CN111484082A - 空心结构MnO2药物控释载体及其制备方法 - Google Patents

空心结构MnO2药物控释载体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于无机二氧化锰MnO2材质的药物控释载体，该载体为空心结构，其中，外壳由具有介孔孔道结构的MnO2组成；该MnO2药物控释载体的制备方法简便、快捷、成本低。首先，采用无机二氧化硅SiO2为内核；然后，利用高锰酸钾KMnO4与有机醇类试剂反应，在无机SiO2粒子表面包裹上一层具有介孔结构的MnO2外壳；最后，将内核部位的SiO2粒子去除，留下具有空心结构的MnO2载体。该药物控释载体的空心和介孔孔道结构可用于对大分子或小分子药物的负载，在药物递送及可控释放领域巨大的应用潜力。

Description

空心结构MnO2药物控释载体及其制备方法
技术领域
本发明属于药物控释载体制备技术，具体涉及一种具有空心和介孔孔道结构、良好稳定性的MnO2基载体及其制备方法。
背景技术
自上世纪中期以来，药物控制释放的相关研究引起了人们的广泛关注并得到了快速发展。药物控制释放是实现药物的充分利用、提高药物安全性和疾病治疗高效性的一种行之有效的方法。特别是对于一些价格昂贵、毒副作用强、不易储存和运输、需要多次重复给药的降解性的治疗药物，药物控制释放研究给其带来了曙光。
药物载体材料在药物控制释放的研究中以其优异的表现受到了越来越多的关注。药物载体是指通过选择性的改变治疗药物在人体机体内的分布、控制负载的药物在病灶的释放速率及将药物靶向输送到病灶部位的药物输送系统。众所周知，传统的治疗药物往往具有很多毒副作用，在实现治疗疾病的同时，也会对正常的机体细胞和组织等造成伤害。药物载体的出现解决了这一问题，药物载体可以用来减少治疗药物的用量，甚至可以实现在目标病灶的释放，进而减少毒副作用，减少药物对正常器官或组织的损伤；药物载体可以通过药物的负载实现对于治疗药物的半衰期的改变，延长治疗药物在病灶部位的作用时间；药物载体通过对药物的负载可以减少药物在体内外的降解，还可以提高治疗药物在机体中的稳定性。目前，药物控制释放载体产品主要包括脂质体、纳米乳液、纳米粒子、聚合物胶束等。传统有机材质的纳米载体具有很大的局限性，例如载药量低、产率低、成本高等。因此，无机材质的药物控释载体越来越受到人们的关注。
作为一种常见的过渡金属氧化物，二氧化锰(MnO2)具有很多优异的性质，在干电池去极剂、铁氧体、工业催化剂、工业氧化剂、着色剂和消色剂等领域具有十分广泛的应用。然而，目前却鲜有将MnO2用作控释载体的文献和专利。本发明设计了一种MnO2材质的药物控释载体，并且提供了一种简便、快捷、成本低廉的制备方法，具有一定的工业化生产和潜在的应用价值。
发明内容
发明目的：针对现有治疗药物中存在的毒副作用强及需要多次重复给药等问题，本发明提供了一种空心结构的MnO2药物控释载体及其制备方法。
技术方案：本发明所述的一种空心结构MnO2药物控释载体的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备二氧化硅SiO2内核：将在水溶液中呈现正电性的表面活性剂溶于去离子水中，加入碱类试剂使混合溶液呈碱性，加热至50-90℃，快速搅拌下逐滴加入硅酸酯类试剂，持续搅拌1-3h，得到SiO2内核粒子分散液，离心收集沉淀物；
(2)制备MnO2包覆SiO2核壳结构粒子：将步骤(1)的沉淀物重新分散于去离子水中，依次加入呈现正电性的表面活性剂、固体高锰酸钾KMnO4，完全溶解后再加入碱类试剂，然后通入惰性气体，密封条件下向混合物中加入有机醇类试剂，持续搅拌至颜色变为棕黄色，离心收集沉淀物；
(3)去除内核SiO2粒子：向步骤(2)离心收集的沉淀物中加入去离子水，然后加入碱性碳酸盐，搅拌溶解后升温至40-80℃，保持真空至无气体产生，将产物离心、水洗、干燥，得到空心结构MnO2药物控释载体。
