CN111479931A - 使用基因表达测定预测肽受体放射治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于通过确定包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF‑1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3和ALG9的至少9种生物标志物中每一种的表达水平来为患有神经内分泌肿瘤的受试者提供肽受体放射治疗治疗建议的方法。在一些实施方案中，所述方法可进一步包括确定NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2017年11月30日提交的美国临时申请号62/592,647的优先权和益处，其内容通过参考以其全部结合至本文中。
序列表
本申请包含序列表，其经EFS-Web以ASCII格式提交，并且特此通过参考以其全部结合。所述ASCII副本于2018年11月15日创建，命名为“LBIO-003_001WO_ST25.txt”，并且大小为52,601字节。
发明领域
本发明涉及使用基因表达测定预测对肽受体放射治疗(PRRT)的反应。
发明背景
在神经内分泌肿瘤中，放射性核素治疗最常用的形式为肽受体放射性核素治疗(PRRT)。这利用生长抑素受体的过表达，后者为NET的中心特征。PRRT使用生长抑素类似物奥曲肽作为靶向受体的肽。该类似物的放射性标记衍生物包括177Lu-DOTA-Tyr3,Thr8-奥曲肽或177Lu-octreotate。该治疗策略在欧洲广泛使用，并且最近被引入到美国。
在胰腺和支气管肺部NET中进行的多种非对照研究表明177Lu-octreotate有效，具有客观反应并对生存参数产生积极影响。最近，一项基于标准奥曲肽LAR治疗(NETTER-1)进行的中肠NET的III期随机对照试验表明，177Lu-octreotate比高剂量奥曲肽生长抑素类似物更有效。
目前，基于生长抑素受体(SSR)表达水平来决定使用PRRT。通常通过组织活检和免疫组织化学或通过基于生长抑素的扫描(如111In-喷曲肽扫描或68Ga-DOTATATE/DOTATOCPET/CT)来获得信息。
然而，免疫组织化学受到限制，因为生长抑素受体在肿瘤中的表达为异质的，单个抗体可能具有不同的结合亲和力，并且病理学家对染色的评价不能提供客观输出。其他限制因素包括无法定义受体功能以及无法确定未活检的其他肿瘤中的表达。
使用成像评价生长抑素表达涉及比较靶病灶与非肿瘤器官(如脾脏)的放射性摄取。摄取的程度根据Krenning等级从低到强阳性分级。然而，这种方法具有低预测活性。例如，一种强阳性的肿瘤(Krenning 4级，在111In-喷曲肽扫描时)仅具有60%的响应准确率。尝试了各种半定量工具，但全部失败了。生长抑素受体的表达可用于鉴定肿瘤是否可靶向和进行同位素传递，但不能提供放射易感性(和治疗功效)的可能性的准确评价。
其他临床参数(比如疾病程度)、肿瘤分级和生物标志物(比如嗜铬粒蛋白A)已被研究为潜在的预测工具。然而尽管使用形态学标准或KI67评估进行分级已显示出一定的临床效用，但是没有一项被证明是有效的治疗效果的稳健预测物。分级准确率对于预测PRRT为约70%。一般地，低等级肿瘤(分化良好的1级或2级，即在≤20%的肿瘤细胞中可检测到KI67)对PRRT的反应要比高等级(KI67>20%)肿瘤更常见。然而，分级受到肿瘤异质性、观察者主观差异和低κ值的限制。此外，很少从多于一个位置获得组织活检，并且转移通常与针对诊断进行活检的原发病灶明显不同。
显然，肿瘤细胞中分子驱动因子(定义癌症或疾病进展中对治疗的反应性)的复杂性需要更复杂的评价工具。基于多种癌症的分子生物学的描绘的技术发展，导致策略的演变以评估从瘤形成产生的循环分子信息。这种策略或“液体活检”已证明在肺瘤形成中非常有效，例如对于通过鉴定循环肿瘤DNA中的突变T790M来监测对EFGR抑制剂的治疗反应。限制活检、定义潜在治疗靶标并提供实时监测工具以评估疾病演变的机会具有相当大的临床吸引力。
发明概述
本公开提供一种为患有神经内分泌肿瘤(NET)的受试者提供肽受体放射治疗(PRRT)治疗建议的方法，所述方法包括：通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少9种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少9种生物标志物的表达水平，其中所述9种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；确定第一分数，其中当总和表达水平等于或大于第一预定的截止值时，第一分数为1，或者当总和表达水平低于第一预定的截止值时，第一分数为0；基于NET的组织学等级确定第二分数，其中当将NET指定为高等级时，第二分数为1，或者当将NET指定为低等级时，第二分数为0；基于以下公式计算第三分数：
第三分数=39.22787-40.80341*(第一分数)-18.441*(第二分数)；并且当第三分数等于或小于第二预定的截止值时，提供NET将对PRRT有反应的建议，或者当第三分数高于第二预定的截止值时，提供NET将对PRRT没有反应的建议。
在本公开的前述方法中，第一预定的截止值可为5.9。第二预定的截止值可为0。
本公开提供一种为患有神经内分泌肿瘤(NET)的受试者提供肽受体放射治疗(PRRT)治疗建议的方法，所述方法包括：通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少12种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少12种生物标志物的表达水平，其中所述12种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3、TECPR2和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；确定第一分数，其中当总和表达水平等于或大于第一预定的截止值时，第一分数为1，或者当总和表达水平低于第一预定的截止值时，第一分数为0；基于NET的组织学等级确定第二分数，其中当将NET指定为高等级时，第二分数为1，或者当将NET指定为低等级时，第二分数为0；基于以下公式计算第三分数：
第三分数= 39.22787-40.80341*(第一分数)-18.441*(第二分数)；并且当第三分数等于或小于第二预定的截止值时，提供NET将对PRRT有反应的建议，或者当第三分数高于第二预定的截止值时，提供NET将对PRRT没有反应的建议。
在本公开的前述方法中，第一预定的截止值可为10.9。第二预定的截止值可为0。
本公开提供一种为患有神经内分泌肿瘤(NET)的受试者提供肽受体放射治疗(PRRT)治疗建议的方法，所述方法包括：通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少12种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少12种生物标志物中每一种的表达水平，其中所述12种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3、TECPR2和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；并且当总和表达水平等于或大于预定的截止值时，提供NET将对PRRT有反应的建议，或者当总和表达水平小于预定的截止值时，提供NET将对PRRT没有反应的建议。
在本公开的前述方法中，预定的截止值可为10.9。
本公开提供一种为患有低等级或高等级神经内分泌肿瘤(NET)的受试者提供肽受体放射治疗(PRRT)治疗建议的方法，所述方法包括：通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少12种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少12种生物标志物中每一种的表达水平，其中所述12种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3、TECPR2和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；并且当总和表达水平等于或大于预定的截止值时，提供低等级或高等级NET将对PRRT有反应的建议，或者当总和表达水平小于预定的截止值时，提供低等级或高等级NET将对PRRT没有反应的建议。
在本公开的前述方法中，其中预定的截止值可为10.9。
本公开提供一种为患有低等级或高等级神经内分泌肿瘤(NET)的受试者提供肽受体放射治疗(PRRT)治疗建议的方法，所述方法包括：通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少9种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少9种生物标志物中每一种的表达水平，其中所述9种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；并且当总和表达水平等于或大于预定的截止值时，提供低等级或高等级NET将对PRRT有反应的建议，或者当总和表达水平小于预定的截止值时，提供低等级或高等级NET将对PRRT没有反应的建议。
在本公开的方法中，所述至少9种生物标志物中的至少一种可为RNA、cDNA或蛋白。在其中生物标志物为RNA的方面，可将RNA反转录以产生cDNA，并且可检测所产生的cDNA表达水平。在其中生物标志物为蛋白的方面，可通过在生物标志物与标记的探针或引物之间形成复合物来检测蛋白。
在本公开的方法中，可通过在生物标志物与标记的探针或引物之间形成复合物来检测生物标志物的表达水平。
在本公开的方法中，当生物标志物为RNA或cDNA时，可通过在RNA或cDNA与标记的核酸探针或引物之间形成复合物来检测RNA或cDNA。RNA或cDNA与标记的核酸探针或引物之间的复合物可为杂交复合物。
在本公开的方法中，测试样品可为血液、血清、血浆或赘生性组织。在本公开的方法中，测试样品可为血液。
在本公开的方法中，当NET分化不良时，可将NET指定为高等级。
在本公开的方法中，当NET为分化良好的、支气管典型类癌或支气管非典型类癌时，可将NET指定为低等级。
本公开的方法可进一步包括当第三分数等于或小于第二预定的截止值时，给予受试者PRRT。
本公开的方法可进一步包括当总和表达水平等于或大于预定的截止值时，给予受试者PRRT。
本公开的方法可具有大于90%的灵敏度。本公开的方法可具有大于90%的特异性。
本公开提供一种用肽受体放射治疗(PRRT)治疗受试者的方法，其中受试者患有神经内分泌肿瘤(NET)，所述方法包括：通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少9种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少9种生物标志物的表达水平，其中所述9种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；确定第一分数，其中当总和表达水平等于或大于第一预定的截止值时，第一分数为1，或者当总和表达水平低于第一预定的截止值时，第一分数为0；基于NET的组织学等级确定第二分数，其中当将NET指定为高等级时，第二分数为1，或者当将NET指定为低等级时，第二分数为0；基于以下公式计算第三分数：
第三分数=39.22787-40.80341*(第一分数)-18.441*(第二分数)；并且当第三分数等于或大于预定的截止值时，给予受试者PRRT。
本公开提供一种用肽受体放射治疗(PRRT)治疗受试者的方法，其中受试者患有神经内分泌肿瘤(NET)，所述方法包括：通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少12种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少12种生物标志物的表达水平，其中所述12种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3、TECPR2和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；确定第一分数，其中当总和表达水平等于或大于第一预定的截止值时，第一分数为1，或者当总和表达水平低于第一预定的截止值时，第一分数为0；基于NET的组织学等级确定第二分数，其中当将NET指定为高等级时，第二分数为1，或者当将NET指定为低等级时，第二分数为0；基于以下公式计算第三分数：
第三分数= 39.22787-40.80341*(第一分数)-18.441*(第二分数)；并且当第三分数等于或大于预定的截止值时，给予受试者PRRT。
