CN111514291A - 红斑狼疮IgG在制备抑制骨质损坏药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及红斑狼疮IgG在制备抑制骨质损坏药物中的应用；骨质损坏病症包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、反应性关节炎和幼年特发性关节炎；骨质损坏包括骨质疏松。有益效果是：红斑狼疮自身抗体IgG在抑制骨质破坏中发挥重要作用，以红斑狼疮IgG为靶点和竞争性结合IgG受体1(FcγRI)作为靶标为炎性关节炎骨质破坏提供新的治疗药物。

Description

红斑狼疮IgG在制备抑制骨质损坏药物中的应用
技术领域
本发明属于医药学技术领域，尤其涉及红斑狼疮IgG在制备抑制骨质破坏药物中的应用。
背景技术
炎性关节炎是涉及滑膜关节炎的一类风湿性疾病，包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、反应性关节炎和幼年特发性关节炎等特殊形式。其中，感染性关节炎大多由细菌局限在关节所引起，其特征为关节红肿，关节炎进展迅速，骨质破坏明显。类风湿性关节炎(RA) 是一类慢性自身免疫性关节疾病，主要影响肢体关节，也表现为关节红肿，骨质破坏和关节畸形。它是炎症性关节炎的最常见形式，并且在治疗成本，残疾和生产力损失方面有显著的社会影响。
SLE也是一种自身免疫性疾病，其特征是产生大量自身抗体，自身抗体和自身抗原结合，形成免疫复合物后随血液循环并沉积在组织器官中，对组织器官损伤发挥重要的作用。
发明内容
针对上述问题，本发明提供红斑狼疮IgG在制备抑制骨质破坏药物中的新应用，主要解决了红斑狼疮IgG在骨质损坏治疗中的应用空白。
为了解决上述问题，本发明采用如下技术方案：
红斑狼疮IgG在制备抑制骨质损坏药物中的应用。
红斑狼疮IgG竞争结合FcγRI在制备抑制骨质损坏药物中的应用。
红斑狼疮IgG在抑制骨质损坏药物中作为竞争结合FcγRI的佐剂的应用。
骨质损坏病症包括炎症性骨质损坏。
一种情况，诱发炎症性骨质损坏病症包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、反应性关节炎和幼年特发性关节炎。
一种情况，骨质损坏包括骨质疏松。
本发明的有益效果是：
红斑狼疮自身抗体IgG能够较好抑制骨质破坏，以红斑狼疮IgG为靶点和竞争性结合IgG受体1(FcγRI)作为靶标为炎性关节炎骨质破坏提供新的治疗药物。
附图说明
图1为在红斑狼疮病人和小鼠关节炎中免疫球蛋白G(IgG)的沉积情况展示图；
图2-3为关节腔注射红斑狼疮血清IgG诱发关节炎症结果图；
图4-7为红斑狼疮血清IgG抑制了破骨细胞的激活结果图；
图8为不同IgG受体在红斑狼疮IgG抑制RANKL引起破骨细胞的作用结果图；
图9-11为红斑狼疮IgG和RANKL降低巨噬细胞FcγRI的表达情况；
图12为红斑狼疮IgG通过竞争性结合FcγRI抑制RANKL引起的破骨细胞激活情况。
具体实施方式
红斑狼疮IgG在制备抑制骨质损坏药物中的应用。
通过红斑狼疮IgG竞争结合FcγRI在制备抑制骨质损坏药物中的应用。
红斑狼疮IgG在抑制骨质损坏药物中作为竞争结合FcγRI的佐剂的应用。
骨质损坏病症包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、反应性关节炎和幼年特发性关节炎。
骨质损坏包括骨质疏松。
红斑狼疮IgG一种实验室制备方法为：
S1.将76.1g硫酸铵溶解在100ml超纯水中制备饱和硫酸铵溶液；
S2.测量SLE血清样品体积，慢慢加入等量的饱和硫酸铵溶液混合；
