CN111465854B - 液体试样检测试剂盒用膜载体、液体试样检测试剂盒及膜载体 - Google Patents

液体试样检测试剂盒用膜载体、液体试样检测试剂盒及膜载体 Download PDF

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Abstract

一种液体试样检测试剂盒用膜载体，其为对液体试样中的被检测物质进行检测的液体试样检测试剂盒用膜载体，具备能够输送前述液体试样的一体成型而成的至少一个流路，在前述流路的底面设置有产生用于输送前述液体试样的毛细管作用的微细结构，前述微细结构为每一个重复单元结构具有2处以上的高度为极大的峰位置的结构。

Description

液体试样检测试剂盒用膜载体、液体试样检测试剂盒及膜 载体
技术领域
本发明涉及液体试样检测试剂盒用膜载体、液体试样检测试剂盒及膜载体。
背景技术
近年通过利用抗原抗体反应等来测定对感染症的发病、妊娠、血糖值等的即时检测(POCT、Point of Care Test、临床现场即时检测)试剂受到关注。POCT试剂具有短时间内能够辨别结果、使用方法简便、廉价这种特征。POCT试剂由于这些特征而大多用于症状为轻度的阶段的诊察、定期诊察等，在预想今后增加的居家医疗中，也成为重要的诊察工具。
对于大多的POCT试剂而言，将血液等液体试样导入到检测试剂盒，对其中含有的特定的被检测物质进行检测，由此进行判定。作为由液体试样检测特定的被检测物质的方法，经常使用免疫色谱法。免疫色谱法指的是被滴加到检测试剂盒的膜载体上的液体在膜载体上移动的过程中，被检测物质与标记物结合，进而它们与被固定化于检测试剂盒中的物质(以下称为检测物质)特异结合，检测其结果所产生的颜色、质量的变化等这种方法。检测物质也可以换言称为试剂(reagent)。
作为对被检测物质进行检测的方法，熟知对于通过使用着色胶乳颗粒、荧光胶乳颗粒、金属胶体颗粒等作为标记物而产生的颜色变化，借由吸光度测定器等光学测定机器进行检测的方法。
作为光学上判定上述颜色变化的POCT试剂，经常利用使用了硝基纤维素膜的侧向流动型的试剂盒(专利文献1)。硝基纤维素膜具有很多直径数μm程度的微细的孔，液体试样在该孔之中通过毛细管力而移动。
但是，硝基纤维素膜源自天然物，孔径、孔彼此的连接方式并非同样，因此对于各膜，液体样品流动的流速产生差异。作为控制流速的方法，示出有专利文献2，但是孔径、孔彼此的连接方式并非同样的这种本质上的问题没有得到解决。若流速产生差异则为了对被检测物质进行检测而花费的时间也变化，其结果，有可能在被检测物质产生结合之前错误判断为未检测出。
为了解决上述问题，设想人工制作微细流路这种方法(专利文献3～7)。若利用该方法则可以制作具有均匀结构的膜载体，因此可以降低在被检测物质产生结合之前错误判断为未检测出的可能性。
上述专利文献中，系统内的流路结构均匀，因此检测性能受限。专利文献8中，作为改善使用人工的微细流路时的检测性能的方法，示出了将以流速控制作为目标的槽型流路、和以灵敏度改善作为目标的柱型流路组合的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2014-062820号公报
专利文献2：国际公开第2016/051974号
专利文献3：日本专利第4597664号
专利文献4：日本特表2012-524894号公报
专利文献5：日本专利第5609648号
专利文献6：日本特开2016-011943号公报
专利文献7：日本特开2013-113633号公报
专利文献8：日本专利第5821430号
专利文献9：国际公开第2016/098740号
发明内容
发明要解决的问题
但是，利用上述现有技术中记载的技术的情况下，液体试样中的大部分的被检测物质、标记物在槽型的流路中、柱结构之间挤过，与被固定化于微细结构的表面部的检测物质的反应率低。这是主要原因，检测灵敏度降低。
专利文献9记载了一种液体试样检测试剂盒用膜载体，其为对液体试样中的被检测物质进行检测的检测试剂盒用的膜载体，设置有能够输送前述液体试样的至少一个流路，在前述流路的底面设置有产生用于输送前述液体试样的毛细管作用的微细结构。但是，专利文献9对于微细结构具有2处以上峰位置，没有记载。