本公开提供一种用肽受体放射治疗(PRRT)治疗受试者的方法，其中受试者患有神经内分泌肿瘤(NET)，所述方法包括：通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少12种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少12种生物标志物中每一种的表达水平，其中所述12种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3、TECPR2和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；并且当总和表达水平等于或大于预定的截止值时，给予受试者PRRT。
本公开提供一种用肽受体放射治疗(PRRT)治疗受试者的方法，其中受试者患有低等级或高等级神经内分泌肿瘤(NET)，所述方法包括：通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少12种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少12种生物标志物中每一种的表达水平，其中所述12种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3、TECPR2和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；并且当总和表达水平等于或大于预定的截止值时，给予受试者PRRT。
本公开提供一种用肽受体放射治疗(PRRT)治疗受试者的方法，其中受试者患有低等级或高等级神经内分泌肿瘤(NET)，所述方法包括：通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少9种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少9种生物标志物中每一种的表达水平，其中所述9种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；并且当总和表达水平等于或大于预定的截止值时，给予受试者PRRT。
在本公开的方法中，给予受试者PRRT可包括给予基于177Lu的PRRT。基于177Lu的PRRT可为177Lu-DOTA-Tyr3-Thr8-奥曲肽。
在本公开的方法中，可约每8周一次以约7.4 GBq (200 mCi)的剂量给予177Lu-DOTA-Tyr3-Thr8-奥曲肽，持续共约4个剂量。可约每8周一次以约6.5 GBq的剂量给予177Lu-DOTA-Tyr3-Thr8-奥曲肽，持续共约4个剂量。可约每8周一次以约4.6 GBq的剂量给予177Lu-DOTA-Tyr3-Thr8-奥曲肽，持续共约4个剂量。
可约每8周一次以约3.2 GBq (100 mCi)的剂量给予177Lu-DOTA-Tyr3-Thr8-奥曲肽，持续共约4个剂量。可约每8周一次以约3.7 GBq的剂量给予177Lu-DOTA-Tyr3-Thr8-奥曲肽，持续共约4个剂量。
在本公开的方法中，基于177Lu的PRRT可静脉内给予。基于177Lu的PRRT可动脉内给予。
在任何一个以上方面的一些实施方案中，所述方法进一步包括当预测到NET将对PRRT有反应时，给予受试者PRRT。
任何以上方面均可与任何其他方面结合。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另外明确规定；作为实例，术语“一(a)”，“一个(an)”和“该(the)”应理解为单数或复数，并且术语“或”应理解为包括性的。举例来说，“一种元素”意指一种或多种元素。在整个说明书中，词语“包含(comprising)”或变体比如“包括(comprises)”或“含有(comprising)”应理解为意指包括所述元素、整数或步骤，或者元素、整数或步骤的组，但不排除任何其他元素、整数或步骤，或者元素、整数或步骤的组。约可理解为所述值的10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或0.01%之内。除非上下文另外明确说明，否则本文提供的所有数值均由术语“约”修饰。
尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可用于本公开的实践或测试中，但是以下描述合适的方法和材料。本文提及的所有公开、专利申请、专利和其他参考文献通过参考以其全部结合。本文引用的参考文献并不承认为要求保护的发明的现有技术。在发生冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实例仅为说明性的，并不旨在为限制性的。通过以下详细描述和权利要求，本公开的其他特征和优点将显而易见。
附图简述
图1为显示PRRT预测商用于在测试队列中预测PFS的效用的图表。测试队列(n=72)：在通过PPQ在治疗前预测有反应的患者(生物标志物阳性)中未得出mPFS。对于预测没有反应的那些(生物标志物阴性)，mPFS为8个月。这是显著差异的(HR 36.4，p <0.0001)。
图2为显示PRRT预测商用于在验证队列I中预测PFS的效用的图表。在预测有反应的那些中未得出mPFS。在预测没有反应的那些中，mPFS为14个月(HR 17.7，p<0.0001)。
图3为显示PRRT预测商用于在验证队列II中预测PFS的效用的图表。在预测响应者中未得出mPFS。对于预测没有反应的那些，mPFS为9.7个月。这是显著差异的(HR 92，p <0.0001)。
图4为显示PRRT预测商用于在经SSA治疗的患者中预测PFS的效用的图表。在预测响应者中，mPFS为10个月。对于预计没有反应的那些，未得出mPFS。这没有显著差异(HR0.8，p=NS)。
图5为显示PRRT预测商用于在注册登记的患者中预测PFS的效用的图表。在预测响应者中，mPFS为10个月。对于预测没有反应的那些，mPFS为15。这没有显著差异(HR 0.9，p=NS)。
图6A-6D为显示PPQ作为预测性标志物的效用的说明的图表。
图6A显示在生物标志物阳性病例中PRRT和比较队列的PPQ。在预测响应者(即PPQ“阳性”组)中，与用SSA治疗或在注册中的那些相比较，经PRRT治疗的患者(验证队列I (n=44)和验证队列II (n=42))中未得出mPFS。
图6B显示生物标志物阴性病例中PRRT和比较队列的PPQ：在预测无响应者(即PPQ“阴性”组)中，无论是否用PRRT治疗，mPFS都相似。
图6C显示理想的预测性生物标志物“阳性”：在该理想化的实例中，在经受治疗的那些(mPFS未确定)与未经受治疗的那些(17个月)之间注意到“治疗效果”，即mPFS中的定量差异。
图6D显示理想的预测性生物标志物“阴性”：在该理想化的实例中，无论治疗如何，mPFS都相同(18个月)。
图7显示在用PRRT或PRRT与化学治疗的组合治疗之后，PPQ阴性受试者的无进展生存期(PFS)。
发明详述
本发明的细节在以下附随的描述中阐述。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可用于本发明的实践或测试中，但是现在描述说明性的方法和材料。通过描述和权利要求，本发明的其他特征、目的和优点将显而易见。在说明书和所附权利要求中，单数形式也包括复数，除非上下文另外明确规定。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本说明书中引用的所有专利和公开通过参考以其全部结合至本文中。
本发明部分地基于以下发现：循环神经内分泌肿瘤(NET)转录物的表达水平可预测患有NET的患者是否对肽受体放射治疗(PRRT)有反应。循环NET转录物包括以下：(a)生长因子(GF)相关基因(ARAF1、BRAF、KRAS和RAF-1)；和(b) 参与代谢(M)的基因(ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3)。这些基因的表达水平可标准化为ALG9 (用作管家基因)。发现当ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3的总和表达水平(标准化后)等于或大于预定的截止值时，无论NET的组织学等级如何，NET将对PRRT有反应。另外，当ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3的总和表达水平(标准化后)小于预定的截止值时，无论NET的组织学等级如何，NET将对PRRT没有反应。在一些实施方案中，循环NET转录物可进一步包括参与增殖(P)的基因(NAP1L1、NOL3和TECPR2)。还可测量NAP1L1、NOL3和TECPR2的表达水平并将其标准化为ALG9的表达水平。
在一些实施方案中，ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3的总和表达水平可通过实施以下步骤获得：(a1) 通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少9种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少9种生物标志物中每一种的表达水平，其中所述9种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3和ALG9；(b1) 将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平；和(c1) 将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平。
或者，ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3的总和表达水平也可通过在确定所述至少9种生物标志物中每一种的表达水平之后实施以下步骤来获得：(a2)将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的表达水平求和，从而获得总和值；和(b2) 将总和值标准化为ALG9的表达水平，从而获得总和表达水平。
本公开的一个方面提供一种为患有低等级或高等级NET的受试者提供PRRT治疗建议的方法，所述方法包括当ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3的总和表达水平等于或大于预定的截止值时提供低等级或高等级NET将对PRRT有反应的建议，或者当总和表达水平小于预定的截止值时提供低等级或高等级NET将对PRRT没有反应的建议。在一些实施方案中，当NET分化不良时，将NET指定为高等级。在一些实施方案中，当NET为分化良好的、支气管典型类癌或支气管非典型类癌时，将NET指定为低等级。
在一个类似的方面，本公开提供一种为患有NET的受试者提供PRRT治疗建议的方法，所述方法包括当ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3的总和表达水平等于或大于预定的截止值时提供NET将对PRRT有反应的建议，或者当总和表达水平小于预定的截止值时提供NET将对PRRT没有反应的建议。
在一些实施方案中，预定的截止值为5.9。该截止值源自以下情况：其中ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3的总和表达水平为ALG9表达水平的5.9倍。
在另一方面，NET的组织学等级也可与循环神经内分泌肿瘤转录物的表达水平一起使用。因此，本公开提供一种为患有NET的受试者提供PRRT治疗建议的方法，所述方法包括：(a3) 确定第一分数，其中当ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3的总和表达水平等于或大于第一预定的截止值时，第一分数为1，或者当总和表达水平低于第一预定的截止值时，第一分数为0；(b3) 基于NET的组织学等级确定第二分数，其中当将NET指定为高等级时，第二分数为1，或者当将NET指定为低等级时，第二分数为0；(c3) 基于以下公式计算第三分数：
第三分数= 39.22787-40.80341*(第一分数)-18.441*(第二分数)；和(d3) 当第三分数等于或小于第二预定的截止值时，提供NET将对PRRT有反应的建议，或者当第三分数高于第二预定的截止值时，提供NET将对PRRT没有反应的建议。
在一些实施方案中，第一预定的截止值为5.9。该截止值源自以下情况：其中ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3的总和表达水平为ALG9表达水平的5.9倍。
在一些实施方案中，第二预定的截止值为0。
在一个方面，本公开提供一种为患有低等级或高等级NET的受试者提供PRRT治疗建议的方法，所述方法包括：(a) 通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少12种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少12种生物标志物中每一种的表达水平，其中所述12种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3、TECPR2和ALG9；(b) 将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平；(c) 将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；和(d) 当总和表达水平等于或大于预定的截止值时，提供低等级或高等级NET将对PRRT有反应的建议，或者当总和表达水平小于预定的截止值时，提供低等级或高等级NET将对PRRT没有反应的建议。在一些实施方案中，预定的截止值为10.9。
