CN111494377A - 皮肤屏障功能改善剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题是提供效果高的皮肤屏障功能改善剂。解决手段为，以1.0~25μmol/L的浓度配合小檗碱或其药学上可接受的盐作为有效成分。

Description

皮肤屏障功能改善剂
技术领域
本发明涉及含有小檗碱或其药学上可接受的盐作为有效成分的皮肤屏障功能改善剂。
背景技术
皮肤的紧密连接(以下也称为“TJ”，tight junction)与位于表皮最外层的角质层屏障一起，承担防止由来自外部的刺激导致的损伤和水分从体内丧失的屏障的作用。认为若TJ的屏障功能降低，则角质层屏障的功能也出现异常，由此皮肤的屏障功能受损，导致皮肤的干燥和粗糙，进而导致皮肤老化的进展(非专利文献1~2)。
TJ具有将角质层正下方的颗粒层的第2层细胞间紧密连接的结构，作为其主要组成蛋白质，已知claudin-1 (非专利文献2)。报道了claudin-1的表达对于TJ的屏障功能是重要的，但其表达会因增龄或紫外线导致的损伤而降低(非专利文献3)。已知TJ的屏障功能通过黄连提取物而改善(非专利文献1)。
另外，已知含有27~5.4×105μmol/L (0.001~20重量%)的小檗碱的用于预防或缓解皮肤老化的组合物(专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平8-231372号公报
非专利文献
非专利文献1：仓沢真澄, FRAGRANCE JOURNAL, 2007/1月号, No.317(卷35/No.1),第81-83页
非专利文献2：久保亮治, 日本皮肤科学会杂志, 2014, 124卷, 3号, 第305-314页
非专利文献3： Seon-Pil Jin, Letters to Editor/Journal of DermatologicalScience, 2016, 84, 第97-113页。
发明内容
发明所要解决的课题
在现有产品中，由于根据经验知识蒙昧地配合有效成分，所以有些未发挥充分的效果，期望开发皮肤屏障功能改善效果高的制品。
解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，若以比目前低的特定范围的浓度使用小檗碱或其盐，则TJ的屏障功能大幅改善，从而完成本发明。即，本发明涉及下述[1]~[15]。
[1] 皮肤屏障功能改善剂，其中，以1.6~25μmol/L的浓度含有小檗碱或其药学上可接受的盐。
[2] 根据上述[1]所述的皮肤屏障功能改善剂，其中，小檗碱或其药学上可接受的盐的浓度为1.6~20μmol/L。
[3] 根据上述[1]所述的皮肤屏障功能改善剂，其中，小檗碱或其药学上可接受的盐的浓度为1.6~16μmol/L。
[4] 根据上述[1]所述的皮肤屏障功能改善剂，其中，小檗碱或其药学上可接受的盐的浓度为4.8~16μmol/L。
[5] 根据上述[1]~[4]中任一项所述的皮肤屏障功能改善剂，其中，以生药提取物的形式含有小檗碱或其药学上可接受的盐。
[6] 根据上述[5]所述的皮肤屏障功能改善剂，其中，含有小檗碱的生药提取物为黄柏提取物、黄连提取物或南天竹叶提取物。
