞。
本发明还提供了PTPMT1在作为肺癌治疗靶点中的应用。在本发明中， 所述肺癌优选包括小细胞肺癌。在本发明中，所述肺癌的细胞优选包括A549 细胞。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把 它们理解为对本发明保护范围的限定。
以下实施例用到的实验材料：
(1)细胞：A549细胞
(2)试剂：1640培养基、胎牛血清、二级血清、PTPMT和GAPDH antibody、PTPMT和β-actin引物
(3)仪器材料：移液枪、4℃离心机、水浴锅、高压蒸汽灭菌锅、低氧 和CO2气体培养箱、金属浴、显微镜、BD流式细胞仪、超净台、培养板、 流式管、培养皿、荧光显微镜、离心管、EP管、枪尖、trans-well孔板(8uM)、 吉姆萨染色剂(成志科为，中国)、结晶紫染色剂(全式金，中国)、病毒 促感染剂(吉凯，中国)、CCK8试剂、凋亡试剂盒和周期试剂盒(gene star,中国)、酶标仪(赛默飞)
(4)病毒：干涉PTPMT1及Control重组慢病毒。
实施例1
1、实验方法
1.1.验证干涉PTPMT1在A549细胞中的表达
(1)A549细胞按2×105/孔铺于六孔板，待细胞贴壁后，按照10MOI 添加干涉PLKO.1-PTPMT-shRNA、PLKO.1-Control重组慢病毒和高表达 PTPMT及对照重组慢病毒，然后添加4μl polybrene/孔，十字混匀后继续培 养；
(2)病毒感染48h后荧光显微镜下观察GFP绿色荧光；
(3)胰酶消化细胞，离心并收集；
(4)流式检测A549感染干涉PLKO.1-PTPMT、PLKO.1-Control重组 慢病毒和高表达PTPMT及对照重组慢病毒细胞内GFP绿色荧光的表达效 率。
1.2.Q-PCR法验证A549细胞中干涉ShPTPMT及高表达PTPMT的表 达：
(1)A549细胞按2×105/孔铺于六孔板，待细胞贴壁后，按照10MOI 添加干涉PLKO.1-PTPMT、PLKO.1-Control重组慢病毒和高表达PTPMT及 对照重组慢病毒，然后添加4μl polybrene/孔，十字混匀后继续培养；
(2)病毒感染48h后收集细胞，PBS洗两遍，加Trizol裂解液-80℃保 存；
(3)-80℃冰箱里取出，冰上融化，采用以上流程进行总RNA的提取； 并测量总RNA纯度及浓度，取标准浓度RNA进行逆转录反应生成所需的 cDNA，再进行Q-PCR实验分析。
1.3.WB法检测A549细胞中干涉ShPTPMT及高表达PTPMT的表达
(1)A549细胞按2×105/孔铺于六孔板，待细胞贴壁后，按照10MOI 添加干涉PLKO.1-PTPMT-shRNA、PLKO.1-Control重组慢病毒和对照重组 慢病毒，然后添加4μlpolybrene/孔，十字混匀后继续培养；
(2)病毒感染48h后收集细胞，PBS洗两遍，再加RIPA裂解液进行蛋 白提取，然后BCA法进行蛋白定量，蛋白100℃加热变性，按照上述WB 方法进行蛋白印迹分析。
1.4.CCK-8检测A549细胞干涉PTPMT细胞增殖的影响
A549细胞按2×105/孔铺于六孔板，待细胞贴壁后，按照10MOI添加干 涉PLKO.1-PTPMTshRNA、PLKO.1-Control重组慢病毒和对照重组慢病毒， 然后添加4μl polybrene/孔，十字混匀后继续培养。
1.5.A549细胞干涉PTPMT及高表达PTPMT对细胞凋亡的影响
(1)A549细胞按2×105/孔铺于六孔板，待细胞贴壁后，按照10MOI 添加PLKO.1-PTPMT、PLKO.1-Control重组慢病毒PTPMT及对照重组慢病 毒，然后添加4μl polybrene/孔，十字混匀后继续培养；
(2)病毒感染48h后，胰酶消化细胞并离心收集；
(3)使用5×105个细胞，加入4ml 1×PBS对细胞进行清洗，300g离心 10min，去上清；
(4)加入100μl 1×binding buffer重悬细胞；
(5)加入5μl Annexin V-FITC与细胞中，混匀，室温避光染色10min；
(6)再加入5μl PI，混匀，室温避光染色5min；
(7)加400μl PBS重悬细胞上机检测；
(8)流式细胞术分析。
1.6.A549细胞干涉PTPMT对细胞克隆形成的影响
(1)A549细胞按2×105/孔铺于六孔板，待细胞贴壁后，按照10MOI 添加PLKO.1-PTPMT-shRNA、PLKO.1-Control重组慢病毒和高表达PTPMT 及对照重组慢病毒，然后添加4μl polybrene/孔，十字混匀后继续培养；
(2)病毒感染48h后，胰酶消化细胞并收集计数；
(3)按照1×103细胞数铺于六孔板并置于37℃湿盒中培养一周；
(4)去上清，PBS洗两遍，甲醇固定20min；
(5)洗两遍，吉姆萨染色30min，用小的流动的自来水冲洗板子，晾 干；
(6)显微镜观察(10×)观察克隆形成情况，显微镜拍照计数。
2实验结果
(一)PTPMT1在肺癌细胞高表达