步骤(1)中，所述表面活性剂选自季铵盐类表面活性剂、十八烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵CTAB等，所述表面活性剂的浓度为0.001g/mL-0.1g/mL。
优选的，所述表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵CTAB。
步骤(1)中，所述碱类试剂选自NaOH、KOH等。选择NaOH溶液浓度为0.01g/mL-0.16g/mL，选择KOH溶液浓度为0.01g/mL-0.22g/mL。加入碱类试剂使得混合溶液呈碱性，即pH>7.0即可。
步骤(1)中，所述硅酸酯类试剂选自正硅酸乙酯TEOS。
进一步的，步骤(1)中，所述CTAB溶液与碱类试剂溶液的体积比为1-270:1，CTAB溶液和TEOS的体积比为1-200:1。优选的，所述CTAB溶液与碱类试剂溶液的体积比为40-120:1，CTAB溶液和TEOS的体积比为50-160:1。最优选的，所述CTAB溶液与碱类试剂溶液的体积比70-80：1，CTAB溶液和TEOS的体积比90-100：1。
进一步优选的，CTAB浓度为0.0021g/mL，NaOH溶液浓度为0.08g/mL，KOH溶液浓度为0.112g/mL。
步骤(1)中，所述硅酸酯类试剂如正硅酸乙酯TEOS滴加速率为0.01mL/min-0.1mL/min。
步骤(1)中，所述加热通过可加热磁力搅拌器实现，优选加热至80℃。在速率为400r/min-700r/min搅拌下滴加硅酸酯类试剂，然后持续搅拌1-3h。
最优选的，步骤(1)为：将0.2084g的CTAB溶于98mL去离子水中，在CTAB溶液中加入0.75mL浓度为0.08g/mL的NaOH溶液或0.75mL浓度为0.11g/mL的KOH溶液，并在80℃恒温水浴中匀速搅拌，搅拌速度650r/min，TEOS(1.1mL)在8min内逐滴加入以上混合溶液中，继续搅拌1-2h，SiO2粒子分散液制备完成。
步骤(2)中，所述表面活性剂选自季铵盐类表面活性剂、十六烷基三甲基溴化铵CTAB。
步骤(2)中，所述惰性气体为氮气、氩气等。
步骤(2)中，所述有机醇类试剂选自CH3OH、CH3CH2OH等。
步骤(2)中，所述表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵CTAB，且CTAB溶液浓度为0.001g/mL-0.1g/mL。CTAB溶液和碱类试剂溶液体积比为1-153:1，CTAB溶液和有机醇类物质体积比为1-110:1。
步骤(2)中，碱类试剂选择NaOH溶液浓度为0.004g/mL-0.026g/mL，选择KOH溶液浓度为0.006g/mL-0.04g/mL。固体KMnO4质量为1mg-100mg。
优选的，步骤(2)为：在90-100mL去离子水中加入1-2g的CTAB，待CTAB完全溶解后加入30-50mg固体KMnO4，加入1.5mL浓度为0.004-0.012g/mL的NaOH溶液或1.5mL浓度为0.006-0.02g/mL的KOH溶液，向反应容器中通入氮气或氩气，密封条件下向混合物中加入1.3mL-2mL无水CH3CH2OH，持续搅拌分散液，颜色变为棕色。
步骤(3)中，所述碱性碳酸盐选自碳酸钾K2CO3、碳酸钠Na2CO3等。选择加入K2CO3固体质量为5g-54g，选择加入Na2CO3固体质量为5g-42g。
步骤(3)中，搅拌速率为50r/min-600r/min，优选温度为60-80℃。
步骤(3)中，干燥方式使用冷冻干燥或真空干燥的方式最终得到药物控释载体。
优选的，步骤(3)中，通过离心收集制备的步骤(2)中得到的粒子，往离心后的沉淀中加入50-100mL去离子水，然后加入10-15g的Na2CO3或10-20g的K2CO3，持续搅拌溶解后升温至50℃-70℃，反应后离心、反复水洗和干燥。
