CN111454166A - 制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法 - Google Patents

制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111454166A
CN111454166A CN201911403717.XA CN201911403717A CN111454166A CN 111454166 A CN111454166 A CN 111454166A CN 201911403717 A CN201911403717 A CN 201911403717A CN 111454166 A CN111454166 A CN 111454166A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bicyclo
octane
amino
ethyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201911403717.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN111454166B (zh
Inventor
周章涛
黄志宁
陈润林
崔锦栋
陈科
蓝天琪
叶伟平
费安杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong Raffles Pharmatech Co ltd
Original Assignee
Guangdong Raffles Pharmatech Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong Raffles Pharmatech Co ltd filed Critical Guangdong Raffles Pharmatech Co ltd
Priority to CN201911403717.XA priority Critical patent/CN111454166B/zh
Priority to PCT/CN2020/099360 priority patent/WO2021135127A1/zh
Priority to US17/262,079 priority patent/US20220033344A1/en
Priority to EP20911028.7A priority patent/EP3904333A4/en
Publication of CN111454166A publication Critical patent/CN111454166A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111454166B publication Critical patent/CN111454166B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
    • C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种合成(2S,3S)‑3‑氨基‑二环[2.2.2]辛烷‑2‑甲酸酯的方法；属于医药中间体合成领域。本发明的目的是为了解决(2S,3S)‑3‑氨基‑二环[2.2.2]辛烷‑2‑甲酸酯制备成本高、物料安全性低等问题，进一步提高产能，降低生产成本。本发明方法以3‑羰基‑二环[2.2.2]辛烷‑2‑甲酸酯为起始原料，依次进行还原胺化、碱性构型翻转、氢化脱除保护基等，得到目标产品。采用本发明合成方法合成(2S,3S)‑3‑氨基‑二环[2.2.2]辛烷‑2‑甲酸酯，采用新颖的工艺路线，收率大于65％，具有路线新颖、反应条件温和、成本低廉等特点。

Description

制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法
技术领域
本发明属于医药中间体有机化学合成领域，具体涉及一种使用自主设计的、创新的中间体，合成和产业化(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的新方法。
背景技术
(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯是一类合成难度较高的手性小分子。该手性片段被广泛用于一类流感病毒RNA聚合酶抑制剂的生产制造中，其中最具代表性的为美国Vertex公司研发的匹莫地韦，已进入临床III期研究阶段。该类药物的作用靶点新颖，对解决流感病毒耐药性有着里程碑式的意义。
Figure BDA0002348060540000011
目前关于(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯这一结构片段的合成报导主要有以下三条路线：
路线一，如下专利报导路线一所示。该路线以环己二烯为起始物料，与马来酸酐发生狄尔斯-阿尔德反应(Diels-Alder reaction)，进一步在喹啉丁的作用下选择性醇解得到顺式羧酸酯，在强碱条件下酯基构型发生翻转，最后用叠氮磷酸二苯酯进行柯提斯重排(Curtius rearrangement)，脱苄氧羰基得到目标产品。虽然起始物料较为廉价，但这一路线的主要不足包括：
(1)、需要用到昂贵的手性有机碱喹啉丁进行去对称化醇解，导致成本高昂；
(2)、需要用到易爆的叠氮化合物，有安全隐患，不利于放大生产；
(3)、总收率低于20％。
Figure BDA0002348060540000021
路线二，如下专利报导路线二所示。该路线以环己二烯为起始物料，与丙炔酸乙酯发生狄尔斯-阿尔德反应，进一步氢化选择性还原双键后，低温下与手性胺基负离子进行迈克尔加成反应(Michael addition reaction)，最后脱除两个保护基得到目标化合物。
该路线也存在诸多不足。首先是起始物料昂贵，成本较高；其次，在选择性还原双键过程中，使用了特殊的金属催化剂，后续的加成反应使用超低温等苛刻条件，不利于放大生产；整体生产成本也较高。
Figure BDA0002348060540000022
路线三，如下专利报导路线三所示。该路线以乙醛酸乙酯为起始原料，在碱性条件下和硝基甲烷发生亨利反应(Henry reaction)，经消除反应得到硝基丙烯酸乙酯，在手性助剂的催化下，与环己二烯发生狄尔斯-阿尔德反应，进一步氢化得到目标产品。
该路线虽然路线简短，但原料昂贵且化学性质不稳定，同时硝基甲烷和含硝基中间体的使用给生产上带来较大的安全风险。
Figure BDA0002348060540000031
综上所述，目前所报导的(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯合成路线在存在着生产风险大、成本高的特点，难以满足制药工业对这一类医药中间体的需求。
发明内容
