CN111499647A - 一种隐丹参酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种隐丹参酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN111499647A CN202010386889.7A CN202010386889A CN111499647A CN 111499647 A CN111499647 A CN 111499647A CN 202010386889 A CN202010386889 A CN 202010386889A CN 111499647 A CN111499647 A CN 111499647A
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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，提供了一种隐丹参酮衍生物及其制备方法。本发明提供的隐丹参酮衍生物对各种肿瘤细胞均有抗肿瘤活性，且对正常细胞的毒性较低。本发明提供的隐丹参酮衍生物的制备方法，以隐丹参酮、苯甲醛或取代苯甲醛以及乙酸铵为反应物，通过一步反应即可得到产物，步骤简单，容易操作，成本低，易进行规模化生产。

Description

一种隐丹参酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种隐丹参酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
隐丹参酮(CPT，结构式如式a所示)是唇形科植物丹参(SalviamiltiorrhizaBunge)的主要的脂溶性成分之一，分子式为C19H20O3，易溶于二甲基亚砜、甲醇等有机溶剂，微溶于水。
Figure BDA0002484125870000011
隐丹参酮是一种二萜醌类化合物，其分子骨架上大多具有三元或四元环的邻醌结构，使其在体内外实验中均表现出抗肿瘤、抗炎以及抗氧化等多种药理活性。王婷等(王婷.隐丹参酮在人肝癌HepG2细胞中的抗肿瘤作用机制[D].华中科技大学,2007.)应用不等浓度的CPT对肝癌HepG2细胞株进行刺激，发现CPT作用于肝癌HepG2细胞24h后，能显著地阻碍人肝癌HepG2细胞增殖。叶因涛等(叶因涛,王晨.隐丹参酮对宫颈癌细胞放射增敏作用及作用机制的研究(英文)[C].全国青年药学工作者最新科研成果交流会.2012.)的研究结果显示：不同质量浓度的CPT对Hela细胞存在毒性作用。陈春雷等(陈春雷,弓建华,缪辉来,隐丹参酮对人胆管癌HCCC-9810细胞中Survivin基因表达的影响[J].广东医学,2011,32(23):3028-3031.)通过体外培养胆管癌细胞HCCC-9810，首次探讨了人胆管癌细胞HCCC-9810对CPT的敏感性。
为了提高抗肿瘤活性，近年来研究人员隐丹参酮的结构改性进行了一些研究，比如孙存济等(孙存济,白东鲁.丹参酮有关化合物的合成[J].药学学报,1985(1).)合成了将隐丹参酮分子中的邻二醌改变为甲氧基乙酸氧基或邻苯二胺衍生物，降低了小鼠的耐缺氧作用。WenniHe(He W,Li Y,Qin Y,et al.New cryptotanshinone derivatives withanti-influenza A virus activities obtained via biotransformation by Mucorrouxii[J].Applied Microbiology and Biotechnology,2017.)通过真菌Mucor rouxii对隐丹参酮的生物转化将邻萘醌发色团降解和重排，使其具有良好的抗甲型流感病毒活性。
上述技术都不同程度的提高了隐丹参酮化合物的抗肿瘤活性，但是改性后的衍生物对正常细胞的毒性也很高，如何在提高隐丹参酮化合物抗肿瘤活性的同时降低对正常细胞的毒性，仍然是亟待解决的关键问题。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种隐丹参酮衍生物及其制备方法和应用。本发明提供的隐丹参酮衍生物抗肿瘤活性高，且对正常细胞的毒性低，合成方法简单。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种隐丹参酮衍生物，具有式I所示结构：
Figure BDA0002484125870000021
式I中：R1、R2和R3独立的选自以下基团中的一种：
1)H；
2)(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基；
3)羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基；
4)卤素；
5)CO2R1、CONR2R3、COR4、SO3H、SO2R5R6；
6)芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基；