根据上述方法制备所得空心结构MnO2药物控释载体也在本发明的保护范围内。
进一步的，所述空心结构MnO2药物控释载体为球状的空心结构粒子或囊，外壳为具有介孔孔道结构的无机MnO2材质；其中，载体的粒径大小为2nm-10μm，其壳层厚度为0.1nm-5μm，介孔孔道的孔径大小为0.1nm-50nm。
进一步优选的，所述空心MnO2药物控释载体粒径大小为50nm-5μm，最优选为100nm-3μm。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下优势：
(1)本发明制备的空心结构MnO2药物控释载体，外壳为MnO2材料，同时具有介孔孔道和空心结构。该载体对药物的负载和后续治疗准备了必要的条件。
(2)本发明所述的空心结构MnO2药物控释载体为纳米或微米尺度，具有良好的尺度优势。
(3)本发明制备的MnO2药物控释载体制备方法快捷，步骤简单，具有实际应用价值。
(4)本发明所述的空心结构MnO2药物控释载体不仅制备原料易得，均为市售价格低廉的化学试剂或工业副产物，而且产率高，制备成本低，具有很强的工业化生产前景。
(5)本发明所述的空心结构MnO2药物控释载体为无机材料，该载体物理化学性质稳定，可长时间存放和运输。
附图说明
图1为实施例1制得的SiO2粒子的透射电子显微镜图；
图2为实施例3制得的MnO2包覆SiO2核壳结构粒子的透射电子显微镜图；
图3为实施例9制得的空心结构MnO2药物控释载体的透射电子显微镜图。
具体实施方式
为了清楚了解本发明的技术方案，下面通过实施例对本发明的技术方案做进一步的详细描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。以下实施例所用到的试剂或测试仪器，如无特别说明，均为市售可以获得的。
实施例1SiO2内核粒子的制备
将0.24g的CTAB溶于98mL去离子水中，将1.6g的NaOH溶于20mL去离子水中，接下来，取0.75mL制备的NaOH溶液加入到CTAB溶液中。使溶液温度升高到80℃并快速搅拌(650r/min)，然后，将1.2mL的正硅酸乙酯TEOS以均匀的速率滴入混合溶液中，并在8min内滴完。随着SiO2粒子的形成，制备的SiO2水分散体颜色由透明变为乳白色。继续搅拌1-3h。
实施例1制得的产物SiO2内核粒子的透射电子显微镜图见图1。由图1中SiO2粒子的透射电子显微镜图可观察到SiO2粒子是球状实心结构，粒径大小为200-500nm。
实施例2SiO2内核粒子的制备
将0.24g的CTAB溶于98mL去离子水中，将2.24g的KOH溶于20mL去离子水中，接下来，取0.75mL制备的KOH溶液加入到CTAB溶液中。使溶液温度升高到80℃并快速搅拌(700r/min)，然后，将1.0mL的正硅酸乙酯TEOS以均匀的速率滴入，5min内滴完。随着SiO2粒子的形成，制备的二氧化硅水分散体颜色由透明变为乳白色。继续搅拌1-3h。该实施例制备的SiO2粒子为球状实心结构，粒径大小为150-400nm。
实施例3MnO2包覆SiO2粒子的制备
将实施例1或实施例2制备的SiO2粒子分散液离心后，将沉淀物继续分散于100mL去离子水中，加入1.2g的固体CTAB，将50mg固体KMnO4加入混合液中，待其完全溶解后，将0.12g的NaOH溶于30mL去离子水中制备NaOH溶液，接下来，取1.3mL制备的NaOH溶液加入到上述混合溶液中。向反应容器中通入氮气，密封条件下向混合物中加入1.8mL的无水乙醇(CH3CH2OH)，持续搅拌分散液，颜色变为棕色。
实施例3制备所得MnO2包覆SiO2粒子的透射电子显微镜图如图2所示，根据图示可见，MnO2包覆SiO2粒子为球状结构，平均粒径约为320nm。
实施例4MnO2包覆SiO2粒子的制备