本发明是鉴于上述问题，其课题在于，提供能够实现高灵敏度的判定的检测试剂盒用膜载体。
用于解决问题的方案
即，本发明如以下所述。
(1)一种液体试样检测试剂盒用膜载体，其为对液体试样中的被检测物质进行检测的液体试样检测试剂盒用膜载体，
具备能够输送前述液体试样的一体成型而成的至少一个流路，
在前述流路的底面设置有产生用于输送前述液体试样的毛细管作用的微细结构，
前述微细结构为每一个重复单元结构具有2处以上的高度为极大的峰位置的结构。
(2)根据(1)所述的液体试样检测试剂盒用膜载体，其中，前述每一个重复单元结构具有2处以上的高度为极大的峰位置的结构仅设置于前述流路的一部分。
(3)根据(1)或(2)所述的液体试样检测试剂盒用膜载体，其中，前述微细结构之中的峰位置之间的区域中的成为极小值的微细结构高度为峰位置处的高度的1/8以上且7/8以下。
(4)根据(1)～(3)中任一项所述的液体试样检测试剂盒用膜载体，其具有用于检测液体试样中的被检测物质的检测区。
(5)根据(4)所述的液体试样检测试剂盒用膜载体，其中，在前述检测区中检测出被检测物质时，能够用光学的方法确认被检测出。
(6)根据(1)～(5)中任一项所述的液体试样检测试剂盒用膜载体，其中，具有与前述液体试样中的前述被检测物质特异性反应的抗体或其抗原结合性片段的标记物，以能够与前述被检测物质反应的方式设置于前述液体试样检测试剂盒用膜载体的至少一部分，
能够用光学的方法确认的手段为颜色变化，前述颜色变化是由于与前述被检测物质结合了的前述标记物而产生的。
(7)根据(6)所述的液体试样检测试剂盒用膜载体，其中，前述标记物为结合了前述抗体或前述抗原结合性片段的颗粒。
(8)根据(7)所述的液体试样检测试剂盒用膜载体，其中，前述颗粒为选自由着色胶乳颗粒、荧光胶乳颗粒组成的组中的1种以上。
(9)一种液体试样检测试剂盒用膜载体，其在(4)或(5)所述的液体试样检测试剂盒用膜载体的检测区固定检测物质，所述检测物质在检测区中检测出被检测物质时产生能够用光学的方法确认被检测出的颜色变化。
(10)一种液体试样检测试剂盒，其具有(1)～(9)中任一项所述的液体试样检测试剂盒用膜载体。
(11)一种膜载体，其为对液体试样中的被检测物质进行检测的膜载体，
具备能够输送前述液体试样的流路，
在前述流路的底面设置有微细结构，
前述微细结构为每一个重复单元结构具有2处以上的高度为极大的峰位置的结构。
发明的效果
本发明的液体试样检测试剂盒用膜载体可以实施高灵敏度的检测。
附图说明
通过以下所述的优选实施方式和其附带的以下附图而进一步阐明上述目的和其它目的、特征和优点。
图1为本发明的实施方式的一例、为微细结构的俯视图。
图2为本发明的实施方式的一例、为微细结构的俯视图。
图3为本发明的实施方式的一例、为微细结构的俯视图。
图4为本发明的实施方式的一例、为微细结构的俯视图。
图5为本发明的实施方式的一例、为微细结构的俯视图和剖视图。
图6为本发明的实施方式的一例、为表示微细结构中的流动的示意图。
图7为本发明的实施方式的一例、为膜载体的示意性的俯视图。
图8为本发明的实施方式的一例、为检测试剂盒的示意性的顶视图。
图9为本发明的实施方式的一例、为膜载体的示意性的顶视图。
具体实施方式
以下使用附图对于本发明的实施方式进行说明。需要说明的是，全部附图中，对于相同的构成要素附加共通的符号、适当省略说明。另外，附图为示意图、与实际的尺寸比率不一致。
本实施方式的液体试样检测试剂盒用膜载体例如指的是对液体试样中的被检测物质进行检测的液体试样检测试剂盒用的膜载体。
本实施方式的检测试剂盒对液体试样中的被检测物质进行检测。例如如图8所示，检测试剂盒18具备膜载体3和容纳膜载体3的壳体18a。在膜载体3的表面存在滴加液体试样的滴加区3x、和用于检测液体试样中的被检测物质的检测区3y。滴加区3x在壳体18a的第一开口部18b露出。检测区3y在壳体18a的第二开口部18c露出。在膜载体3设置有输送液体试样的至少一个流路，在流路的底面设置有微细结构。微细结构至少位于滴加区3x和检测区3y之间。也可以在膜载体3的全部表面存在微细结构。