7)-N＝NR7、NR8R9；
8)芳基或芳烷基；其中芳族环上任选的被一个或多个独立的选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤素、CO2R1a、CONR2aR3a、COR4a、SO3H、SO2R5aR6a、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R7a、NR8aR9a的基团取代；
或者R1、R2连接在一起表示3-8元饱和或不饱和的碳环或杂环，其中每个碳环或杂环任选的与一个或多个其他碳环或杂环稠和，并且其中每个环任选的被(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤素、CO2R1a、CONR2aR3a、COR4a、SO3H、SO2R5aR6a、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R7a或NR8aR9a的基团所取代；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a独立的选自H、(C1-C6)烷基、芳基或芳烷基；
9)-C≡C-R1′，其中R1’为以下基团中的一种：
(1)1-5碳的烷烃链；
(2)-(CH2)nOH，其中n＝1-5；
(3)-C(CH3)nOH，其中n＝1-3；
(4)-(CH2)nCOOH，其中n＝1-5；
(5)-(CH2)n(OH)COOH，其中n＝1-5；
(6)-RbC6H5,其中，Rb＝-H、-NH2、-CH3、-OH或-CH2(CH3)nOH，其中n＝1-3；
10)碳原子为1～6的取代烷基；
11)苯基或取代苯基；
12)吡啶基或取代吡啶基；
13)呋喃或取代呋喃基；
14)吡咯基或取代吡咯基；
15)噻唑基或取代噻唑基；
所述取代烷基、取代吡啶基、取代呋喃基、取代吡咯基、取代噻唑基中的取代基任选自羟基、硝基、卤素、氨基、羧基、氰基、巯基、碳原子数为3～8的环烷基、SO3H、碳原子数为1～6的烷基、CO2R’、CONR’R’、COR’、SO2R’R’、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝NR’、NR’R’或三氟(C1-C6)烷基；其中，R’独立的选自H、(C1-C6)烷基、芳基或芳烷基。
优选的，所述隐丹参酮衍生物具有以下结构中的一种：
Figure BDA0002484125870000041
本发明提供了上述方案所述隐丹参酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将隐丹参酮、具有式II所示结构的化合物、乙酸铵和冰醋酸混合进行反应，得到具有式I所示结构的隐丹参酮衍生物；
Figure BDA0002484125870000051
式II中，R1、R2和R3的种类和权利要求1中一致。
优选的，所述反应的温度为60～100℃；所述反应在加热回流条件或微波辐射条件下进行。
优选的，当所述反应在加热回流条件下进行时，所述反应的时间为30～120min；当所述反应在微波辐射条件下进行时，所述反应的时间为5～30min。
优选的，所述反应完成后还包括对所得产物料液进行后处理；所述后处理包括以下步骤：
将所得产物料液和水混合后调节pH值至中性，产生沉淀后依次进行固液分离和干燥，得到粗产物；
将所述粗产物溶解后进行硅胶柱层析，得到隐丹参酮衍生物。
优选的，所述调节pH值用调节剂为氨水。
优选的，所述溶解粗产物用溶剂为乙酸乙酯。
优选的，所述硅胶柱层析用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液。
本发明提供了上述方案所述隐丹参酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供了一种隐丹参酮衍生物，具有式I所示结构。本发明提供的隐丹参酮衍生物对各种肿瘤细胞均有抗肿瘤活性，且对正常细胞的毒性较低。实施例结果表明，本发明提供的隐丹参酮衍生物对肿瘤细胞的IC50值低至11.14μM，而对正常细胞的IC50值高于100μM。
本发明提供了上述方案所述隐丹参酮衍生物的制备方法，本发明以隐丹参酮、苯甲醛或取代苯甲醛以及乙酸铵为反应物，通过一步反应即可得到本发明的隐丹参酮衍生物，步骤简单，容易操作，成本低，易进行规模化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的隐丹参酮衍生物CPT01的ESI-MS图谱；
图2为实施例2制备的隐丹参酮衍生物CPT02的ESI-MS图谱；
图3为实施例3制备的隐丹参酮衍生物CPT03的ESI-MS图谱；
图4为实施例4制备的隐丹参酮衍生物CPT04的ESI-MS图谱；
图5为实施例5制备的隐丹参酮衍生物CPT05的ESI-MS图谱；
图6为实施例6制备的隐丹参酮衍生物CPT06的ESI-MS图谱；
图7为实施例7制备的隐丹参酮衍生物CPT07的ESI-MS图谱；