在另一方面，本公开提供一种为患有NET的受试者提供PRRT治疗建议的方法，所述方法包括：(a) 通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少12种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少12种生物标志物中每一种的表达水平，其中所述12种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3、TECPR2和ALG9；(b) 将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平；(c) 将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；和(d) 当总和表达水平等于或大于预定的截止值时，提供NET将对PRRT有反应的建议，或者当总和表达水平小于预定的截止值时，提供NET将对PRRT没有反应的建议。在一些实施方案中，预定的截止值为10.9。
在另一方面，本公开提供一种为患有NET的受试者提供PRRT治疗建议的方法，所述方法包括：(a) 通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少12种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少12种生物标志物的表达水平，其中所述12种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3、TECPR2和ALG9；(b) 将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平；(c)将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；(d) 确定第一分数，其中当总和表达水平等于或大于第一预定的截止值时，第一分数为1，或者当总和表达水平低于第一预定的截止值时，第一分数为0；(e) 基于NET的组织学等级确定第二分数，其中当将NET指定为高等级时，第二分数为1，或者当将NET指定为低等级时，第二分数为0；(f) 基于以下公式计算第三分数：
第三分数= 39.22787-40.80341*(第一分数)-18.441*(第二分数)；和(f) 当第三分数等于或小于第二预定的截止值时，提供NET将对PRRT有反应的建议，或者当第三分数高于第二预定的截止值时，提供NET将对PRRT没有反应的建议。在一些实施方案中，第一预定的截止值为10.9。在一些实施方案中，第二预定的截止值为0。
响应者(即NET将对PRRT有反应)是指通过本文所述的方法预测为实现疾病稳定或表现出部分反应的个体。无响应者(即NET将对PRRT没有反应)是指表现出疾病进展的个体。
测试样品可为从受试者获得的任何生物流体。优选地，测试样品为血液、血清、血浆或赘生性组织。在一些实施方案中，测试样品为血液。在一些实施方案中，测试样品为血清。在一些实施方案中，测试样品为血浆。
表达水平可以多种方式测量，包括(但不限于)：测量由所选基因编码的mRNA；测量由所选基因编码的蛋白的量；和测量由所选基因编码的蛋白的活性。
生物标志物可为RNA、cDNA或蛋白。当生物标志物为RNA时，可将RNA反转录以产生cDNA (比如通过RT-PCR)，并检测所产生的cDNA表达水平。可通过在生物标志物与标记的探针或引物之间形成复合物来检测生物标志物的表达水平。当生物标志物为RNA或cDNA时，可通过在RNA或cDNA与标记的核酸探针或引物之间形成复合物来检测RNA或cDNA。RNA或cDNA与标记的核酸探针或引物之间的复合物可为杂交复合物。
基因表达也可通过微阵列分析来检测。也可使用微阵列技术鉴定或确认差异基因表达。因此，可使用微阵列技术测量新鲜或固定组织中的表达谱生物标志物。在这种方法中，将目标多核苷酸序列(包括cDNA和寡核苷酸)铺板或排列在微芯片基底上。然后将排列的序列与来自目标细胞或组织的特定DNA探针杂交。mRNA的来源一般地为从生物样品中分离的总RNA，并且相应的正常组织或细胞系可用于确定差异表达。
在微阵列技术的一些实施方案中，将PCR扩增的cDNA克隆插入物以密集阵列施加于基底。优选地，将至少10000个核苷酸序列施加于基底。微阵列化的基因，以每个10000个单元固定于微芯片上，适合于在严格条件下杂交。荧光标记的cDNA探针可经反转录从目标组织中提取的RNA，通过掺入荧光核苷酸来产生。施加于芯片的标记的cDNA探针与阵列上的每个DNA斑点特异性杂交。在严格洗涤以去除非特异性结合的探针之后，通过装置(比如共聚焦激光显微术)或通过另一种检测方法(比如CCD摄像机)扫描微阵列芯片。每个排列单元的杂交的定量允许评价相应的mRNA丰度。利用双色荧光，将从两种RNA来源产生的分别标记的cDNA探针与阵列成对杂交。因此，同时确定来自两个来源的对应于每个指定基因的转录物的相对丰度。可按照制造商的方案通过市售设备进行微阵列分析。
在一些实施方案中，可使用qRT-PCR检测生物样品中的生物标志物。通过RT-PCR进行基因表达概况分析的第一步为从生物样品中提取RNA，然后将RNA模板反转录为cDNA，并通过PCR反应进行扩增。根据表达概况析的目标，通常使用特异性引物、随机六聚体或寡聚-dT引物引发反转录反应步骤。两种常用的反转录酶为禽成髓细胞瘤病毒反转录酶(avilomyeloblastosis virus reverse transcriptase) (AMV-RT)和莫洛尼鼠白血病病毒反转录酶(Moloney murine leukemia virus reverse transcriptase) (MLV-RT)。
当生物标志物为蛋白时，可通过在蛋白与标记的抗体之间形成复合物来检测蛋白。标记可为任何标记，例如荧光标记、化学发光标记、放射性标记等。用于蛋白检测的示例性方法包括(但不限于)酶免疫测定(EIA)、放射免疫测定(RIA)、Western印迹分析和酶联免疫吸附测定(ELISA)。例如，可以ELISA检测生物标志物，其中使生物标志物抗体结合于固相，并且采用酶-抗体缀合物检测和/或量化样品中存在的生物标志物。或者，可使用western印迹测定，其中使溶解和分离的生物标志物结合于硝酸纤维素纸上。高特异性稳定的液体缀合物与敏感生色底物的组合允许快速准确地鉴定样品。
在一些实施方案中，本文描述的方法进一步包括当预测NET将对PRRT有反应时，给予受试者PRRT。例如，根据本公开的一些方面，所述方法进一步包括当总和表达水平等于或大于预定的截止值时，给予受试者PRRT。根据本公开的其他方面，所述方法进一步包括当第三分数等于或小于第二预定的截止值时，给予受试者PRRT。在PRRT中，称为奥曲肽的细胞靶向蛋白(或肽)与少量放射性物质或放射性核素组合，形成特殊类型的放射性药物，称为放射性肽。当注入到患者的血流中时，这种放射性肽行进神经内分泌肿瘤细胞并与之结合，向癌症递送高剂量的放射。
当预测NET将对PRRT没有反应时，本文描述的方法进一步包括在一段时间(例如1-6个月)内监测受试者。
在一些实施方案中，本文描述的方法可具有至少75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的特异性、灵敏度和/或准确性。
本公开提供一种用肽受体放射治疗(PRRT)治疗受试者的方法，其中受试者患有神经内分泌肿瘤(NET)，所述方法包括：通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少9种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少9种生物标志物的表达水平，其中所述9种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；确定第一分数，其中当总和表达水平等于或大于第一预定的截止值时，第一分数为1，或者当总和表达水平低于第一预定的截止值时，第一分数为0；基于NET的组织学等级确定第二分数，其中当将NET指定为高等级时，第二分数为1，或者当将NET指定为低等级时，第二分数为0；基于以下公式计算第三分数：第三分数=39.22787-40.80341*(第一分数)-18.441*(第二分数)；并且当第三分数等于或大于预定的截止值时，给予受试者PRRT。
本公开提供一种用肽受体放射治疗(PRRT)治疗受试者的方法，其中受试者患有神经内分泌肿瘤(NET)，所述方法包括：通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少9种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少9种生物标志物的表达水平，其中所述9种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；确定第一分数，其中当总和表达水平等于或大于第一预定的截止值时，第一分数为1，或者当总和表达水平低于第一预定的截止值时，第一分数为0；基于NET的组织学等级确定第二分数，其中当将NET指定为高等级时，第二分数为1，或者当将NET指定为低等级时，第二分数为0；基于以下公式计算第三分数：第三分数=39.22787-40.80341*(第一分数)-18.441*(第二分数)；并且当第三分数等于或大于预定的截止值时，给予受试者PRRT，或者当第三分数小于预定的截止值时，给予受试者备选治疗形式。
本公开提供一种用肽受体放射治疗(PRRT)治疗受试者的方法，其中受试者患有神经内分泌肿瘤(NET)，所述方法包括：通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少12种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少12种生物标志物的表达水平，其中所述12种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3、TECPR2和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；确定第一分数，其中当总和表达水平等于或大于第一预定的截止值时，第一分数为1，或者当总和表达水平低于第一预定的截止值时，第一分数为0；基于NET的组织学等级确定第二分数，其中当将NET指定为高等级时，第二分数为1，或者当将NET指定为低等级时，第二分数为0；基于以下公式计算第三分数：第三分数= 39.22787-40.80341*(第一分数)-18.441*(第二分数)；并且当第三分数等于或大于预定的截止值时，给予受试者PRRT。
本公开提供一种用肽受体放射治疗(PRRT)治疗受试者的方法，其中受试者患有神经内分泌肿瘤(NET)，所述方法包括：通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少12种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少12种生物标志物的表达水平，其中所述12种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3、TECPR2和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；确定第一分数，其中当总和表达水平等于或大于第一预定的截止值时，第一分数为1，或者当总和表达水平低于第一预定的截止值时，第一分数为0；基于NET的组织学等级确定第二分数，其中当将NET指定为高等级时，第二分数为1，或者当将NET指定为低等级时，第二分数为0；基于以下公式计算第三分数：第三分数= 39.22787-40.80341*(第一分数)-18.441*(第二分数)；并且当第三分数等于或大于预定的截止值时，给予受试者PRRT，或者当第三分数小于预定的截止值时，给予受试者备选治疗形式。
本公开提供一种用肽受体放射治疗(PRRT)治疗受试者的方法，其中受试者患有神经内分泌肿瘤(NET)，所述方法包括：通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少12种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少12种生物标志物中每一种的表达水平，其中所述12种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3、TECPR2和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；并且当总和表达水平等于或大于预定的截止值时，给予受试者PRRT。