将实施例1或实施例2制备的SiO2粒子分散液离心后，将沉淀物重新分散于100mL去离子水中，加入1.2g的固体CTAB，将50mg固体KMnO4加入混合液中，待其完全溶解后，将0.8g的NaOH溶于30mL去离子水中制备NaOH溶液，接下来，取1.3mL的NaOH溶液加入到混合溶液中。向反应容器中通入氮气，密封条件下向混合物中加入1.8mL的无水乙醇(CH3CH2OH)，持续搅拌分散液，颜色变为棕色。该实施例制备的MnO2包覆SiO2粒子为球状结构，粒径大小为300-600nm。
实施例5MnO2包覆SiO2粒子的制备
将实施例1或实施例2制备的SiO2粒子分散液离心后，将沉淀物重新分散于100mL去离子水中，加入1.2g的固体CTAB，将50mg固体KMnO4加入混合液中，待其完全溶解后，将0.12g的KOH溶于30mL去离子水中制备KOH溶液，接下来，取1.3mL的KOH溶液加入到混合溶液中。向反应容器中通入氮气，密封条件下向混合物中加入1.8mL的无水乙醇(CH3CH2OH)，持续搅拌分散液，颜色变为棕色。该实施例制备的MnO2包覆SiO2粒子为球状实心核壳结构，粒径大小为400nm-1μm。
实施例6MnO2包覆SiO2粒子的制备
将实施例1或实施例2制备的SiO2粒子分散液离心后，将沉淀物重新分散于100mL去离子水中，加入1.2g的固体CTAB，将50mg固体KMnO4加入混合液中，待其完全溶解后，将1.1g的KOH溶于30mL去离子水中制备KOH溶液，接下来，取1.3mL的KOH溶液加入到混合溶液中。向反应容器中通入氮气，密封条件下向混合物中加入1.8mL的无水乙醇(CH3CH2OH)，持续搅拌分散液，颜色变为棕色。该实施例制备的MnO2包覆SiO2粒子为球状实心核壳结构，粒径大小约为400-900nm。
实施例7MnO2包覆SiO2粒子的制备
将实施例1或实施例2制备的SiO2粒子分散液离心后，将沉淀物重新分散于100mL去离子水中，加入1.2g的固体CTAB，将50mg固体KMnO4加入混合液中，待其完全溶解后，将0.8g的KOH溶于30mL去离子水中制备NaOH溶液，接下来，取1.3mL的KOH溶液加入到混合溶液中。向反应容器中通入氮气，密封条件下向混合物中加入3.6mL的无水乙醇(CH3CH2OH)，持续搅拌分散液，颜色变为棕色。该实施例制备的MnO2包覆SiO2粒子为球状实心核壳结构，粒径大小700nm-2μm。
实施例8MnO2包覆SiO2粒子的制备
将实施例1或实施例2制备的SiO2粒子分散液离心后，将沉淀物重新分散于100mL去离子水中，加入1.2g的固体CTAB，将50mg固体KMnO4加入混合液中，待其完全溶解后，将0.12g的NaOH溶于30mL去离子水中制备NaOH溶液，接下来，取1.3mL的KOH溶液加入到混合溶液中。向反应容器中通入氮气，密封条件下向混合物中加入1.8mL的无水甲醇(CH3OH)，持续搅拌分散液，颜色变为棕色。该实施例制备的MnO2包覆SiO2粒子为球状实心核壳结构，平均粒径700nm。
实施例9MnO2包覆SiO2粒子的制备
将实施例1或实施例2制备的SiO2粒子分散液离心后，将沉淀物重新分散于100mL去离子水中，加入1.2g的固体CTAB，将50mg固体KMnO4加入混合液中，待其完全溶解后，将0.8g的NaOH溶于30mL去离子水中制备NaOH溶液，接下来，取1.3mL的KOH溶液加入到混合溶液中。向反应容器中通入氮气，密封条件下向混合物中加入1.8mL的无水甲醇(CH3OH)，持续搅拌分散液，颜色变为棕色。该实施例制备的MnO2包覆SiO2粒子为球状实心核壳结构，平均粒径约为800nm。
实施例10MnO2包覆SiO2粒子的制备
将实施例1或实施例2制备的SiO2粒子分散液离心后，将沉淀物重新分散于100mL去离子水中，加入1.2g的固体CTAB，将50mg固体KMnO4加入混合液中，待其完全溶解后，将0.17g的KOH溶于30mL去离子水中制备KOH溶液，接下来，取1.3mL的KOH溶液加入到混合溶液中。向反应容器中通入氮气，密封条件下向混合物中加入1.8mL的无水甲醇(CH3OH)，持续搅拌分散液，颜色变为棕色。该实施例制备的MnO2包覆SiO2粒子为球状实心核壳结构，粒径大小500nm-1.5μm。