[7] 根据上述[1]~[6]中任一项所述的皮肤屏障功能改善剂，其中，还含有选自生育酚、透明质酸钠、三叶木通茎提取物、水解弹性蛋白、水解胶原蛋白、地黄根提取物、乙酰化透明质酸钠、山金车花提取物、芦荟叶提取物、黄芩提取物、兰提取物、人参根提取物、葛根(カッコン)提取物、母菊花提取物、甘草根提取物、黄瓜籽提取物、葛的根(クズ根)提取物、小球藻提取物、贯叶连翘花/叶/茎提取物、常春藤叶/茎提取物、白柳树皮提取物、西洋接骨木花提取物、锦葵提取物、当药提取物、大豆提取物、金盏菊花提取物、吡哆素三己基癸酸酯、墙草提取物、视黄醇棕榈酸酯、心叶椴花提取物、紫花大翼豆花/叶/茎提取物、月见草种子提取物、矢车菊花提取物、罗马洋甘菊花提取物、蜂王浆提取物和水解薏苡仁的1种以上。
[8] 皮肤紧密连接屏障功能改善剂，其中，以1.6~25μmol/L的浓度含有小檗碱或其药学上可接受的盐。
[9] 根据上述[8]所述的皮肤紧密连接屏障功能改善剂，其中，小檗碱或其药学上可接受的盐的浓度为1.6~20μmol/L。
[10] 根据上述[8]所述的皮肤紧密连接屏障功能改善剂，其中，小檗碱或其药学上可接受的盐的浓度为1.6~16μmol/L。
[11] 根据上述[8]所述的皮肤紧密连接屏障功能改善剂，其中，小檗碱或其药学上可接受的盐的浓度为4.8~16μmol/L。
[12] 根据上述[8]~[11]中任一项所述的皮肤紧密连接屏障功能改善剂，其中，以生药提取物的形式含有小檗碱或其药学上可接受的盐。
[13] 根据上述[12]所述的皮肤紧密连接屏障功能改善剂，其中，含有小檗碱的生药提取物为黄柏提取物、黄连提取物或南天竹叶提取物。
[14] 根据上述[8]~[13]中任一项所述的皮肤紧密连接屏障功能改善剂，其中，还含有选自生育酚、透明质酸钠、三叶木通茎提取物、水解弹性蛋白、水解胶原蛋白、地黄根提取物、乙酰化透明质酸钠、山金车花提取物、芦荟叶提取物、黄芩提取物、兰提取物、人参根提取物、葛根提取物、母菊花提取物、甘草根提取物、黄瓜籽提取物、葛的根提取物、小球藻提取物、贯叶连翘花/叶/茎提取物、常春藤叶/茎提取物、白柳树皮提取物、西洋接骨木花提取物、锦葵提取物、当药提取物、大豆提取物、金盏菊花提取物、吡哆素三己基癸酸酯、墙草提取物、视黄醇棕榈酸酯、心叶椴花提取物、紫花大翼豆花/叶/茎提取物、月见草种子提取物、矢车菊花提取物、罗马洋甘菊花提取物、蜂王浆提取物和水解薏苡仁的1种以上。
[15] 护肤制品，其中，含有根据上述[1]~[7]中任一项所述的皮肤屏障功能改善剂或根据上述[8]~[14]中任一项所述的皮肤紧密连接屏障功能改善剂。
发明的效果
如下述实施例所示，由于本发明的皮肤屏障功能改善剂大幅改善TJ的屏障功能，所以可用作皮肤屏障功能改善剂。
附图说明
图1是用于评价小檗碱产生的TJ屏障功能改善效果的分析系统的示意图。
图2是显示小檗碱产生的TJ屏障功能改善效果的实验结果。
图3是显示小檗碱产生的TJ屏障功能改善效果的实验结果。
具体实施方式
[有效成分]
本发明的皮肤屏障功能改善剂含有小檗碱或其药学上可接受的盐作为有效成分。
小檗碱是用以下化学结构式表示的化合物。
[化学式1]
Figure DEST_PATH_IMAGE002
作为药学上可接受的小檗碱的盐(以下也称为“小檗碱盐”或“其盐”)，可列举出小檗碱氯化物或小檗碱硫酸盐等。小檗碱盐包括其水合物(例如小檗碱氯化物水合物)。
小檗碱及其盐是公知物质，可在市场上容易地获取或可制备。
相对于皮肤屏障功能改善剂的总容量，小檗碱或其盐的浓度为1.6~25μmol/L，优选为1.6~20μmol/L，进一步优选为1.6~16μmol/L，特别优选为4.8~16μmol/L。若在该浓度范围内，则得到高的TJ屏障功能改善效果，进而得到高的皮肤屏障功能改善效果。
在本发明中，作为有效成分，也可使用含有小檗碱或其盐的生药提取物(以下也称为“生药提取物”)。