图9为膜载体3的示意性的顶视图。如图9所示，膜载体3具备输送液体试样的至少一个流路2。流路2优选通过一体成型来具备。在流路2的底面设置有微细结构(没有图示、详细说明如后文所述)。微细结构至少位于滴加区3x和检测区3y之间。也可以在膜载体3的全部表面设置微细结构。也可以膜载体3的全部表面为液体试样的流路2。微细结构产生毛细管作用。通过微细结构的毛细管作用，将液体试样借由微细结构、从滴加区3x向检测区3y(沿着输送方向1)输送。若液体试样中的被检测物质在检测区3y被检测出则检测区3y的颜色变化。
对于膜载体3的整体形状没有特别限定，例如可以为四边形等多边形、圆形、或椭圆形。膜载体3为四边形的情况下，膜载体3的纵宽(宽度方向的长度)L1例如可以为2mm以上且100mm以下、膜载体3的横宽(长度方向的长度)L2例如可以为2mm以上且100mm以下。微细结构的高度除外的膜载体的厚度例如可以为0.1mm以上且10mm以下。
例如微细结构以沿着液体试样的输送方向1变化的方式设置。也就是说，膜载体3具有沿着液体试样的输送方向1设置的多个区域(从滴加区侧起依次为第一区域A、第二区域B和第三区域C)，邻接的区域(第一区域A和第二区域B、第二区域B和第三区域C)具有互相不同的微细结构。
也可以膜载体3的全部表面为液体试样的流路。微细结构产生毛细管作用。通过微细结构的毛细管作用，将液体试样借由微细结构、从滴加区3x向检测区3y输送。若液体试样中的被检测物质在检测区3y被检测出则检测区3y的颜色变化。如图1～6所示，微细结构为凸部的总体(集合体)。也就是说，微细结构具备相当于液体试样的流路的底面的平坦部、和从平坦部突出的多个凸部。通过毛细管作用，多个凸部之间的空间作为沿着膜载体3的表面输送液体试样的流路发挥功能。也就是说，通过毛细管作用，微细结构中的空隙作为沿着膜载体3的表面输送液体试样的流路发挥功能。多个凸部可以规则性地或平移对称性地排列于膜载体的表面上。
本实施方式的一方案的液体试样的检测方法为使用检测试剂盒18的检测方法。
例如上述检测方法可以具备：将液体试样滴加到膜载体3的表面中的滴加区3x的工序；通过形成于膜载体3的表面的微细结构所发挥的毛细管作用、借由微细结构、将液体试样从滴加区3x向检测区3y输送的工序；和在输送过程中、使液体试样中的被检测物质与标记物结合、进而使被检测物质与被固定于检测区3y的试剂(以下也有时称为检测物质)结合、光学上判定检测区3y中的颜色变化(标记物的显色)的有无的工序。
标记物例如指的是与被检测物质结合的物质。标记物之中，优选为颗粒。上述检测方法中，对于预先固定化标记物的方法没有特别限制。例如标记物可以被固定化于试剂盒中的构件、例如也可以被固定化于膜载体3的一部分。
例如使用检测试剂盒18的检测方法可以具备：将液体试样和颗粒混合、使液体试样中的被检测物质与颗粒结合而制作标记物(以下也有时称为标记颗粒)的工序；将混合过的液体试样滴加到膜载体3的表面中的滴加区3x的工序；通过形成于膜载体3表面的微细结构所发挥的毛细管作用、借由微细结构、将液体试样从滴加区3x向检测区3y输送的工序；和进而使被检测物质与被固定于检测区3y的试剂结合、光学上判定检测区3y中的颜色变化(标记物的显色)的有无的工序。
上述检测方法中，对于将液体试样和标记颗粒混合的方法没有特别限制。例如可以为在装入有标记颗粒的容器中添加液体试样的方法、例如也可以将含有标记颗粒的液体和液体试样混合。例如也可以在装入有液体试样的容器的滴加口处夹着过滤器并在该过滤器中固定化标记颗粒。
本实施方式的液体试样检测试剂盒的微细结构、膜载体可以由热塑性塑料形成。也就是说，通过加工由热塑性塑料形成的膜状的基材，可以制作具有微细结构的膜载体。作为加工方法，可列举出例如热压印、UV压印、注射成型、蚀刻、光刻、机械切削、激光加工等。其中，作为廉价地实施精密的加工的方法，对于热塑性塑料的热压印是合适的。作为热塑性塑料，可列举出聚酯系树脂、聚烯烃系树脂、聚苯乙烯系树脂、聚碳酸酯系树脂、氟系树脂和丙烯酸类树脂等，具体而言，可以使用聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、环烯烃聚合物(COP)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、聚碳酸酯(PC)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等各种热塑性塑料。