针对现有技术的不足，为解决(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯制备成本较高、物料安全性低、难以生产放大等问题，本发明提供了一种经过两个自主设计的、创新的中间体，制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法。该方法运用了手性还原胺化策略，取得了优异的效果。
本文提供一种制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法，所述方法包括：以3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯为原料，经过还原胺化，酯基构型翻转，脱除保护基，得到所述(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯，反应过程如下合成路线所示，
Figure BDA0002348060540000041
，其中X、Y、R都是有机取代基团。
根据本发明的一种实施方式，所述方法包括以下步骤：
S1、在酸存在下，将3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯与手性胺反应，得到3-胺基-二环[2.2.2]辛烯-2-甲酸酯；
S2、将所述3-胺基-二环[2.2.2]辛烯-2-甲酸酯用还原剂还原或金属催化氢化，得到(2R,3S)-3-胺基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯；
S3、在强碱条件下，所述(2R,3S)-3-胺基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的酯基构型翻转，得到(2S,3S)-3-胺基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯；
S4、将(2S,3S)-3-胺基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯氢化，脱除保护基，得到(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯。
根据本发明的一种实施方式，在上述合成路线中，R为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或者苄基；X为甲基、乙基、苯基或者1-萘基；Y为甲基、乙基、苯基或者1-萘基；X、Y不相同且X基团大于Y基团。所述X基团大于Y基团，是指X基团的质量大于Y基团的质量，或者X基团的相对分子量大于Y基团的相对分子量。在上述X、Y基团的选择范围中，由于X基团的相对分子量大于Y基团的相对分子量，使得X基团的空间位阻效应大于Y基团的空间位阻效应，手性胺(化合物III)为S构型，最终有利于获得手性的S构型产物。
根据本发明的一种实施方式，基于物料的可获得性考虑，X优选为苯基、Y优选为甲基、R优选为乙基。
根据本发明的一种实施方式，步骤S1中，所述氢化还原的金属催化剂包括铂碳、二氧化铂、金属钌催化剂中的一种；还原试剂还原包括硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三氟乙酰氧基硼氢化钠中的一种。
根据本发明的一种实施方式，在步骤S2中，所述金属催化氢化使用金属催化剂进行，所述金属催化剂包括铂碳、二氧化铂、金属钌催化剂中的至少一种；所述还原剂包括硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三氟乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种；优选的，为了进一步提高反应的选择性，所述金属催化剂为二氧化铂；所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。
根据本发明的一种实施方式，在步骤S3中，所述强碱包括叔丁醇钠、叔戊醇钠、二异丙基氨基锂、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠、双(三甲硅基)氨基钾中的至少一种；优选的，考虑物料的价格和可获得性，所述强碱为叔丁醇钠。
根据本发明的一种实施方式，在步骤S1中，所述酸为有机酸或者无机酸；优选的，所述酸为有机强酸；进一步优选的，所述酸包括对甲基苯磺酸或三氟乙酸。
本文提供如下式V所示的化合物，其中所述R为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或者苄基，优选为乙基；所述X为甲基、乙基、苯基或者1-萘基，所述Y为甲基、乙基、苯基或者1-萘基，且X和Y不相同、X基团大于Y基团；
优选的，X为苯基，Y为甲基，
Figure BDA0002348060540000051
本文提供如上所述化合物V用于制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的用途。
本文提供下式VI所示的化合物，其中所述R为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或者苄基，优选为乙基；所述X为甲基、乙基、苯基或者1-萘基，所述Y为甲基、乙基、苯基或者1-萘基，且X和Y不相同、X基团大于Y基团；
优选的，X为苯基，Y为甲基，
Figure BDA0002348060540000061
本文提供如上所述化合物VI用于制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的用途。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1.采用本发明的合成路线制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯，工艺路线新颖，得到新颖的中间体化合物V、化合物VI，总收率大于65％，具有路线简短反应条件相对温和等特点。
2.本发明提供的路线能够得高手性纯的中间体，经过简单的结晶纯化后可以将目标产品的手性纯度提高到99.5％以上。
3.工艺使用原料易得，成本较低，无特殊操作工艺，对设备要求不高，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征更易被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为清楚的界定。
实施例1：
Figure BDA0002348060540000071
1、(S)-3-(1-苯乙胺基)-二环[2.2.2]辛烯-2-甲酸乙酯的合成
往反应釜中加入1000L甲苯，100.0kg 3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，12kg对甲基苯磺酸，80.0kg S-1-苯乙胺，氮气保护下回流反应12小时，得到烯胺中间体(S)-3-(1-苯乙胺基)-二环[2.2.2]辛烯-2-甲酸乙酯，用于下一步反应。