实施例11MnO2包覆SiO2粒子的制备
将实施例1或实施例2制备的SiO2粒子分散液离心后，将沉淀物重新分散于100mL去离子水中，加入1.2g的固体CTAB，将50mg固体KMnO4加入混合液中，待其完全溶解后，将1.12g的KOH溶于30mL去离子水中制备KOH溶液，接下来，取1.3mL的KOH溶液加入到混合溶液中。向反应容器中通入氮气，密封条件下向混合物中加入1.8mL的无水甲醇(CH3OH)，持续搅拌分散液，颜色变为棕色。该实施例制备的MnO2包覆SiO2粒子为球状实心核壳结构，平均粒径约为300nm。
实施例12MnO2包覆SiO2粒子的制备
将实施例1或实施例2制备的SiO2粒子分散液离心后，将沉淀物重新分散于100mL去离子水中，加入1.2g的固体CTAB，将50mg固体KMnO4加入混合液中，待其完全溶解后，将1.12g的KOH溶于30mL去离子水中制备KOH溶液，接下来，取1.3mL的KOH溶液加入到混合溶液中。向反应容器中通入氮气，密封条件下向混合物中加入3.6mL的无水甲醇(CH3OH)，持续搅拌分散液，颜色变为棕色。该实施例制备的MnO2包覆SiO2粒子为球状实心核壳结构，平均粒径约为620nm。
实施例13MnO2包覆SiO2粒子的制备
将实施例1或实施例2制备的SiO2粒子分散液离心后，将沉淀物重新分散于100mL去离子水中，加入1.2g的固体CTAB，将30mg固体KMnO4加入混合液中，待其完全溶解后，将0.12g的KOH溶于30mL去离子水中制备KOH溶液，接下来，取1.3mL的KOH溶液加入到混合溶液中。向反应容器中通入氩气，密封条件下向混合物中加入1.8mL的无水甲醇(CH3OH)，持续搅拌分散液，颜色变为棕色。该实施例制备的MnO2包覆SiO2粒子为球状实心核壳结构，平均粒径约为470nm。
实施例14MnO2包覆SiO2粒子的制备
将实施例1或实施例2制备的SiO2粒子分散液离心后，将沉淀物重新分散于100mL去离子水中，加入1.2g的固体CTAB，将50mg固体KMnO4加入混合液中，待其完全溶解后，将1.1g的KOH溶于30mL去离子水中制备NaOH溶液，接下来，取1.3mL的KOH溶液加入到混合溶液中。向反应容器中通入氩气，密封条件下向混合物中加入1.8mL的无水乙醇(CH3CH2OH)，持续搅拌分散液，颜色变为棕色。该实施例制备的MnO2包覆SiO2粒子为球状实心核壳结构，平均粒径约为460nm。
实施例15去除核心二氧化硅SiO2粒子
将实施例3至14任一实施例制备的MnO2包覆SiO2粒子通过离心收集，往离心后的沉淀中加100mL去离子水，然后加入21.2g碳酸钠(Na2CO3)，持续搅拌溶解后升温至60℃以上，反应过程中不断抽出气体，使反应器保持真空，反应器中无气体产生时，再将产物反复离心水洗5次，水洗和干燥。
其中，实施例15中采用实施例3制得的空心MnO2粒子的透射电子显微镜图见图3。由图3中MnO2粒子的透射电子显微镜图可观察到制备的药物控释载体是球状空心结构，载体的粒径大小400nm、壳层厚度20nm、介孔孔道的孔径大小4nm。
实施例16去除核心二氧化硅SiO2粒子
将实施例3至14任一实施例制备的MnO2包覆SiO2粒子通过离心收集，往离心后的沉淀中加100mL去离子水，然后加入27.6g碳酸钾(K2CO3)，持续搅拌溶解后升温至60℃以上，反应过程中不断抽出气体，使反应器保持真空，反应器中无气体产生时，再将产物反复离心水洗5次，水洗和干燥。
其中，实施例16中采用实施例4制得的空心MnO2载体的是球状空心结构，载体的粒径平均大小约420nm、壳层厚度约50nm、介孔孔道的孔径大小约10nm。

Claims (10)

1.一种空心结构MnO2药物控释载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备二氧化硅SiO2内核：将在水溶液中呈现正电性的表面活性剂溶于去离子水中，加入碱类试剂使混合溶液呈碱性，加热至50-90℃，快速搅拌下逐滴加入硅酸酯类试剂，持续搅拌，得到SiO2内核粒子分散液，离心收集沉淀物；
(2)制备MnO2包覆SiO2核壳结构粒子：将步骤(1)的沉淀物重新分散于去离子水中，依次加入呈现正电性的表面活性剂、固体高锰酸钾KMnO4，完全溶解后再加入碱类试剂，然后通入惰性气体，密封条件下向混合物中加入有机醇类试剂，持续搅拌至颜色变为棕黄色，离心收集沉淀物；
(3)去除内核SiO2粒子：向步骤(2)离心收集的沉淀物中加入去离子水，然后加入碱性碳酸盐，搅拌溶解后升温至40-80℃，保持真空至无气体产生，将产物离心、水洗、干燥，得到空心结构MnO2药物控释载体。
2.根据权利要求1所述的空心结构MnO2药物控释载体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述表面活性剂选自季铵盐类表面活性剂、十八烷基三甲基溴化铵或十六烷基三甲基溴化铵CTAB，所述表面活性剂的浓度为0.001g/mL-0.1g/mL。
3.根据权利要求1所述的空心结构MnO2药物控释载体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵CTAB；所述硅酸酯类试剂为正硅酸乙酯TEOS。
4.根据权利要求1所述的空心结构MnO2药物控释载体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱类试剂选自NaOH或KOH；选择NaOH溶液浓度为0.01g/mL-0.16g/mL，选择KOH溶液浓度为0.01g/mL-0.22g/mL。
5.根据权利要求3所述的空心结构MnO2药物控释载体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述CTAB溶液与碱类试剂溶液的体积比为1-270:1，CTAB溶液和TEOS的体积比为1-200:1。
6.根据权利要求1所述的空心结构MnO2药物控释载体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵CTAB，且CTAB溶液浓度为0.001g/mL-0.1g/mL；所述碱类试剂选择NaOH溶液浓度为0.004g/mL-0.026g/mL，选择KOH溶液浓度为0.006g/mL-0.04g/mL。
7.根据权利要求6所述的空心结构MnO2药物控释载体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述CTAB溶液和碱类试剂溶液体积比为1-153:1，CTAB溶液和有机醇类试剂体积比为1-110:1；固体KMnO4质量为1mg-100mg。
8.根据权利要求1所述的空心结构MnO2药物控释载体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述碱性碳酸盐选自碳酸钾K2CO3或碳酸钠Na2CO3；选择加入K2CO3固体质量为5g-54g，选择加入Na2CO3固体质量为5g-42g。
9.权利要求1-8中任一方法制备所得空心结构MnO2药物控释载体。
10.根据权利要求9所述的空心结构MnO2药物控释载体，其特征在于，其为球状的空心结构粒子或囊，外壳为具有介孔孔道结构的无机MnO2材质；其中，载体的粒径大小为2nm-10μm，其壳层厚度为0.1nm-5μm，介孔孔道的孔径大小为0.1nm-50nm。
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