上述微细结构(以下也有时称为凸部)可以通过具有凸部来形成。优选具有多个凸部。微细结构的形状为每一个重复单元结构具有2处以上的高度为极大的峰位置的形状。微细结构的形状优选为每一个重复单元结构具有5处以下的高度为极大的峰位置的形状、更优选具有3处以下的形状、特别优选具有2处的形状。
在此所称的一个重复单元结构通常称为一个凸部。
例如如图1所示，微细结构可以为两个圆锥连接而成的结构。例如如图2所示，微细结构可以为两个四棱锥连接而成的结构。例如如图3所示，微细结构可以为两个横置的三棱柱(以三棱柱中的一侧面(四边形的面)与膜载体接触的方式设置的三棱柱)连接而成的结构。从俯视微细结构时可见全部表面积，光学上容易确认被检测物质被检测出时的颜色变化的观点考虑，它们之中，优选为圆锥、多棱锥等锥体复合化而成的结构，即，具有2处以上的峰位置的锥体。锥体之中，优选为圆锥。液体试样从液体试样的流动输送方向1被输送到检测试剂盒的微细结构、膜载体。
如上述图6所示，微细结构的形状为每一个重复单元结构具有2处以上的高度为极大的峰位置的形状的情况下，从在各结构之间进行的流动1A产生对在峰位置的间隙进行的流动1B的分支，在该过程中，液体试样内关于高度方向的被检测物质和标记物的搅拌得到促进，被检测物质和标记物的反应率改善，因此检测试剂盒的性能改善。检测区的微细结构为上述结构的情况下，通过在峰位置的间隙进行的流动1B，被检测物质和标记物与微细结构的表面部碰撞。在检测区的表面部固定化有检测物质，被检测物质和标记物与检测物质碰撞，由此可以达成检测灵敏度的改善。
如上所述，对于微细结构的形状而言，每一个重复单元结构具有2处以上的高度为极大的峰位置的区域可以为微细结构整体的一部分。仅将最强地表现出基于结构的检测灵敏度改善效果的检测区形成上述结构，其它区域中，形成圆锥、多棱锥、圆锥台、多棱锥台、圆柱、多棱柱、半球、半椭圆体等单纯的结构例如具有1处峰位置的锥体，由此可以控制整体的流速的同时改善检测区中的灵敏度。
如上所述，微细结构的形状形成每一个重复单元结构具有2处以上的高度为极大的峰位置的形状的情况下，在峰位置的中间的区域产生高度为极小的区域。该区域中的高度的极小值5B(以下也有时称为成为极小值的微细结构高度)、与成为极大的峰位置中更高的值5A(高度的最大值)之比5B/5A优选为1/8以上且7/8以下、更优选1/4以上且3/4以下。若处于该范围内则从在各结构之间进行的流动产生对在峰位置的间隙进行的流动的分支，并且被检测物质和标记物所碰撞的表面部的面积也大，因此检测灵敏度改善。
如图1所示，微细结构中，为两个圆锥连接而成的结构的情况下，优选为下述。凸部11的底面的直径5C优选为圆锥的底面(圆)的直径。5A(高度的最大值)优选为从圆锥的顶点降下到底面的垂线的长度。5B(高度的极小值)优选为从成为极小的区域点降下到底面的垂线的长度。5A(高度的最大值)的垂线的垂足X、X’，5B(高度的极小值)的垂线的垂足Y优选处于底面(圆)的直径ZW上。Z、W为底面(圆)的圆周与直径的交点。圆周与直径的交点跟高度的最大值的垂线的垂足的距离(例如ZX、WX’)、高度的最大值的垂线的垂足跟高度的极小值的垂线的垂足的距离(例如XY、YX’)优选全部相同。
如图2所示，微细结构中，为两个四棱锥连接而成的结构的情况下，优选为下述。凸部11的底面的直径5C优选为底面(四边形)的边的长度。边优选为长边。5A(高度的最大值)优选为从四棱锥的顶点降下到底面的垂线的长度。5B(高度的极小值)优选为从成为极小的区域点降下到底面的垂线的长度。5A(高度的最大值)的垂线的垂足、5B(高度的极小值)的垂线的垂足优选处于底面(四边形)的同一线上。
如图3所示，微细结构中，为两个横置的三棱柱连接而成的结构的情况下，优选为下述。凸部11的底面的直径5C为底面(四边形)的边的长度。边优选为短边。5A(高度的最大值)优选为从横置的三棱柱的棱线降下到底面的垂线的长度。5B(高度的极小值)优选为从成为极小的区域点降下到底面的垂线的长度。5A(高度的最大值)的垂线的垂足、5B(高度的极小值)的垂线的垂足优选处于底面(四边形)的同一边上。
5B(高度的极小值)的垂线的垂足Y优选处于底面的中心、重心。
上述结构的高度成为极大的峰位置处的高度如图4那样各峰位置可以不同。对于多个峰位置之间的高度之比(5A’/5A)没有特别限定，从可以抑制膜载体加工时的结构的损伤的观点考虑，优选为0.5/1以上且5/1以下、更优选1/1以上且3/1以下。
在压印、注射成型等使用模具的加工方法的情况下，由于锥体的上部与底面相比变细，因此与制作相同底面的柱体相比，在模具制作时削出的体积少也没有问题，可以廉价地制作模具。
微细结构无需为几何学上正确的形状，也可以为角部圆形的情况、表面存在微细的凹凸等。
图1～5为表示本实施方式中的设置于流路底面的微细结构的俯视图及剖视图的一例。
作为本实施方式的颗粒，可列举出胶体颗粒、胶乳颗粒等。颗粒可以具有磁性、荧光发光性。作为胶体颗粒，可列举出胶体金颗粒、胶体铂颗粒的金属胶体颗粒等。它们之中，从粒径控制、分散稳定性和结合容易性的观点考虑优选为胶乳颗粒。
作为颗粒，从可见性的观点考虑，优选为选自由着色颗粒、荧光颗粒组成的组中的1种以上、更优选着色颗粒。着色颗粒若能够用肉眼检测出颜色即可。荧光颗粒若含有荧光物质即可。
作为本实施方式的胶乳颗粒的材料，没有特别限定，但是优选为聚苯乙烯。
本实施方式的颗粒跟与被检测物质特异性反应的抗体或其抗原结合而制作标记物。抗体或抗原可以为结合性片段。结合性片段指的是可以与被检测物质特异结合的片段、例如指的是抗体的抗原结合性片段、抗原的抗体结合性片段。由此，标记物可以借由抗体、抗原而与被检测物质结合。
前述微细结构的峰位置处的高度例如指的是凸部11的高度5A。对于微细结构的峰位置处的高度没有特别限定，例如优选为10～500μm、更优选50～480μm。若高度为10μm以上则流路体积增大、展开液体试样不花费长的时间。若高度为500μm以下则制作微细结构不花费非常多的时间和成本，结构的制作变得容易。
构成上述微细结构的凸部11彼此的最接近距离(以下也有时称为微细结构彼此的最接近距离)6优选为500μm以下、更优选2μm以上且100μm以下。凸部11彼此的最接近距离6可以在多个凸部11之间在该范围内变化(可以互相不同)。凸部11彼此的最接近距离6不可能小于0μm，为500μm以下的情况下，液体试样和流路的接触面积增大，由此，毛细管力增大，因此使液体试样移动变得更容易。在此，“凸部11彼此的最接近距离”指的是在同一区域内邻接的一对凸部11的最接近距离。
构成上述微细结构的凸部11的高长比优选为0.1以上且2.0以下。在此所称的高长比指的是将凸部11的高度(Lh)除以凸部11的底面10的代表长度(直径5C)(Lv)而得到的值(Lh/Lv)。高度优选为5A(高度的最大值)。高长比为0.1以上的情况下，液体试样和流路的接触面积增大，由此毛细管力增大，因此使液体试样移动变得更容易。高长比为2.0以下的情况下，微细结构的制作变得更容易。
对于膜载体的整体形状没有特别限定，例如可以为四边形等多边形、圆形、椭圆形。膜载体为四边形的情况下，膜载体的纵宽例如可以为2mm以上且100mm以下、膜载体的横宽例如可以为2mm以上且100mm以下。微细结构的高度除外的膜载体的厚度例如可以为0.1mm以上且10mm以下。
为了在本实施方式的液体试样检测试剂盒中制作检测区，需要在上述流路的至少一部分固定化有检测物质。根据上述流路的材质和检测物质的种类，有可能不能将能够目视进行检测时的判定的程度的检测物质固定化，因此此时可以仅对于检测区实施适当的表面处理。
作为上述表面处理方法，没有任何限定，例如可以使用UV照射、UV/臭氧处理、各种等离子体处理、利用3-氨基丙基三乙氧基硅烷(3-Aminopropyltriethoxysilane)、戊二醛(Glutaraldehyde)的表面修饰等各种方法。
本实施方式中，作为前述检测物质，可列举出例如抗体。抗体为与被检测物质进行抗原抗体反应的抗体，可以为多克隆抗体或单克隆抗体。在此，作为被检测物质，没有任何限定，可以为各种病原体、各种临床标记物等能够与抗体进行抗原抗体反应的任何物质。作为具体例，可例示出流感病毒、诺如病毒、腺病毒、RS病毒、HAV、HBs、HIV等的病毒抗原、MRSA、A组溶血性链锁球菌、B组溶血性链锁球菌、军团菌属菌等的细菌抗原、细菌等所产生的毒素、支原体属、沙眼衣原体、人绒毛膜促性腺激素等激素、C反应蛋白、肌红蛋白、心肌肌钙蛋白、各种肿瘤标记物、农药、和环境激素等，但是不限于它们。特别是为流感病毒、诺如病毒、C反应蛋白、肌红蛋白、和心肌肌钙蛋白等需要紧急检测出和治疗措施的项目的情况下，其有用性特别大。被检测物质可以为能单独诱发免疫响应的抗原，也可以为虽然不能单独诱发免疫响应、但是能通过抗原抗体反应与抗体结合的半抗原。
关于利用上述光学的方法进行的判定，主要可列举出利用目视进行判定和测定荧光强度的方法这两种。利用目视进行判定的情况下，优选以CIE1976L*a*b*颜色空间的表色系测定检测前和检测后的颜色时的、2种颜色刺激之间的色差(JIS Z8781-4：2013中记载的ΔE)为0.5以上。若该色差为0.5以上则容易用目视确认颜色的不同。测定荧光强度来判定的情况下，优选检测区中的荧光强度(Fl1)、与跟检测区邻接的上游区域和下游区域中的荧光强度(Fl2)之比(S/N)为Fl1:Fl2＝10:1以上。若该比为10:1以上则容易分离信号和噪音。
实施例
以下对于本实施方式进行具体说明，但是本实施方式不被这些实验例所限定。
[实验例1]
＜模具的准备＞
模具通过激光加工和机械切削来制作。该模具为铝合金A5052制。在该模具的中心部，将微细结构彼此的最接近距离6设为5μm来以图1的三角排列形式在3cm×3cm的范围内加工直径(图1的5C)为100μm、深度(表中也有时称为高度)为极小(表中为极大)的峰位置处的深度(图1的5A)为100μm、峰位置之间的区域中的深度的极大值(表中为极小值)(图1的5B)为50μm、深度的极大点存在于成为底面的圆的中心点的垂直下方向的、图1所示的两个圆锥连接而成的形状的凹部。5A的垂线的垂足X、X’、5B的垂线的垂足Y处于底面(圆)的直径ZW上。圆周与直径的交点跟高度的最大值的垂线的垂足的距离(ZX、WX’)、高度的最大值的垂线的垂足跟高度的极小值的垂线的垂足的距离(XY、YX’)相同。即，ZX＝XY＝YX’＝WX’。
5B(高度的极小值)的垂线的垂足处于底面(圆)的中心。
对于上述模具的凹凸面，为了容易且可靠地进行转印时的模具和热塑性塑料的剥离，实施脱模处理。对于脱模处理的方法，通过在Daikin Industries,Ltd.制的OPTOOL HD-2100TH中浸渍约1分钟并使其干燥后、静置一晩来进行。
＜微细结构的转印＞
使用如上所述得到的模具，对于热塑性塑料转印微细结构。作为热塑性塑料，使用聚苯乙烯(Denka Company Limited制Denka苯乙烯片材、膜厚300μm)。作为加工方法，使用热压印，装置使用SCIVAX公司制X-300。成形温度为120℃、施加压力为5.5MPa，进行10分钟转印。转印后在施加压力的状态下将热塑性塑料和模具冷却至80℃，然后去除压力，由此制作图1所示的微细结构的膜载体。
所制作的膜载体中，成为极大的峰位置高度、成为极小的峰位置高度、5B/5A(该区域中的高度的极小值5B与成为极大的峰位置中更高的值5A(高度的最大值)之比)、峰位置存在多个的结构的加工范围如表1所示。凸部为圆锥。微细结构(凸部)的高度除外的膜载体的厚度为0.2mm。
＜检测区的制作＞
在从如上所述制作的图7的膜载体的特定的一边(20A)起0.6cm和1.0cm的位置，涂布抗甲型流感NP抗体悬浮液、以及抗乙型流感NP抗体悬浮液各3cm(涂布量各3μL)，暖风下充分地干燥，将检测物质固定化。
＜标记物质的组件＞
使用纯化抗甲型流感病毒NP抗体(与上述不同的抗体)和纯化抗乙型流感病毒NP抗体(与上述不同的抗体)。在抗甲型流感病毒NP抗体通过共价键合标记粒径0.2μm的红色胶乳颗粒(SC-042-R聚苯乙烯胶乳颗粒着色胶乳颗粒JSR Life Sciences公司制)，以胶乳颗粒的浓度为0.025质量体积％(w/v％)的方式悬浮于含有糖、表面活性剂和蛋白质的Tris缓冲液，进行超声波处理，制造充分分散悬浮的抗甲型标记物。同样地制造在抗乙型流感病毒NP抗体标记蓝色胶乳颗粒而成的抗乙型标记物。
将抗甲型标记物和抗乙型标记物混合，在尺寸为3cm×1cm的玻璃纤维(33GLASSNO.10539766 Schleicher&Schuell制)涂布每1平方厘米50μL的量，暖风下充分地干燥，制作标记物垫。然后仅在所制作的膜载体的端部2mm重叠标记物垫，用切刀裁断为宽度5mm的长条，制作一体化了的液体试样检测试剂盒。
＜检测评价＞
在如上所述制作的液体试样检测试剂盒的端部滴加液体试样100μL。液体试样使用DENKA SEIKEN CO.,LTD.制Quick Navi-Flu所附带的检样悬浮液作为稀释溶液。求出将甲型流感病毒A/Beijing/32/92(H3N2)的稀释倍率由2×104增大时、在试验开始10分钟后不能目视着色线的有无的稀释倍率(能够目视判定甲型的极限倍率)。求出以该稀释倍率的1/2的稀释倍率进行检测时、由试验开始直至着色线的颜色浓度稳定为止的时间(直至甲型的浓度稳定为止的时间)作为检测时间。其结果如表1～2所示。
在如上所述制作的液体试样检测试剂盒的端部滴加液体试样100μL。液体试样使用DENKA SEIKEN CO.,LTD.制Quick Navi-Flu所附带的检样悬浮液作为稀释溶液。求出将乙型流感病毒B/Shangdong/7/97的稀释倍率由2×103增大时、在试验开始10分钟后不能目视着色线的有无的稀释倍率(能够目视判定乙型的极限倍率)。求出以该稀释倍率的1/2的稀释倍率进行检测时、由试验开始直至着色线的颜色浓度稳定为止的时间(直至乙型的浓度稳定为止的时间)作为检测时间。其结果如表1～2所示。
检测时间使用直至甲型的浓度稳定为止的时间、和直至乙型的浓度稳定为止的时间的平均值作为检测时间。
[实验例2]
峰位置之间的区域中的深度的极大值(表中为极小值)为25μm，除此之外在与实验例1相同的条件下进行实验。
[实验例3]
峰位置之间的区域中的深度的极大值(表中为极小值)为75μm，除此之外在与实验例1相同的条件下进行实验。
[实验例4]
峰位置之间的区域中的深度的极大值(表中为极小值)为12.5μm，除此之外在与实验例1相同的条件下进行实验。
[实验例5]
峰位置之间的区域中的深度的极大值(表中为极小值)为87.5μm，除此之外在与实验例1相同的条件下进行实验。
[实验例6]
图7中，在从模具中的加工范围的特定的一边(20A)起在加工范围内侧5mm量的区域(区域A)、从特定的一边的对边(20B)起在加工范围内侧15mm量的区域(区域C)，将微细结构彼此的最接近距离6设为5μm来以图1的三角排列形式排列直径为100μm、深度(表中也有时称为高度)为100μm的圆锥的凹部(该圆锥仅具有1个峰位置(顶点))。
在上述加工范围的除此以外的范围(区域B)中，与实验例1同样地制作模具。即，在模具的中心部，将微细结构彼此的最接近距离6设为5μm来以图1的三角排列形式在3cm×3cm的范围内加工直径(图1的5C)为100μm、深度(表中也有时称为高度)为极小(表中为极大)的峰位置处的深度(图1的5A)为100μm、峰位置之间的区域中的深度的极大值(表中为极小值)(图1的5B)为50μm、深度的极大点存在于成为底面的圆的中心点的垂直下方向的、图1所示的两个圆锥连接而成的形状的凹部。5A的垂线的垂足X、X’、5B的垂线的垂足Y处于底面(圆)的直径ZW上。圆周与直径的交点跟高度的最大值的垂线的垂足的距离(ZX、WX’)、高度的最大值的垂线的垂足跟高度的极小值的垂线的垂足的距离(XY、YX’)相同。即，ZX＝XY＝YX’＝WX’。5B(高度的极小值)的垂线的垂足处于底面(圆)的中心。
除此之外在与实验例1相同的条件下进行实验。
[实验例7]
实验例1的微细结构设为将微细结构彼此的最接近距离6设为5μm来以图1的三角排列形式排列直径为100μm、深度(表中也有时称为高度)为100μm的圆锥(该圆锥仅具有1个峰位置(顶点))的凹部而成的微细结构，除此之外在与实验例1相同的条件下进行实验。
[实验例10～15]
所使用的颗粒由着色胶乳颗粒变更为荧光胶乳颗粒(micromer-F荧光胶乳颗粒材料聚苯乙烯Corefront Corporation制)，求出试验开始10分钟后不能用免疫色谱读取器(C11787 Hamamatsu Photonics K.K.制)读取着色线的有无的倍率(能够进行荧光判定的极限倍率)，即，S/N比表示10以下的倍率。除此之外的内容与实验例1～6分别同样地进行。实验例15的膜载体与实验例6相同。
[表1]
[表2]
由表1～2的结果可知，本实施方式的液体试样检测试剂盒通过在流路中的微细结构中设置多个的高度峰位置，能够实施高灵敏度的检测。
产业上的可利用性
本实施方式的目的在于，提供光学上能够确认在被检测物质被检测出的免疫色谱法中、能够实现高灵敏度的判定的检测试剂盒。本实施方式的液体试样检测试剂盒由于可以廉价地实施高灵敏度的检测，因此对于能够实现使完就扔掉的POCT试剂而言是有用的。
该申请主张2017年12月11日申请的日本申请特愿2017-236605号作为基础的优先权，将其全部公开引进于此。
附图标记说明
1 液体试样的流动方向(输送方向)
1A 在各结构之间行进的流动
1B 在峰位置的间隙行进的流动
2 流路
3 膜载体
3x 滴加区
3y 检测区
5 微细结构的高度
5A 峰位置处的微细结构的高度
5A’ 峰位置处的微细结构的高度
5B 峰位置之间的极小值处的微细结构的高度
5C 微细结构的直径
6 微细结构彼此的最接近距离(最接近距离)
11 凸部
18 检测试剂盒
18a 壳体
18b 第一开口部
18c 第二开口部
20A 特定的一边
20B 特定的一边的对边
W 底面(圆)的圆周与直径的交点
X 5A(高度的最大值)的垂线的垂足
X’5A(高度的最大值)的垂线的垂足
Y 5B(高度的极小值)的垂线的垂足
Z 底面(圆)的圆周与直径的交点

Claims (11)

1.一种液体试样检测试剂盒用膜载体，其为对液体试样中的被检测物质进行检测的液体试样检测试剂盒用膜载体，
具备能够输送所述液体试样的一体成型而成的至少一个流路，
在所述流路的底面设置有产生用于输送所述液体试样的毛细管作用的微细结构，
所述微细结构为具有多个凸部、且每一个所述凸部具有2处以上的高度为极大的峰位置的结构，
所述微细结构之中的峰位置之间的区域中的成为极小值的微细结构高度为峰位置处的高度的1/8以上且7/8以下。
2.根据权利要求1所述的液体试样检测试剂盒用膜载体，其中，所述每一个所述凸部具有2处以上的高度为极大的峰位置的结构仅设置于所述流路的一部分。
3.根据权利要求1或2所述的液体试样检测试剂盒用膜载体，其具有用于检测液体试样中的被检测物质的检测区。
4.根据权利要求3所述的液体试样检测试剂盒用膜载体，其中，在所述检测区中检测出被检测物质时，能够用光学的方法确认被检测出。
5.根据权利要求1或2所述的液体试样检测试剂盒用膜载体，其中，具有与所述液体试样中的所述被检测物质特异性反应的抗体或其抗原结合性片段的标记物，以能够与所述被检测物质反应的方式设置于所述液体试样检测试剂盒用膜载体的至少一部分，
能够用光学的方法确认的手段为颜色变化，所述颜色变化是由于与所述被检测物质结合了的所述标记物而产生的。
6.根据权利要求5所述的液体试样检测试剂盒用膜载体，其中，所述标记物为结合了所述抗体或所述抗原结合性片段的颗粒。
7.根据权利要求6所述的液体试样检测试剂盒用膜载体，其中，所述颗粒为选自由着色胶乳颗粒、荧光胶乳颗粒组成的组中的1种以上。
8.一种液体试样检测试剂盒用膜载体，其在权利要求3所述的液体试样检测试剂盒用膜载体的检测区固定检测物质，所述检测物质在检测区中检测出被检测物质时产生能够用光学的方法确认被检测出的颜色变化。
9.一种液体试样检测试剂盒用膜载体，其在权利要求4所述的液体试样检测试剂盒用膜载体的检测区固定检测物质，所述检测物质在检测区中检测出被检测物质时产生能够用光学的方法确认被检测出的颜色变化。
10.一种液体试样检测试剂盒，其具有权利要求1～9中任一项所述的液体试样检测试剂盒用膜载体。
11.一种膜载体，其为对液体试样中的被检测物质进行检测的膜载体，
具备能够输送所述液体试样的流路，
在所述流路的底面设置有微细结构，
所述微细结构为具有多个凸部、且每一个所述凸部具有2处以上的高度为极大的峰位置的结构，
所述微细结构之中的峰位置之间的区域中的成为极小值的微细结构高度为峰位置处的高度的1/8以上且7/8以下。
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