本公开提供一种用肽受体放射治疗(PRRT)治疗受试者的方法，其中受试者患有神经内分泌肿瘤(NET)，所述方法包括：通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少12种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少12种生物标志物中每一种的表达水平，其中所述12种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3、TECPR2和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；并且当总和表达水平等于或大于预定的截止值时，给予受试者PRRT，或者当总和表达水平小于预定的截止值时，给予受试者备选治疗形式。
本公开提供一种用肽受体放射治疗(PRRT)治疗受试者的方法，其中受试者患有低等级或高等级神经内分泌肿瘤(NET)，所述方法包括：通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少12种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少12种生物标志物中每一种的表达水平，其中所述12种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3、TECPR2和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；并且当总和表达水平等于或大于预定的截止值时，给予受试者PRRT。
本公开提供一种用肽受体放射治疗(PRRT)治疗受试者的方法，其中受试者患有低等级或高等级神经内分泌肿瘤(NET)，所述方法包括：通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少12种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少12种生物标志物中每一种的表达水平，其中所述12种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3、TECPR2和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；并且当总和表达水平等于或大于预定的截止值时，给予受试者PRRT，或者当总和表达水平小于预定的截止值时，给予受试者备选治疗形式。
本公开提供一种用肽受体放射治疗(PRRT)治疗受试者的方法，其中受试者患有低等级或高等级神经内分泌肿瘤(NET)，所述方法包括：通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少9种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少9种生物标志物中每一种的表达水平，其中所述9种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；并且当总和表达水平等于或大于预定的截止值时，给予受试者PRRT。
本公开提供一种用肽受体放射治疗(PRRT)治疗受试者的方法，其中受试者患有低等级或高等级神经内分泌肿瘤(NET)，所述方法包括：通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少9种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少9种生物标志物中每一种的表达水平，其中所述9种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；并且当总和表达水平等于或大于预定的截止值时，给予受试者PRRT，或者当总和表达水平小于预定的截止值时，给予受试者备选治疗形式。
在本公开的方法中，给予受试者PRRT可包括给予基于177Lu的PRRT。基于177Lu的PRRT可为177Lu-DOTA-Tyr3-Thr8-奥曲肽(镥氧奥曲肽(Lutathera))。
在本公开的方法中，可约每8周一次以约7.4 GBq (200 mCi)的剂量给予177Lu-DOTA-Tyr3-Thr8-奥曲肽，持续共约4个剂量。可约每8周一次以约6.5 GBq的剂量给予177Lu-DOTA-Tyr3-Thr8-奥曲肽，持续共约4个剂量。可约每8周一次以约4.6 GBq的剂量给予177Lu-DOTA-Tyr3-Thr8-奥曲肽，持续共约4个剂量。可约每8周一次以约3.2 GBq (100 mCi)的剂量给予177Lu-DOTA-Tyr3-Thr8-奥曲肽，持续共约4个剂量。可约每8周一次以约3.7 GBq的剂量给予177Lu-DOTA-Tyr3-Thr8-奥曲肽，持续共约4个剂量。
在本公开的方法中，PRRT可静脉内给予。或者，PRRT可动脉内给予。
在本公开的方法中，基于177Lu的PRRT可静脉内给予。或者，基于177Lu的PRRT可动脉内给予。
在本公开的方法中，备选治疗形式可包括给予受试者化学治疗。备选治疗形式可包括给予受试者免疫治疗。备选治疗形式可包括给予受试者放射治疗。备选治疗形式可包括给予受试者PRRT和化学治疗的组合。备选治疗形式可包括给予受试者PRRT和免疫治疗的组合。备选治疗形式可包括给予受试者PRRT和放射治疗的组合。备选治疗形式可包括给予受试者PRRT、免疫治疗和化学治疗的组合。备选治疗可包括给予受试者PRRT、免疫治疗、化学治疗和放射治疗的组合。备选治疗形式可包括给予受试者免疫治疗和化学治疗的组合。
免疫治疗可包括给予检查点抑制剂。检查点抑制剂可包括抗体。检查点抑制剂包括(但不限于)抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗A2AR抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗BTLA抗体、抗IDO抗体、抗KIR抗体、抗LAG3抗体、抗TIM3抗体和抗VISTA (T细胞活化的V结构域Ig抑制剂)抗体。
抗CTLA4抗体可包括(但不限于)伊匹木单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab)和AGEN-1884。抗PD-1抗体包括(但不限于)派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、匹利珠单抗(pidilizumab)、西米普利单抗(cemiplimab)、REGN2810、AMP-224、MEDI0680、PDR001和CT-001。抗PD-L1抗体包括(但不限于)阿特朱单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)。抗CD137抗体包括(但不限于)乌瑞鲁单抗(urelumab)。抗B7-H3抗体包括(但不限于) MGA271。抗KIR抗体包括(但不限于)利丽单抗(Lirilumab)。抗LAG3抗体包括(但不限于) BMS-986016。
术语“免疫治疗”可指激活免疫治疗或抑制免疫治疗。如本领域技术人员将意识到的，激活免疫治疗是指使用诱导、增强或促进免疫反应(包括例如T细胞反应)的治疗剂，而抑制免疫治疗是指使用干扰、阻抑或抑制免疫反应(包括例如T细胞反应)的治疗剂。激活免疫治疗可包括使用检查点抑制剂。激活免疫治疗可包括给予受试者激活刺激性检查点分子的治疗剂。刺激性检查点分子包括(但不限于) CD27、CD28、CD40、CD122、CD137、OX40、GITR和ICOS。激活刺激性检查点分子的治疗剂包括(但不限于) MEDI0562、TGN1412、CDX-1127、脂质运载蛋白。
本文中的术语“抗体”以最广义使用，并且涵盖各种抗体结构，包括(但不限于)单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，只要它们表现出期望的抗原-结合活性。与靶标结合的抗体是指以下抗体，其能够以足够的亲和力结合靶标，使得抗体可用作靶向靶标的诊断和/或治疗剂。在一个实施方案中，抗靶标抗体与不相关的非靶标蛋白结合的程度小于抗体与靶标结合的约10%，如例如通过放射免疫测定(RIA)或biacore测定测量的。在某些实施方案中，与靶标结合的抗体的解离常数(Kd)为<1 μM、<100nM、<10 nM、<1 nM、<0.1 nM、<0.01 nM或<0.001 nM (例如108 M或更小，例如108 M-1013 M，例如109 M-1013 M)。在某些实施方案中，抗靶标抗体与不同物种之间保守的靶标表位结合。
“阻断性抗体”或“拮抗性抗体”为部分或完全阻断、抑制、干扰或中和其结合的抗原的正常生物学活性的抗体。例如，拮抗性抗体可阻断通过免疫细胞受体(例如T细胞受体)的信号传导，从而从功能障碍状态恢复T细胞对抗原刺激的功能反应(例如增殖、细胞因子产生、靶细胞杀伤)。
“激动性抗体”或“激活性抗体”为模拟、促进、刺激或增强其结合的抗原的正常生物学活性的抗体。激动性抗体还可通过其结合的抗原增强或启动信号传导。在一些实施方案中，激动性抗体在不存在天然配体的情况下引起或激活信号传导。例如，激动性抗体可增加记忆性T细胞增殖，增加记忆性T细胞的细胞因子产生，抑制调节性T细胞功能，和/或抑制调节性T细胞抑制效应性T细胞功能，比如效应性T细胞增殖和/或细胞因子产生。
“抗体片段”是指除完整抗体以外的分子，其包含完整抗体的一部分，该部分结合完整抗体结合的抗原。抗体片段的实例包括(但不限于)Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2；双抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如scFv)；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
给予受试者化学治疗可包括给予治疗有效剂量的至少一种化学治疗剂。化学治疗剂包括(但不限于)13-顺式视黄酸、2-CdA、2-氯脱氧腺苷、5-氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶、5-FU、6-巯基嘌呤、6-MP、6-TG、6-硫鸟嘌呤、阿贝西利(Abemaciclib)、醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)、Abraxane、Accutane、放线菌素D(Actinomycin-D)、Adcetris、曲妥珠单抗美坦新偶联物(Ado-Trastuzumab Emtansine)、阿霉素(Adriamycin)、Adrucil、阿法替尼(Afatinib)、飞尼妥(Afinitor)、安归宁(Agrylin)、Ala-Cort、阿地白介素(Aldesleukin)、阿仑单抗(Alemtuzumab)、安圣莎(Alecensa)、阿来替尼(Alectinib)、力比泰(Alimta)、阿利维甲酸(Alitretinoin)、Alkaban-AQ、爱克兰(Alkeran)、全反式视黄酸(All-transretinoic Acid)、α-干扰素(Alpha Interferon)、六甲密胺(Altretamine)、布吉他滨(Alunbrig)、氨甲蝶呤(Amethopterin)、阿米福汀(Amifostine)、氨鲁米特(Aminoglutethimide)、阿那格雷(Anagrelide)、安得乐(Anandron)、阿那曲唑(Anastrozole)、阿帕鲁胺(Apalutamide)、阿拉伯糖胞嘧啶(Arabinosylcytosine)、Ara-C、阿法达贝泊汀(Aranesp)、阿可达(Aredia)、瑞宁德(Arimidex)、阿诺新(Aromasin)、阿仑恩(Arranon)、三氧化二砷(Arsenic Trioxide)、阿泽拉(Arzerra)、天冬酰胺酶(Asparaginase)、阿特珠单抗(atezolizumab)、Atra、安维汀(Avastin)、阿维鲁单抗(Avelumab)、Axicabtagene Ciloleucel、阿昔替尼(Axitinib)、阿扎胞苷(Azacitidine)、阿维鲁单抗(Bavencio)、Bcg、Beleodaq、贝利司他(Belinostat)、本达莫司汀(Bendamustine)、Bendeka、Besponsa、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、贝沙罗汀(Bexarotene)、百克沙(Bexxar)、比卡鲁胺(Bicalutamide)、Bicnu、硫酸博莱霉素(Blenoxane)、博莱霉素(Bleomycin)、博纳吐单抗(Blinatumomab)、Blincyto、硼替佐米(Bortezomib)、博舒替尼(Bosulif)、博舒替尼(Bosutinib)、本妥昔单抗(Brentuximab Vedotin)、布格替尼(Brigatinib)、白消安(Busulfan)、白舒非(Busulfex)、C225、卡巴他赛(Cabazitaxel)、卡波替尼(Cabozantinib)、亚叶酸钙(Calcium Leucovorin)、坎帕斯(Campath)、开普拓(Camptosar)、喜树碱-11(Camptothecin-11)、卡培他滨(Capecitabine)、卡普里萨(Caprelsa)、Carac、卡铂(Carboplatin)、卡非佐米(Carfilzomib)、卡莫司汀(Carmustine)、卡莫司汀糯米纸囊剂(Carmustine