图8为实施例7制备的隐丹参酮衍生物CPT07的1H NMR图谱；
图9为实施例7制备的隐丹参酮衍生物CPT07的13C NMR图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种隐丹参酮衍生物，具有式I所示结构：
Figure BDA0002484125870000061
式I中：R1、R2和R3独立的选自以下基团中的一种：
1)H；
2)(C1-C6)烷基，优选为(C2-C5)烷基；(C2-C6)链烯基，优选为(C3-C5)链烯基；(C2-C6)链炔基，优选为(C3-C5)链炔基；
3)羟基(C1-C6)烷基，优选为羟基(C2-C5)烷基；氨基(C1-C6)烷基，优选为氨基(C2-C5)烷基；
4)卤素，优选为F、Cl或Br；
5)CO2R1、CONR2R3、COR4、SO3H、SO2R5R6；
6)芳氧基；(C1-C6)烷氧基，优选为(C2-C5)烷氧基；(C1-C6)烷硫基，优选为(C2-C5)烷硫基；
7)-N＝NR7、NR8R9；
8)芳基或芳烷基；其中芳族环上任选的被一个或多个独立的选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤素、CO2R1a、CONR2aR3a、COR4a、SO3H、SO2R5aR6a、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R7a或NR8aR9a的基团取代；
或者R1、R2连接在一起表示3-8元饱和或不饱和的碳环或杂环，其中每个碳环或杂环任选的与一个或多个其他碳环或杂环稠和，并且其中每个环任选的被(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤素、CO2R1a、CONR2aR3a、COR4a、SO3H、SO2R5aR6a、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R7a、NR8aR9a的基团所取代；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a独立的选自H、(C1-C6)烷基、芳基或芳烷基；
作为本发明的一个具体实施例，当R1、R2和R3连接在一起形成环时，所述隐丹参酮衍生物的结构如式b所示：
Figure BDA0002484125870000071
式b中R表示取代基；
9)-C≡C-R1′，其中R1’为以下基团中的一种：
(1)1-5碳的烷烃链，优选为2-4碳的烷烃链；
(2)-(CH2)nOH，其中n＝1-5，优选为2-4；
(3)-C(CH3)nOH，其中n＝1-3，优选为2；
(4)-(CH2)nCOOH，其中n＝1-5，优选为2-4；
(5)-(CH2)n(OH)COOH，其中n＝1-5，优选为2-4；
(6)-RbC6H5,其中，Rb＝-H,-NH2,-CH3,-OH,-CH2(CH3)nOH，其中n＝1-3，优选为2；
10)碳原子为1～6的取代烷基，优选为碳原子为2～5的取代烷基；更优选为三氟甲基；
11)苯基或取代苯基；
12)吡啶基或取代吡啶基；
13)呋喃或取代呋喃基；
14)吡咯基或取代吡咯基；
15)噻唑基或取代噻唑基；
所述取代烷基、取代吡啶基、取代呋喃基、取代吡咯基、取代噻唑基中的取代基任选自羟基、硝基、卤素、氨基、羧基、氰基、巯基、碳原子数为3～8的环烷基、SO3H、碳原子数为1～6的烷基、CO2R’、CONR’R’、COR’、SO2R’R’、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝NR’、NR’R’或三氟(C1-C6)烷基；其中，R’独立的选自H、(C1-C6)烷基、芳基或芳烷基。
在本发明中，所述隐丹参酮衍生物优选为以下结构中的一种：
Figure BDA0002484125870000081
Figure BDA0002484125870000091
本发明还提供了上述方案所述隐丹参酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将隐丹参酮、具有式II所示结构的化合物、乙酸铵和冰醋酸混合进行反应，得到具有式I所示结构的隐丹参酮衍生物；
Figure BDA0002484125870000092
式II中，R1、R2和R3的种类和式I中一致。
在本发明中，当式II中R1、R2和R3均为氢原子时，式II所示结构的化合物为苯甲醛，当中R1、R2和R3中至少一个不为氢原子时，式II所示结构的化合物为取代苯甲醛；本发明对具有式II所示结构的化合物的来源没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的方法制备或使用市售商品均可。
在本发明中，所述隐丹参酮和具有式II所示结构的化合物的摩尔比根据具体目标产物的结构进行设置，能够得到目标产物即可，具体可以为0.34mmol：0.51mmol；所述隐丹参酮和乙酸铵的用量比优选为0.34mmol：5g；所述隐丹参酮和冰醋酸的用量比优选为100mg：15mL。