作为生药提取物，可列举出黄柏提取物、黄连提取物、南天竹叶提取物、日本小檗(メギ)提取物、黄芦木(オホトリトマラズ)提取物或鲜黄连提取物等，优选为黄柏提取物、黄连提取物和南天竹叶提取物，更优选为黄柏提取物。
生药提取物为公知物质，可在市场上容易地获取或可制备。生药提取物的制备可使用在该技术领域众所周知的方法，例如可使用将水或醇等用作提取溶剂的提取方法。例如，黄柏提取物可将作为芸香科植物的黄檗(Phellodendron amurense Ruprecht(黄柏树)或Phellodendron chinense Schneider(黄皮树))的除去了周皮的树皮用水或1,3-丁二醇等提取来制备。
[皮肤屏障功能的改善]
皮肤屏障功能指皮肤具有的屏障功能(防止由来自外部的刺激导致的损伤或水分从体内丧失等)，由作为皮肤(表皮)的组成要素的角质层和TJ所具有的屏障功能带来。
TJ (紧密连接)是将角质层正下方的颗粒层的第2层细胞彼此粘接的蛋白质，通过该细胞粘接结构发挥屏障功能。
在本发明中，小檗碱或其盐改善因紫外线等而降低的TJ的屏障功能，由此改善皮肤屏障功能。
通过改善皮肤屏障功能，抑制和/或改善皮肤干燥、粗糙等，而且抑制皮肤老化的进展。
[任意成分]
在皮肤屏障功能改善剂中，除了小檗碱或其盐以外，可在不损害本发明的效果的范围内任意地配合可应用于护肤制品(皮肤用化妆品)的1种以上的成分。作为任意成分，可列举出如下所示的成分。
[基质成分]
水(例如纯化水)、低级醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇)、油脂、表面活性剂、紫外线吸收剂、紫外线散射剂、增稠剂、色素、颜料、防腐剂、香料等
[其它]
乳化剂、香料、防腐剂等
[保湿成分]
生育酚、透明质酸钠、三叶木通茎提取物、水解弹性蛋白、水解胶原蛋白、地黄根提取物、乙酰化透明质酸钠、山金车花提取物、芦荟叶提取物、黄芩提取物、兰提取物、人参根提取物、葛根提取物、母菊花提取物、甘草根提取物、黄瓜籽提取物、葛的根提取物、小球藻提取物、贯叶连翘花/叶/茎提取物、常春藤叶/茎提取物、白柳树皮提取物、西洋接骨木花提取物、锦葵提取物、当药提取物、大豆提取物、金盏菊花提取物、吡哆素三己基癸酸酯、墙草提取物、视黄醇棕榈酸酯、心叶椴花提取物、紫花大翼豆花/叶/茎提取物、月见草种子提取物、矢车菊花提取物、罗马洋甘菊花提取物、蜂王浆提取物、水解薏苡仁。
[制备方法]
皮肤屏障功能改善剂可依据护肤制品(皮肤用化妆品)的一般制法来制备。例如，可通过向基质成分中添加有效成分并混合来制备。
[剂型]
皮肤屏障功能改善剂可以护肤制品的形式制剂化。例如，可任意地选择乳膏、乳液、化妆水或面膜(パック)等剂型。
[皮肤紧密连接屏障功能改善剂]
小檗碱或其盐通过改善紧密连接的屏障功能而发挥皮肤屏障功能改善效果。因此，本发明的皮肤屏障功能改善剂也可理解为皮肤紧密连接屏障功能改善剂。
皮肤紧密连接屏障功能改善剂的有效成分、任意成分、制备方法和剂型适用针对皮肤屏障功能改善剂叙述的说明。
实施例
接着，通过实施例具体地说明本发明的效果，但本发明并不限定于实施例。
[实施例1]
[使用人三维培养皮肤模型的分析系统]
依据下述程序构建含有人三维培养皮肤模型的分析系统。