Wafer)、康士得(Casodex)、CCI-779、Ccnu、Cddp、Ceenu、色瑞替尼(Ceritinib)、司比定(Cerubidine)、西妥昔单抗(Cetuximab)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、顺铂(Cisplatin)、嗜橙菌因子(Citrovorum Factor)、克拉屈滨(Cladribine)、氯法拉滨(Clofarabine)、Clolar、考比替尼(Cobimetinib)、卡博替尼(Cometriq)、可的松(Cortisone)、可美淨(Cosmegen)、考比替尼(Cotellic)、Cpt-11、克唑替尼(Crzotinib)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、Cyramza、塞塔德伦(Cytadren)、阿糖胞苷(Cytarabine)、阿糖胞苷脂质体(Cytarabine Liposomal)、赛德萨-U (Cytosar-U)、环磷酰胺(Cytoxan)、达拉非尼(Dabrafenib)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、达克金(Dacogen)、更生霉素(Dactinomycin)、达雷木单抗(Daratumumab)、达贝泊汀α (Darbepoetin Alfa)、达扎雷西(Darzalex)、达沙替尼(Dasatinib)、道诺霉素(Daunomycin)、柔红霉素(Daunorubicin)、柔红霉素阿糖胞苷(Daunorubicin Cytarabine) (脂质体)、盐酸柔红霉素(daunorubicin-hydrochloride)、柔红霉素脂质体(Daunorubicin Liposomal)、DaunoXome、地卡特隆(Decadron)、地西他滨(Decitabine)、地加瑞克(Degarelix)、泼尼松龙(Delta-Cortef)、德尔塔松(Deltasone)、地尼白介素(Denileukin Diftitox)、地诺单抗(Denosumab)、注射用脂质体阿糖胞苷(DepoCyt)、地塞米松(Dexamethasone)、醋酸地塞米松(Dexamethasone Acetate)、地塞米松磷酸钠(Dexamethasone Sodium Phosphate)、地塞松(Dexasone)、右雷佐生(Dexrazoxane)、Dhad、Dic、Diodex、多西他赛(Docetaxel)、(Doxil、多柔比星(Doxorubicin)、多柔比星脂质体(Doxorubicin Liposomal)、Droxia、DTIC、Dtic-Dome、杜拉龙(Duralone)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、依库珠单抗(Eculizumab)、氟优(Efudex)、埃伦斯(Ellence)、埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)、乐沙定(Eloxatin)、爱施巴(Elspar)、艾曲波帕(Eltrombopag)、Emcyt、埃罗妥珠单抗(Empliciti)、恩西地平(Enasidenib)、恩杂鲁胺(Enzalutamide)、表阿霉素(Epirubicin)、依泊汀α (Epoetin Alfa)、爱必妥(Erbitux)、艾立布林(Eribulin)、爱维德(Erivedge)、厄利达(Erleada)、厄洛替尼(Erlotinib)、欧文氏菌属L-天冬酰胺酶(Erwinia L-asparaginase)、雌莫司汀(Estramustine)、氨磷汀(Ethyol)、凡毕复(Etopophos)、依托泊苷(Etopophos)、磷酸依托泊苷(Etoposide Phosphate)、优乐克辛(Eulexin)、依维莫司(Everolimus)、易维特(Evista)、依西美坦(Exemestane)、法乐通(Fareston)、帕比司他(Farydak)、芙仕得(Faslodex)、菲马拉(Femara)、非格司亭(Filgrastim)、费蒙格(Firmagon)、氟尿苷(Floxuridine)、福达华(Fludara)、氟达拉滨(Fludarabine)、Fluoroplex、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、氟尿嘧啶(乳膏)、氟甲睾酮(Fluoxymesterone)、氟他米特(Flutamide)、亚叶酸(Folinic Acid)、普拉曲沙(Folotyn)、氟尿苷(Fudr)、氟维司群(Fulvestrant)、G-Csf、奥妥珠单抗(Gazyva)、吉非替尼(Gefitinib)、吉西他滨(Gemcitabine)、吉妥珠单抗奥唑米星(Gemtuzumab ozogamicin)、健择(Gemzar)、吉泰瑞(Gilotrif)、格列卫(Gleevec)、洛莫司汀(Gleostine)、格立得糯米纸囊剂(GliadelWafer)、Gm-Csf、戈舍瑞林(Goserelin)、非格司亭(Granix)、粒细胞集落刺激因子(Granulocyte - Colony Stimulating Factor)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor)、Halaven、哈乐泰斯停(Halotestin)、赫赛汀(Herceptin)、海塞多(Hexadrol)、克瘤灵(Hexalen)、六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、Hmm、和美新(Hycamtin)、羟基脲(Hydrea)、醋酸氢化可的松(Hydrocort Acetate)、氢化可的松(Hydrocortisone)、氢化可的松磷酸钠(Hydrocortisone Sodium Phosphate)、氢化可的松琥珀酸钠(Hydrocortisone SodiumSuccinate)、氢化可的松磷酸盐(Hydrocortone Phosphate)、羟基脲(Hydroxyurea)、爱博斯(Ibrance)、替伊莫单抗(Ibritumomab)、替伊莫单抗(Ibritumomab Tiuxetan)、依鲁替尼(Ibrutinib)、普纳替尼(Iclusig)、力达霉素(Idamycin)、依达比星(Idarubicin)、艾代拉里斯(Idelalisib)、恩西地平(Idhifa)、Ifex、IFN-α、异环磷酰胺(Ifosfamide)、IL-11、IL-2、依鲁替尼(Imbruvica)、甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)、英飞凡(Imfinzi)、咪唑甲酰胺(Imidazole Carboxamide)、Imlygic、英立达(Inlyta)、伊珠单抗奥唑米星(Inotuzumab Ozogamicin)、干扰素-α、干扰素α-2b (PEG缀合物)、白细胞介素-2、白介素细胞-11、Intron A(干扰素α-2b)、伊匹木单抗(Ipilimumab)、易瑞沙(Iressa)、伊立替康(Irinotecan)、伊立替康(Irinotecan) (脂质体)、异维甲酸(Isotretinoin)、罗米地辛(Istodax)、伊沙贝比隆(Ixabepilone)、艾沙佐米(Ixazomib)、伊沙匹隆(Ixempra)、捷格非(Jakafi)、卡巴他赛(Jevtana)、赫赛莱(Kadcyla)、健痊得(Keytruda)、门冬酰胺酶(Kidrolase)、击癌利(Kisqali)、替沙来塞(Kymriah)、卡非佐米(Kyprolis)、Lanacort、兰瑞肽(Lanreotide)、拉帕替尼(Lapatinib)、拉特鲁沃(Lartruvo)、L-天冬酰胺酶 (L-Asparaginase)、爱博新(Lbrance)、Lcr、来那度胺(Lenalidomide)、乐伐替尼(Lenvatinib)、乐卫玛(Lenvima)、来曲唑(Letrozole)、亚叶酸(Leucovorin)、留可然((Leukeran)、沙格司亭(Leukine)、亮丙瑞林(Leuprolide)、长春新碱(Leurocristine)、克拉立平(Leustatin)、脂质体Ara-C、液体Pred、洛莫司汀(Lomustine)、曲氟尿苷复方片(Lonsurf)、L-PAM、L-沙可来新(L-Sarcolysin)、利普安(Lupron)、利普安贮库型混悬剂(Lupron Depot)、利普卓(Lynparza)、硫酸长春新碱脂质体注射液(Marqibo)、甲基苄肼(Matulane)、玛西德克斯(Maxidex)、氮芥(Mechlorethamine)、盐酸氮芥(MechlorethamineHydrochloride)、甲泼尼龙(Medralone)、美卓乐(Medrol)、梅格施(Megace)、甲地孕酮(Megestrol)、醋酸甲地孕酮(Megestrol Acetate)、曲美替尼(Mekinist)、巯嘌呤(Mercaptopurine)、美司钠(Mesna)、美钠针剂(Mesnex)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、甲氨蝶呤钠(Methotrexate Sodium)、甲基泼尼松龙(Methylprednisolone)、泼尼松(Meticorten)、米哚妥林(Midostaurin)、丝裂霉素(Mitomycin)、丝裂霉素-C (Mitomycin-C)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、甲泼尼龙(M-Prednisol)、MTC、MTX、氮芥(Mustargen)、氮芥(Mustine)、突变霉素(Mutamycin)、马勒兰(Myleran)、Mylocel、麦罗塔(Mylotarg)、诺维本(Navelbine)、耐昔妥珠单抗(Necitumumab)、奈拉滨(Nelarabine)、环磷酰胺注射剂(Neosar)、奈拉替尼(Neratinib)、马来酸奈拉替尼(Nerlynx)、培非格司亭(Neulasta)、迈格乐(Neumega)、优保津(Neupogen)、雷沙瓦(Nexavar)、Nilandron、尼洛替尼(Nilotinib)、尼鲁米特(Nilutamide)、尼拉罗(Ninlaro)、尼喷提(Nipent)、尼拉帕尼(Niraparib)、氮芥(Nitrogen Mustard)、纳武单抗(Nivolumab)、诺瓦得士(Nolvadex)、诺安托(Novantrone)、罗米司亭(Nplate)、奥比妥珠单抗(Obinutuzumab)、奥曲肽(Octreotide)、醋酸奥曲肽(Octreotide Acetate)、索尼德吉(Odomzo)、奥法木单抗(Ofatumumab)、奥拉帕尼(Olaparib)、奥拉单抗(Olaratumab)、奥马西他辛(Omacetaxine)、Oncospar、安可平(Oncovin)、安能得(Onivyde)、昂他克(Ontak)、Onxal、欧狄沃(Opdivo)、奥普瑞白介素(Oprelvekin)、奥拉普雷德(Orapred)、欧乐松(Orasone)、奥希替尼(Osimertinib)、甲氨蝶呤皮下注射剂(Otrexup)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、蛋白结合型紫杉醇(Paclitaxel protein-bound)、帕博西尼(Palbociclib)、帕米膦酸盐(Pamidronate)、帕尼单抗(Panitumumab)、帕比司他(Panobinostat)、盘雷汀(Panretin)、伯尔定(Paraplatin)、帕唑帕尼(Pazopanib)、泼尼松磷酸钠制剂(Pediapred)、PEG干扰素(PegInterferon)、培门冬酶(Pegaspargase)、培非格司亭(Pegfilgrastim)、佩乐能(Peg-Intron)、PEG-L-天冬酰胺酶(PEG-L-asparaginase)、派姆单抗(Pembrolizumab)、培美曲塞(Pemetrexed)、喷司他汀(Pentostatin)、帕捷特(Perjeta)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、苯丙氨酸氮芥(Phenylalanine Mustard)、Platinol、Platinol-AQ、泊马度胺(Pomalidomide)、Pomalyst、普纳替尼(Ponatinib)、耐昔妥珠单抗(Portrazza)、普拉曲沙(Pralatrexate)、泼尼松龙(Prednisolone)、泼尼松(Prednisone)、Prelone、丙卡巴肼(Procarbazine)、普罗克里特(Procrit)、普留淨(Proleukin)、博力加(prolia)、具有卡莫司汀植入物的普利司盘20 (Prolifeprospan 