在本发明中，所述反应的温度优选为60～100℃，更优选为70～90℃；所述反应优选在在加热回流条件或微波辐射条件下进行；当所述反应在加热回流条件下进行时，所述反应的时间优选为30～120min，更优选为50～100min；所述反应的容器优选为圆底烧瓶；当所述反应在微波辐射条件下进行时，所述反应的时间优选为5～30min，更优选为10～20min；所述反应的容器优选为石英管，将所述石英管至于微波反应器中。
在本发明中，所述反应完成后还优选包括对所得产物料液进行后处理；所述后处理优选包括以下步骤：
将所得产物料液和水混合后调节pH值至中性，产生沉淀后依次进行固液分离和干燥，得到粗产物；
将所述粗产物溶解后进行硅胶柱层析提纯，得到纯净的隐丹参酮衍生物。
在本发明中，所述水优选为去离子水；本发明优选将产物料液冷却至室温后再和水混合；所述调节pH值用调节剂优选为氨水，本发明对所述氨水的浓度没有特殊要求，使用本领域常用的浓氨水即可；本发明优选使用浓氨水将体系的pH值调节至7；调节pH值后，体系中产生大量沉淀，本发明优选通过过滤得到固体产物；在本发明中，所述干燥优选为真空干燥。
在本发明中，所述溶解粗产物用溶剂优选为乙酸乙酯；所述硅胶柱层析用硅胶的粒径优选为100～200目；所述硅胶柱层析用洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合液。
本发明提供了上述方案所述隐丹参酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明提供的隐丹参酮衍生物对各种肿瘤细胞均有抗肿瘤活性，且对正常细胞的毒性小，在抗肿瘤药物的制备中，具有广阔的应用前景；本发明对所述应用没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的方法制备成抗肿瘤药物即可。
下面结合实施例对本发明提供的方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
式I-1所示结构的隐丹参酮衍生物的合成，记为CPT01，合成步骤如下：
在30mL石英管中加入隐丹参酮(100.0mg,0.34mmol)、2-三氟甲基苯甲醛(90.6mg,0.51mmol)、乙酸铵5g和冰醋酸15mL，将石英管置于磁力加热搅拌器上搅拌10min，然后置于微波反应器中，100℃下反应20min，反应结束后，取出石英管，待反应液冷却至室温，将反应液转移到200mL烧杯，加入30mL蒸馏水，用浓氨水将溶液的pH值调至7，产生大量棕色沉淀，过滤，真空干燥得棕色粗产品。粗产品用乙酸乙酯溶解，过100-200目硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液作为洗脱剂，将目标化合物洗脱下来，减压旋干得到棕色固体。ESI-MS(inCH3COOCH2CH3,m/z):449.2([M-H]-),计算值：449.2([M-H]-)
所得产物的ESI-MS图谱如图1所示。
实施例2
式I-2所示结构的隐丹参酮衍生物的合成，记为CPT02，合成步骤如下：
取隐丹参酮(100.0mg，0.34mmol)、3-三氟甲基苯甲醛(90.6mg,0.51mmol)，按照实施例1的合成方法制备得到淡黄色固体。ESI-MS(in CH3COOCH2CH3,m/z):451.3([M+H]+),计算值：451.2([M+H]+)。产物的ESI-MS图谱如图2所示。
实施例3
式I-3所示结构的隐丹参酮衍生物的合成，记为CPT03，合成步骤如下：
取隐丹参酮(100.0mg,0.34mmol)、4-三氟甲基苯甲醛(90.6mg,0.51mmol)，参考CPT01的合成方法制备得到淡黄色固体。ESI-MS(in CH3COOCH2CH3,m/z):451.3([M+H]+),计算值：451.2([M+H]+)。产物的ESI-MS图谱如图3所示。
实施例4
式I-4所示结构的隐丹参酮衍生物的合成，记为CPT04，合成步骤如下：
取隐丹参酮(100.0mg,0.34mmol)、2-甲氧基苯甲醛(107.0mg,0.51mmol)，参考CPT01的合成方法制备得到淡黄色固体。ESI-MS(in CH3COOCH2CH3,m/z):413.4([M+H]+),计算值：413.2([M+H]+)。产物的ESI-MS图谱如图4所示。
实施例5
式I-5所示结构的隐丹参酮衍生物的合成，记为CPT05，合成步骤如下：
取隐丹参酮(100.0mg,0.34mmol)、3-甲氧基苯甲醛(107.0mg,0.51mmol)，参考CPT01的合成方法制备得到棕色固体。ESI-MS(in CH3COOCH2CH3,m/z):413.1([M+H]+),计算值：413.2([M+H]+)。产物的ESI-MS图谱如图5所示。
实施例6
式I-6所示结构的隐丹参酮衍生物的合成，记为CPT06，合成步骤如下：
取隐丹参酮(100.0mg,0.34mmol)、4-甲氧基苯甲醛(107.0mg,0.51mmol)，参考CPT01的合成方法制备得到棕色固体。ESI-MS(in CH3COOCH2CH3,m/z):413.1([M+H]+),计算值：411.2([M+H]+)。产物的ESI-MS图谱如图6所示。
实施例7
式I-7所示结构的隐丹参酮衍生物的合成，记为CPT07，合成步骤如下：
取隐丹参酮(100.0mg,0.34mmol)、4-甲砜基苯甲醛(95.9mg,0.51mmol)，参考CPT01的合成方法制备得到淡黄色固体。ESI-MS(in CH3COOCH2CH3,m/z):459.1([M-H]-),计算值：459.2([M-H]-)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.32–8.14(m,2H),8.10–7.98(m,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,3H),7.53(t,J＝10.6Hz,1H),4.91(dd,J＝11.1,6.1Hz,1H),4.45–4.29(m,1H),4.21–3.97(m,2H),3.22–2.96(m,4H),2.13–1.98(m,3H),1.81(dd,J＝6.7,4.5Hz,3H),1.44–1.38(m,6H),1.30–1.22(m,2H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ144.10(s),130.37(s),128.07(d,J＝30.9Hz),126.66(s),124.06(s),79.28(s),60.44(s),44.42(d,J＝37.5Hz),38.46(s),36.92(s),34.55(s),31.86(s),30.70(s),29.70(s),21.07(s),19.75(s),14.20(s).产物的ESI-MS图谱如图7所示，产物的1H NMR图谱如图8所示，产物的13CNMR图谱如图9所示。
实施例8
测试实施例1～7制备的隐丹参酮衍生物对不同肿瘤细胞增殖的抑制活性，步骤如下：
取将对数生长期的肿瘤细胞，经胰酶消化、吹打制备成细胞悬液后，取10μL细胞悬液计数，每孔100μL细胞悬液接种于96孔培养板中，细胞数约为5×103个/孔。置37℃、5％CO2培养箱中孵育24h后，加入不同浓度的化合物，将96孔板置于37℃、5％CO2培养箱中孵育72h后，加入20μL5mg/mL的MTT(PBS溶解)，孵育4h，吸弃细胞培养基，每孔加入150μL DMSO，在酶标仪490nm波长下检测吸光度值。
细胞抑制率(％)＝[OA(对照组)-OA(加药组)]/OA(对照组)；
测试所得细胞半数抑制率(IC50)结果如表1～表2所示：
表1隐丹参酮衍生物对不同肿瘤细胞增殖的抑制活性
Figure BDA0002484125870000131
表2隐丹参酮衍生物对不同肿瘤细胞增殖的抑制活性
Figure BDA0002484125870000132
表1～表2中：LX-2为人肝星形细胞(正常细胞)；MCF-7为人乳腺癌细胞；HepG2为人肝癌细胞；MDA-MB-231为人乳腺癌细胞；HaCaT为人永生化角质形成细胞(正常细胞)；Bel-7402为人肝癌细胞；A549人非小细胞肺癌细胞；EC-1为食管癌细胞；L02为人正常肝细胞；CNE-1为人鼻咽癌细胞；U87为人胶质瘤细胞；U251为人胶质瘤细胞；SPC-A-1为人肺腺癌细胞。
根据表1～2中的结果可以看出，本发明提供的隐丹参酮衍生物对肿瘤细胞有较小的IC50值，而对正常细胞的IC50值较高，其中CPT01对MCF-7的IC50值低至14.58μM，而对正常细胞L02的IC50值高达44.54μM；CPT02对MCF-7的IC50值低至16.68μM，而对正常细胞HaCaT的IC50值高达41.78μM；CPT03对MCF-7的IC50值低至18.58μM，而对正常细胞L02的IC50值高达38.11μM；CPT06对MCF-7的IC50值低至7.68μM，而对正常细胞HaCaT的IC50值高达34.41μM；CPT07对MCF-7的IC50值低至13.11μM，而对正常细胞HaCaT的IC50值高达100μM以上；CPT04对HepG2的IC50值低至7.81μM；CPT05对A549的IC50值低至10.70μM。以上数据表明，本发明提供的隐丹参酮衍生物有较好的抗肿瘤活性，且对正常细胞的毒性较低。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种隐丹参酮衍生物，其特征在于，具有式I所示结构：
Figure FDA0002484125860000011
式I中：R1、R2和R3独立的选自以下基团中的一种：
1)H；
2)(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基；
3)羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基；