在37℃、5% CO2培养箱内，将人正常表皮角化细胞(Epidermal KeratinocyteProgenitors，Human，CELLnTEC公司制)在75cm2烧瓶中，使用表皮培养基(EpithelialCulture Medium, CELLnTEC公司制)培养至70~90%融合。使用Accutase 溶液(sigma公司制)将细胞剥离，向在24孔板(Thermo Scientific公司制)中设置有NuncTM CC插入物(Thermo Scientific公司制) (相当于图1的培养杯)的物体中接种细胞，使得达到1.55×105个细胞/插入物。在3日后将培养基更换为CnT-Prime Airlift (CELLnTEC公司制)，从次日起在12孔板(TPP公司制)中，用相同培养基开始气液界面培养。每隔1日进行培养基更换，将培养14日得到的培养物作为分析用人三维培养皮肤模型。将分析系统和三维培养皮肤模型的示意图示出于图1中。
[小檗碱产生的TJ屏障功能改善效果]
已知TJ的屏障功能因照射紫外线(UVB)而降低(Takuo Yuki, J Invest Dermatol,2011, 131, 3,第744-52页)。因此，针对改变了UVB照射条件和添加小檗碱浓度的1~7组(表1)测定TJ的屏障功能。TJ的屏障功能以TER (经皮电阻，Transepidermal ElectricalResistance)为指标来评价。TER是根据细胞层的阻抗算出的电阻值，由于随着TJ的形成而显示高电阻值，所以可用作屏障强度的指标。
表1
组 UVB照射 添加小檗碱浓度(μmol/L)
1 无 未添加
2 有 未添加
3 有 0.48 (比较例)
4 有 1.6 (实施例)
5 有 4.8 (实施例)
6 有 16 (实施例)
7 有 48 (比较例)
对从气液界面培养开始起第14日的人三维培养皮肤模型照射UVB (波长：302nm，累积照射量：640mJ/cm2)。在照射结束后，添加小檗碱。从添加起50小时后，使用EVOM2测定TER。将结果示出于图2中。
TER (TJ的屏障功能)因照射UVB而降低(1组对2组)。在使用本发明范围外的小檗碱浓度的3组和7组中，相对于2组未见TER得到显著改善。另一方面，在使用本发明范围内的小檗碱浓度的4~6组中，相对于2组，可见TER得到显著改善。因此，确认通过使用本发明范围内的小檗碱而大幅改善TJ的屏障功能。
[实施例2]
[小檗碱产生的TJ屏障功能改善效果]
使用与实施例1相同的分析系统，针对改变了UVB照射条件和添加小檗碱浓度的1~6组(表2)测定TJ的屏障功能。
表2
组 UVB照射 添加小檗碱浓度(μmol/L)
1 无 未添加
2 有 未添加
3 有 0.457 (比较例)
4 有 1.37 (比较例)
5 有 4.57 (实施例)
6 有 13.7 (实施例)
对从气液界面培养开始起第14日的人三维培养皮肤模型照射UVB (波长：302nm，累积照射量：640mJ/cm2)。在照射结束后，添加小檗碱。从添加起28小时后，使用EVOM2测定TER。将结果示出于图3中。
TER (TJ的屏障功能)因照射UVB而降低(1组对2组)。在使用本发明范围外的小檗碱浓度的3组和4组中，相对于2组未见TER得到显著改善。另一方面，在使用本发明范围内的小檗碱浓度的5组和6组中，相对于2组可见TER得到显著改善。因此，确认通过使用本发明范围内的小檗碱而大幅改善TJ的屏障功能。
产业上的可利用性
本发明可用于护肤制品等。

Claims (15)

1.皮肤屏障功能改善剂，其中，以1.6~25μmol/L的浓度含有小檗碱或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的皮肤屏障功能改善剂，其中，小檗碱或其药学上可接受的盐的浓度为1.6~20μmol/L。