20)、艾曲博帕(Promacta)、普列威(Provenge)、巯嘌呤(Purinethol)、镭223二氯化物(Radium 223 Dichloride)、雷洛昔芬(Raloxifene)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、Rasuvo、瑞格非尼(Regorafenib)、瑞复美(Revlimid)、瑞玛特斯(Rheumatrex)、瑞博西尼(Ribociclib)、美罗华(Rituxan)、美罗华与透明质酸酶组合(Rituxan Hycela)、利妥昔单抗(Rituximab)、利妥昔单抗透明质酸酶(Rituximab Hyalurodinase)、罗扰素-A (Roferon-A) (干扰素α-2a)、罗米地辛(Romidepsin)、罗米司亭(Romiplostim)、鲁贝克(Rubex)、盐酸红比霉素(RubidomycinHydrochloride)、芦卡帕尼(Rubraca)、瑞卡帕布(Rucaparib)、鲁索替尼(Ruxolitinib)、雷德帕斯(Rydapt)、善得定(Sandostatin)、善得定LAR(Sandostatin LAR)、沙格司亭(Sargramostim)、司妥昔单抗(Siltuximab)、西普鲁塞-T (Sipuleucel-T)、舒立瑞(Soliris)、氢化可的松琥珀酸钠(Solu-Cortef)、甲强龙制剂(Solu-Medrol)、索马杜林(Somatuline)、索尼德吉(Sonidegib)、索拉非尼(Sorafenib)、施达赛(Sprycel)、Sti-571、拜万戈(Stivarga)、链脲佐菌素(Streptozocin)、SU11248、舒尼替尼(Sunitinib)、索坦(Sutent)、西尔凡特(Sylvant)、新锐伯(Synribo)、达拉非尼(Tafinlar)、泰瑞沙(Tagrisso)、Talimogene Laherparepvec、他莫昔芬(Tamoxifen)、特罗凯(Tarceva)、塔革雷汀(Targretin)、达希纳(Tasigna)、泰素(Taxol)、泰索帝(Taxotere)、阿替唑嗪(Tecentriq)、替莫达(Temodar)、替莫唑胺(Temozolomide)、替西罗莫司(Temsirolimus)、替尼泊苷(Teniposide)、塞替派(Tespa)、沙利度胺(Thalidomide)、Thalomid、TheraCys、硫鸟嘌呤(Thioguanine)、硫鸟嘌呤片剂(Thioguanine Tabloid)、硫代磷酰胺(Thiophosphoramide)、塞替派粉针剂(Thioplex)、塞替派(Thiotepa)、Tice、替沙来塞(Tisagenlecleucel)、拓扑杀(Toposar)、拓扑替康(Topotecan)、托瑞米芬(Toremifene)、驮瑞塞尔(Torisel)、托西莫单抗(Tositumomab)、曲贝替定(Trabectedin)、曲美替尼(Trametinib)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、存达(Treanda)、双羟萘酸曲普瑞林(Trelstar)、维甲酸(Tretinoin)、特克氨(Trexall)、曲氟尿苷/替吡嘧啶(Trifluridine/Tipiracil)、双羟萘酸曲普瑞林(Triptorelin pamoate)、三氧化二砷(Trisenox)、噻替哌(Tspa)、T-VEC、泰克布(Tykerb)、戊柔比星(Valrubicin)、Valstar、凡德他尼(Vandetanib)、VCR、维克替比(Vectibix)、长春碱(Velban)、万珂(Velcade)、维罗非尼(Vemurafenib)、Venclexta、维奈克拉(Venetoclax)、凡毕士(VePesid)、玻玛西林(Verzenio)、维甲酸(Vesanoid)、醋酸亮丙瑞林植入剂(Viadur)、委丹扎(Vidaza)、长春碱(Vinblastine)、硫酸长春碱(Vinblastine Sulfate)、硫酸长春新碱注射剂(VincasarPfs)、长春新碱(Vincristine)、长春新碱脂质体(Vincristine Liposomal)、长春瑞滨(Vinorelbine)、酒石酸长春瑞滨(Vinorelbine Tartrate)、维莫德吉(Vismodegib)、Vlb、VM-26、伏立诺他(Vorinostat)、维全特(Votrient)、VP-16、威猛(Vumon)、维克斯酮(Vyxeos)、赛可瑞胶囊(Xalkori Capsules)、希罗达(Xeloda)、狄迪诺塞麦(Xgeva)、Xofigo、安可坦(Xtandi)、易普利姆玛(Yervoy)、Yescarta、曲贝替定(Yondelis)、阿柏西普(Zaltrap)、链脲霉素(Zanosar)、Zarxio、则乐(Zejula)、佐博伏(Zelboraf)、泽娃灵(Zevalin)、右雷佐生(Zinecard)、阿柏西普(Ziv-aflibercept)、诺雷德(Zoladex)、唑来膦酸(Zoledronic Acid)、Zolinza、择泰(Zometa)、Zydelig、赞可达(Zykadia)、Zytiga或其任何组合。
表1详细列出生物标志物/管家序列的信息。对每种生物标志物鉴定的扩增子位置加下划线标出。
表1.
定义
本公开中使用的冠词“一(a)”和“一个(an)”是指一个或多于一个(即至少一个)该冠词的语法对象。举例来说，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。
除非另外指明，否则术语“和/或”在本公开中用于意指“和”或者“或”。
本文使用的术语“多核苷酸”和“核酸分子”可互换使用，意指长度为至少10个碱基或碱基对的核苷酸(即核糖核苷酸或脱氧核苷酸或者任一类型核苷酸的修饰形式)的聚合形式，并且意指包括DNA的单链和双链形式。本文使用的在微阵列分析中用作探针的核酸分子或核酸序列优选地包含核苷酸链，更优选地包含DNA和/或RNA。在其他实施方案中，核酸分子或核酸序列包含其他种类的核酸结构，例如DNA/RNA螺旋体、肽核酸(PNA)、锁核酸(LNA)和/或核酶。因此，本文使用的术语“核酸分子”还涵盖包含显示出与天然核苷酸相同功能的非天然核苷酸、修饰的核苷酸和/或非核苷酸结构单元的链。
本文使用的在多核苷酸的上下文中使用的术语“杂交(hybridize)”、“杂交(hybridizing)”、“杂交(hybridizes)”等意指常规杂交条件，比如在50%甲酰胺/6XSSC/0.1% SDS/100 µg/ml ssDNA中杂交，其中杂交温度高于37度，和以0.1 XSSC/0.1% SDS洗涤的温度高于55℃，并且优选地为严格杂交条件。
本文使用的术语“标准化”或“标准化者”是指根据标准值表示差异值，以调节由于样品处理、样品制备和测量方法的技术变化而不是样品中生物标志物浓度的生物学变化引起的效果。例如，当测量差异表达的蛋白的表达时，可根据表达基本恒定的标准蛋白表达的绝对值来表示该蛋白表达的绝对值。
术语“诊断”和“诊断学”还分别涵盖术语“预后(prognosis)”和“预后(prognostics)”，以及经两个或更多个时间点应用此类程序以监控随着时间推移的诊断和/或预后，和以此为基础的统计学建模。此外，术语诊断包括：a.预测(确定患者是否将可能发展侵袭性疾病(过度增殖性/侵袭性))，b.预后(预测患者是否将可能在将来的预先选择的时间具有更好或更坏的结果)；c.治疗选择，d.治疗药物监测，以及e.复发监测。
本文使用的关于生物样品的术语“提供”是指直接或间接地从受试者获得生物样品。例如，“提供”可指直接从受试者获得生物样品的行为(例如通过抽血、组织活检、灌洗等)。同样，“提供”可指间接获得生物样品的行为。例如，提供可指实验室从直接获得样品的一方接收样品的行为，或指从档案获得样品的行为。
“准确性”是指测量或计算的数量(测试报告值)与其实际(或真实)值的符合程度。临床准确性与真实结果(真阳性(TP)或真阴性(TN))相对于错误分类结果(假阳性(FP)或假阴性(FN))的比例有关，并可表示为灵敏度、特异性、阳性预测值(PPV)或阴性预测值(NPV)，或表示为可能性、优势比等量度。
本文使用的术语“生物样品”是指可能含有一种或多种生物标志物的生物来源的任何样品。生物样品的实例包括组织、器官或体液，比如全血、血浆、血清、组织、灌洗液或用于检测疾病的任何其他样本。
本文使用的术语“受试者”是指哺乳动物，优选地为人。术语“受试者”和“患者”本文可互换使用。
本文使用的关于病症的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”可指预防病症、减缓病症的发作或发展速度、降低发展病症的风险、预防或延迟与病症相关症状的发展、减少或终止与病症相关的症状、产生病症的完全或部分消退或其某种组合。
生物标志物的水平可能由于疾病的治疗而改变。生物标志物水平的变化可通过本公开进行测量。生物标志物水平的变化可用于监测疾病或治疗的进展。
术语“稳定的疾病”是指关于NET的存在的诊断，然而，NET已被治疗并且保持稳定状态，即不是进行性的，如通过成像数据和/或最佳临床判断确定的。
术语“进行性疾病”是指对存在高度活动性NET状态的诊断，即NET尚未治疗并且不稳定，或者已被治疗并且对治疗没有反应，或者已被治疗并且活动性疾病仍存在，如通过成像数据和/或最佳临床判断确定的。
术语试剂或化合物的“有效量”和“治疗有效量”在最广义上用于指非毒性但足够量的活性剂或化合物以提供期望的效果或益处。
术语“益处”以最广义使用，并且是指任何期望的作用，并且具体地讲包括如本文定义的临床益处。可通过评价各种终点来衡量临床益处，例如在一定程度上抑制疾病的进展，包括减慢和完全阻止；减少疾病发作和/或症状的数量；减少病灶大小；抑制(即减少、减慢或完全停止)疾病细胞浸润到邻近的周围器官和/或组织；抑制(即减少、减慢或完全停止)疾病的传播；降低自身免疫反应，其可能(但不一定)导致疾病病灶的消退或消融；在某种程度上减轻与该障碍相关的一种或多种症状；治疗后无病表现例如无进展生存期的长度增加；提高总体生存率；更高的反应率；和/或治疗后给定时间点的死亡率降低。
术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物中的生理状况，其一般地特征在于不受控制的细胞生长。该定义包括良性和恶性癌症。癌症的实例包括(但不限于)癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。这种癌症的更具体实例包括肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、浸润性乳腺癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈内腺癌、胆管癌、结肠腺癌、淋巴样肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、多形性成胶质细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肾脏嫌色细胞癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、急性髓细胞性白血病、脑低级神经胶质瘤、肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、前列腺腺癌、直肠腺癌、肉瘤、皮肤黑色素瘤、胃腺癌、睾丸生殖细胞肿瘤、甲状腺癌、胸腺瘤、子宫癌肉瘤、葡萄膜黑色素瘤。其他实例包括乳腺癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌或胃癌。癌症的其他实例包括神经内分泌癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、胆管癌、食管癌、肛门癌、唾液腺癌、外阴癌或子宫颈癌。
术语“肿瘤”是指所有赘生性细胞生长和增殖，无论是恶性还是良性，以及所有癌前和癌性细胞和组织。术语“癌症”、“癌性”、“细胞增殖性障碍”、“增殖性障碍”和“肿瘤”如本文所指并不相互排斥。
本说明书和所附权利要求中使用的单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数指称对象，除非上下文另外明确规定。
除非特别说明或从上下文中显而易见，否则本文使用的术语“或”应理解为包括性的并且涵盖“或”和“与”两者。
实施例
本公开通过以下实施例进一步说明，这些实施例不应解释为在范围或精神上将本公开限制于本文所述的具体程序。应当理解，提供这些实施例是为了说明某些实施方案，并且并不由此旨在限制本公开的范围。应进一步理解的是，可能不得不诉诸于可呈现于本领域技术人员的各种其他实施方案、其修改和等同形式，而不背离本公开的精神和/或所附权利要求的范围。
实施例1
PRRT预测商(PPQ)的导出：结合等级的8-标志物基因小组
PRRT预测商(PPQ)包括参与生长因子表达/代谢的基因(表2)的表达和组织等级。其提供两种生物标志物输出- “阳性”(或预测响应者)和“阴性”(或预测无响应者)。该模型从54例患者的初始队列开发，并然后在4个独立的队列中进行临床验证(n=214)。
表2.
使用两步方案(RNA分离、cDNA产生和PCR)来测量生长因子(GF)相关基因(ARAF1、BRAF、KRAS和RAF-1)、参与代谢(M)的基因(ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3)以及任选地参与增殖(P)的基因(NAP1L1、NOL3和TECPR2)的表达。将表达水平针对ALG9标准化。在一些实施方案中，总和GF + M值≥ 5.9得分为“1”，值<5.9得分为“0”。在一些实施方案中，总和GF + M + P值≥ 10.9得分为“1”，值<10.9得分为“0”。根据组织学，低等级(G1/G2，分化良好或者支气管典型或非典型类癌)得分为“0”；高等级(G3，分化不良)得分为“1”。使用逻辑回归分类将这些数据组合到预测模型中，并为每个样品生成分数。样品的PPQ来源于：
PPQ = 39.22787 - 40.80341*(总和GF+M基因表达) - 18.441*(等级)
或
PPQ = 39.22787 - 40.80341*(总和GF+M+P基因表达) - 18.441*(等级)
可从模型生成二元输出。
(1) 响应者是指通过PPQ预测为达到疾病稳定或显示部分反应的个体。这些被记为生物标志物“阳性”，并且显示p值<0.5。
(2) 无响应者定义为在随访时表现出进行性疾病的个体(PRRT失败)。这些被认为是生物标志物“阴性”，并且显示p值≥ 0.5。
表3提供5个输出实例。
表3. 这些为来自算法的输出实例。
| 样品# | GF信号组(Signalome)* | 代谢组** | 增殖组*** | 总和表达(GF+M) | 总和表达(GF+M+P) | GEP分数 | 组织学等级<sup>&</sup> | 等级分数 | 逻辑回归 | <i>p</i>-值<sup>$</sup> | PPQ分类器<sup>#</sup> |
| 1 | 41.5 | 25.7 | 10.2 | 67.24 | 77.44 | 1 | G1 | 0 | -1.57554 | 0.0258 | R |
| 2 | 17.92 | 5.40 | 3.1 | 23.32 | 26.42 | 1 | G3 | 1 | -20.0165 | 9.36x10<sup>-21</sup> | R |
| 3 | 6.33 | 2.07 | 14.8 | 8.405 | 23.205 | 1 | 典型类癌(肺) | 0 | -1.57554 | 0.0258 | R |
| 4 | 3.93 | 1.94 | 2.1 | 5.87 | 7.97 | 0 | G1 | 0 | 39.22787 | 1.0 | NR |
| 5 | 3.14 | 1.41 | 4.3 | 4.56 | 8.86 | 0 | 1 | 1 | 20.78687 | 1.0 | NR |
*ARAF1、BRAF、KRAS和RAF-1的标准化基因表达； ** APT61VH、OAZ2、PANK2和PLD3的标准化基因表达；*** NAP1L1、NOL3和TECPR2的标准化基因表达；＆低等级(G1/G2，分化良好，或者支气管典型或非典型类癌)；高等级(G3，分化不良；$值> 0.5归类为无响应者；和#R=响应者(PPQ-阳性)； NR =无响应者(PPQ-阴性)。
该模型具有以下度量：Chi2 = 41.6，DF = 2，p <0.00001，Cox & Snell R2 =0.537，Nagelkerke R2 = 0.722。
在测试群体中，分类器的准确性为94%。这包括：97%响应者和91%无响应者。
将该队列增加至72例患者。PPQ准确地预测了初始(100%)和最终(100%)随访时的响应者(表4)。以65% (初始)和84% (最终)预测无响应者(Fishers, p=NS)。总体而言，在最终随访时，67/72 (93%)为正确预测的。在100%的病例中预测PRRT响应者和在84%的病例中预测无响应者(表4)。对无进展生存期的评估鉴定出，在根据PPQ预测的响应者中未得出mPFS。对于预测没有反应的那些，mPFS为8个月。这是显著差异的(HR 36.4, p<0.0001) (图1)。测试的灵敏度为100%，NPV为100%。
该模型具有以下度量：Chi2 = 41.6，DF = 2，p<0.00001，Cox & Snell R2 =0.537，Nagelkerke R2 = 0.722。
在测试群体中，分类器的准确性为94%。这包括：97%响应者和91%无响应者。
将该队列增加至72例患者。PPQ准确地预测了初始(100%)和最终(100%)随访时的响应者(表4)。以65% (初始)和84% (最终)预测无响应者(Fishers, p=NS)。总体而言，在最终随访时，67/72 (93%)为正确预测的。在100%的病例中预测PRRT响应者和在84%的病例中预测无响应者(表4)。对无进展生存期的评估鉴定出，在根据PPQ预测的响应者中未得出mPFS。对于预测没有反应的那些，mPFS为8个月。这是显著差异的(HR 36.4, p<0.0001) (图1)。测试的灵敏度为100%，NPV为100%。
表4. PRRT治疗队列中PPQ的预测准确性
在表4中，*随访为最后一个PRRT周期结束之后~6-9个月； ** Se =灵敏度，Sp =特异性，PPV =阳性预测值，NPV =阴性预测值。
预测对PRRT的反应
验证I (n=44)：PPQ在随访时以97%准确地预测了响应者。以93% (最终)预测无响应者。总体而言，42/44 (95%)为正确预测的(表4)。生存期评估鉴定出，在预测有反应的那些中未得出mPFS。对于“无响应者”，mPFS为14个月(HR 17.7，p <0.0001) (图2)。测试的灵敏度为97%，NPV为93%。
验证II (n=42)：PPQ在随访时以94%准确地预测了响应者。以100%预测无响应者。总体而言，在最终随访时，40/42 (95%)为正确预测的。以95%预测PRRT响应者和以100%预测无响应者(表4)。生存期评估鉴定出，在预期有反应的那些中未得出mPFS。对于“无响应者”，mPFS为9.7个月(HR 92，p <0.0001) (图3)。测试的灵敏度为94%，NPV为95%。
PPQ的特异性 - 预测对非放射性生长抑素的反应
在仅用SSA治疗的28例患者中回顾性地确定了PPQ。在随访时，有15例(54%)稳定和有13例(46%)发展为进行性疾病。PPQ正确地在8例(53%)中预测疾病稳定和在6例(47%，p = NS)中预测进行性疾病。生存期分析鉴定出对PFS无影响(图4)。灵敏度和NPV分别为53%和46%。PPQ未能预测对SSA的反应。
PPQ的特异性 – 充当预后标志物
回顾性地确定了包括在注册中的100例患者的PPQ。无论治疗如何，对整个组进行了分析。在随访时，有48例(48%)稳定和有52例(52%)发展为进行性疾病。PPQ正确地在32例(67%)中预测疾病稳定和在19例(37%，p = NS)中预测进行性疾病。生存期分析鉴定出对PFS无影响(图5)。灵敏度和NPV分别为67%和50%。在随访时期内，PPQ未能充当预后生物标志物。
证明对PRRT的预测效用
为了证明生物标志物预测治疗，研究应评估预期治疗益处的那些以及未经试剂治疗的那些中的生物标志物水平。由于生物标志物可能具有预测和预后两者特征，因此需要评估生物标志物与结果之间的关联，而不论治疗如何。
每个这些队列之间的Kaplan-Meier生存曲线(PFS)的比较呈现于图6A (预测“响应者”)和图6B(预测“无响应者”)中。仅在生物标志物为“阳性”即预测为“响应者”并经受PRRT的那些(验证I和验证II队列)中才注意到“治疗效果”。具体地讲，在PRRT治疗和非PRRT治疗组之间在中位PFS上注意到定量差异(统计学显著性的，p <0.0001)。无论其是否为全生物标志物“阳性”，该效果均出现。相比之下，在生物标志物“阴性”组中注意到PFS没有差异。无论治疗如何，均注意到该效果。这些数据表明PPQ充当预测性标志物。
将用于理想化的生物标志物的度量包括在图6C-D中。仅在经治疗且PPQ生物标志物为“阳性”的那些中注意到治疗效果(图6C - 这些是两个验证队列)。重要的是要强调，这个特定实例鉴定出理想化的生物标志物不是预后的。这由生物标志物阳性和阴性组中相似的生存曲线(未提供)突出。比较图6A (生物标志物阳性)鉴定出，经SSA治疗队列和注册队列(两者均未经PRRT治疗 - 10个月)的生存曲线与图6B中经PRRT治疗队列(生物标志物阴性 - 生存10-15个月)的生存曲线没有差异，证实PPQ不是预后性的。
PPQ阴性患者的评估
对根据PPQ鉴定为预测的对PRRT治疗无响应者的患者的临床结果进行了进一步分析。用镥氧奥曲肽的标准4周期PRRT治疗的PPQ预测无响应者表现出9个月的中位PFS，如图7所示。相反，经受个性化方法(其中向方案中添加化学治疗)的PPQ预测无响应者表现出14个月的较长PFS，如图7所示。这些数据表明，PPQ阴性(预测无响应者)且接受另外治疗的患者比接受标准治疗的患者反应更好。因此，PPQ可用于识别需要另外试剂(例如免疫相关治疗或化学治疗)以与PRRT一起使用的患者，从而优化结果。
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等同物
尽管已结合上述具体实施方案进行描述本发明，但是对于本领域普通技术人员而言，其许多备选、修改和其他变型将是显而易见的。所有这种备选、修改和变型旨在落入本发明的精神和范围内。
Claims (52)
1.一种为患有神经内分泌肿瘤(NET)的受试者提供肽受体放射治疗(PRRT)治疗建议的方法，所述方法包括：
通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少9种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少9种生物标志物的表达水平，其中所述9种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3和ALG9；
将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平；
将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；
确定第一分数，其中当所述总和表达水平等于或大于第一预定的截止值时，第一分数为1，或者当所述总和表达水平低于第一预定的截止值时，第一分数为0；
基于NET的组织学等级确定第二分数，其中当将NET指定为高等级时，第二分数为1，或者当将NET指定为低等级时，第二分数为0；基于以下公式计算第三分数：
第三分数＝39.22787-40.80341*(第一分数)-18.441*(第二分数)；和
当第三分数等于或小于第二预定的截止值时，提供NET将对PRRT有反应的建议，或者
当第三分数高于第二预定的截止值时，提供NET将对PRRT没有反应的建议。
2.权利要求1的方法，其中第一预定的截止值为5.9。
3.权利要求1或2的方法，其中第二预定的截止值为0。
4.权利要求1-3中任何一项的方法，其具有大于90％的灵敏度。
5.权利要求1-4中任何一项的方法，其具有大于90％的特异性。
6.权利要求1-5中任何一项的方法，其中所述至少9种生物标志物中的至少一种为RNA、cDNA或蛋白。
7.权利要求6的方法，其中当所述生物标志物为RNA时，将所述RNA反转录以产生cDNA，并检测产生的cDNA表达水平。
8.权利要求1-7中任何一项的方法，其中所述生物标志物的表达水平通过在所述生物标志物与标记的探针或引物之间形成复合物来检测。
9.权利要求6的方法，其中当所述生物标志物为蛋白时，所述蛋白通过在所述蛋白与标记的抗体之间形成复合物来检测。
10.权利要求6的方法，其中当所述生物标志物为RNA或cDNA时，所述RNA或cDNA通过在所述RNA或cDNA与标记的核酸探针或引物之间形成复合物来检测。
11.权利要求10的方法，其中所述RNA或cDNA与所述标记的核酸探针或引物之间的所述复合物为杂交复合物。
12.权利要求1-11中任何一项的方法，其中所述测试样品为血液、血清、血浆或赘生性组织。
13.权利要求12的方法，其中所述测试样品为血液。
14.权利要求1-12中任何一项的方法，其中当所述NET分化不良时，将所述NET指定为高等级。
15.权利要求1-14中任何一项的方法，其中当所述NET为分化良好的、支气管典型类癌或支气管非典型类癌时，将所述NET指定为低等级。
16.权利要求1-15中任何一项的方法，其进一步包括当第三分数等于或小于第二预定的截止值时，给予所述受试者PRRT。
17.一种为患有神经内分泌肿瘤(NET)的受试者提供肽受体放射治疗(PRRT)治疗建议的方法，所述方法包括：
通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少12种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少12种生物标志物的表达水平，其中所述12种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3、TECPR2和ALG9；
将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平；
将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；
确定第一分数，其中当所述总和表达水平等于或大于第一预定的截止值时，第一分数为1，或者当所述总和表达水平低于第一预定的截止值时，第一分数为0；
基于NET的组织学等级确定第二分数，其中当将NET指定为高等级时，第二分数为1，或者当将NET指定为低等级时，第二分数为0；基于以下公式计算第三分数：
第三分数＝39.22787-40.80341*(第一分数)-18.441*(第二分数)；和
当第三分数等于或小于第二预定的截止值时，提供NET将对PRRT有反应的建议，或者
当第三分数高于第二预定的截止值时，提供NET将对PRRT没有反应的建议。
18.权利要求17的方法，其中第一预定的截止值为10.9。
19.权利要求17或18的方法，其中第二预定的截止值为0。
20.一种为患有神经内分泌肿瘤(NET)的受试者提供肽受体放射治疗(PRRT)治疗建议的方法，所述方法包括：
通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少12种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少12种生物标志物中每一种的表达水平，其中所述12种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3、TECPR2和ALG9；
将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平；
将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；和
当所述总和表达水平等于或大于预定的截止值时，提供NET将对PRRT有反应的建议，或者
当所述总和表达水平小于预定的截止值时，提供NET将对PRRT没有反应的建议。
21.权利要求20的方法，其中所述预定的截止值为10.9。
22.一种为患有低等级或高等级神经内分泌肿瘤(NET)的受试者提供肽受体放射治疗(PRRT)治疗建议的方法，所述方法包括：
通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少12种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少12种生物标志物中每一种的表达水平，其中所述12种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3、TECPR2和ALG9；
将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平；
将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；和
当所述总和表达水平等于或大于预定的截止值时，提供低等级或高等级NET将对PRRT有反应的建议，或者
当所述总和表达水平小于预定的截止值时，提供低等级或高等级NET将对PRRT没有反应的建议。
23.权利要求22的方法，其中所述预定的截止值为10.9。
24.一种为患有低等级或高等级神经内分泌肿瘤(NET)的受试者提供肽受体放射治疗(PRRT)治疗建议的方法，所述方法包括：
通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少9种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少9种生物标志物中每一种的表达水平，其中所述9种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平；
将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；和
当所述总和表达水平等于或大于预定的截止值时，提供低等级或高等级NET将对PRRT有反应的建议，或者
当所述总和表达水平小于预定的截止值时，提供低等级或高等级NET将对PRRT没有反应的建议。
25.权利要求24的方法，其中当所述NET分化不良时，将所述NET指定为高等级。
26.权利要求24的方法，其中当所述NET为分化良好的、支气管典型类癌或支气管非典型类癌时，将所述NET指定为低等级。
27.权利要求24-26中任何一项的方法，其中所述预定的截止值为5.9。
28.权利要求24-27中任何一项的方法，其具有大于90％的灵敏度。
29.权利要求24-28中任何一项的方法，其具有大于90％的特异性。
30.权利要求24-29中任何一项的方法，其中所述至少9种生物标志物中的至少一种为RNA、cDNA或蛋白。
31.权利要求30的方法，其中当所述生物标志物为RNA时，将所述RNA反转录以产生cDNA，并检测产生的cDNA表达水平。
32.权利要求24-31中任何一项的方法，其中所述生物标志物的表达水平通过在所述生物标志物与标记的探针或引物之间形成复合物来检测。
33.权利要求30的方法，其中当所述生物标志物为蛋白时，所述蛋白通过在所述蛋白与标记的抗体之间形成复合物来检测。
34.权利要求30的方法，其中当所述生物标志物为RNA或cDNA时，所述RNA或cDNA通过在所述RNA或cDNA与标记的核酸探针或引物之间形成复合物来检测。
35.权利要求34的方法，其中所述RNA或cDNA与所述标记的核酸探针或引物之间的所述复合物为杂交复合物。
36.权利要求24-35中任何一项的方法，其中所述测试样品为血液、血清、血浆或赘生性组织。
37.权利要求36的方法，其中所述测试样品为血液。
38.权利要求24-37中任何一项的方法，其进一步包括当所述总和表达水平等于或大于预定的截止值时，给予所述受试者PRRT。
39.一种用肽受体放射治疗(PRRT)治疗受试者的方法，其中所述受试者患有神经内分泌肿瘤(NET)，所述方法包括：
通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少9种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少9种生物标志物的表达水平，其中所述9种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3和ALG9；
将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平；
将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；
确定第一分数，其中当所述总和表达水平等于或大于第一预定的截止值时，第一分数为1，或者当所述总和表达水平低于第一预定的截止值时，第一分数为0；
基于NET的组织学等级确定第二分数，其中当将NET指定为高等级时，第二分数为1，或者当将NET指定为低等级时，第二分数为0；基于以下公式计算第三分数：
第三分数＝39.22787-40.80341*(第一分数)-18.441*(第二分数)；和
当第三分数等于或大于预定的截止值时，给予所述受试者PRRT。
40.一种用肽受体放射治疗(PRRT)治疗受试者的方法，其中所述受试者患有神经内分泌肿瘤(NET)，所述方法包括：
通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少12种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少12种生物标志物的表达水平，其中所述12种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3、TECPR2和ALG9；
将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平；
将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；
确定第一分数，其中当所述总和表达水平等于或大于第一预定的截止值时，第一分数为1，或者当所述总和表达水平低于第一预定的截止值时，第一分数为0；
基于NET的组织学等级确定第二分数，其中当将NET指定为高等级时，第二分数为1，或者当将NET指定为低等级时，第二分数为0；基于以下公式计算第三分数：
第三分数＝39.22787-40.80341*(第一分数)-18.441*(第二分数)；和
当第三分数等于或大于预定的截止值时，给予所述受试者PRRT。
41.一种用肽受体放射治疗(PRRT)治疗受试者的方法，其中所述受试者患有神经内分泌肿瘤(NET)，所述方法包括：
通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少12种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少12种生物标志物中每一种的表达水平，其中所述12种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3、TECPR2和ALG9；
将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平；
将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；和
当所述总和表达水平等于或大于预定的截止值时，给予所述受试者PRRT。
42.一种用肽受体放射治疗(PRRT)治疗受试者的方法，其中所述受试者患有低等级或高等级神经内分泌肿瘤(NET)，所述方法包括：通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少12种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少12种生物标志物中每一种的表达水平，其中所述12种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3、TECPR2和ALG9；
将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平；
将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3、NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；和
当所述总和表达水平等于或大于预定的截止值时，给予所述受试者PRRT。
43.一种用肽受体放射治疗(PRRT)治疗受试者的方法，其中所述受试者患有低等级或高等级神经内分泌肿瘤(NET)，所述方法包括：
通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少9种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少9种生物标志物中每一种的表达水平，其中所述9种生物标志物包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3和ALG9；将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的表达水平标准化为ALG9的表达水平，从而获得ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平；
将ARAF1、BRAF、KRAS、RAF-1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2和PLD3中每一种的标准化表达水平求和，从而获得总和表达水平；和
当所述总和表达水平等于或大于预定的截止值时，给予所述受试者PRRT。
44.权利要求39-43中任何一项的方法，其中给予所述受试者PRRT包括给予基于177Lu的PRRT。
45.权利要求44的方法，其中所述基于177Lu的PRRT为177Lu-DOTA-Tyr3-Thr8-奥曲肽。
46.权利要求45的方法，其中约每8周一次以约7.4GBq(200mCi)的剂量给予177Lu-DOTA-Tyr3-Thr8-奥曲肽，持续共约4个剂量。
47.权利要求45的方法，其中约每8周一次以约6.5GBq的剂量给予177Lu-DOTA-Tyr3-Thr8-奥曲肽，持续共约4个剂量。
48.权利要求45的方法，其中约每8周一次以约4.6GBq的剂量给予177Lu-DOTA-Tyr3-Thr8-奥曲肽，持续共约4个剂量。
49.权利要求45的方法，其中约每8周一次以约3.2GBq(100mCi)的剂量给予177Lu-DOTA-Tyr3-Thr8-奥曲肽，持续共约4个剂量。
50.权利要求45的方法，其中约每8周一次以约3.7GBq的剂量给予177Lu-DOTA-Tyr3-Thr8-奥曲肽，持续共约4个剂量。
51.权利要求44的方法，其中基于177Lu的PRRT静脉内给予。
52.权利要求44的方法，其中基于177Lu的PRRT动脉内给予。
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