S3.将样品在冰上沉淀2-4h或在4℃冰箱中过夜；
S4.以3000×g离心样品20分钟；
S5.去掉上清液，在MelonGel纯化缓冲液中溶解沉淀物，使用相当于血清样本原始体液的缓冲液；
S6.针对1XMelonGel纯化缓冲液的三种变化对样品进行透析，使用比样品体积大至少300倍的透析缓冲液。
实施例1
在红斑狼疮病人和小鼠关节炎中免疫球蛋白G(IgG)的沉积。
图1A，红斑狼疮(SLE)病人和骨关节炎(OA)病人滑膜组织免疫组化检测的IgG的沉积图片。发现在红斑狼疮病人滑膜中存在有大量的IgG的沉积，而骨关节炎没有IgG的沉积；
图1B，30周龄的红斑狼疮小鼠(MRL/lpr)关节和关节炎病理图片。发现红斑狼疮小鼠的关节有肿胀，病理发现有大量炎性细胞侵入关节腔建立炎症；
图1C，25周龄的红斑狼疮小鼠和对照健康小鼠关节免疫组化检测IgG 的图片。发现红斑狼疮小鼠关节腔有大量的IgG沉积，而健康对照的小鼠关节腔没有IgG沉积。
实施例2
关节腔注射红斑狼疮血清IgG诱发关节炎。
如图2a,在脂多糖(LPS)敏感性(TLR4+)和抵抗性小鼠(TLR4-)中注射20微升的红斑狼疮血清。病理分析发现红斑狼疮血清在这两种小鼠中都能诱发关节炎症，说明红斑狼疮血清引起的关节炎不是由于细菌感染引起的。每组5只小鼠。
如图2b,注射20微升红斑狼疮血清引起关节炎的时间动态曲线。提示注射后3小时能够建立关节炎症，在3天时达高峰。
如图2c,注射不同剂量的红斑狼疮血清诱发关节炎。提示关节炎症程度与注射的红斑狼疮血清剂量有关。
如图2d,比较注射清除血清中的IgG和未清除IgG的红斑狼疮血清诱发关节炎程度。发现清除IgG显著降低了红斑狼疮血清诱发的关节炎，说明IgG 在红斑狼疮血清引起关节炎中发挥重要的作用。
如图3A、B中，在正常小鼠(C57BL/6)关节腔分别注射20微升的红斑狼疮，健康人，红斑狼疮小鼠和健康小鼠血清，3天后处死小鼠收集关节进行病理分析的图片。发现只有红斑狼疮病人和小鼠的血清能够诱发关节炎，而健康人和小鼠的血清不能诱发关节炎。
如图3C中，直接关节腔注射从红斑狼疮血清中分离出的IgG，发现红斑狼疮IgG能够直接诱发关节炎。
实施例3
红斑狼疮血清IgG抑制了破骨细胞的激活。
图4展示骨髓来源的巨噬细胞分别与RANKL，RANKL+红斑狼疮血清，和红斑狼疮血清培养3天后破骨细胞TRAP染色的结果。发现RANKL能够有效的诱发破骨细胞激活，红斑狼疮血清能够抑制RANKL诱发的破骨细胞激活，红斑狼疮血清不能诱发破骨细胞激活。
图5展示RANKL在不同剂量的红斑狼疮血清存在下激活破骨细胞数目。结果提示抑制破骨细胞与红斑狼疮血清剂量有关。
图6展示RANKL在有和无红斑狼疮血清IgG存在下诱发的破骨细胞。发现红斑狼疮血清IgG能够抑制RANKL诱发的破骨细胞激活。
图7展示RANKL在有和无红斑狼疮小鼠血清IgG存在下诱发的破骨细胞。发现红斑狼疮小鼠血清IgG能够抑制RANKL诱发的破骨细胞激活。
实施例4
不同IgG受体在红斑狼疮IgG抑制RANKL引起破骨细胞的作用。
图8A中，在有和无红斑狼疮IgG存在下RANKL诱发FcγRⅡ缺陷的骨髓巨噬细胞的破骨细胞激活。结果发现FcγRⅡ缺陷并不影响红斑狼疮IgG抑制 RANKL诱发的破骨细胞激活，提示FcγRⅡ在红斑狼疮IgG抑制的破骨细胞不发挥作用。
图8B中，在有和无红斑狼疮IgG存在下RANKL诱发FcγRⅡI缺陷的骨髓巨噬细胞的破骨细胞激活。结果发现FcγRⅡ缺陷并不影响红斑狼疮IgG抑制RANKL诱发的破骨细胞激活，提示FcγRⅡI在红斑狼疮IgG抑制的破骨细胞不发挥作用。这些结果提示了FcγRI在红斑狼疮IgG抑制RANKL激活的破骨细胞中发挥重要的作用。
实施例5
红斑狼疮IgG和RANKL降低巨噬细胞FcγRI的表达。
图9，细胞流式仪检测红斑狼疮IgG处理骨髓巨噬细胞24小时后IgG不同受体的表达。发现红斑狼疮IgG能够明显使细胞表面的FcγRⅠ水平下降，但是FcγRⅡB/Ⅲ没有改变。
图10，细胞流式仪检测RANKL处理骨髓巨噬细胞24小时后IgG不同受体的表达。发现红斑狼疮IgG能够明显使细胞表面的FcγRⅠ水平下降，FcγR ⅡB/Ⅲ也有些改变。
图11，细胞流式仪检测红斑狼疮IgG处理FcγRⅢ缺陷的骨髓巨噬细胞24小时后IgG不同受体的表达。发现红斑狼疮IgG能够明显使细胞表面的Fc γRⅠ水平下降，但是FcγRⅡB没有改变。这些结果提示红斑狼疮IgG和RANKL 降低巨噬细胞FcγRI的表达，FcγRI在IgG和RANKL信号传导中都发挥重要作用。
实施例6
红斑狼疮IgG通过竞争性结合FcγRI抑制RANKL引起的破骨细胞激活。
图12A，在不同剂量的红斑狼疮IgG存在下，RANKL激活破骨细胞的数目。结果展示抑制破骨细胞与红斑狼疮IgG的剂量有关。
图12B，在一定剂量的红斑狼疮IgG存在下，不同剂量的RANKL激活破骨细胞数目。结果展示红斑狼疮IgG抑制效果与RANKL的剂量成反比。大剂量的RANKL能够逆转红斑狼疮IgG的抑制效果。
图12C-D，红斑狼疮IgG在不同时间点抑制RANKL诱发破骨细胞激活情况。红斑狼疮IgG在早于RANKL的24小时抑制效果最好，但是红斑狼疮IgG 在晚于RANKL的24小时已经没有抑制效果了。这些结果提示红斑狼疮IgG是通过竟争性结合FcγRI，导致使RANKL信号需要的FcγRI不能与RANKL结合成复合体，因此抑制了破骨细胞的激活。而当RANKL与FcγRI结合成复合体时，红斑狼疮IgG不能结合到FcγRI上，因此红斑狼疮IgG失去了抑制RANKL激活破骨细胞的作用。
来自患者和小鼠疾病模型的证据表明，大多数组织损伤是由自身抗体沉积引起的，以IgG型为主。
SLE血清IgG的受体是FcγRI，在炎性关节炎中，FcγRI通过以下途径在骨损害过程中发挥重要作用：IgG与RANKL竞争性占有FcγRI，当IgG沉积过多时将通过竞争性先占有FcγRI，导致RANKL信号传递途径所需FcγRI 不足，从而发挥抑制骨损害作用。若IgG沉积不足或RANKL较IgG更早占据 FcγR时，将导致破骨细胞生成信号激活，引起骨质损害。
本领域的技术人员可以明确，在不脱离本发明的总体精神以及构思的情形下，可以做出对于以上实施例的各种变型。其均落入本发明的保护范围之内。本发明的保护方案以本发明所附的权利要求书为准。

Claims (5)

1.红斑狼疮IgG在制备抑制骨质损坏药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的红斑狼疮IgG在制备抑制骨质破坏药物中的应用，其中，红斑狼疮IgG在抑制骨质损坏药物中作为竞争结合FcγRI佐剂的应用。
3.根据权利要求1或2所述的红斑狼疮IgG在制备抑制骨质破坏药物中的应用，其中，骨质损坏病症包括炎症性骨质损坏。
4.根据权利要求3所述的红斑狼疮IgG在制备抑制骨质破坏药物中的应用，其中，诱发所述炎症性骨质损坏的病症包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、反应性关节炎和幼年特发性关节炎。
5.根据权利要求1或2所述的红斑狼疮IgG在制备抑制骨质破坏药物中的应用，其中，骨质损坏包括骨质疏松。
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