3.根据权利要求1所述的皮肤屏障功能改善剂，其中，小檗碱或其药学上可接受的盐的浓度为1.6~16μmol/L。
4.根据权利要求1所述的皮肤屏障功能改善剂，其中，小檗碱或其药学上可接受的盐的浓度为4.8~16μmol/L。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的皮肤屏障功能改善剂，其中，以生药提取物的形式含有小檗碱或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的皮肤屏障功能改善剂，其中，含有小檗碱的生药提取物为黄柏提取物、黄连提取物或南天竹叶提取物。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的皮肤屏障功能改善剂，其中，还含有选自生育酚、透明质酸钠、三叶木通茎提取物、水解弹性蛋白、水解胶原蛋白、地黄根提取物、乙酰化透明质酸钠、山金车花提取物、芦荟叶提取物、黄芩提取物、兰提取物、人参根提取物、葛根提取物、母菊花提取物、甘草根提取物、黄瓜籽提取物、葛的根提取物、小球藻提取物、贯叶连翘花/叶/茎提取物、常春藤叶/茎提取物、白柳树皮提取物、西洋接骨木花提取物、锦葵提取物、当药提取物、大豆提取物、金盏菊花提取物、吡哆素三己基癸酸酯、墙草提取物、视黄醇棕榈酸酯、心叶椴花提取物、紫花大翼豆花/叶/茎提取物、月见草种子提取物、矢车菊花提取物、罗马洋甘菊花提取物、蜂王浆提取物和水解薏苡仁的1种以上。
8.皮肤紧密连接屏障功能改善剂，其中，以1.6~25μmol/L的浓度含有小檗碱或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的皮肤紧密连接屏障功能改善剂，其中，小檗碱或其药学上可接受的盐的浓度为1.6~20μmol/L。
10.根据权利要求8所述的皮肤紧密连接屏障功能改善剂，其中，小檗碱或其药学上可接受的盐的浓度为1.6~16μmol/L。
11.根据权利要求8所述的皮肤紧密连接屏障功能改善剂，其中，小檗碱或其药学上可接受的盐的浓度为4.8~16μmol/L。
12.根据权利要求8~11中任一项所述的皮肤紧密连接屏障功能改善剂，其中，以生药提取物的形式含有小檗碱或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求12所述的皮肤紧密连接屏障功能改善剂，其中，含有小檗碱的生药提取物为黄柏提取物、黄连提取物或南天竹叶提取物。
14.根据权利要求8~13中任一项所述的皮肤紧密连接屏障功能改善剂，其中，还含有选自生育酚、透明质酸钠、三叶木通茎提取物、水解弹性蛋白、水解胶原蛋白、地黄根提取物、乙酰化透明质酸钠、山金车花提取物、芦荟叶提取物、黄芩提取物、兰提取物、人参根提取物、葛根提取物、母菊花提取物、甘草根提取物、黄瓜籽提取物、葛的根提取物、小球藻提取物、贯叶连翘花/叶/茎提取物、常春藤叶/茎提取物、白柳树皮提取物、西洋接骨木花提取物、锦葵提取物、当药提取物、大豆提取物、金盏菊花提取物、吡哆素三己基癸酸酯、墙草提取物、视黄醇棕榈酸酯、心叶椴花提取物、紫花大翼豆花/叶/茎提取物、月见草种子提取物、矢车菊花提取物、罗马洋甘菊花提取物、蜂王浆提取物和水解薏苡仁的1种以上。
15.护肤制品，其中，含有根据权利要求1~7中任一项所述的皮肤屏障功能改善剂或根据权利要求8~14中任一项所述的皮肤紧密连接屏障功能改善剂。
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