2、(2R,3S)-3-((S)-1-苯乙胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的合成
将上述烯胺中间体(S)-3-(1-苯乙胺基)-二环[2.2.2]辛烯-2-甲酸乙酯溶液脱溶，再加入1500L四氢呋喃，500L乙酸，然后冷却后加入106.2kg三乙酰氧基硼氢化钠。升到室温，反应3小时。滴加3N氢氧化钠溶液调节到碱性，乙酸乙酯萃取(800Lx 2)，合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得到115g(2R,3S)-3-((S)-1-苯乙胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(对应本发明合成路线中的化合物IV)，淡黄色油状物，收率85％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.32(m,5H)，δ4.18(q,2H)，δ3.65(q,1H)，δ2.81-2.89(m,2H)，δ1.83(m,2H),δ1.27-1.56(m,11H),δ1.25(t,3H)；ESI-MS：m/z 302.34[M+1]
3、(2S,3S)-3-((S)-1-苯乙胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的合成
往反应釜中加入500L四氢呋喃，500L叔丁醇，64kg叔丁醇钠，氮气保护下冷却到0-10℃，滴加(2R,3S)-3-((S)-1-苯乙胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的四氢呋喃溶液(100kg溶解于100L四氢呋喃中)。滴加完毕，保温反应2小时，反应液加入到500L饱和氯化铵溶液中淬灭。乙酸乙酯萃取(800L x 2)，合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩后得到90.0kg(2S,3S)-3-((S)-1-苯乙胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(对应本发明合成路线中的化合物V)，淡黄色油状物，收率90.0％，非对映体纯度97.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.31(m,5H)，δ4.13(q,2H)，δ3.79(q,1H)，δ3.12(d,1H),δ2.22(d,1H),δ1.93(d,1H),δ1.42-1.76(m,8H)，δ1.23-1.34(m,8H)；ESI-MS：m/z 302.34[M+1]
4、(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的合成
往1000L不锈钢氢化釜中加入500L乙醇，8.00kg(2S,3S)-3-((S)-1-苯乙胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，8kg 10％钯碳，氮气置换后，氢气加压到0.6MPa，升温到50℃反应12小时。过滤除去钯碳，滤液浓缩得到50kg(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(对应本发明合成路线中的化合物I)，淡黄色油状物，收率97.0％，手性纯度97.5％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.18(q,2H)，δ3.37-3.38(m,1H)，δ2.13-2.17(m,3H)，δ1.98-2.00(m,1H),δ1.78-1.83(m,1H),δ1.36-1.67(m,9H),δ1.27(t,3H)；ESI-MS：m/z198.26[M+1]
实施例2：
Figure BDA0002348060540000081
1、(S)-3-(1-萘乙胺基)-二环[2.2.2]辛烯-2-甲酸乙酯的合成
往反应釜中加入1000L甲苯，100.0kg 3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，10.0kg三氟乙酸，113kg S-1-萘乙胺，氮气保护下回流反应12小时。降到室温，300L饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层浓缩至200L，加入500L正庚烷，室温搅拌3小时，过滤，少量正庚烷洗涤，真空干燥得到133.6kg(S)-3-(1-苯乙胺基)-二环[2.2.2]辛烯-2-甲酸乙酯，白色固体，收率75.3％。
2、(2R,3S)-3-((S)-1-萘乙胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的合成
往1000L不锈钢高压釜中加入300L乙醇，200L乙酸乙酯，100.0kg(S)-3-(1-萘乙胺基)-二环[2.2.2]辛烯-2-甲酸乙酯，10.0kg 5％铂碳，氮气置换后氢气加压到1MPa，升温到35反应10小时，过滤除去铂碳，滤液浓缩得到100.0kg(2R,3S)-3-((S)-1-萘乙胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，类白色固体，收率99.4％。
3、(2S,3S)-3-((S)-1-萘乙胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的合成
往反应釜中加入500L四氢呋喃，500L叔丁醇，50.0kg叔丁醇钠，氮气保护下冷去到0-10℃，滴加(2R,3S)-3-((S)-1-萘乙胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的四氢呋喃溶液(100.0kg溶解于100L四氢呋喃中)。滴加完毕，保温反应2小时，反应液加入到500L饱和氯化铵溶液中淬灭。乙酸乙酯萃取(800L x 2)，合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩后得到92.0kg(2S,3S)-3-((S)-1-萘乙胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，淡黄色固体，收率92.0％，非对映体纯度98.0％。
4、(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的合成