IHC方法可以从蛋白水平检测SCLC样本中PTPMT的高低水平。将 SCLC样本制成切片检测了PTPMT相对于正常样本的表达情况。在显微镜 下观察及扫描仪H-score评分显示了IHC实验结果(图1)：PTPMT在周围 正常组织中细胞为棕黄色，即H-score评分强阳性(图1：+++)，PTPMT 在SCLC样本中细胞为黄色、浅黄色、蓝色即H-score评分为阳性(图1： ++)、弱阳性(图1：+)、阴性(图1：-)。结果显示PTPMT1高表达在 小细胞肺癌细胞中，在SCLC病人标本的病理组织标本中，PTPMT1免疫组 化染色显示蛋白质水平肿瘤组织明显高于正常组织。图1中的A是患者样本 的PTPMT1免疫组织化学染色结果图。如图1中的A-B，PTPMT1相比SCLC 组织邻近的正常组织显著增高。PTPMT1的免疫组化指数平均h值如图1中 的B所示。表达数据分析显示PTPMT1高表达与肺癌患者的低生存率有关。
(二)慢病毒介导PTPMT shRNA干涉A549细胞的PTPMT1表达
A549细胞按2×105/孔铺于六孔板中正常条件培养，待细胞贴壁后，按 照10MOI加入PLKO.1-PTPMT1shRNA及相应的对照重组慢病毒，感染48h 后收获细胞，提取蛋白进行WB实验分析PTPMT的蛋白表达情况。提取RNA 检测PTPMT1shRNA水平，结果表示A549细胞中PTPMT1蛋白已经被抑 制表达(图2)。表明PTPMT1 shRNA或其抑制剂能够有效A549细胞内的PTPMT1的表达。
(三)PTPMT1对A549细胞体外生物学特性的影响
确定了PTPMT1基因敲除对A549细胞增殖、凋亡、克隆形成等生物学 特性的影响。将干涉PTPMT1 shRNA慢病毒转导A549细胞，采用CCK-8 检测细胞增殖情况，流式细胞仪检测Annexin-V APC/PI染色的细胞凋亡情况 及流式细胞仪检测细胞周期情况，并用Trans-well结晶紫染色法检测迁移， 及克隆形成吉姆萨染色法检测克隆形成情况。结果PLKO.1-shPTPMT1介导 的PTPMT沉默抑制A549细胞增殖并促进细胞凋亡。相对于A549的 PLKO.1-shscramble对照组。克隆形成结果表明PLKO.1-shPTPMT组形成的 细胞克隆数明显少于PLKO.1-scramble对照组，验证了A549沉默PTPMT 后抑制细胞增殖结论。
(四)抑制PTPMT1影响A549细胞糖代谢和线粒体功能
RT-PCR的方法检测到PTPMT1敲除的细胞中，GLUT1和GLUT3的表 达明显受到抑制。JC-1染色代表染色体功能。PTPMT1抑制能够明显抑制细 胞的线粒体JC-1染色红绿荧光的比例，表明线粒体的功能收到明显抑制。
由以上实施例可以得出，低氧状态时，细胞内能量代谢失衡，其形态和 结构功能发生变化，而这种变化是受众多的功能基因调控的。PTPMT1是位 于细胞线粒体上的线粒体蛋白酪氨酸磷酸酶家族的成员。以A549细胞为模 型，确定PTPMT1在肺癌中的表达及生物学特性的影响，并阐明其在A549 细胞糖代谢中的作用及线粒体功能的影响。细胞处于缺氧环境可导致细胞线 粒体产生ATP不足，从而引起糖及脂肪等代谢紊乱，但缺氧导致能量代谢障 碍的机制并不清楚。由于PTPMT1功能受抑制而导致细胞死亡是一种治疗肺 癌的新策略。
为了确定PTPMT1在细胞能量代谢、增殖和凋亡调控中的作用，建立了 PTPMT1基因沉默的A549细胞模型，并利用PTPMT1的特异性抑制剂观察 其对细胞生物学特性的影响。发现抑制PTPMT1能够明显减低A549细胞的 增殖活性，包括在液体培养状态下的细胞数量扩增和集落形成的能力。PTPMT1抑制剂也能够特异性诱导A549细胞的凋亡。这些研究结果提示 PTPMT1是维持A549细胞增殖和存活的重要能量调控分子。为了明确 PTPMT1在细胞能量代谢和线粒体功能中的作用，进一步研究了PTPMT1 对细胞葡萄糖代谢的影响，结果显示抑制PTPMT1能够明显减低A549细胞 葡萄糖的代谢，包括Glut1、Glut3基因表达减低。另外，采用JC-1染色法， 发现PTPMT1敲低能够导致线粒体功能障碍，表明PTPMT1参与糖酵解及 线粒体在缺氧反应中的调节。从而发现和确定了PTPMT1是一个重要的联系 低氧和能量代谢的功能分子。PTPMT1影响细胞糖代谢的机制可能与分泌胰 岛素、促进糖的利用以及调控Sirt1等机制。PTPMT1敲除后影响细胞线粒 体的功能可能与降低线粒体的膜功能有关。以上结果表明了PTPMT1是肺癌 的诊断分子及可能治疗靶点。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的 普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和 润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.PTPMT1在作为肺癌诊断标志物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肺癌包括小细胞肺癌。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述肺癌的细胞包括A549细胞。
4.PTPMT1在作为肺癌治疗靶点中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述肺癌包括小细胞肺癌。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肺癌的细胞包括A549细胞。
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