4)卤素；
5)CO2R1、CONR2R3、COR4、SO3H、SO2R5R6；
6)芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基；
7)-N＝NR7、NR8R9；
8)芳基或芳烷基；其中芳族环上任选的被一个或多个独立的选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤素、CO2R1a、CONR2aR3a、COR4a、SO3H、SO2R5aR6a、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R7a、NR8aR9a的基团取代；
或者R1、R2连接在一起表示3-8元饱和或不饱和的碳环或杂环，其中每个碳环或杂环任选的与一个或多个其他碳环或杂环稠和，并且其中每个环任选的被(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤素、CO2R1a、CONR2aR3a、COR4a、SO3H、SO2R5aR6a、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R7a或NR8aR9a的基团所取代；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a独立的选自H、(C1-C6)烷基、芳基或芳烷基；
9)-C≡C-R1′，其中R1’为以下基团中的一种：
(1)1-5碳的烷烃链；
(2)-(CH2)nOH，其中n＝1-5；
(3)-C(CH3)nOH，其中n＝1-3；
(4)-(CH2)nCOOH，其中n＝1-5；
(5)-(CH2)n(OH)COOH，其中n＝1-5；
(6)-RbC6H5,其中，Rb＝-H、-NH2、-CH3、-OH或-CH2(CH3)nOH，其中n＝1-3；
10)碳原子为1～6的取代烷基；
11)苯基或取代苯基；
12)吡啶基或取代吡啶基；
13)呋喃或取代呋喃基；
14)吡咯基或取代吡咯基；
15)噻唑基或取代噻唑基；
所述取代烷基、取代吡啶基、取代呋喃基、取代吡咯基、取代噻唑基中的取代基任选自羟基、硝基、卤素、氨基、羧基、氰基、巯基、碳原子数为3～8的环烷基、SO3H、碳原子数为1～6的烷基、CO2R’、CONR’R’、COR’、SO2R’R’、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝NR’、NR’R’或三氟(C1-C6)烷基；其中，R’独立的选自H、(C1-C6)烷基、芳基或芳烷基。
2.根据权利要求1所述的隐丹参酮衍生物，其特征在于，所述隐丹参酮衍生物具有以下结构中的一种：
Figure FDA0002484125860000021
Figure FDA0002484125860000031
3.权利要求1或2所述隐丹参酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将隐丹参酮、具有式II所示结构的化合物、乙酸铵和冰醋酸混合进行反应，得到具有式I所示结构的隐丹参酮衍生物；
Figure FDA0002484125860000032
式II中，R1、R2和R3的种类和权利要求1中一致。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为60～100℃；所述反应在加热回流条件或微波辐射条件下进行。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，当所述反应在加热回流条件下进行时，所述反应的时间为30～120min；当所述反应在微波辐射条件下进行时，所述反应的时间为5～30min。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应完成后还包括对所得产物料液进行后处理；所述后处理包括以下步骤：
将所得产物料液和水混合后调节pH值至中性，产生沉淀后依次进行固液分离和干燥，得到粗产物；
将所述粗产物溶解后进行硅胶柱层析，得到隐丹参酮衍生物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述调节pH值用调节剂为氨水。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶解粗产物用溶剂为乙酸乙酯。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述硅胶柱层析用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液。
10.权利要求1或2所述隐丹参酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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