往1000L不锈钢氢化釜中加入500L乙醇，90.0kg(2S,3S)-3-((S)-1-萘乙胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，9kg 10％钯碳，氮气置换后，氢气加压到1MPa，升温到50℃反应12小时。过滤除去钯碳，滤液浓缩得到50.0k g(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，淡黄色油状物，收率99.0％，手性纯度98.1％。

Claims (10)

1.制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法，其特征在于，所述方法包括：以3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯为原料，经过还原胺化，酯基构型翻转，脱除保护基，得到所述(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯，反应过程如下所示，
Figure FDA0002348060530000011
，
其中X、Y、R都是有机取代基团。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
S1、在酸存在下，将3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯与手性胺反应，得到3-胺基-二环[2.2.2]辛烯-2-甲酸酯；
S2、将所述3-胺基-二环[2.2.2]辛烯-2-甲酸酯用还原剂还原或金属催化氢化，得到(2R,3S)-3-胺基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯；
S3、在强碱条件下，所述(2R,3S)-3-胺基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的酯基构型翻转，得到(2S,3S)-3-胺基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯；
S4、将(2S,3S)-3-胺基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯氢化，脱除保护基，得到(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，
所述R为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或者苄基，优选为乙基；
所述X为甲基、乙基、苯基或者1-萘基，所述Y为甲基、乙基、苯基或者1-萘基，且X和Y不相同、X基团大于Y基团；
优选的，X为苯基，Y为甲基。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤S2中，所述金属催化氢化使用金属催化剂进行，所述金属催化剂包括铂碳、二氧化铂、金属钌催化剂中的至少一种；所述还原剂包括硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三氟乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种；
优选的，所述金属催化剂为二氧化铂；所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤S3中，所述强碱包括叔丁醇钠、叔戊醇钠、二异丙基氨基锂、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠、双(三甲硅基)氨基钾中的至少一种；
优选的，所述强碱为叔丁醇钠。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤S1中，所述酸为有机酸或者无机酸；优选的，所述酸为有机强酸；进一步优选的，所述酸包括对甲基苯磺酸或三氟乙酸。
7.如下式V所示的化合物，其中所述R为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或者苄基，优选为乙基；所述X为甲基、乙基、苯基或者1-萘基，所述Y为甲基、乙基、苯基或者1-萘基，且X和Y不相同、X基团大于Y基团；
优选的，X为苯基，Y为甲基，
Figure FDA0002348060530000031
8.如权利要求7所述化合物V用于制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的用途。
9.如下式VI所示的化合物，其中所述R为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或者苄基，优选为乙基；所述X为甲基、乙基、苯基或者1-萘基，所述Y为甲基、乙基、苯基或者1-萘基，且X和Y不相同、X基团大于Y基团；
优选的，X为苯基，Y为甲基，
Figure FDA0002348060530000032
10.如权利要求9所述化合物VI用于制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的用途。
CN201911403717.XA 2019-12-30 2019-12-30 制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法 Active CN111454166B (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911403717.XA CN111454166B (zh) 2019-12-30 2019-12-30 制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法
PCT/CN2020/099360 WO2021135127A1 (zh) 2019-12-30 2020-06-30 制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法
US17/262,079 US20220033344A1 (en) 2019-12-30 2020-06-30 Method for preparing (2s,3s)-3-amino-bicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate
EP20911028.7A EP3904333A4 (en) 2019-12-30 2020-06-30 PROCESS FOR THE PREPARATION OF (2S3S)-3-AMINO-BICYCLO[2.2.2]OCTANE-2-CARBOXYLATE

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911403717.XA CN111454166B (zh) 2019-12-30 2019-12-30 制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111454166A true CN111454166A (zh) 2020-07-28
CN111454166B CN111454166B (zh) 2021-02-26

Family

ID=71672412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911403717.XA Active CN111454166B (zh) 2019-12-30 2019-12-30 制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20220033344A1 (zh)
EP (1) EP3904333A4 (zh)
CN (1) CN111454166B (zh)
WO (1) WO2021135127A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111620788A (zh) * 2020-04-20 2020-09-04 广东莱佛士制药技术有限公司 一种制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060211730A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-21 Wyeth Beta-sulfonamide hydroxamic acid inhibitors of tace/matrix metalloproteinase
CN105849105A (zh) * 2013-11-13 2016-08-10 沃泰克斯药物股份有限公司 制备流感病毒复制抑制剂的方法
WO2018041263A1 (zh) * 2016-09-05 2018-03-08 广东众生药业股份有限公司 抗流感病毒嘧啶衍生物
CN109678738A (zh) * 2018-12-26 2019-04-26 深圳市华先医药科技有限公司 一种合成(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105849405B (zh) * 2013-09-05 2019-02-12 安德里兹水利有限公司 用于水轮机的蜗壳以及布置蜗壳的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060211730A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-21 Wyeth Beta-sulfonamide hydroxamic acid inhibitors of tace/matrix metalloproteinase
CN105849105A (zh) * 2013-11-13 2016-08-10 沃泰克斯药物股份有限公司 制备流感病毒复制抑制剂的方法
WO2018041263A1 (zh) * 2016-09-05 2018-03-08 广东众生药业股份有限公司 抗流感病毒嘧啶衍生物
CN109678738A (zh) * 2018-12-26 2019-04-26 深圳市华先医药科技有限公司 一种合成(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111620788A (zh) * 2020-04-20 2020-09-04 广东莱佛士制药技术有限公司 一种制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN111454166B (zh) 2021-02-26
EP3904333A4 (en) 2022-05-11
WO2021135127A1 (zh) 2021-07-08
EP3904333A1 (en) 2021-11-03
US20220033344A1 (en) 2022-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI353350B (en) Process
CN108440330B (zh) 一种盐酸多西环素的制备方法
KR20070098942A (ko) 고순도의 치환된 퀴녹살린의 제조 방법
TW201620874A (zh) ε－己內醯胺之製造方法
JP2007519710A (ja) １−（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンズヒドリル−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）キヌクリジン−３−アミンの製造方法
CN111454166B (zh) 制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法
CN110845482B (zh) 制备吲哚化合物的方法
JP2008143832A (ja) 脂環式アミン又は飽和複素環式アミンの製造方法
TWI482749B (zh) 由二氟乙腈製備２，２－二氟乙胺及其鹽類之方法
WO2015035735A1 (zh) 一种西格列汀的中间体化合物的制备方法
CN111793016A (zh) 一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物
CN111620788B (zh) 一种制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法
JP4558709B2 (ja) ４−アミノメチル−３−アルコキシイミノピロリジンメタンスルホン酸塩の新規な製造方法
JP2008063335A (ja) カルボニル化合物から１，２−ジオールを製造する方法
CN110981934B (zh) 一种阿加曲班水合物的合成方法
JPH048426B2 (zh)
CN113200997B (zh) 2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的合成方法
CN110668958A (zh) 一种制备(r)-3-氨基丁醇的方法
JP4112651B2 (ja) シス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法
JPH0359887B2 (zh)
TW202334100A (zh) 芳香族硝基化合物之催化氫化
WO2013061224A1 (en) Process for the preparation of aliskiren
CN114853624B (zh) 一种4-氨基-1-丁醇及其n-保护的衍生物的制备方法
CN114605301B (zh) 一种制备帕罗韦德中间体的方法
CN108948022B (zh) 一种托法替布的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant