CN111447923A - 固体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种固体组合物，所述固体组合物包含液体油和固体脂质的混合物。固体脂质充当油的固体载体媒介物，从而允许油以相对高的载量以固体形式被提供。

Description

固体组合物
引言
本发明涉及一种固体组合物，特别地涉及一种包含油诸如有机油的固体组合物。本发明还涉及制备这样的固体组合物的方法、稳定油的方法以及所述固体组合物的用途。
背景
许多产品-包括例如，药物、营养品(nutraceutical)、食品补充剂(foodsupplement)、化妆品、农业产品、杀虫剂-包含液体油，液体油中的许多包含生物活性组分。这样的液体油可以包括海洋油(marine oil)(McLennan和Abeywardena 2005；Weitz等人，2010)、植物油(Rubilar等人，2012)以及甚至精油(Beir～ao da Costa等人，2013)。值得注意的实例包括亚麻籽油、ω3油、鱼油、月见草油、琉璃苣油(borage oil)、蓖麻油、鳄梨油、印度楝树籽油(neem seed oil)、橄榄油以及菜籽油等。
由于所有油在标准环境温度和压力(SATP)趋于是(不同粘度的)液体，因此它们继承与其操作、运输和储存稳定性相关的问题。某些油，诸如鱼油和蓖麻油，在味道和气味方面是令人不愉快的，并且因此，可能致使某些产品诸如药物对于消耗者和/或患者是稍微难以接受的-结果是对重要药物方案的顺从性(compliance)可能被破坏。由液体油引起的另外的问题包括剂量的不均匀性，这是药物产品和营养品产品中的特定的问题。又一问题是其化学不稳定性和氧化劣化(oxidative deterioration)。
喷雾干燥(Bao等人，2011；Polavarapu等人，2011)和凝聚(Leimann等人，2009；Xiao等人，2014)可能是食品工业中包封各种油的最常用的技术(Wan等人，2011；Wang等人，2011；Aghbashlo等人，2012；Huang等人，2014)。淀粉及其衍生物，例如麦芽糊精(Liu等人，2001)、β-环糊精(Bhandari等人，1999；Partanen等人，2001)和树胶(Kim和Moore，1996；Beristain等人，2001)、明胶、酪蛋白、纤维素以及合成物(synthetic)(例如，尼龙、聚乙烯和聚酯)已经被用作通过喷雾干燥包封油的壁材料(wall material)。由于喷雾干燥涉及水性进料，所以为了该工艺可行，相关的聚合物必须在水中是充分可溶性的。这些工艺通常产生具有相对低的油载量(payload)(通常小于30％)和高水平的表面油的大颗粒。这样的颗粒可以是不合意的。
其他技术，诸如油的冷冻干燥(Heinzelmann等人，2000)，允许避免喷雾干燥的相对高的温度，因为冷冻干燥固有地是低温工艺。
最近，挤出技术已经被用于包封某些植物油和精油，包括用于食品工业和杀虫剂工业的橄榄油、丁香油、百里香油和肉桂油(Sun-Waterhouse等人，2011；Soliman等人，2013)。挤出技术已经几乎专门地用于将油微包封(microencapsulate)在碳水化合物基质中(Yilmaz等人，2001)。在熔融注射工艺中，芯材料被分散在熔融碳水化合物中，并且然后通过一个或更多个模具(孔口)被压制到冷的脱水液体诸如异丙醇和液氮的浴中。然而，可选择的工艺是合意的，特别是当碳水化合物在高温可能不稳定时。
最近，鱼油由于其是ω-3脂肪酸的丰富来源，已经是兴趣增加的主题，ω-3脂肪酸具有潜在的健康益处(Tur,J.A等人，2012)，诸如心血管疾病的预防和慢性疾病、精神紊乱或婴儿发育不良的降低的风险。鱼油包含二十碳五烯酸(EPA，20:5)和二十二碳六烯酸(DHA，22:6)ω-3脂肪酸，这些物质被报道具有最高的生物活性(Gulotta,A等人，2014)。然而，这些和其他海洋油组分倾向于氧化劣化，这尤其可以导致在储存时产生不合意的腐臭气味和味道。文献研究表明，鱼油对氧、光和温度是敏感的，这些都是鱼油的劣化和令人不愉快的气味的重要因素。因此，希望克服这样的问题。
本发明的目的是解决现有技术中固有的问题。另一个目的是解决上文提及的问题中的一个或更多个。另一个目的是有助于含油产品的新用途。
发明概述
根据本发明的第一方面，提供了一种固体组合物，所述固体组合物包含油组分和脂质组分。
根据本发明的另外的方面，提供了一种制备固体组合物的方法，所述方法包括将油组分和脂质组分混合在一起，以形成油-脂质混合物，以及任选地进一步加工油-脂质混合物。
根据本发明的另外的方面，提供了一种固体组合物，所述固体组合物通过如本文定义的制备固体组合物的方法获得、可获得或直接获得。
根据本发明的另外的方面，提供了一种含油产品，所述含油产品包含如本文定义的固体组合物。
根据本发明的另外的方面，提供了一种制备含油产品的方法，所述方法包括：
a)将如本文定义的固体组合物并入产品中；或
b)在产生固体组合物之后，将固体组合物转化成含油产品；或
c)在如本文定义的制备固体组合物的方法期间(或作为该方法的一部分)，产生含油产品。
根据本发明的另外的方面，提供了一种含油产品，所述含油产品通过如本文定义的制备含油产品的方法获得、可获得或直接获得。
在特定的实施方案中，含油产品是口服剂型，合适地药物口服剂型、营养品口服剂型或食品补充剂口服剂型。在特定的实施方案中，含油产品是个人护理产品，例如香料。
根据本发明的另外的方面，提供了一种营养品组合物/药物组合物(合适地可口服施用(orally-administrable)的营养品组合物/药物组合物或用于制备可口服施用的营养品组合物/药物组合物的组合物，例如通过溶解在水中)，所述营养品组合物/药物组合物包含油组分和脂质组分(或如本文定义的固体组合物)。在实施方案中，油组分是营养剂/药剂或包含营养剂/药剂。在实施方案中，油组分是海洋油，合适地鱼油。可选择地，营养品组合物/药物组合物可以包含除了油组分之外的营养剂/药剂。合适地，这样的营养剂/药剂是疏水性的，并且可溶于油组分中。
根据本发明的另外的方面，提供了一种包封油组分的方法，所述方法包括将油组分并入到如本文定义的固体组合物中，合适地经由如本文定义的制备固体组合物的方法。
根据本发明的另外的方面，提供了一种稳定油组分的方法，所述方法包括将油组分并入到如本文定义的固体组合物中，合适地经由如本文定义的制备固体组合物的方法。
根据本发明的另外的方面，提供了一种(如本文定义的)固体组合物，所述固体组合物用作药物、用于治疗、用于外科手术或用于诊断和/或预后。
根据本发明的另外的方面，提供了(如本文定义的)固体组合物在制造用于治疗的药物中的用途。
关于本发明的任何特定方面描述的任何特征(包括任选的、合适的和优选的特征)还可以是本发明的任何其他方面的特征(包括任选的、合适的和优选的特征)。
附图简述
为了更好地理解本发明并且示出如何将本发明的实施方案付诸于实践，现在通过实例的方式参考以下示意图，在示意图中：
图1以图示出了两种不同类型的油性物质，以及所述油性物质可以通过实施本发明被转化成的粉状产品。
图2示出了转化前的鱼油(左)和转化后的包含50％油的鱼油微粒(右)的图片。
图3示出了双螺杆热熔挤出机及其技术规格。
图4示出了使用热熔挤出产生的包含50％油的鱼油微粒。
图5示出了EPA酯标准的校准图。
图6示出了DHA酯标准的校准图。
图7示出了MDA(0-10nmol/mL)的校准图。
图8示出了鱼油的质子NMR光谱和光谱归属，示出了EPA峰和DHA峰两者。
图9示出了鱼油的放大的质子NMR光谱，以确定任何醛峰。
图10示出了鱼油和强制降解的鱼油样品(forcibly degraded fish oil sample)的完整质子NMR光谱。
图11示出了鱼油、鱼油微粒和强制降解的鱼油的GC-MS比较。
图12示出了在六个月时间段内采取的鱼油的若干质子NMR光谱：(a)全质子NMR光谱；和(b)放大的质子NMR光谱两者，以示出任何醛峰。
图13示出了在六个月时间段内采取的鱼油微粒的若干质子NMR光谱：(a)全质子NMR光谱；和(b)放大的质子NMR光谱两者，以示出任何醛峰。
图14示出了鱼油微粒在六个月内的GC-MS光谱和比较数据，以鉴别降解产物。
图15示出了鱼油在六个月内的GC-MS光谱和比较数据，以鉴别降解产物。
图16示出了看起来类似的来自两种技术的50:50比率的鱼油微粒产品。
图17示出了(来自挤出的)鱼油微粒的GC-MS光谱。
图18示出了A-棕榈酸抗坏血酸酯(模型药物)；B-橄榄油；和C-药物负载的橄榄油微粒(drug-loaded olive oil microparticle)的1H NMR光谱。
图19示出了包含棕榈酸抗坏血酸酯的微粒、橄榄油和棕榈酸抗坏血酸酯的1H NMR光谱之间的比较。
图20示出了无降解产物的具有药物的固体脂质微粒的GC-MS跟踪。
图21a)微粒的扫描电子显微术图像，和b)微粒的单独的图像，c)二山萮酸甘油酯微粒的扫描电子显微术图像，和d)二山萮酸甘油酯微粒的单独的图像。
图22示出了(从上到下)：a)鱼油微粒；b)本体二山萮酸甘油酯；和c)鱼油的DSC。
图23示出了纯的a)微粒、b)鱼油、c)二山萮酸甘油酯的拉曼光谱，和d)微粒、鱼油和二山萮酸甘油酯的比较的拉曼光谱。
图24示出了纯的a)本体二山萮酸甘油酯、b)微粒的XRD跟踪，c)微粒和本体二山萮酸甘油酯的比较的XRD跟踪。
发明详述
定义
除非另外陈述，否则说明书和权利要求中使用的以下术语具有下文阐述的以下含义。
在整个本说明书的描述和权利要求中，词语“包括(comprise)”和“包含(contain)”及其变型意指“包括但不限于”，并且它们不意图(并且不)排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。在整个本说明书的描述和权利要求中，除非上下文另外要求，否则单数涵盖复数。特别地，除非上下文另外要求，否则在使用不定冠词的情况下，本说明书应被理解为预期多数(plurality)以及单数(singularity)。
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或组应被理解为可适用于本文描述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。在本说明书(包括任何所附的权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征和/或如此公开的任何方法或工艺的所有步骤可以以任何组合被组合，除了其中这样的特征和/或步骤中的至少某些相互排斥的组合之外。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展至本说明书(包括任何所附的权利要求、摘要和附图)中公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或扩展至如此公开的任何方法或工艺的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。
读者的注意被引导至与本申请相关的本说明书同时提交的或在本说明书之前提交的并且随本说明书一起向公众开放查阅的所有论文和文献，并且所有这样的论文和文献的内容通过引用并入本文。
为了避免疑义，特此陈述，在本说明书中在标题“背景”下较早公开的信息与本发明是相关的并且被视为本发明的公开内容的一部分。
除非另外陈述，否则本文中对“平均(average)”值的任何提及意图涉及平均值(mean value)。
在组合物被称为包含多种规定的成分(任选地以规定量的浓度)的情况下，所述组合物可以任选地包含除所规定的那些之外的另外的成分。然而，在某些实施方案中，被称为包含多种规定的成分的组合物实际上可以基本上由所有规定的成分组成或者由所有规定的成分组成。
在本文中，在组合物被称为“基本上由特定组分组成”的情况下，所述组合物适合地包含至少70wt％的所述组分、适合地至少90wt％的所述组分、适合地至少95wt％的所述组分、最适合地至少99wt％的所述组分。适合地，被称为“基本上由特定组分组成”的组合物由除了一种或更多种微量杂质外的所述组分组成。
在给定组合物的特定组分的量或浓度被指定为重量百分比(wt％或％w/w)的情况下，所述重量百分比是指相对于组合物作为整体的总重量的所述组分的按重量计的百分比。本领域技术人员将理解，组合物的所有组分的重量百分比的和将总计为100wt％。然而，在并非所有组分被列出的情况下(例如，在组合物被称为“包含”一种或更多种特定组分的情况下)，重量百分比余量可以任选地由未指定的成分(例如稀释剂，诸如水，或其他非必要的但合适的添加剂)补足至100wt％。
在本文中，除非另外陈述，否则当关于多种成分/组分使用时，术语“份(part)”(例如重量份(part by weight)，pbw)指的是所述多种成分/组分之间的相对比率。两种、三种或更多种组分的表述摩尔比或重量比产生相同的效果(例如，x、y和z的摩尔比是分别地x1:y1:z1，或是范围x1-x2:y1-y2:z1-z2)。尽管在许多实施方案中，组合物中单独的组分的量可以作为“wt％”值给出，但是在可选择的实施方案中，任何或所有的这样的wt％值可以被转化为重量份(或相对比率)以定义多组分组合物。这是因为在本发明的液体药物组合物中，组分之间的相对比率通常比其绝对浓度更重要。在包含多种成分的组合物仅按照重量份描述(即仅指示成分的相对比率)的情况下，没有必要规定所述成分的绝对量或浓度(无论是总体上还是单独地)，因为本发明的优点可以源自各成分的相对比率而不是其绝对量或浓度。然而，在某些实施方案中，这样的组合物基本上由规定的成分和稀释剂(例如水)组成或者由规定的成分和稀释剂(例如水)组成。
术语“摩尔百分比”(即mol％)是本领域技术人员很好地理解的，并且特定成分(constituent)的mol％意指特定成分的量(以摩尔表示)除以所有成分(包括该特定成分)的总量转换成百分比(即通过乘以100)。mol％的概念与摩尔分数直接相关。
术语“大体上不含(substantially free)”，当关于组合物的给定组分使用时(例如“大体上不含化合物X的液体药物组合物”)，指的是其中基本上没有添加所述组分的组合物。当组合物“大体上不含”给定组分时，所述组合物适合地包含不大于0.001wt％的所述组分，适合地不大于0.0001wt％的所述组分，适合地不大于0.00001wt％的所述组分、适合地不大于0.000001wt％的所述组分、适合地不大于0.0000001wt％的所述组分，最适合地不大于十亿分之0.0001份(按重量计)。
术语“完全不含(entirely free)”，当关于组合物的给定组分使用时(例如“完全不含化合物X的液体药物组合物”)，指的是不包含所述组分的组合物。
适合地，除非另外陈述，否则在提及可以取决于压力和/或温度的参数(例如pH、pKa等)或材料状态(例如液体、气体等)的情况下，适合地在不存在另外的澄清下，这样的提及指的是在标准环境温度和压力(SATP)的所述参数。
标准环境温度和压力(SATP)是298.15K(25℃、77℉)的温度和100kPa(14.504psi、0.987个大气压)的绝对压力。
尽管如本文使用的术语“脂肪酸”可以指的是脂肪酸的游离酸(即，未酯化的脂肪酸，NEFA)，但是除非另外指定，否则术语脂肪酸合适地涵盖未酯化的脂肪酸和脂肪酸酯(典型地是甘油酯，诸如甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯)两者。
在本文中，除非另外陈述，否则所有化学命名可以根据IUPAC定义来定义。
本发明的一般方法和优点
本发明允许使用与油高度相容的固体载体材料(例如脂质)，将在SATP通常采取液体形式的油诸如有机油和矿物油转化成固体形式(在SATP)。
预期将脂质与油混合将仅仅产生一种新的液体油，该液体油刚好具有较高的脂质含量和改变的粘度(或等效的油-脂质混合物将在水性介质中产生水包油液滴或乳液)，与该预期相反，本发明人已经发现，脂质对于油是优异的固体载体，甚至允许非常高的油载量而没有过度的结块(clumping)或油腻(oiliness)-事实上使用该新技术可以形成自由流动的颗粒状固体。
油的这样的固体形式相对于其原始液体形式具有许多优点。这样的优点包括易于操作(作为消耗者或作为将这样的油并入到其他产品中的制造商)、易于运输和储存稳定性(特别是关于化学降解、氧化降解和光解降解)。如将变得明显的，这样的固体形式还可以用于遮蔽某些油(例如鱼油)的难以接受的味道和/或气味。根据本发明，油的固体形式与原始液体油相比，还趋于在本体团块(bulk mass)中具有更均匀且一致的组成。此外，本发明的许多固体组合物具有较少的表面油，从而允许产生较小的颗粒，诸如微粒。此外，疏水性材料在本发明的固体组合物中的显著性允许这样的固体组合物用作其他可能有用的疏水性化合物的载体-其他可能有用的疏水性化合物可以是这些疏水性药物、疏水性营养品、疏水性食品补充剂等。例如，疏水性化合物可以在其与脂质组分组合以形成本发明的固体组合物之前被油组分溶解或与油组分混合。
由于脂质对于油及其组分是化学上惰性的，所以油的稳定性不受损害-事实上，令人惊讶地，本发明人已经发现，本发明可以被用于增加油和/或其组分(例如关键生物活性组分，诸如ω-3类(omega-3))的稳定性。因此，油或其组分的有利的性质可以通过其并入到本发明的固体组合物中来保持。
脂质不损害油的物理性质，诸如可燃性，并且因此本发明的固体组合物仍然可以被燃烧，以从油中获得某些益处(例如精油的燃烧)，同时获得本发明的益处。
脂质通常对人类消耗是安全的，因此该方法再次允许油的益处通过摄取来实现，同时实现本发明的上文提及的益处。例如，使用本发明的固体组合物而不是液体油，更容易产生含油可口服施用的药物、营养品和/或食品补充剂。例如，当采用本发明时，含生物活性油的固体片剂成为含油胶囊的可行的替代物，因为本发明的含油固体组合物可以被制粒和/或压缩以形成可行的固体片剂。
然后随着本发明的出现，许多新的产品也变得可行。例如，油负载的微粒可以被用作粉末，同样地用作泡腾粉末、包封在硬胶囊中、用作压缩的片剂/丸剂或并入到食品产品中。
如熟练的工艺开发化学家或制剂开发科学家将理解的，多种方法可以被用于制备本发明的固体组合物。两种特定的方法在本文中被例示，其中一种涉及在水性介质中形成固体组合物以及随后从其中提取，而另一种涉及热熔挤出。这些方法在下文更详细地讨论。
固体组合物
本发明提供了一种固体组合物。固体组合物包含油组分或油性物质。固体组合物合适地包含固体载体，合适地包封有油组分或与油组分共混合(co-mix)的固体载体。固体载体合适地是脂质组分或包含脂质组分。合适地，本文中提及脂质组分，在上下文中适当的情况下，通常可以被固体载体替代。
合适地，固体组合物包含油组分(或油性物质)和脂质组分。
油组分可以包括单一的油。油组分可以包括多种油。油组分可以包括构成油组分的总重量的至少70wt％、合适地至少80wt％、合适地至少90wt％、合适地至少95wt％、合适地至少99wt％的单一的油。
脂质组分可以包括单一的脂质。脂质组分可以包括多种脂质。脂质组分可以包括构成脂质组分的总重量的至少70wt％、合适地至少80wt％、合适地至少90wt％、合适地至少95wt％、合适地至少99wt％的单一的脂质。
除非在给定的上下文中另外指定或不合适的，否则本文提及单一的油或单一的脂质可以分别适用于多种油或多种脂质(包括量(quantity)、量(amount)等)。
油组分合适地在SATP是液体，而脂质组分合适地在SATP是固体。包含油组分和脂质组分两者的固体组合物合适地在SATP是固体。然而，固体组合物可以熔融，并且在标准压力(例如1个大气压)在35℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃和/或100℃可以呈液态/熔融状态。合适地，固体组合物具有处于或高于35℃、合适地处于或高于50℃、合适地处于或高于60℃、合适地处于或高于70℃的熔点。合适地，固体组合物具有处于或低于100℃、合适地处于或低于90℃、合适地处于或低于80℃、合适地处于或低于70℃的熔点。合适地，固体组合物具有在40℃-90℃的区域内、合适地在50℃-80℃之间的熔点。固体组合物的熔点合适地受并入到固体组合物中的脂质组分(或其中主要的脂质)的熔点所影响。
固体组合物可以呈颗粒状形式。固体组合物可以是粉末，合适地自由流动的粉末。合适地，固体组合物包括具有大于或等于5μm、合适地大于或等于10μm、合适地大于或等于20μm、合适地大于或等于50μm、合适地大于或等于70μm、合适地大于或等于100μm、合适地大于或等于150μm、合适地大于或等于200μm的平均粒度的颗粒。合适地，固体组合物包括具有小于或等于2000μm、合适地小于或等于1000μm、合适地小于或等于800μm、合适地小于或等于700μm、合适地小于或等于600μm、合适地小于或等于500μm、合适地小于或等于400μm的平均粒度的颗粒。固体组合物可以是合适地具有在1μm和1000μm之间、更合适地在10μm和500μm之间、更合适地在20μm和200μm之间的平均粒度的微粒状物(即包括微粒或由微粒组成)。在特定的实施方案中，固体组合物包括具有在20μm和500μm之间的平均粒度的颗粒。在特定的实施方案中，固体组合物包括具有在70μm和300μm之间的平均尺寸的颗粒。颗粒状形式的固体组合物的平均粒度可以受制备固体组合物的方法的特征所影响。可选择地，粒度可以在固体组合物产生之后被调节，例如通过研磨、碾磨、压碎、过筛和/或其任何组合。
具有非常小的粒度(例如<10μm)的固体组合物可以遭受一定程度的粘性(stickiness)或油腻(通常由于较大量的表面油和较低水平的油包封)。这样的颗粒典型地可以使用乳化技术(例如水包油乳液)来形成，该技术本身可以产生具有较低水平的包封和较低总颗粒收率的颗粒。尽管有这样的缺点，但具有这样的粒度的固体组合物可以良好地适合于局部应用-例如，这样的固体组合物可以被并入到局部乳膏或软膏中。尽管如本文定义的本发明可以被部署成形成局部组合物，但是最合适地，本发明适用于形成可口服施用的剂型，诸如可口服施用的营养品/药物。在这样的实施方案中，固体组合物的成分必须是营养学上和/或药学上可接受的-例如，对于人类消耗是合适的无毒的。适用于可口服施用的剂型的固体组合物合适地具有较大的平均粒度(例如≥10μm)。
固体组合物可以呈块(block)形式，例如作为整体的块或丝。合适地，这样的块形式可以被碎片化，合适地以形成固体组合物的颗粒状形式。然而，在某些应用中可能合意的是，使用呈块形式的固体组合物，例如，作为3D打印(例如，熔丝制造、FFF、打印，还被称为FDM-熔融沉积建模)中的丝。
在某些实施方案中，固体组合物是压缩的颗粒状形式-即固体组合物呈根据上文的颗粒状形式，但是颗粒被任选地与粘合剂压缩在一起。在某些实施方案中，固体组合物是制粒的颗粒状形式-即固体组合物呈根据上文的颗粒状形式，但是颗粒被转化成颗粒剂(granule)(并入多个所述颗粒)，所述颗粒剂任选地包含一种或更多种另外的赋形剂，例如粘合剂。
固体组合物合适地包含在1:99(油/脂质)和99:1之间、合适地在5:95和70:30之间、更合适地在10:90和60:40之间、合适地在20:80和55:45之间、合适地在30:70和52:48之间的相应重量比的油组分和脂质组分。在特定的实施方案中，固体组合物包含在15:85和60:40之间的相应重量比的油组分和脂质组分。最合适地，油组分与脂质组分以不大于60:40、合适地不大于55:45、合适地不大于50:50的重量比存在。合适地，油组分与脂质组分以至少20:80、合适地至少30:70、合适地至少35:65的重量比存在。
合适地，脂质组分构成固体组合物的总重量的至少10wt％、合适地至少20wt％、合适地至少30wt％、合适地至少40wt％、合适地至少50wt％、合适地至少60wt％。合适地，脂质组分构成固体组合物的总重量的至多95wt％、合适地至多90wt％、合适地至多80wt％、合适地至多70wt％、合适地至多60wt％、合适地至多50wt％。
合适地，油组分构成固体组合物的总重量的至少1wt％、合适地至少5wt％、合适地至少10wt％、合适地至少20wt％、合适地至少30wt％、合适地至少40wt％。合适地，油组分构成固体组合物的总重量的至多60wt％、合适地至多55wt％、合适地至多50wt％、合适地至多40wt％、合适地至多30wt％、合适地至多20wt％。
合适地，油组分和脂质组分两者的组合构成固体组合物的总重量的至少20wt％、合适地至少30wt％、合适地至少40wt％、合适地至少50wt％、合适地至少70wt％、合适地至少80wt％、合适地至少90wt％、合适地至少95wt％、合适地至少99wt％。在某些实施方案中，固体组合物基本上由油组分和脂质组分组成或者由油组分和脂质组分组成。
合适地，本发明的固体组合物包含相对少的表面油，合适地少于30wt％的表面油(固体组合物的总油组分的少于30wt％存在于表面处)、合适地少于20wt％的表面油、合适地少于15wt％。
合适地，本发明的固体组合物的颗粒包含相对少的表面油，合适地少于30wt％的表面油、合适地少于20wt％的表面油、合适地少于15wt％的表面油。低表面油提供更自由流动的颗粒，因为表面油可以造成结块和/或粘性。
通过将1.5克的微粒取到具有盖的玻璃罐中并且向其添加7毫升的己烷来评估表面油。在室温，手动地振摇罐持续1min用于提取游离油。将混合物通过1号Whatman滤纸过滤，并且将过滤的粉末收集在滤纸上。然后，将溶剂收集在清洁的烧瓶中，并且在室温蒸发，并且在干燥之后，在60℃加热，直到获得恒重。未包封的油(表面油)通过初始清洁烧瓶和包含提取的油残余物的烧瓶之间的质量差来确定。在没有负载油的情况下制备的微粒用作对照。
因此，表面油通过从预先确定的量(例如已知重量)的固体组合物(即固体组合物的样品)中提取表面油，并且确定所提取的表面油的量(例如重量，合适地干燥重量)是可测量的。然后可以通过将所提取的表面油的量/重量除以从其中提取表面油的固体组合物的预先确定的量/重量来计算表面油百分比(例如wt％)。表面油合适地通过以下从固体组合物中被提取：将表面油选择性地溶解到表面油溶剂例如非极性溶剂诸如己烷中，以产生表面油溶液。这样的溶解合适地通过将固体组合物(或其颗粒)与表面油溶剂混合来进行。合适地，脂质组分和非表面油(即包封在脂质基质中的油)(大体上)不被表面油溶剂溶解。表面油的这样的选择性溶解可以通过明智的溶剂选择和/或混合时间(即当固体组合物与固体组合物接触时)来实现。合适地，(合适地在搅动下)混合时间小于或等于5min、合适地小于或等于2min、合适地小于或等于1min。所提取的表面油的量合适地在将表面油溶剂从表面油溶液中(大体上)蒸发之后被测量。合适地，进行蒸发以仅留下可以被称重的表面油提取物。
合适地，固体组合物包含(大体上)包封在脂质基质中的油组分。合适地，油组分被溶解或分散在脂质基质中。合适地，呈颗粒状形式的固体组合物包括颗粒，每个颗粒包含包封和/或溶解/分散在固体疏水性脂质基质中的油组分。
合适地，与单独的相同油组分相比，油组分和/或其中的特定化合物在本发明的固体组合物中呈现出增强的储存稳定性。合适地，储存稳定性可以通过本文定义的方法中的任何一种或更多种来测量，并且储存条件可以在合适的时间段内，并且可以任选地在强化条件(stressed condition)下(例如，升高的温度、暴露于氧气、暴露于光等)。
合适地，油组分和脂质组分及其相对比率可以独立地选择，并且针对设想的应用来定制。
油组分
油组分合适地包括至少一种油(即一种单独的油)。油组分可以仅包括一种油。在实施方案中，油组分使得：单一的(单独的)油构成油组分的总重量的至少70wt％、合适地至少80wt％、合适地至少90wt％、合适地至少95wt％、合适地至少99wt％。油组分可以包括多种油。
单独的“油”是基本上疏水性、亲脂性、粘性的液体(在SATP)，其通常包括化合物的混合物、合适地主要地(≥50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥90％、最合适地≥95％)疏水性和亲脂性的化合物、合适地这样的化合物中的至少两种或更多种、合适地至少三种或更多种这样的化合物、合适地至少四种或更多种这样的化合物。合适地，任何给定油中存在的所有化合物是中性的(即非离子的和/或非离子化的)。
油组分的油或油组分的每种油合适地具有至少3、合适地至少4、合适地至少4.5、合适地至少5、合适地至少6的分配系数(辛醇-水分配系数，Log P)。合适地，油或每种油的总重量的至少70wt％、合适地至少80wt％、合适地至少90wt％、合适地至少95wt％包括具有至少3、合适地至少4、合适地至少4.5、合适地至少5、合适地至少6的分配系数(辛醇-水分配系数，Log P)的化合物。
“油”趋于具有高的含碳量和高的含氢量，并且典型地是易燃的。“油”合适地是表面活性的。
油组分合适地具有通过本领域熟知的技术可测量的特定粘度。在本文中，除非另外陈述，否则本文给出的所有粘度量是在SATP的运动粘度，通过获得动态粘度(合适地在SATP，合适地以在从0.1秒-1至100秒-1的范围内的剪切速率或作为在这些剪切速率范围内的平均值获取动态粘度)并且根据以下等式转化成运动粘度，运动粘度是可确定的：
ν＝μ/ρ (1)
其中，ν是运动粘度，μ是动态粘度，并且ρ是总流体的密度。尽管运动粘度的SI单位是m2/s，但是运动粘度以厘沲(cSt)表示。在20℃的水具有约10-6m2·s-1或1cSt的运动粘度。
合适地，油组分在SATP具有在10cSt和500cSt之间、合适地在20cSt和250cSt之间、合适地在30cSt和150cSt之间、合适地在40cSt和100cSt之间、合适地在50cSt和80cSt之间的运动粘度。
合适地，油组分是可口服施用的。合适地，油组分是可摄取的(根据药物、营养品和/或食品补充剂规定，合适地安全地摄取)。合适地，油组分是药学上和/或营养学上可接受的，合适地在可口服施用水平是无毒的。
油组分合适地包括选自由有机油和矿物油组成的组的一种或更多种油、基本上由选自由有机油和矿物油组成的组的一种或更多种油组成或者由选自由有机油和矿物油组成的组的一种或更多种油组成。最合适地，油组分包括一种或更多种有机油、基本上由一种或更多种有机油组成或者由一种或更多种有机油组成。
矿物油是石油衍生的油，另外被称为石化油。
有机油通常源自动物来源、植物来源和其他生物体-例如动物油、植物油、精油(其通常来自植物)。这样的有机油通常通过这样的生物体内的天然代谢过程来产生。在本发明的上下文中使用有机油的情况下，合适地，这样的有机油不包括植物来源的精油。
有机油通常包括脂质的混合物，并且可以任选地还包括一种或更多种选自由以下组成的组的物质：蛋白质、蜡和生物碱。脂质的混合物可以包括选自由以下组成的组的一种或更多种化合物类别中的化合物：脂肪酸、甘油脂(glycerolipid)、固醇脂质、类固醇、磷脂、鞘脂、甘油磷脂、异戊烯醇脂质、糖脂、聚酮化合物以及任选地任何上述物质的酯。
适合用于本发明的有机油包括植物油(通常富含甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯)，所述植物油选自由以下组成的组：
常见植物油：椰子油、玉米油、棉籽油、橄榄油、棕榈油、花生油(Peanut oil)(花生油(Ground nut oil))、菜籽油(Rapeseed oil)(包括芥花油)、红花油、芝麻油、大豆油、葵花油；
坚果油：杏仁油、山毛榉树坚果油(Beech nut oil)、巴西坚果油(Brazil nutoil)、腰果油、榛子油、澳洲坚果油、蒙刚果坚果油(Mongongo nut oil)、山核桃油、松子油、阿月浑子油、核桃油；
柑橘油：葡萄柚籽油、柠檬油、橙油；
葫芦科油：苦瓜油、葫芦油、水牛葫芦油(Buffalo gourd oil)、冬南瓜籽油、甜瓜籽油(Egusi seed oil)、南瓜籽油、西瓜籽油；
食品补充剂油：巴西莓油
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黑籽油(Black seed oil)、黑加仑籽油、琉璃苣籽油、月见草油、亚麻籽油(Flaxseed oil)；
其他食用油：苋菜油、杏油、苹果籽油、阿甘油(Argan oil)、鳄梨油、巴巴苏油(Babassu oil)、山萮油(Ben oil)、婆罗洲牛油果油(Borneo tallow nut oil)、好望角栗子油(Cape chestnut oil)、角豆荚油(Carob pod oil)(角豆油(Algaroba oil))、可可脂、苍耳油、羽叶棕榈油(Cohune oil)、芫荽籽油、枣仁油(Date seed oil)、地咖油(Dikaoil)、亚麻荠油(False flax oil)、葡萄籽油、大麻油、木棉籽油(Kapok seed oil)、洋麻籽油(Kenaf seed oil)、拉曼油(Lallemantia oil)、玛芙油(Mafura oil)、马鲁拉油(Marulaoil)、绣线菊籽油(Meadowfoam seed oil)、芥子油(压榨)、黑芝麻油(Niger seed oil)、罂粟籽油、肉豆蔻脂(Nutmeg butter)、秋葵籽油(Okra seed oil)、木瓜籽油、紫苏籽油、柿子籽油、佩基油(Pequi oil)、霹雳果油(Pili nut oil)、石榴籽油、罂粟籽油、巴卡斯果油(Pracaxi oil)、Virgin巴卡斯果油、李仁油(Prune kernel oil)、藜麦油、盏金花油(Ramtil oil)、米糠油、Royle油、乳油木果、印加果油(Sacha inchi oil)、美果榄油(Sapote oil)、Seje油、乳油木脂(Shea butter)、Taramira油、茶籽油(山茶油)、蓟油、油莎油(Tigernut oil)(或nut-sedge油)、烟草籽油、番茄籽油、小麦胚芽油；
多用途油：蓖麻油、椰子油(椰油)、欧洲油菜籽油(Colza oil)、玉米油、棉籽油、亚麻荠油、大麻油、芥子油、棕榈油、花生油、萝卜油(Radish oil)、菜籽油(Rapeseed oil)、盏金花油、米糠油、红花油、盐角草油(Salicornia oil)、大豆油、葵花油、油莎油、桐油；
不可食用油：苦配巴香脂(Copaiba)、麻疯树油、荷荷巴油、牛奶树(Milk Bush)、Nahor油、天堂油(Paradise oil)、石油果油(Petroleum nut oil)、水黄皮属油(Pongamiaoil)(还被称为Honge油)；
干性油(Drying oil)：达马油、亚麻籽油(Linseed oil)、罂粟籽油、梓油(Stillingia oil)、桐油、斑鸠菊属油(Vernonia oil)；以及
混杂植物油：黄檗树果油(Amur cork tree fruit oil)、朝鲜蓟油、木鲁星果棕脂(Astrocaryum murumuru butter)、Balanos油、Bladderpod油、鸦胆子油、牛蒡油(Burdockoil)(芒壳油(Bur oil))、棕榈树果油(Buriti oil)、石栗油(Candlenut oil)(夏威夷果油(Kukui nut oil))、胡萝卜籽油(压榨)、蓖麻油、大风子油(Chaulmoogra oil)、海甘蓝油(Crambe oil)、巴豆油(Croton oil)(巴豆油(tiglium oil))、萼距花属油(Cuphea oil)、阿苏果油(
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butter)、夜菜油(Honesty oil)、马府油(Illipe butter)、荷荷巴油、芒果油、罗勒籽脂(Mowrah butter)、印度楝树油、Ojon油、西番莲果油、玫瑰果籽油(Rosehip seed oil)、橡胶籽油(Rubber seed oil)、沙棘油、海芥属籽油(Sea rocket seedoil)、荚莲籽油(snowball seed oil)(荚莲油(Viburnum oil))、妥尔油(Tall oil)、琼崖海棠油(Tamanu oil)或琼崖海棠油(foraha oil)、黑香豆油(Tonka bean oil)(香二翅豆油(Cumaru oil))、
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脂、Ucuhuba籽油。
适合用于本发明的有机油包括选自由以下组成的组的精油：琼脂油或oodh、Ajwain油、白芷根油、茴香油、阿魏油(Asafoetida oil)、秘鲁香脂(Balsam of Peru)、罗勒油、月桂油(Bay oil)、香柠檬油、黑胡椒油、布枯油(Buchu oil)、桦树油、樟脑油、大麻花精油、四季橘油(Calamodin oil)或四季橘精油(Calamansi Essential Oil)、葛缕子油、小豆蔻籽油、胡萝卜籽油、雪松油(Cedar oil)(或雪松油(Cedarwood oil))、黄春菊油、菖蒲油、肉桂油、圆佛手柑油(Citron oil)、香茅油、香鼠尾草油、椰子油、丁香油、咖啡油、芫荽油、艾菊油(圣经叶油(bible leaf oil))、木香根油、蔓越莓籽油、荜澄茄油(Cubeb oil)、枯茗油(Cumin oil)/黑籽油、柏树油、香附子油(Cypriol oil)、咖喱叶油(Curry leaf oil)、印蒿油(Davana oil)、莳萝油、土木香油、榄香脂油、桉树油、小茴香籽油、胡芦巴油、冷杉油、乳香油、高良姜油(Galangal oil)、格蓬油(Galbanum oil)、老鹳草油(Geranium oil)、姜油、秋麒麟草属油(Goldenrod oil)、葡萄柚油、指甲花油(Henna oil)、蜡菊油、山核桃油(Hickory nut oil)、辣根油、牛膝草(Hyssop)、爱达荷生艾菊(Idaho-grown Tansy)、茉莉油、杜松子油(Juniper berry oil)、月桂(Laurus nobilis)、薰衣草油、杜香(Ledum)、柠檬油、柠檬草油、梨莓油(Lime oil)、山苍子油(Litsea cubeba oil)、沉香(Linaloe)、橘(Mandarin)、墨角兰(Marjoram)、白千层属油/茶树油、蜂花油(Melissa oil)(柠檬香油(Lemon balm))、野薄荷油(Mentha arvensis oil)、薄荷油、辣木油、Mountain Savory、艾草油(Mugwort oil)、芥子油、没药油、桃金娘油、印度楝树油(Neem Oil)或印度楝树油(Neem Tree Oil)、橙花油、肉豆蔻油、橙油、牛至油、鸢尾草油、圣檀木(Palo Santo)、欧芹油、广藿香油、紫苏精油、海地油(Pennyroyal oil)、胡椒薄荷油、橙叶、松树油、罗文沙叶油(Ravensara)、红松油、罗马洋甘菊精油(Roman Chamomile)、玫瑰油、玫瑰果油、迷迭香油、玫瑰木油、鼠尾草油(Sage oil)、檀香木油、黄樟油、香薄荷油(Savory oil)、五味子油、绿薄荷油、甘松香油(Spikenard)、云杉油、八角茴香油、橘子油(Tangerine oil)、龙蒿油、茶树油、百里香油、铁杉油(Tsuga oil)、姜黄油、缬草油、Warionia、香根草油(Vetiver oil)(香根草油(khus oil))、西部红松(Western red cedar)、冬青油、蓍草油、依兰精油、莪术油。
适合用于本发明的有机油包括选自由以下组成的组的精油：骨焦油、骨油、鳕鱼肝油(cod liver oil)、鳕鱼肝油(cod-liver oil)、羊毛脂(lanolin)、羊毛脂(wool fat)、羊毛脂(wool grease)、鱼油、鱼肝油(fish-liver oil)、鹅油、大比目鱼肝油、猪油、鲱鱼油(menhaden oil)、牛蹄油(neat's-foot oil)、液牛油(oleo oil)、鼠海豚油、海豚油、鲑鱼油、沙丁鱼油、海豹油、鲨鱼油、鲨鱼肝油、鲸蜡油(sperm oil)、牛油、鲸油(train oil)、鲸油(whale oil)、羊毛油。
在特定的实施方案中，有机油选自海洋油，诸如鱼油，例如鳕鱼油或鳕鱼肝油。
有机油(或作为整体的油组分)合适地包括少于50wt％、合适地少于40wt％、合适地少于30wt％、合适地少于20wt％、合适地少于10wt％的萜(例如单萜、二萜、三萜、四萜、多萜、角鲨烯、倍半萜烯、蒎烯)和萜衍生的化合物(例如萜类、类固醇类、类异戊二烯类、倍半萜类)。在特定的实施方案中，有机油(或作为整体的油组分)合适地包含少于50wt％、合适地少于40wt％、合适地少于30wt％、合适地少于20wt％、合适地少于10wt％的单萜。在特定的实施方案中，有机油(或作为整体的油组分)合适地包含少于50wt％、合适地少于40wt％、合适地少于30wt％、合适地少于20wt％、合适地少于10wt％的蒎烯。
有机油(或作为整体的油组分)合适地包括大于或等于50wt％、适合地大于或等于60wt％、适合地大于或等于70wt％、适合地大于80wt％、适合地大于或等于90wt％的脂肪酸或脂肪酸衍生物(例如脂肪酸酯、甘油酯等)。
有机油合适地包括一种或更多种生物活性化合物，合适地ω-3化合物。有机油合适地包括一种或更多种ω-3脂肪酸或ω-3脂肪酸酯。合适地，有机油包括二十碳五烯酸(EPA，20:5)和/或二十二碳六烯酸(DHA，22:6)，或EPA和/或DHA的任一种或两种的酯。
有机油合适地包括一种或更多种化合物，所述一种或更多种化合物对于储存时的降解，合适地氧化降解和/或光解降解是易感的。合适地，在被并入本发明的固体组合物中后，致使这样的化合物相比于在原始有机油中较不易感于降解。
油组分或其成分可以具有令人不愉快的气味和/或令人不愉快的味道，当油组分被配制在本发明的固体组合物中时，该令人不愉快的气味和/或令人不愉快的味道被部分或完全遮蔽。
油组分或其中包含的任何油可以通过提及它的脂肪酸组成(或在将所有脂肪酸转化成甲酯之后的脂肪酸甲酯组成)来表征。脂肪酸可以通过名称、通过类型(例如ω-3、ω-6)或通过明确确立的脂质数命名法(C:D，其中C是碳原子的数目，并且D是双键的数目)来提及。
这样的表征通常包括将油组分的脂肪酸转化成对应的脂肪酸甲酯(通常经由酯交换)，然后进行气液色谱法(GC)以通过参考其甲酯衍生物来定量脂肪酸含量。用于从脂肪酸混合物产生脂肪酸甲酯(FAME)的程序是本领域熟知的，并且用于甲酯形成和GC分析的合适的程序的实例在Ken'ichi Ichihara和Yumeto Fukubayashi,“Preparation of fattyacid methyl esters for gas-liquid chromatography”,J Lipid Res.2010年3月；51(3):635-640以及其中的相关参考文献中提供。这样的程序还在本说明书的实施例部分中描述。因此，除非另外指定，否则脂肪酸的量和浓度相对于其对应的甲酯来表示。
合适地，油组分包含至少5wt％、合适地至少10wt％、合适地至少15wt％、更合适地至少20wt％、合适地至少30wt％的ω-3脂肪酸。合适地，油组分包含至少5wt％、合适地至少10wt％、合适地至少15wt％、更合适地至少20wt％、合适地至少30wt％的组合的EPA和DHA(二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)。
合适地，油组分包含至多80wt％、合适地至多70wt％、合适地至多50wt％、合适地至多40wt％的ω-3脂肪酸。合适地，油组分包含至多80wt％、合适地至多70wt％、合适地至多50wt％、合适地至多40wt％的组合的EPA和DHA。
合适地，油组分包含：
-至少5wt％的16:0脂肪酸；
-至少5wt％的18:1脂肪酸；
-至少2wt％的20:5脂肪酸；以及
-至少5wt％的22:6脂肪酸。
合适地，油组分包含：
-至少10wt％的16:0脂肪酸；
-至少10wt％的18:1脂肪酸；
-至少5wt％的20:5脂肪酸；以及
-至少10wt％的22:6脂肪酸。
合适地，油组分包含：
-5wt％-35wt％的16:0脂肪酸；
-5wt％-40wt％的18:1脂肪酸；
-2wt％-20wt％的20:5脂肪酸；以及
-7wt％-40wt％的22:6脂肪酸。
合适地，油组分包含：
-10wt％-35wt％的16:0脂肪酸；
-10wt％-30wt％的18:1脂肪酸；
-5wt％-20wt％的20:5脂肪酸；以及
-10wt％-40wt％的22:6脂肪酸。
明显地，给定组合物的总成分的和不能超过100wt％。
脂质组分
脂质组分合适地在SATP是固体。脂质组分可以被明智地选择，例如以具有适合于得到的固体组合物的随后应用的熔点。通常，脂质组分的熔点越高，由将脂质组分与油组分组合而形成的得到的固体组合物的熔点将越高。较高的熔点对于多种应用可以是合意的，例如在最终固体组合物被用于形成药物产品、营养品产品或食品补充剂产品-例如呈片剂或胶囊的情况下。然而，较低的熔点可以是优选的，例如，在随后的热处理被用于最终产品的形成的情况下-例如，在固体组合物被用作3D打印丝以打印包含相关油以及事实上由油组分和/或脂质组分携带的任何额外成分(例如疏水性药物活性物质)的固体产品(或其芯)的情况下。在高温可能损害固体组合物的一种或更多种成分的化学稳定性的这样的情况下，可以合意的是在较低温度3D打印或以其他方式加工固体组合物。
合适地，脂质组分或其主要的脂质(即构成作为整体的脂质组分的最大比例的脂质)具有大于或等于30℃、合适地大于或等于35℃、合适地大于或等于40℃、合适地大于或等于50℃、合适地大于或等于60℃、合适地大于或等于70℃的熔点。合适地，脂质组分或其主要的脂质具有小于或等于200℃、合适地小于或等于150℃、合适地小于或等于120℃、合适地小于或等于100℃、合适地小于或等于90℃的熔点。在某些实施方案中，脂质组分或其主要的脂质的熔点在25℃-90℃之间、合适地在30℃-80℃之间、合适地在35℃-70℃之间、合适地在40℃-60℃之间。在某些实施方案中，脂质组分或其主要的脂质的熔点在50℃-150℃之间、合适地在60℃-120℃之间、合适地在70℃-100℃之间。
根据本公开内容中传达的知识，本领域技术人员将能够明智地调整熔点以适合于期望的应用。例如，较长的脂肪链可以被用于获得较高的熔点，但是较低级的甘油酯(例如甘油单酯或甘油二酯)在某些情况下可能由于可用的额外氢键合而提供较高的熔点。
如上文提及的，脂质组分可以包括一种或更多种脂质，尽管最合适地脂质组分包括一种脂质或主要地一种脂质(即一种脂质比任何其他脂质多)，并且合适地单一的脂质构成脂质组分的总重量的至少50wt％、合适地至少70wt％、合适地至少80wt％、合适地至少90wt％、合适地至少95wt％。
在特定的实施方案中，脂质组分包括一种或更多种脂质(或脂质化合物)，其中的每一种包括一种或更多种脂肪酸或脂肪酸部分。脂肪酸或脂肪酸部分的wt％可以通过本领域已知的手段来确定-例如，通过计算由脂肪酸或脂肪酸部分所占给定脂质分子的分子量的比例。因此，推导出单一类型的脂肪酸或脂肪酸部分相对于脂质组分中的所有类型的脂肪酸或脂肪酸部分的重量百分比比例也是可能的。
最合适地，为了计算由脂肪酸构成的分子量的比例，脂肪酸的原子的重量可以被计算多达原始脂肪酸的羰基基团并且包括原始脂肪酸的羰基基团，但合适地不包括将脂肪酸连接至分子的其他部分的任何氧原子(例如属于脂肪酸酯的醇侧)或氮原子(例如属于脂肪酸酰胺的胺侧)。
在特定的实施方案中，脂质组分包括衍生自一种脂肪酸或主要地一种脂肪酸(例如，一种脂肪酸占一种或更多种脂质的总脂肪酸的≥50wt％、≥60wt％、≥70wt％、≥80wt％、≥90wt％或≥95wt％)的一种或更多种脂质(或脂质化合物)，并且合适地，衍生自一种脂肪酸或主要地一种脂肪酸的脂质或脂质化合物构成脂质组分的总重量的至少50wt％、合适地至少60wt％、合适地至少70wt％、合适地至少80wt％、合适地至少90wt％、合适地至少95wt％。
在特定的实施方案中，脂质组分包括衍生自一种或更多种脂肪酸的一种或更多种脂质(或脂质化合物)，其中单一的脂肪酸构成存在于脂质组分中的所有脂肪酸(或脂肪酸部分)的至少50wt％、合适地至少60wt％、合适地至少70wt％、合适地至少80wt％、合适地至少90wt％、合适地至少95wt％。
在特定的实施方案中，脂质组分包括衍生自一种或更多种脂肪酸的一种或更多种脂质(或脂质化合物)，其中单一的脂肪酸构成一种或更多种脂质的所有脂肪酸(或脂肪酸部分)的至少50wt％、合适地至少60wt％、合适地至少70wt％、合适地至少80wt％、合适地至少90wt％、合适地至少95wt％，并且合适地所述一种或更多种脂质(即具有上文提及的脂肪酸规格的那些)构成脂质组分的总重量的至少50wt％、合适地至少60wt％、合适地至少70wt％、合适地至少80wt％、合适地至少90wt％、合适地至少95wt％。
在特定的实施方案中，脂质组分的至少50wt％(尽管更合适地至少60wt％、更合适地至少70wt％、更合适地至少80wt％、并且更合适地至少90wt％)由衍生自一种或更多种脂肪酸的一种或更多种基于脂肪酸的脂质组成，其中单一的脂肪酸构成存在于一种或更多种基于脂肪酸的脂质中的脂肪酸(或脂肪酸部分，合适地计算多达其羰基基团并且包括其羰基基团)的总重量的至少50wt％(尽管更合适地至少60wt％、更合适地至少70wt％、更合适地至少80wt％)。
在特定的实施方案中，脂质组分的至少70wt％由衍生自一种或更多种脂肪酸的一种或更多种基于脂肪酸的脂质组成，其中单一的脂肪酸构成存在于一种或更多种基于脂肪酸的脂质中的脂肪酸(或脂肪酸部分，合适地计算多达其羰基基团并且包括其羰基基团)的总重量的至少70wt％。
在特定的实施方案中，脂质组分的至少90wt％由衍生自一种或更多种脂肪酸的一种或更多种基于脂肪酸的脂质组成，其中单一的脂肪酸构成存在于一种或更多种基于脂肪酸的脂质中的脂肪酸(或脂肪酸部分，合适地计算多达其羰基基团并且包括其羰基基团)的总重量的至少80wt％。
在特定的实施方案中，脂质组分的至少90wt％由衍生自一种或更多种脂肪酸的一种或更多种脂肪酸甘油酯组成，其中单一的脂肪酸(最合适地山萮酸)构成存在于一种或更多种脂肪酸甘油酯中的脂肪酸(或脂肪酸部分，合适地计算多达其羰基基团并且包括其羰基基团)的总重量的至少80wt％。
脂质通常是疏水性或两亲性的化合物，并且尤其可以包括脂肪(包括脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、脂肪醇)、蜡、固醇、脂溶性维生素(诸如维生素A、维生素D、维生素E和维生素K)、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯以及磷脂。考虑到脂质的生物合成及其生成的结构单元，例如酮酰基或异戊二烯部分，脂质可以被分类为脂肪酸、甘油脂、甘油磷脂、鞘脂、糖脂和聚酮化合物(上文提及的通过酮酰基亚基的缩合是可衍生的)；以及固醇脂质和异戊烯醇脂质(其通过异戊二烯亚基的缩合是可衍生的)。
合适地，脂质组分包括选自由以下组成的组的脂质：脂肪酸(包括其酯)、甘油脂、甘油磷脂、鞘脂、糖脂、聚酮化合物、固醇脂质、异戊烯醇脂质或其混合物。在特定的实施方案中，脂质组分包括选自由以下组成的组的脂质：脂肪酸和甘油脂或其混合物。脂质组分的脂肪酸可以是游离酸、脂肪酸酯或其混合物。最合适地，脂肪酸是甘油的脂肪酸酯-即甘油酯。
在特定的实施方案中，脂质组分包括脂质，该脂质包括脂肪酸或脂肪酸部分(例如在酯中)。脂肪酸部分被并入到其中的脂质的实例包括甘油酯和事实上任何脂肪酸酯-例如糖脂肪酸酯、脂肪酸抗坏血酸酯等。
在特定的实施方案中，脂质组分包含至少50wt％、更合适地至少60wt％、更合适地至少70wt％、更合适地至少80wt％、更合适地至少90wt％、更合适地至少95wt％的一种或更多种脂质化合物，所述脂质化合物或全部脂质化合物是脂肪酸脂质化合物，合适地脂肪酸酯。合适地，脂肪酸脂质化合物的至少50wt％、更合适地至少60wt％、更合适地至少70wt％、更合适地至少80wt％衍生自单一的脂肪酸(合适地这应用于混合甘油酯，其中这样的混合甘油酯衍生自单一的脂肪酸)。
在特定的实施方案中，脂质组分包括选自由以下组成的组的脂质：脂肪酸甘油单酯、脂肪酸甘油二酯、脂肪酸甘油三酯或其混合物。最合适地，脂质是脂肪酸甘油单酯、脂肪酸甘油二酯或脂肪酸甘油三酯中的一种或主要是脂肪酸甘油单酯、脂肪酸甘油二酯或脂肪酸甘油三酯中的一种(例如，给定的脂质或脂质组分的总重量的≥70wt％、≥80wt％、≥90wt％或≥95wt％)。在特定的实施方案中，脂质是脂肪酸的甘油三酯。在特定的实施方案中，脂质组分包含至少33wt％的特定甘油酯化合物，例如，特定甘油酯化合物是单一的脂肪酸的甘油单酯、单一的脂肪酸的甘油二酯或单一的脂肪酸的甘油三酯。在特定的实施方案中，脂质组分包含至少40wt％的特定甘油酯化合物，例如，特定甘油酯化合物是单一的脂肪酸的甘油单酯、单一的脂肪酸的甘油二酯或单一的脂肪酸的甘油三酯。在特定的实施方案中，脂质组分包含至少50wt％的特定甘油酯化合物，例如，特定甘油酯化合物是单一的脂肪酸的甘油单酯、单一的脂肪酸的甘油二酯或单一的脂肪酸的甘油三酯。在特定的实施方案中，脂质组分包含至少33wt％、更合适地至少40wt％、更合适地至少50wt％的单一的脂肪酸的甘油二酯，合适地其中脂质组分的余量的至少40wt％由相同单一的脂肪酸的其他甘油酯组成。在特定的实施方案中，脂质组分包含至少50wt％、合适地至少70wt％、更合适地至少80wt％、并且最合适地至少90wt％的脂肪酸甘油酯，其中单一的脂肪酸构成脂肪酸甘油酯中的脂肪酸的至少80wt％、合适地其至少90wt％、更合适地其至少95wt％、最合适地其至少99wt％。因此，在本发明的实施方案中，特定的脂肪酸甘油酯(即具有一种特定脂肪酸的甘油酯)可以构成单一的脂质，即使在存在甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物的情况下，只要甘油酯是特定的单一的脂肪酸的甘油酯。
在特定的实施方案中，脂质组分包含至少40wt％、更合适地至少50wt％、更合适地至少60wt％、更合适地至少70wt％、更合适地至少80wt％的单一的脂肪酸的甘油酯混合物。在这样的实施方案中，单一的甘油酯(其是甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯)构成甘油酯混合物的至少35wt％、更合适地至少40wt％、更合适地至少45wt％、合适地至少50wt％。在这样的实施方案中，最合适地，所讨论的单一的甘油酯是单一的脂肪酸的甘油二酯。最合适地，脂肪酸是山萮酸/山萮酸酯。因此，在特定的实施方案中，脂质组分包含至少30wt％、合适地至少35wt％、合适地至少40wt％的山萮酸的甘油二酯(二山萮酸甘油酯)。在这样的实施方案中，脂质组分的剩余重量余量的至少50wt％、更合适地剩余余量的至少60wt％、更合适地剩余余量的至少70wt％、更合适地剩余余量的至少80wt％是山萮酸的其他甘油酯(例如甘油单酯和/或甘油三酯)。
在某些实施方案中，相对于脂质组分，单一的脂肪酸的甘油酯混合物被认为是单一的脂质组分。本领域技术人员将理解制造单一的纯的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯的困难。在这样的实施方案和上下文中，本文提及单一的脂质组分(例如，在脂质组分包括特定比例的单一的脂质组分的情况下)可以包括单一的脂肪酸的甘油酯混合物。然而，在其他实施方案和上下文中，单一的脂质可以指的是单一的甘油酯(无论是甘油单酯、甘油二酯还是甘油三酯)，例如在单一的甘油酯的比例在讨论中的情况下。甘油酯混合物是否可以被认为是单一的脂质或多种脂质将从上下文中是清楚的。
在某些实施方案中，脂质组分的高纯度对于提供根据本发明的“固体油”可以是有利的。因此，合适地脂质组分基本上由单一的脂质化合物组成或者由单一的脂质化合物组成。此外，在特定的脂质化合物包括脂肪酸或脂肪酸部分(例如甘油酯、磷脂等)的情况下，合适地，所述脂质化合物仅包括脂肪酸或脂肪酸部分的一种物质或主要地一种物质(例如，特定脂质化合物中的脂肪酸或脂肪酸部分的总重量的≥70wt％、≥80wt％、≥90wt％或≥95wt％)-例如，甘油二酯或甘油三酯可以合适地分别包括两个或三个相同的脂肪酸。因此，混合甘油酯通常是不太优选的，尽管不排除其可能性。
然而，在某些实施方案中，脂质组分包括两种或更多种脂质。在这样的实施方案中，脂质的混合物(即作为整体的脂质组分)的熔点可以如本文所定义，并且可以如本文关于单一的脂质的熔点所定义。
在特定的实施方案中，脂质组分包括脂肪酸甘油二酯、基本上由脂肪酸甘油二酯组成或者由脂肪酸甘油二酯组成。在特定的实施方案中，脂质组分包括脂肪酸甘油三酯、基本上由脂肪酸甘油三酯组成或者由脂肪酸甘油三酯组成。在特定的实施方案中，甘油二酯是二山萮酸甘油酯。
在某些实施方案中，脂质组分可以包括磷脂，尽管最合适地仅脂质组分的小比例(脂质组分的总重量的≤20wt％、合适地≤10wt％、合适地≤5wt％、合适地≤2wt％)。在特定的实施方案中，phospholipon 90H(磷脂酰胆碱)可以被用作合适的磷脂。然而，磷脂是任选的成分。
当脂质组分包括脂肪酸或脂肪酸部分(例如酯)时，合适地脂肪酸链(或尾)具有至少6个碳、合适地至少10个碳、合适地至少14个碳、合适地至少18个碳。当脂质组分包括脂肪酸或脂肪酸部分(例如酯)时，合适地脂肪酸链(或尾)具有至多60个碳、合适地至少40个碳、合适地至少30个碳、合适地至少24个碳。具有在14个碳和28个碳之间、在16个碳和26个碳之间以及在18个碳和24个碳之间的碳链长度的脂肪酸是特别合适的。脂肪酸可以是饱和或不饱和的脂肪酸。
在特定的实施方案中，脂肪酸/脂肪酸部分选自由以下组成的组：
饱和脂肪酸/饱和脂肪酸部分：肉豆蔻酸/肉豆蔻酸酯、十五烷酸/十五烷酸酯、棕榈酸/棕榈酸酯、十七烷酸/十七烷酸酯、硬脂酸/硬脂酸酯、十九烷酸/十九烷酸酯、花生酸/花生酸酯、二十一烷酸/二十一烷酸酯、山萮酸/山萮酸酯、二十三烷酸/二十三烷酸酯、木蜡酸/木蜡酸酯、二十五烷酸/二十五烷酸酯以及蜡酸/蜡酸酯；以及
不饱和脂肪酸/不饱和脂肪酸部分：肉豆蔻油酸/肉豆蔻酸油酯、棕榈油酸/棕榈油酸酯、十六碳烯酸/十六碳烯酸酯、油酸/油酸酯、反油酸/反油酸酯、异油酸/异油酸酯、亚油酸/亚油酸酯、反式亚油酸/反式亚油酸酯、α-亚麻酸/α-亚麻酸酯、γ-亚麻酸/γ-亚麻酸酯、十八碳四烯酸(stearidonic acid)/十八碳四烯酸酯、二十烯酸(paullinic acid)/二十烯酸酯、巨头鲸鱼酸/巨头鲸鱼酸酯、二高-γ-亚麻酸/二高-γ-亚麻酸酯、二十碳三烯酸/二十碳三烯酸酯、花生四烯酸/花生四烯酸酯、二十碳五烯酸/二十碳五烯酸酯、芥酸/芥酸酯、二十二碳六烯酸/二十二碳六烯酸酯以及神经酸/神经酸酯；或其混合物。
在特定的实施方案中，脂肪酸/脂肪酸部分选自由以下组成的组：
饱和脂肪酸/饱和脂肪酸部分：硬脂酸/硬脂酸酯、花生酸/花生酸酯、山萮酸/山萮酸酯、木蜡酸/木蜡酸酯以及蜡酸/蜡酸酯；以及
不饱和脂肪酸/不饱和脂肪酸部分：油酸/油酸酯、反油酸/反油酸酯、异油酸/异油酸酯、亚油酸/亚油酸酯、反式亚油酸/反式亚油酸酯、α-亚麻酸/α-亚麻酸酯、γ-亚麻酸/γ-亚麻酸酯、十八碳四烯酸/十八碳四烯酸酯、二十烯酸/二十烯酸酯、巨头鲸鱼酸/巨头鲸鱼酸酯、二高-γ-亚麻酸/二高-γ-亚麻酸酯、二十碳三烯酸/二十碳三烯酸酯、花生四烯酸/花生四烯酸酯、二十碳五烯酸/二十碳五烯酸酯、芥酸/芥酸酯、二十二碳六烯酸/二十二碳六烯酸酯以及神经酸/神经酸酯；或其混合物。
在特定的实施方案中，脂肪酸/脂肪酸部分选自由以下组成的组：硬脂酸/硬脂酸酯、花生酸/花生酸酯、山萮酸/山萮酸酯、木蜡酸/木蜡酸酯以及蜡酸/蜡酸酯；以及任选地其混合物。
在特定的实施方案中，脂肪酸/脂肪酸部分是山萮酸/山萮酸酯。山萮酸/山萮酸酯脂肪酸当并入甘油酯中时是特别合适的。
在特定的实施方案中，脂肪酸/脂肪酸部分是棕榈酸/棕榈酸酯。
另外的成分
除了油组分和脂质组分之外，本发明的固体组合物还可以包含一种或更多种另外的成分。
另外的成分可以合适地包括药物组分。药物组分可以包括一种或更多种药学上活性的化合物或其对应的药学上可接受的盐或溶剂化物。药学上活性的化合物或其盐/溶剂化物可以合适地是疏水性的，或以其他方式在油组分中是混溶的或可溶的。合适地，根据USP关于药物溶解度的规定，药学上活性的化合物在水中是略溶的(sparingly-soluble)(每份化合物30份-100份溶剂)、微溶的(slightly soluble)(每份化合物100份-1000份溶剂)、极微溶的(very slightly soluble)(每份化合物1000份-10000份溶剂)或几乎不溶的(practically insoluble)(每份化合物≥10000份溶剂)。合适地，根据USP关于药物溶解度的规定，药学上活性的化合物或其盐/溶剂化物在油组分中是可溶的(soluble)(每份化合物10份-30份溶剂)、易溶的(freely soluble)(每份化合物1份-10份溶剂)、或极易溶的(very soluble)(每份化合物小于1份溶剂)。药物组分可以构成固体组合物的总重量的多达30wt％、合适地多达20wt％、合适地多达10wt％、合适地多达5wt％、合适地多达2wt％。药物组分与油组分的重量比合适地在10:1和1:100,000之间、合适地在1:1和1:10,000之间、合适地在1:10和1:1,000之间。
另外的成分可以合适地包括营养品组分。营养品组分可以包括一种或更多种营养学上活性的化合物或其对应的营养学上可接受的盐或溶剂化物。营养学上活性的化合物或其盐/溶剂化物可以合适地是疏水性的，或以其他方式在油组分中是混溶的或可溶的。合适地，根据USP关于药物溶解度的规定，营养学上活性的化合物在水中是略溶的(每份化合物30份-100份溶剂)、微溶的(每份化合物100份-1000份溶剂)、极微溶的(每份化合物1000份-10000份溶剂)或几乎不溶的(每份化合物≥10000份溶剂)。合适地，根据USP关于药物溶解度的规定，营养学上活性的化合物或其盐/溶剂化物在油组分中是可溶的(每份化合物10份-30份溶剂)、易溶的(每份化合物1份-10份溶剂)、或极易溶的(每份化合物小于1份溶剂)。营养品组分可以构成固体组合物的总重量的多达30wt％、合适地多达20wt％、合适地多达10wt％、合适地多达5wt％、合适地多达2wt％。营养品组分与油组分的重量比合适地在10:1和1:100,000之间、合适地在1:1和1:10,000之间、合适地在1:10和1:1,000之间。
另外的成分，特别是在还存在药物组分或营养品组分的情况下，可以合适地包括一种或更多种赋形剂，其中赋形剂合适地是药学上和/或营养学上可接受的赋形剂。
这样的另外的成分可以是稳定剂组分，例如以进一步稳定油组分。稳定剂组分可以例如包括抗氧化剂(例如维生素C、棕榈酸抗坏血酸酯、生育酚、BHTi、BHA)或防腐剂。这样的稳定剂组分可以构成赋形剂。
这样的另外的成分可以包括美学组分(aesthetic component)，例如以改善固体组合物的外观。美学组分可以例如包括着色剂、颜料、食品添加剂及这样的类似物。这样的美学组分可以构成赋形剂。
另外的成分可以合适地包括表面活性剂。这样的表面活性剂有益于固体组合物的最终形式，或可以以其他方式在加工期间有助于产生固体组合物。可选择地，表面活性剂可以被包含在固体组合物中以有助于后加工(post-processing)。然而，合适地，本发明的固体组合物可以大体上不含表面活性剂或完全不含表面活性剂。这样的表面活性剂可以构成赋形剂。
这样的另外的成分可以包括调味组分(flavouring component)，例如以改善固体组合物的味道。调味组分可以例如包括多种可接受的调味剂(flavourant)或食品添加剂。这样的调味组分可以构成赋形剂。
另外的成分可以被包括以提供泡腾产品。这样的另外的成分可以包括一种或更多种泡腾剂，例如碱性气体来源和酸的组合；例如：碳酸氢盐来源，诸如碳酸氢钠；和酸来源，诸如柠檬酸、酒石酸。
在特定的实施方案中，固体组合物包含一种或更多种香料(或香料化合物)。合适地，香料(或香料化合物)可以通过以下并入到固体组合物中：将香料与油组分预混合，合适地由此在与脂质组分混合之前将所述香料溶解在油组分中。
香料领域技术人员理解，香料可以包含许多种化合物中的一种或更多种。香料可以从植物来源(例如芳香化合物、精油及这样的类似物的来源)、动物来源、其他天然来源、合成来源或其任何组合获得。由于香料化合物通常是疏水性的，所以本发明为呈固体形式的香料提供了理想的媒介物。
特定的实施方案
在特定的实施方案中，固体组合物包含：
-油组分，其中油组分在SATP是液体；
-脂质组分，其中脂质组分在SATP是固体；
其中油组分和脂质组分以在1:99(油/脂质)和60:40之间的相应重量比存在。
在特定的实施方案中，固体组合物包含：
-油组分，其中油组分在SATP是液体；
-脂质组分，其中脂质组分在SATP是固体；
其中脂质组分构成固体组合物的总重量的至少30wt％；
其中脂质组分包含构成总脂质组分的至少50wt％的单一的脂质。
在特定的实施方案中，固体组合物包含：
-油组分，所述油组分包括一种或更多种有机油，其中油组分在SATP是液体；
-脂质组分，其中脂质组分在SATP是固体；
其中油组分和脂质组分以在1:99(油/脂质)和60:40之间的相应重量比存在；
其中脂质组分包含构成总脂质组分的至少50wt％的单一的脂质。
在特定的实施方案中，固体组合物包含：
-油组分，所述油组分包括一种或更多种有机油，其中油组分在SATP是液体，并且在SATP具有在10cSt和500cSt之间的运动粘度；
-脂质组分，其中脂质组分在SATP是固体，并且具有大于或等于40℃的熔点；
其中脂质组分构成固体组合物的总重量的至少30wt％；
其中油组分构成固体组合物的总重量的至少10wt％；
在特定的实施方案中，固体组合物包含：
-油组分，所述油组分包括一种或更多种有机油，其中油组分在SATP是液体，并且包括二十碳五烯酸(EPA，20:5)和/或二十二碳六烯酸(DHA，22:6)，或EPA和/或DHA中的任一种或两种的酯；
-脂质组分，其中脂质组分在SATP是固体，并且具有大于或等于40℃的熔点；
其中脂质组分构成固体组合物的总重量的至少30wt％；
其中油组分构成固体组合物的总重量的至少10wt％。
在特定的实施方案中，固体组合物包含：
-油组分，所述油组分包括一种或更多种有机油，其中油组分在SATP是液体并且包含：
ο至少5wt％的16:0脂肪酸；
ο至少5wt％的18:1脂肪酸；
ο至少2wt％的20:5脂肪酸；以及
ο至少5wt％的22:6脂肪酸。
-脂质组分，其中脂质组分在SATP是固体。
在特定的实施方案中，固体组合物包含：
-油组分，所述油组分包括一种或更多种有机油，其中油组分在SATP是液体并且包含：
ο5wt％-35wt％的16:0脂肪酸；
ο5wt％-40wt％的18:1脂肪酸；
ο2wt％-20wt％的20:5脂肪酸；以及
ο7wt％-40wt％的22:6脂肪酸；
-脂质组分，其中脂质组分在SATP是固体。
在特定的实施方案中，固体组合物包含：
-油组分，所述油组分包括一种或更多种有机油，其中油组分在SATP是液体并且包含：
ο至少5wt％的16:0脂肪酸；
ο至少5wt％的18:1脂肪酸；
ο至少2wt％的20:5脂肪酸；以及
ο至少5wt％的22:6脂肪酸。
-脂质组分，其中脂质组分在SATP是固体，具有大于或等于40℃的熔点，并且包括构成脂质组分的至少70wt％并且包括脂肪酸或脂肪酸部分的单一的脂质。
在特定的实施方案中，固体组合物包含：
-油组分，其中油组分在SATP是液体；
-脂质组分，其中脂质组分在SATP是固体；以及
-药物组分。
在特定的实施方案中，固体组合物包含：
-油组分，其中油组分在SATP是液体；
-脂质组分，其中脂质组分在SATP是固体；以及
-药物组分，所述药物组分包括一种或更多种药学上活性的化合物，其中根据USP关于药物溶解度的规定，药学上活性的化合物在油组分中是可溶的(每份化合物10份-30份溶剂)、易溶的(每份化合物1份-10份溶剂)、或极易溶的(每份化合物小于1份溶剂)。
在特定的实施方案中，固体组合物包含：
-油组分，其中油组分在SATP是液体；
-脂质组分，其中脂质组分在SATP是固体；以及
-营养品组分。
在特定的实施方案中，固体组合物包含：
-油组分，其中油组分在SATP是液体；
-脂质组分，其中脂质组分在SATP是固体；以及
-营养品组分，所述营养品组分包括一种或更多种营养学上活性的化合物，其中根据USP关于药物溶解度的规定，营养学上活性的化合物在油组分中是可溶的(每份化合物10份-30份溶剂)、易溶的(每份化合物1份-10份溶剂)、或极易溶的(每份化合物小于1份溶剂)。
在特定的实施方案中，固体组合物包含：
-油组分，其中油组分在SATP是液体；以及
-脂质组分，其中脂质组分在SATP是固体；
其中油组分是营养品组分/药物组分(例如鱼油)或包括营养品组分/药物组分；并且固体组合物包括具有大于或等于10μm的平均粒度的颗粒。
在特定的实施方案中，固体组合物是营养品海洋油组合物/药物海洋油组合物，其包含：
-油组分，所述油组分包括一种或更多种海洋油，其中油组分在SATP是液体；以及
-脂质组分，其中脂质组分在SATP是固体；
其中合适地固体组合物包括具有大于或等于10μm的平均粒度的颗粒。
关于上述特定实施方案中的任何、某些或全部实施方案，合适地脂质组分的至少70wt％由衍生自一种或更多种脂肪酸的一种或更多种脂肪酸甘油酯组成，其中单一的脂肪酸(最合适地山萮酸或硬脂酸)构成存在于一种或更多种脂肪酸甘油酯中的脂肪酸(或脂肪酸部分，合适地计算多达其羰基基团并且包括其羰基基团)的总重量的至少70wt％。
根据本发明的另外的方面，提供了一种可口服施用组合物(合适地可口服施用的营养品组合物或药物组合物或适合于制备可口服施用的营养品组合物或药物组合物的组合物，例如通过溶解或分散在水中)，所述可口服施用组合物包含油组分和脂质组分。在实施方案中，油组分是一种或更多种海洋油或包括一种或更多种海洋油，合适地是一种或更多种鱼油或包括一种或更多种鱼油。在实施方案中，可口服施用组合物是自由流动的颗粒状固体(例如，用于在口服施用之前溶解和/或分散在水中的小袋(sachet))。在实施方案中，可口服施用组合物是片剂。
根据本发明的另外的方面，提供了一种可口服施用固体剂型，其中所述固体剂型包含如本文定义的固体组合物或如本文定义的可口服施用组合物。固体剂型可以是自由流动的颗粒状固体(例如，用于在口服施用之前溶解和/或分散在水中的小袋)。在实施方案中，可口服施用固体剂型选自由以下组成的组：丸剂或片剂(例如任选地具有一种或更多种赋形剂的本发明的压缩的固体组合物)和胶囊(例如包装在胶囊壳中的本发明的固体组合物)。
本发明的固体组合物可以呈可吸入组合物的形式。因此，本发明提供了一种吸入器装置(例如用于经由口或鼻吸入)，所述吸入器装置包括(合适地分散地包括在其隔室内的)如本文定义的固体组合物。
将明显的是，本发明的固体组合物可以被并入一系列产品中并且用于一系列应用。
在特定的实施方案中，固体组合物是3D打印丝，合适地适合用于熔丝制造(FFF)打印的3D打印丝。合适地，这样的丝具有小于或等于100℃、合适地小于或等于80℃、合适地小于或等于70℃、合适地小于或等于60℃的熔点。
在特定的实施方案中，固体组合物包含在5:95和70:30之间的相对重量比的油组分和脂质组分，其中脂质组分包含构成脂质组分的总重量的至少70wt％的单一的脂质，并且脂质组分在SATP是固体。
在特定的实施方案中，固体组合物包含在10:90和60:40之间的相对重量比的油组分和脂质组分，其中油组分由一种或更多种有机油组成，其中脂质组分包含构成脂质组分的总重量的至少80wt％的单一的脂质，并且脂质组分在SATP是固体并且具有大于或等于50℃且小于或等于200℃的熔点。
制备固体组合物的方法
具备本文公开的知识，技术人员将理解，存在可以用于形成本发明的固体组合物的多种方法。
本发明提供了一种制备固体组合物的方法，所述方法包括将油组分和脂质组分混合在一起，以形成油-脂质混合物，以及任选地进一步加工油-脂质混合物。油-脂质混合物可以是固体组合物，或油-脂质混合物的进一步加工可以提供固体组合物。
合适地，油组分和脂质组分被混合在一起，使得脂质组分包封油组分。因此，主要是脂质的壳可以包封含油组分的芯，或者多个含油组分的“芯”可以被包装在并且分布在整个主要是脂质的基质中。将理解的是，一定量的脂质可以存在于芯中，并且某些油组分可以存在于脂质壳或脂质基质中。然而，合适地，所形成的固体组合物具有相对少的表面油(即，在表面处油组分少)并且在脂质壳/脂质基质内具有相对少的油组分，从而允许脂质分子有效地相互作用以形成固态。
分批制备(Batch Preparation)
输入组合物
制备本发明的固体组合物的方法需要某些输入材料。输入材料合适地包括最终固体组合物中期望的相对量的油组分和脂质组分。合适地，相对量在本文别处给出。任选地，少量的另外的脂质，诸如磷脂(合适地油组分、脂质组分和另外的脂质的总重量的≤10wt％、合适地≤5wt％，但合适地≥0.1wt％、合适地≥1wt％)可以作为输入成分被包括。油组分、脂质组分和任选的另外的脂质可以共同地被认为是油输入材料。因此，输入材料合适地包括油输入材料。
该方法可以另外包括水性输入材料，所述水性输入材料合适地包括水和任选地稳定剂。如果稳定剂存在，则合适地稳定剂以相对低的浓度存在于水相中，合适地小于或等于5mg/mL、合适地小于或等于2mg/mL、合适地小于或等于1mg/mL、合适地约0.5mg/mL并且合适地大于或等于0.01mg/mL、合适地大于或等于0.1mg/mL。
油-脂质混合物
合适地，油输入材料(油组分、脂质组分和任选的另外的脂质组分)被转化成油-脂质混合物。
在特定的实施方案中，油组分和脂质组分(以及任选地还有另外的脂质)首先作为“熔体”(即处于加热状态)以固体组合物中期望的相对比例混合-这提供了适合地呈液态的油-脂质混合物。
可以通过将脂质组分加热至其熔点或高于其熔点来熔融脂质组分，并且此后将油组分添加至熔融的脂质组分(任选地，油本身可以被预加热或者混合物被保持在脂质组分的熔点或高于脂质组分的熔点)或将熔融的脂质组分转移至油组分(再次任选地，油本身可以被预加热或者混合物可以被保持在脂质组分的熔点或高于脂质组分的熔点)来形成油-脂质混合物。该程序可以变化，但是理想地油组分和脂质组分应当被混合在一起，并且混合物形成为液体。油-脂质混合物可以保持加热直到进一步加工，尽管任选地混合物可以根据需要被冷却和再加热(例如再熔融)。
油-脂质混合物的进一步加工
在特定的实施方案中，油-脂质混合物被添加至预加热的水相(合适地如上文陈述的水性输入材料)，所述水相合适地在脂质组分的熔点或高于脂质组分的熔点被预加热。水相可以简单地是水，尽管在某些实施方案中，水相可以另外包含少量的稳定剂(例如，Kolliphore P-188)。在某些实施方案中，稳定剂可以是表面活性剂。
将油-脂质混合物添加至水相合适地提供水性分散体(例如水包油分散体)。合适地，大体上不形成乳液。水性分散体可以在其形成后(例如，在油-脂质混合物的完全添加后)合适地以低RPM(合适地在500RPM和700RPM之间、合适地在500RPM和1000RPM之间、并且合适地不大于或等于2000RPM)被搅动(例如搅拌)持续一定时间段，合适地至少2分钟，尽管合适地少于20min、合适地少于10min、合适地约5分钟。合适地，在合适地一定时间段之后(例如，合适地按照上文建议的)，分散体被冷却、合适地被迅速冷却(合适地在10分钟时间段内、合适地在5分钟时间段内、合适地在2分钟时间段内)、合适地被“急速冷却(crashcool)”，合适地直至处于或低于20℃、合适地处于或低于10℃、合适地处于或低于2℃、合适地约0℃、合适地处于或高于-20℃、合适地处于或高于-10℃、合适地处于或高于-4℃的温度，并且合适地在冷却期间水性分散体被搅动(例如搅拌)。在冷却之后，合适地形成颗粒状分散体或悬浮液(合适地不是乳液)，所述颗粒状分散体或悬浮液合适地包含固体组合物的颗粒。颗粒状分散体/悬浮液可以被搅拌持续一段时间，合适地至少2min、合适地至少4min、合适地不多于2小时、合适地不多于60分钟。合适地，将固体组合物的颗粒从颗粒状分散体/悬浮液中分离，合适地经由过滤(合适地经由呈现出大于10μm、合适地大于20μm、合适地大于30μm、合适地大于50μm、合适地大于1000μm的筛目尺寸的过滤装置)，并且合适地收集固体组合物的颗粒。所收集的固体组合物的颗粒合适地被干燥，合适地在真空下被干燥。合适地，这产生自由流动的颗粒状固体。粒度可能受许多因素所影响，包括稳定剂使用。在水性输入材料中使用表面活性剂将趋于产生较小的颗粒，但是过度使用可能阻止固体形成。因此，在某些实施方案中，仅使用最少的表面活性剂或不使用表面活性剂。
迅速冷却可以以本领域已知的多种方式来实现。这可以包括将水性分散体转移至单独的容器(合适地装配有搅动器，诸如搅拌器，以在冷却期间保持水性分散体的搅动)，该容器被预冷却或包含预冷却的一定量的水和/或冰，任选地包含一种或更多种盐。
在可选择的实施方案中，油-脂质混合物可以被挤出，合适地经由热熔挤出工艺，合适地使用热熔挤出装置。合适地，油-脂质混合物合适地以大体上均质的方式被添加至热熔挤出机或在热熔挤出机内形成。油-脂质混合物合适地从热熔挤出装置中被挤出，以产生挤出的根据本发明的固体组合物。挤出的固体组合物可以呈丝的形式，合适地3D打印丝的形式。因此，丝可以被用于3D打印以打印本发明的固体组合物或以打印包含本发明的固体组合物(或其组分)的物品(例如片剂)。可选择地，挤出的固体组合物可以被压碎、碾磨、研磨或制粒以产生固体组合物的颗粒。
合适地，制备本发明的固体组合物的方法形成包含包封在脂质基质中的油组分的颗粒。合适地，包封度(degree of encapsulation)(相对于该方法的输入成分，特别是油组分)大于或等于40％、合适地大于或等于50％、合适地大于或等于60％、合适地大于70％、合适地大于70％。包封度可以经由以下等式来表示：
Figure BDA0002526604860000391
其中De是包封度(其可以通过乘以100被表示为百分比)，EO是包封在固体组合物产品中的油组分的重量，并且IO是油组分的输入重量。
合适地，固体组合物的总收率(与输入脂质组分和油组分相比)大于或等于50％、合适地大于或等于60％、合适地大于或等于70％、合适地大于或等于80％。
连续制备
上文提及的分批工艺是可以部署以生产本发明的固体组合物的工艺的实例。然而，技术人员将理解，多种可选择的工艺可以基于其中包括的教导来部署。这样的工艺可以包括连续流动化学，其中输入进料、混合和输出进料可以以连续方式来处理。
含油产品
本发明提供了一种含油产品。含油产品合适地包含本发明的固体组合物，或合适地在产生含油产品所需的任何加工后并入固体组合物的组分。例如，固体组合物可以与一种或更多种另外的成分混合，以提供含油产品，所述含油产品包含一种或更多种另外的成分与固体组合物的组分的混合物。
制备含油产品可以合适地包括将固体组合物并入产品中。可选择地，可以合适地在固体组合物已经独立地产生之后，通过将固体组合物转化成含油产品来制备含油产品。可选择地，可以通过在制备固体组合物本身的方法期间(或作为该方法的一部分)产生含油产品来制备含油产品。
在特定的实施方案中，含油产品选自由以下组成的组：药物组合物、营养品组合物、食品添加剂组合物、食物、3D打印元件或丝以及通过固体组合物的3D打印产生的物品。
在特定的实施方案中，含油产品是药物组合物或营养品组合物。药物组合物或营养品组合物可以是固体药物组合物或固体营养品组合物，诸如片剂、胶囊或颗粒状固体。这样的药物组合物或营养品组合物可以使用本发明的固体组合物，通过本领域熟知的方法来形成。例如，固体组合物可以被直接转化成固体药物组合物或固体营养品组合物，或可以在转化成固体药物组合物或固体营养品组合物之前首先与一种或更多种赋形剂一起加工(例如与一种或更多种赋形剂共混)。
包含固体组合物(或由固体组合物形成)的营养品组合物或营养品产品可以包含营养成分。这样的营养成分合适地是油组分本身的一部分-例如ω3。可选择地或另外，营养品成分可以在固体组合物的产生之后或期间被并入。
包含固体组合物(或由固体组合物形成)的药物组合物或药物产品可以合适地包含一种或更多种药学上活性的成分。再次，药学上活性的成分可以是油组分本身的组成部分，特别是在油组分包括具有治疗性质的化合物的情况下。药学上活性的成分可以是另外的，并且可以例如被预溶解在油组分中(特别是在药物成分合适地是疏水性的情况下)。因此，本发明的固体组合物可以为递送疏水性药物活性物质提供优异的媒介物。
包含固体组合物(或由固体组合物形成)的食品补充剂组合物或食品补充剂产品可以合适地包含一种或更多种食品补充剂。
本发明的营养品组合物、药物组合物或食品补充剂组合物可以是合适地用于口服施用至有相应需要的受试者的其口服剂型。
在特定的实施方案中，含油产品是个人护理产品。在实施方案中，含油产品是选自由以下组成的组的个人护理产品：化妆品(cosmetic)、清洁垫、古龙水(cologne)、棉签、棉垫、除臭剂、眼线(eye liner)、面巾纸、理发推剪(hair clipper)、唇彩(lip gloss)、唇膏(lipstick)、润唇膏(lip balm)、洗液、化妆品(makeup)、洗手皂、洁面乳、沐浴露、指甲锉、发蜡(pomade)、香料、剃须刀(razor)、剃须膏、保湿剂、滑石粉、卫生纸、牙膏、面部护理品(facial treatment)、湿巾和洗发剂。在特定的实施方案中，含油产品是香料或香料制品(即包含香料的产品，包括任何上文提及的个人护理产品)。在这样的实施方案中，香料可以包括本发明的固体组合物，合适地其颗粒状形式(无论是自由流动的、压缩的、制粒的还是以其他方式改性的)。包含本发明的香料的含油产品可以包括洗涤组合物，例如洗衣产品(例如用于洗衣机和/或烘干机的洗衣组合物)、洗碗机产品或其他这样的制品。合适地，香料(或一种或更多种香料化合物)可以被并入本发明的固体组合物的油组分(或在生产期间与本发明的固体组合物的油组分混合)。以此方式，油组分可以溶解一种香料(或多种香料)，使得香料可以被分布在整个固体组合物中。
在本发明的固体组合物被并入含油产品中的情况下，所述固体组合物可以以(部分地)转化的形式存在于含油产品中。例如，本发明的固体组合物的颗粒状形式可以呈压缩形式(例如以便形成包含多个颗粒的整料)或可能是制粒的形式(无论通过干法制粒工艺还是湿法制粒工艺形成)。
本发明的固体组合物可以是多种含油产品或可以被用于形成多种含油产品，所述含油产品可以具有多种用途。例如，固体组合物或由其形成的含油产品可以被用于烹饪，例如用于油炸或用作食品添加剂，任选地用作疏水性食品添加剂的载体。其他用途包括化妆品、涂料、冷却剂(用于传热)、固体润滑剂、固体燃料添加剂和固体燃料。
实施例
现在本发明的实施方案通过参考以下实施例来说明。技术人员将理解，下文提供的实施例说明了广泛的原理，并且本发明的范围不被这些实施例限制。
通常，本发明能够将难以处理的散乱油(messy oil)转化成固体，合适地自由流动的固体，如图1中图示出的。
图1以图示出了两种不同类型的油性物质，以及所述油性物质可以通过实施本发明被转化成的粉状产品。
实施例1-使用熔融分散技术将海洋油、植物油、精油或油性生物活性物质转化成 自由流动的脂质微粒的一般程序
输入材料的示例性量在表1中给出。
初始地，将固体脂质(二山萮酸甘油酯或任何其他合适的脂质)和phospholipon-90H/卵磷脂(任选的)熔融，并且然后添加油(海洋油或植物油或精油或油性生物活性物质)，并且将混合物在热水浴上保持在70℃。单独地，将包含低浓度的亲水性表面活性剂Kolliphore P-188的热水相加热并且保持在70℃。然后在搅拌条件下将油相(在70℃)分散在水相(在70℃)中，并且在添加完成之后进一步搅拌持续5分钟。该分散体然后通过在搅拌条件下将该分散体倾倒在保持在冰浴中的预冷却的容器(约0℃，先前持续至少20min)中持续5min来迅速冷却，并且然后在真空下在布氏漏斗上过滤，并且用铝箔覆盖(以避免暴露于光)保持干燥至少超过30min，以产生自由流动的微粒(图2)。
图2示出了转化前的鱼油(左)和转化后的鱼油微粒(右)的图片。
表-1：包含50:50鱼油与脂质的微粒的组成
Figure BDA0002526604860000421
我们的主要目的是并入最大量的生物活性油并且转化成自由流动的粉末，因此我们以从10％、20％、30％、40％和50％的较低比率的鱼油开始配制，多达50％比率的鱼油能够转化成自由流动的粉末。然而，将鱼油：GDB的比率增加至60:40阻碍粉末的流动性。根据我们的实验，对于最优的自由流动微粒，并入的鱼油的最大量是50％。以下表2示出了尝试转化成自由流动粉末的鱼油和GDB的多种比率的实例。
表-2用于制备微粒的鱼油的不同组成的实例
Figure BDA0002526604860000431
*注意：以上组成包含Phospholipon-90H 0.1克(1.6％)和在0.025克至0.2克(0.41％-3.17％)的范围内的Kolliphore。
在冰水中凝结期间时间对粒度的影响：
在将混合物在冰冷冻的水中凝结之后，在0min、20min和60min取出混合物，并且使用激光衍射(Master sizer)分析微粒尺寸，并且结果示出即使在保持在冰冷条件中持续60min之后，粒度也不存在大差异(表3)。凝结时间对于微粒的形成没有任何主要影响。5分钟的最少时间足以将脂质凝结以产生微粒。
表-3在冰水中凝结期间对粒度的影响
Figure BDA0002526604860000432
Figure BDA0002526604860000441
表面活性剂在将鱼油转化为鱼油微粒中的影响：
还检查了具有和不具有表面活性剂的制剂的粒度，并且观察表面活性剂对粒度的影响。在水中并入少量表面活性剂(水相的0.05％)导致实现具有较小粒度的微粒。
表-4在具有和不具有表面活性剂的情况下的粒度的影响
Figure BDA0002526604860000442
实施例2-使用热熔挤出技术将海洋油、植物油、精油或油性生物活性物质转化成 自由流动的脂质微粒的一般程序
热熔挤出技术已经被用于将固体药物包封在固体脂质基质中(Rosiaux，Y.等人，2015)。然而，不存在使用该技术将油包封在脂质基质中的报道。本发明使用热熔技术利用固体脂质来包封油(海洋油、植物油和精油)。
图3示出了双螺杆热熔挤出机及其技术规格。
使用Pharma 11HME(双螺杆挤出机)(图3)，将二山萮酸甘油酯和鱼油挤出。将初始温度保持在25℃，并且将GDB和鱼油在5min的时间段内进料到进料区中，(对于8.0g批次)交替地进料1.0g鱼油和1.0g的GDB。在进料时，将螺杆速度的速率从0.0rpm逐步增加至40.0rpm，以确保均匀的混合。在进料完成之后，将温度增加至60℃(挤出温度)，以获得固体挤出物，该固体挤出物在模具出口处立即固化。将挤出物碾磨以产生自由流动的粉末(图4)。该技术具有不需要单独的冷却系统的优点。
图4示出了使用热熔挤出产生的包含50％油的鱼油微粒。
表-5微粒的制备中使用的油和GDB的不同比率
Figure BDA0002526604860000451
实施例3-使用多种脂质配制“固体油”
用不同的脂质制备微粒。下表6给出可以用于制备油(海洋油、植物油、精油)负载的微粒的脂质的范围。可以用于制备微粒的脂质包括但不限于甘油酯(甘油三酯、甘油二酯和甘油单酯及其混合物)、非甘油酯脂质(鞘脂、类固醇和蜡)、脂肪酸和脂肪醇。
表-6用于制备油负载的微粒的多种脂质的组成和熔融温度范围。
Figure BDA0002526604860000461
Figure BDA0002526604860000471
表-7用于制备微粒的具有不同类型的脂质的组成
Figure BDA0002526604860000472
可以负载到脂质微粒上的油的百分比取决于脂质的熔点和组成。较高熔点的脂质可以负载较高量的油。
分析方案
为了理解脂质微粒的稳定性，已经对鱼油微粒进行了详细的研究。由于鱼油包含生物活性的ω3脂肪酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，因此鱼油根据EPA和DHA来定量。使用气相色谱质谱法(GC-MS)将鱼油中的EPA和DHA定量。
ω3酸倾向于氧化(Ismail A等人，2016)，氧化是不合意的化学反应续发事件，涉及降低油的品质的氧(Choe,E等人，2006)。完全停止氧化是不可能的，但是氧化常常可以被减少。氧化是通过氧相互作用使双键断裂的复杂过程和进展，氧化初始地形成初级氧化产物(Annamalai.J等人，2015)(过氧化物、二烯和游离脂肪酸)，并且然后最终形成次级产物(羰基化合物、醛)。氧化基于光、温度和氧的可用性以不同的速率进展。由于鱼油在储存期间倾向于氧化并且形成次级氧化产物(醛)，因此对鱼油微粒进行详细的储存稳定性研究，以确定氧化降解。为了确定氧化产物，进行以下标准测试：
·对茴香胺值
·过氧化值
·TOTOX
·TBARS
此外，在确定降解产物时还使用以下先进的分析技术。
·GC-MS，和
·1H-NMR
用于EPA和DHA的定量的分析方法和氧化降解在下文描述。
通过GC-MS定量鱼油和鱼油微粒中的生物活性物质(ω-3脂肪酸EPA和DHA)
EPA酸和DHA酸的GC-MS定量不是可能的，因此这些ω-3酸需要通过酯化过程转化成酯(Pathak,S等人，2015)。USP 39中给出的方法被调整并且用于EPA和DHA的GC-MS分析和定量。
GC-MS仪器条件(Yi,T等人，2014)：Thermo scientific，trace 1300气相色谱仪(UK)用于鱼油和鱼油微粒的定性和定量分析。DB-5MS高分辨率毛细管柱(厚度：0.25μm，长度：30m，直径：0.25mm)用于样品分离。对于温度编程，将烘箱保持在80℃持续一分钟，并且然后以每分钟10℃的速率增加至250℃，并且保持持续5min。分流注射(split injection)以10:1的分流比进行，并且氦气以0.8ml/min的速率用作载气，其中注射体积为1μL。质谱仪以电子冲击(EI)模式操作。柱前压：80KPa。注射温度：250℃。离子源：EI(200℃)。界面温度：280℃。电子能量：70eV。溶剂延迟：5.5min。对于定性分析，使用全扫描模式(FSM)，并且扫描范围是40m/z-400m/z。对于定量分析(Bratu,A等人，2013)，使用选择性离子模式(SIM)，并且选择m/z 79作为EPA和DHA的离子碎片(Yi,T等人，2014)。
标准溶液的制备：
EPA甲酯(2mg/mL)和DHA甲酯(2mg/mL)的储备溶液在正己烷中制备，并且储存在冰箱中。通过用正己烷适当稀释储备溶液来制备工作溶液，并且得到的浓度是10μg/mL、50μg/mL、100μg/mL、200μg/mL、400μg/mL和800μg/mL。以50μg/mL、100μg/mL、200μg/mL、300μg/mL、400μg/mL、500μg/mL和800μg/mL的连续稀释液(serial dilution)来制备DHA。校准标准溶液(1μL)被注射用于GC-MS分析。
测试溶液的制备：
抗氧化剂溶液的制备：将精确地称重的0.5mg的丁基化羟基甲苯溶解在2,2,4-三甲基戊烷10ml中，以获得具有0.05mg/mL的浓度的溶液。
脂肪酸转化成脂肪酸酯的实验程序：
根据以下表8，将0.4g/0.8g的鱼油/鱼油微粒样品取到10-mL容量瓶中，并且溶解在抗氧化剂溶液中的异辛烷中，并且用相同的溶液稀释以补足体积。将2.0mL的该溶液转移至玻璃管，并且在温和的氮气流下将溶剂蒸发持续约≈15min。然后向此添加氢氧化钠在甲醇中的1.5mL的2％(w/v)溶液，并且将盖用聚四氟乙烯衬里的盖紧密地封闭，混合，并且在沸水浴中加热持续7min。在冷却之后，添加2mL的三氟化硼-甲醇溶液(120g在1000mL的甲醇中)，用氮气覆盖，紧密地加盖，混合，并且在沸水浴中加热持续30min。冷却至40℃-50℃，并且立即添加1.0mL的2,2,4-三甲基戊烷，加盖，并且在涡旋混合器上混合或剧烈地振摇持续至少30s。立即添加饱和的氯化钠溶液5mL(包含1体积的氯化钠和2体积的水)。[注意-不时地振摇。在使用之前，将溶液从任何未溶解的物质中倾析，并且如有必要进行过滤。]用氮气覆盖，加盖，并且在涡旋混合器上混合或充分地振摇持续至少15s。在混合物中，上层将变得澄清，该上层被转移至分液漏斗。甲醇层用1.0mL的2,2,4-三甲基戊烷再萃取一次，并且将2,2,4-三甲基戊烷萃取物合并。用各自1mL的两个量的水洗涤合并的萃取物，并且经无水硫酸钠干燥并且最后用2,2,4-三甲基戊烷稀释至25ml，并且将1μL注射用于GC-MS分析。
表8：取决于EPA含量和DHA含量的待被称重的测试物质的量
待被称重的样品的量(g) EPA+DHA的近似和
0.4-0.5 30％-50％
0.3 50％-70％
0.25 >70％
图5示出了EPA酯标准的校准图。
图6示出了DHA酯标准的校准图。
EPA酯和DHA酯的校准曲线分别在图5和图6中给出。这些曲线用于确定鱼油和鱼油微粒中的EPA含量和DHA含量。在鱼油和鱼油微粒中获得的EPA含量和DHA含量在表9和表10中给出。获得鱼油微粒的EPA(96％)和DHA(98％)的高包封效率。
表9：鱼油和鱼油微粒中的EPA的峰面积和量。
EPA 鱼油 鱼油微粒
实际量(mg) 5.20 5.00
表10：鱼油和鱼油微粒中的DHA的峰面积和量
DHA 鱼油 鱼油微粒
实际量(mg) 6.56 6.37
用于确定氧化降解的分析方法
进行以下标准测试，用于确定鱼油/鱼油微粒中的氧化产物：
对茴香胺值：
Figure BDA0002526604860000511
方案1：在乙酸的存在下丙二醛与对茴香胺形成发色团的反应
使用对茴香胺测试来测量油中的非挥发性醛(主要是2-烯醛)的量，对茴香胺测试是用于确定醛的水平的AOCS官方方法(Lee,C等人，2001)。机理涉及当在乙酸的存在下丙二醛与对茴香胺反应时(Tompkins,C等人，1999)，通过如上文反应中示出的中间体形成发色团。发色团的吸光度在UV-可见分光光度法中在350nm处测量。
用于对茴香胺值的试剂的制备
为了测试对茴香胺值，制备以下两种测试溶液(A和B)。
测试溶液A-根据文献，将0.50g/1.00g的待被检查的测试样品(鱼油或鱼油微粒)物质溶解在异辛烷中，并且用相同的溶剂稀释多达25.0mL。(对于鱼油微粒，分散在25ml的异辛烷中并且过滤，并且滤液用于分析)。
测试溶液B-向5.0mL的测试溶液A添加对茴香胺在冰乙酸中的1.0mL的2.5g/L溶液，振摇并且避光储存。
标准溶液-向5.0mL的异辛烷添加对茴香胺在冰乙酸中的1.0mL的2.5g/L溶液，振摇并且避光储存。
用于对茴香胺值的实验程序
初始地，使用异辛烷作为空白，测量测试溶液A在350nm处的吸光度。然后，使用标准溶液作为补偿液，在测试溶液B的制备后10min，精确地测量测试溶液B在350nm处的吸光度(这需要被保持在暗条件下并且具有良好封闭的盖)。
计算对茴香胺值的式来自以下表达式：
结果＝[25×(1.2AS-AB)]/m
AS＝测试溶液B在350nm处的吸光度
AB＝测试溶液A在350nm处的吸光度
m＝测试溶液A中待被检查的物质的重量(g)
例如，鱼油的对茴香胺值
结果＝[25*(1.2AS-AB)]/m
AS＝测试溶液B在350nm处的吸光度(1.01)
AB＝测试溶液A在350nm处的吸光度(0.901)
标准溶液的吸光度＝0.07
m＝测试溶液A中待被检查的物质的重量(g)(0.50g)
结果＝[25*(1.2*1.01–0.901)]÷0.5
＝5.675÷0.5
因此，鱼油的对茴香胺值(AV)＝11.35
鱼油微粒的对茴香胺值：
鱼油微粒(FOM)具有额外的成分，诸如与鱼油一起的二山萮酸甘油酯(GDB)和Phospholipon(P-90H)。因此，排除这两种材料(GDB和P-90H)的干扰以测量鱼油微粒的实际PV是重要的，因此开发一种测试作为测试A和测试B的单独成分的二山萮酸甘油酯和phospholipon-90H的方法，如下文所示。
Figure BDA0002526604860000531
表11：鱼油和鱼油微粒的对茴香胺值
对茴香胺值
鱼油 11.35
鱼油微粒 6.81
接受范围 20
鱼油和鱼油微粒的对茴香胺值在可接受的范围内(表11)。
过氧化值
过氧化值(Isamail,A等人，2016)是指定物质中作为过氧化物、特别是氢过氧化物的氧的含量的参数。过氧化值是存在的次级氧化的量度。ROOH是氢过氧化物，主要的初始氧化产物中的一种，其分解以形成是异味和气味的原因的化合物。这样的次级产物包括己醛、戊醛和丙二醛(下文示出的)。该反应方案可以产生醛、酮、醇和烃。脂质氧化期间形成的许多挥发性化合物源自类似的歧化。
Figure BDA0002526604860000532
用于过氧化值的实验程序
(注意：避免暴露于光化光进行操作)
初始地，将5.0g/10.0g的测试样品(鱼油/鱼油微粒)溶解在20.0mL的异辛烷中，并且将其混合持续15min，然后过滤，并且在塞住的锥形烧瓶(在整个过程期间保护免于光是必要的)中将滤液(20ml)与30ml的冰乙酸混合(2体积的三甲基戊烷(异辛烷)和3体积的冰乙酸的50ml的混合物)。检查烧瓶中的物质直到其溶解。使用合适的容量移液管，添加0.5ml的饱和的碘化钾溶液，并且用塞子替换容量移液管。允许溶液精确地静置持续60±1s，连续地充分振摇溶液，然后添加30ml的水。用0.01M硫代硫酸钠滴定溶液，逐渐地并且在恒定剧烈振摇的情况下添加硫代硫酸钠，直到黄色碘颜色几乎消失。添加约0.5ml的淀粉溶液(将1g的可溶性淀粉与足够的冷水(≈1ml)混合，以制备稀的糊状物。然后在搅拌的同时，将稀的糊状物添加至100mL的沸水，并且然后冷却并且仅使用澄清溶液)，并且继续滴定，特别是接近终点时伴随恒定的振摇，以从溶剂层中释放出所有碘。然后逐滴地添加硫代硫酸钠溶液，直到蓝色刚好消失。进行空白确定。如果空白确定的结果超过0.1ml的滴定试剂，则替换不纯的试剂并且重复确定。c＝以每升摩尔计的硫代硫酸钠溶液的浓度。
鱼油＝[1000(4.0–0)×0.01]/5.0＝4.0meq/kg
GDB＝[1000(1.0–0)×0.01]/5.0＝1.0meq/kg
微粒＝[1000(5.5–0)×0.01]/10.0＝5.5meq/kg
过氧化值＝5.5-1.0＝4.5
表12：鱼油和鱼油微粒的过氧化值
过氧化值(meq/Kg)
鱼油 4.0
鱼油微粒 4.5
接受的范围 0-12
鱼油和鱼油微粒的过氧化值在可接受的范围内(表12)。
总氧化值(Totox)
总氧化值被定义：
结果＝2PV+AV
PV＝过氧化值
AV＝对茴香胺值
Totox值通过式AV+2PV来计算，以指示油的总氧化态。Totox值越低，油的品质越好。
鱼油TOTOX 鱼油微粒TOTOX
结果＝2PV+AV ＝2PV+AV
＝2*4.0+11.35 ＝2*4.5+6.81
＝8.0+11.35 ＝9+6.81
＝19.35 ＝15.81
表13：鱼油和鱼油微粒的TOTOX
TOTOX
鱼油 19.35
鱼油微粒 15.81
接受范围 26
鱼油和鱼油微粒的TOTOX值在可接受的范围内(表13)。
硫代巴比妥酸反应性物质(TBARS)
这是脂质过氧化的副产物。脂质过氧化以TBARS的形式测量。
Figure BDA0002526604860000551
方案2：丙二醛与2-硫代巴比妥酸形成发色团的反应
一分子的MDA经由Knoevenagel型缩合与2分子的2-硫代巴比妥酸反应(方案2)，以产生在538nm处具有最大吸光度的发色团。
用于TBARS测试的试剂的制备(Ke,P和Woyewoda,A.,1979以及Kishida.E等人, 1993)：
0.04M TBA储备溶液：将0.576g的2-硫代巴比妥酸(TBA)溶解在100ml容量瓶中的10ml的蒸馏水中，并且用冰乙酸稀释至一定体积，将反应混合物用铝箔覆盖，保持搅拌过夜。
0.3M Na2SO3溶液：将1.891克的亚硫酸钠溶解在50ml蒸馏水中。
0.1ml HCl(1ml在120ml的蒸馏水中)
0.01M TEP储备溶液：在磁力搅拌器上，将0.11g(119μl)溶解在50ml蒸馏水中持续1小时，并且稀释TEP储备溶液。
(0.01M TEP)119μl在50ml蒸馏水中-0.01M TEP(储备溶液)
(0.01M TEP)1mL在10ml蒸馏水中-0.0001M TEP(工作溶液)
TBA工作溶液：60ml TBA储备溶液、40ml氯仿、5.0ml硫酸钠溶液。
标准曲线：TEP标准曲线基于0.1mM TEP工作溶液。
遵循与样品分析相同的程序，根据表14，仅油被TEP工作溶液替代。对于校准图，制备了以下稀释液(表14)。
表14：标准储备溶液0.01M TEP及其稀释液
μL TEP 0 12.5 25 50 100
μL H<sub>2</sub>O 200 187.5 75 150 100
nmol TEP(nmol) 0 1.25 2.5 5.0 10.0
表15：标准储备溶液0.01MTEP储备溶液与另外的稀释液(nmol/L)
浓度(nmol/L) 吸光度(538nM)
0 0.149
1.25 0.273
2.5 0.459
5 0.801
10 1.334
图7示出了MDA(0-10nmol/mL)的校准图。
斜率的值用于TBARS值的计算(图7)。
实验程序：
将±10mg或20mg的油/鱼油微粒精确地称重到短Kimax试管中。添加5mL TBA工作溶液并且用配合的盖紧密地封闭管。在涡旋混合器上混合持续15s以溶解油。
将管在几乎是沸水(95℃)的水浴中孵育持续45min；并且在流动的冷水下冷却下来。并且然后添加2.5mL 0.1M HCl溶液，并且通过将管倒置几次来混合。以2500rpm离心持续10min，以分离粉红色水相与氯仿相(底部)。然后在10mm QS玻璃比色皿中测量水相在538nm处相对于空白的吸光度，空白如上文制备，仅不具有油。
将标准曲线构建为
Figure BDA0002526604860000571
计算μM TBARS/g脂肪＝(A–b)/(a×m×1000)
A＝样品的吸光度
a＝标准曲线的斜率(0.1204)
b＝标准曲线的截距(0.1518)
m＝样品的量(g)(0.01克或0.02克)
1000＝转化成μM/g
表16：鱼油和鱼油微粒的TBARS值
样品 μM TBARS/g脂肪
鱼油 1.0
鱼油微粒 0.41
类似于对茴香胺值结果、过氧化值结果和TOTOX结果，还比较了鱼油和鱼油微粒的TBARS值，鱼油微粒的TBARS值(0.41μM TBARS/g脂肪)(表16)远低于鱼油(1.0μM TBARS/g脂肪)。这些结果指示，鱼油微粒粉末减少降解。TBARS值越高，降解越大。
1H-NMR(质子核磁共振光谱)
质子NMR(Knothe,G和Kenar,J.A,2004)对于EPA酸和DHA酸的结构鉴别是相当有用的技术，两种分子除了链的长度(EPA：C20H30O2和DHA：C22H32O2)、双键数目(在EPA中5个并且在DHA中6个)之外或多或少是类似的(参见以下结构)。
Figure BDA0002526604860000581
样品制备：对于1H-NMR-将约≈4mg的样品溶解在氘代溶剂氯仿(0.5ml)中，转移到NMR管中，以在400MHz NMR机器下运行，这将花费约2分钟至3分钟以给出光谱数据(图8)。
图8示出了鱼油的质子NMR光谱和光谱归属，示出了EPA峰和DHA峰两者。
基于文献值(Knothe,G和Kenar,J.A,2004和Haraldsson,G等人，1995)和鱼油对应峰的1H-NMR光谱，鉴别烯属质子(δ5.33-5.45ppm)、在(δ4.0-5.3ppm)处的甘油峰、附接至双烯丙基碳的质子(δ2.72-2.88ppm)、附接至烯丙基碳的质子(δ2.0-2.1ppm)和末端甲基基团质子(δ0.94–1.0ppm)以及在(1.72–1.65)ppm、(2.05-1.95)ppm和(2.35-2.25)ppm处的亚甲基(CH2)质子。
示出醛的存在的1H-NMR(放大的)光谱
质子NMR是找出EPA酯分子和DHA酯分子的结构的有用的工具，从文献中我们知道，作为次级氧化产物的醛诸如丙醛、癸烯醛，将具有将在约9至10范围的δ值的特征范围。我们利用NMR工具以找出降解产物的这些醛峰。有趣地，鱼油/鱼油微粒在δ8ppm-9.5ppm处不具有任何对应的感兴趣的醛峰，如下图9中所示，指示不存在醛化合物(次级氧化产物)。
图9示出了鱼油的放大的质子NMR光谱，以确定任何醛峰。
为了理解鱼油的降解模式，使其经受强制降解。鱼油和降解的鱼油两者的全质子NMR光谱及其比较和注释在图10中提供。
图10示出了鱼油和强制降解的鱼油样品的全质子NMR光谱。
鱼油和强制降解的鱼油样品的比较数据(图11)揭示了某些重要的鉴别，烯属基团(J)、双烯丙基基团(I)和n-3甲基基团(B)的信号以及DHA(H)和EPA(D)独特的信号在氧化期间(强制降解的鱼油)减弱，而MUFA(烯丙基质子E)的信号不减弱。
用于鉴别降解产物的GC-MS：
类似于NMR，GC-MS技术(L,Z.J.等人，2013)被用于找出任何次级氧化产物(降解产物)醛。我们通过GC-MS将鱼油、鱼油微粒与强制降解的样品进行比较(图11)。
图11示出了鱼油、鱼油微粒和强制降解的鱼油的GC-MS比较。
通过GC-MS分析的强制降解的鱼油(即暴露于光和氧)样品示出某些感兴趣的次级氧化产物峰，诸如2-癸烯醛，RT-7.25；2-十一烯醛，8.61、9.92；2-十二烯醛和十四-2-烯醛。将鱼油/鱼油微粒的GC-MS光谱与强制降解的鱼油样品比较，在RT 7.25、8.61、9.92和11.17处未示出醛峰。这证明在鱼油/鱼油微粒中不存在次级氧化产物。
结果
鱼油和鱼油微粒的稳定性测试：
鱼油微粒(50:50的油:GDB比率)的稳定性批次被制备，并且经受稳定性研究。将鱼油微粒储存在处于以下两种储存条件的琥珀色瓶中：a.冷藏(2℃-8℃)，和b.环境温度。在0个月、1个月、2个月、4个月、5个月、6个月时收回样品并且进行分析。针对以下测试进行分析。
1.根据GC-MS的EPA含量和DHA含量
2.对茴香胺值
3.过氧化值
4.TOTOX
5.TBARS
6.1H-NMR
鱼油和鱼油微粒的稳定性批次的EPA含量和DHA含量
已经分析了稳定性批次的EPA和DHA的定量数据，并且每个月数据的结果在以下表-17中示出。
表17：鱼油和鱼油微粒的六个月的GC-MS比较的稳定性数据
Figure BDA0002526604860000601
根据鱼油的GC-MS定量的比较数据，在初始、第一个月和第二个月，EPA的量被保持(表-17)，但在六个月结束时，观察到EPA含量的60％降低(表-17)。类似地，对于DHA，存在随着时间的含量的逐渐降低(在六个月结束时64％损失或降解)，如表17中观察到的。鱼油微粒在EPA含量和DHA含量两方面均示出较好的稳定性(表-17)。这强有力地表明鱼油的生物活性物质含量在微粒中比在游离的鱼油中更稳定。
表18：鱼油和鱼油微粒持续六个月的比较的对茴香胺值数据
(月数) 鱼油的对茴香胺值 微粒的对茴香胺值
0 11.01 6.8
1 11.35 8.5
2 37.09 16.2
4 44 20
5 127.4 18.40
6 117.55 32.32
鱼油的比较数据示出，在初始和第一个月，p-AV是相当稳定的(≈11)，并且此后第二个月和第四个月，P-AV增加至较高的值，并且在第五个月和第六个月进一步急剧大幅升高(表18)，该p-AV不在可接受的范围内(20)。鱼油微粒展示较好的稳定性，其中在六个月的时间段内，p-AV的增加低得多(表18)。
因此，鱼油和鱼油微粒的P-AV的比较的六个月数据(表18)证明，鱼油微粒更稳定，其中次级氧化产物(醛)形成较少。
表19：鱼油和鱼油微粒持续六个月的比较的过氧化值数据
过氧化值 鱼油 鱼油微粒
0 4 4.5
1 4.5 5
2 7.5 5.5
4 10 6
5 15 9
6 20 12
表19.1：来自欧洲药典-5的过氧化值的标准接受范围
待被检查的物质的质量(g) 预计的过氧化值
2.00至5.00 0至12
1.20至2.00 12至20
0.80至1.20 20至30
0.500至0.800 30至50
0.300至0.500 50至90
鱼油和鱼油微粒的过氧化值的六个月的比较数据展示鱼油微粒的较好稳定性，具有较低的过氧化值，指示较少的降解和较少量的次级降解产物(表-16)。
表20：鱼油和鱼油微粒的比较的TOTOX值数据
Figure BDA0002526604860000621
TOTOX值(表20)证实了先前的结果，其中在六个月结束时，与鱼油相比，鱼油微粒示出较好稳定性。
表21：鱼油和鱼油微粒的比较的TBARS值数据
Figure BDA0002526604860000622
鱼油/鱼油微粒的比较数据(表21)示出与鱼油相比的微粒的低的TBARS值。TBARS测试值还证明，与鱼油相比，鱼油微粒的较少的降解产物，并且指示鱼油微粒的较好的稳定性。
图12示出了在六个月时间段内采取的鱼油的若干质子NMR光谱：(a)全质子NMR光谱；和(b)放大的质子NMR光谱两者，以示出任何醛峰。
在六个月鱼油比较的NMR的全光谱和放大光谱(图12)中，不存在降解产物的鉴别(降解产物被预计在9ppm-10ppm处形成)，并且也不存在烯属基团、双烯丙基基团和n-3甲基基团的峰信号的消失。
图13示出了在六个月时间段内采取的鱼油微粒的若干质子NMR光谱：(a)全质子NMR光谱；和(b)放大的质子NMR光谱两者，以示出任何醛峰。
在六个月的鱼油微粒比较的NMR的全光谱和放大光谱(图13)中，不存在降解产物的鉴别(降解产物被预计在9ppm-10ppm处形成)，并且也不存在烯属基团、双烯丙基基团和n-3甲基基团的峰信号的消失。
图14示出了鱼油在六个月内的GC-MS光谱和比较数据，以识别降解产物。
鱼油的GC-MS光谱数据示出，在第四个月之后，存在次级氧化产物醛(诸如2-癸烯醛、十三烯醛和十四烯醛、以及十一烯醛)，这在第五个月光谱和第六个月光谱中继续存在。GC-MS光谱(图14)数据证明，鱼油在4个月之后开始降解(这也支持我们的P-AV、过氧化值和TOTOX的稳定性测试数据)。
图15示出了鱼油微粒在六个月内的GC-MS光谱和比较数据，以鉴别降解产物。
鱼油微粒的比较GC-MS光谱数据(图15)未示出次级氧化产物(诸如2-癸烯醛，RT-7.25；2-十一烯醛，8.61和9.92；2-十二烯醛和十四-2-烯醛)。这证明鱼油微粒更稳定，即使在6个月之后(这支持了我们的稳定性测试结果：P-AV测试、过氧化值测试、TOTOX测试和TBARS测试)。该数据强有力地证明，相对于鱼油，氧化被减少(即低的次级氧化产物)(GC-MS和稳定性测试数据结果)。
比较来自技术1(图16A)和技术2(图16B)的鱼油微粒制剂的NMR，并且两者看起来相同并且没有烯丙基峰和烯属峰的峰的退化(degradation)(图16C)。
图17示出了(来自挤出的)鱼油微粒的GC-MS光谱。
在由热熔挤出挤出的鱼油微粒的GC-MS光谱中没有观察到降解产物(诸如2-癸烯醛，RT-7.25；2-十一烯醛，8.61和9.92；2-十二烯醛和十四-2-烯醛)(图17)。
由挤出(技术2)制备的微粒表征的数据在下文给出。
1.根据GC-MS的EPA含量和DHA含量：
Figure BDA0002526604860000641
2.对茴香胺值：
Figure BDA0002526604860000642
3.粒度：
Figure BDA0002526604860000643
基于鱼油微粒进行的另外的测试得到以下结果。
扫描电子显微术：
图21示出了以下的扫描电子显微镜(SEM)图像：a)包含50:50鱼油和山萮酸甘油酯的鱼油微粒；b)包含50:50鱼油和山萮酸甘油酯的单独的鱼油微粒；c)仅山萮酸甘油酯的微粒；以及d)仅山萮酸甘油酯的单独的微粒。
SEM分析示出，鱼油微粒具有小于100.0μm的粒度。仅山萮酸甘油酯的SEM图像(图21c和图21d)清楚地示出，“空白”颗粒的表面是光滑的。相比之下，鱼油微粒(图21a和图21b)呈现出表面形态学变化，从而清楚地指示鱼油被包埋(或包封)在脂质基质中。
差示扫描量热仪(DSC)
图22示出了(从上到下)：a)鱼油微粒；b)本体二山萮酸甘油酯；和c)鱼油的DSC。特别地，图22示出了鱼油、二山萮酸甘油酯和鱼油微粒的热性能(thermal behaviour)。
呈液体的纯鱼油的热谱图没有呈现出任何峰。纯二山萮酸甘油酯的DSC热谱图在约72.98℃处呈现出尖锐的放热峰。鱼油微粒(图22)在约69.94℃处呈现出放热峰，具有清楚的位移，该位移归因于鱼油包埋在二山萮酸甘油酯微粒中。
拉曼光谱学：
图23示出了纯的a)微粒、b)鱼油、c)二山萮酸甘油酯的拉曼光谱，和d)微粒、鱼油和二山萮酸甘油酯的比较的拉曼光谱。
指纹区，即1657cm-1峰对应于ν(C＝C)，峰加宽强有力地指示微粒(图23a)和鱼油(图23b)两者中的EPA和DHA的双键。在1062cm-1和1130cm-1处的两个强峰(图23d)指示ν(C-C)，EPA和DHA连同二山萮酸甘油酯在微粒中的存在证明鱼油包埋在二山萮酸甘油酯中。
X射线衍射：
图24示出了纯的a)本体二山萮酸甘油酯、b)微粒的XRD跟踪，c)微粒和本体二山萮酸甘油酯的比较的XRD跟踪，以有助于通过X射线衍射仪分析鱼油微粒和二山萮酸甘油酯样品。
二山萮酸甘油酯的XRD图案(图24a)包括在21.43°2θ和23.74°2θ处的两个特征峰。另外，在微粒中，二山萮酸甘油酯特征峰从21.43相当显著地位移至21.20(图24b和图24c)，这强有力地指示微粒包含包封在二山萮酸甘油酯中的鱼油。
未包封的油(表面油)通过初始清洁烧瓶和包含提取的油残余物的烧瓶之间的质量差来确定。在室温，在1min期间，将7毫升的己烷添加至在具有盖的玻璃罐中的1.5克的微粒，将玻璃罐手动振摇用于提取游离油。将混合物通过1号Whatman滤纸过滤，并且将过滤的粉末收集在滤纸上。然后，将溶剂在室温蒸发，并且在干燥之后，在60℃加热，直到获得恒重。未包封的油(表面油)通过初始清洁烧瓶和包含提取的油残余物的烧瓶之间的质量差来确定。
微粒的未包封的油(表面油)少于10％。
实施例4-使用热熔挤出配制含药物的“固体油”
以下实验涉及产生包含药物的挤出的固体(脂质/油混合物)，在挤出之前，将药物在其与固体脂质混合之前混合在油中。这证明本发明可以被用于产生包含相对疏水性药物的药物制剂。
包括将固体药物(棕榈酸抗坏血酸酯)并入油(橄榄油)和山萮酸甘油酯基质中的 制备程序
组成(50％，8克)：橄榄油(43.75％，7克)：棕榈酸抗坏血酸酯(6.25％，0.5g)。在进行热熔挤出工艺之前，添加3.5g的橄榄油并且将0.5g的棕榈酸抗坏血酸酯取到烧瓶中，并且在80℃的热水浴上加热，以使药物棕榈酸抗坏血酸酯分散持续5分钟。
将初始温度保持在25℃，并且将GDB和药物负载的橄榄油混合物(4g的混合物(橄榄油+棕榈酸抗坏血酸酯))在5min的时间段内进料到进料区中，(对于8.0g批次)交替地进料1.0g药物负载的橄榄油混合物和1.0g的GDB。在进料时，将螺杆速度的速率从0.0rpm逐步增加至40.0rpm，以确保均匀的混合。在进料完成之后，将温度增加至60℃(挤出温度)，以获得固体挤出物，该固体挤出物在模具出口处立即固化。将挤出物碾磨以产生自由流动的粉末。
棕榈酸抗坏血酸酯和一般甘油三酯(橄榄油中的主要物质)的化学结构在以下示出：
Figure BDA0002526604860000661
图18示出了A-棕榈酸抗坏血酸酯(模型药物)；B-橄榄油；和C-药物负载的橄榄油微粒的1H NMR光谱。
图19示出了包含棕榈酸抗坏血酸酯的微粒、橄榄油和棕榈酸抗坏血酸酯的1H NMR光谱之间的比较。
图18和图19中描绘的比较NMR光谱示出，药物棕榈酸抗坏血酸酯存在于制剂中，并且显著的峰与棕榈酸抗坏血酸酯和橄榄油的纯NMR相关。
图20示出了无降解产物的具有药物的固体脂质微粒的GC-MS跟踪。
药物负载的脂质微粒的GC-MS光谱未示出醛峰，这指示使用热熔挤出技术无降解。
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Claims (33)

1.一种固体组合物，所述固体组合物包含：
油组分，所述油组分包括一种或更多种油；以及
脂质组分，所述脂质组分包括一种或更多种脂质，其中：
单一的脂质构成所述脂质组分的总重量的至少50wt％；或
所述脂质组分的至少50wt％由衍生自一种或更多种脂肪酸的一种或更多种基于脂肪酸的脂质组成，其中单一的脂肪酸构成存在于所述一种或更多种基于脂肪酸的脂质中的脂肪酸的总重量的至少50wt％；
其中所述油组分在标准环境温度和压力(SATP)是液体，而所述脂质组分和所述固体组合物在SATP各自独立地是固体；
其中所述固体组合物呈颗粒状形式。
2.如权利要求1所述的固体组合物，其中：
单一的脂质构成所述脂质组分的总重量的至少70wt％或者所述脂质组分的至少70wt％由衍生自一种或更多种脂肪酸的一种或更多种基于脂肪酸的脂质组成，其中单一的脂肪酸构成存在于所述一种或更多种基于脂肪酸的脂质中的脂肪酸的总重量的至少70wt％；并且
所述固体组合物是包括具有在1μm和1000μm之间的平均粒度的颗粒的自由流动的粉末。
3.如任一前述权利要求所述的固体组合物，其中所述脂质组分包括脂质，所述脂质包括脂肪酸或脂肪酸部分(例如在酯中)。
4.如权利要求3所述的固体组合物，其中所述脂肪酸链(或尾)长度在14个碳和28个碳之间。
5.如权利要求4所述的固体组合物，其中所述脂肪酸是山萮酸。
6.如权利要求3至5中任一项所述的固体组合物，其中所述脂质组分的至少70wt％由衍生自一种或更多种脂肪酸的一种或更多种脂肪酸甘油酯组成，其中单一的脂肪酸构成存在于所述一种或更多种脂肪酸甘油酯中的脂肪酸的总重量的至少70wt％。
7.如权利要求6所述的固体组合物，其中所述脂质组分的至少90wt％由衍生自一种或更多种脂肪酸的一种或更多种脂肪酸甘油酯组成，其中单一的脂肪酸构成存在于所述一种或更多种脂肪酸甘油酯中的脂肪酸的总重量的至少70wt％；其中所述单一的脂肪酸是山萮酸，并且其中二山萮酸甘油酯构成所述一种或更多种脂肪酸甘油酯的40wt％和60wt％之间。
8.如权利要求3所述的固体组合物，其中所述脂质组分包含至少80wt％的单一的脂肪酸的甘油脂。
9.如任一前述权利要求所述的固体组合物，其中所述脂质组分具有大于或等于50℃的熔点。
10.如任一前述权利要求所述的固体组合物，包含在5:95和70:30之间的相对重量比的油组分和脂质组分，其中所述油组分和所述脂质组分两者的组合构成所述固体组合物的总重量的至少70wt％；并且其中单一的脂质构成所述脂质组分的总重量的至少70wt％，或者所述脂质组分的至少70wt％由衍生自一种或更多种脂肪酸的一种或更多种基于脂肪酸的脂质组成，其中单一的脂肪酸构成存在于所述一种或更多种基于脂肪酸的脂质中的脂肪酸的总重量的至少70wt％。
11.如任一前述权利要求所述的固体组合物，包含至少10wt％的油组分和至少40wt％的脂质组分，所述油组分和所述脂质组分以在10:90和60:40之间的相对重量比存在，其中所述油组分由一种或更多种有机油组成；其中单一的脂质构成所述脂质组分的总重量的至少70wt％，或者所述脂质组分的至少70wt％由衍生自一种或更多种脂肪酸的一种或更多种基于脂肪酸的脂质组成，其中单一的脂肪酸构成存在于所述一种或更多种基于脂肪酸的脂质中的脂肪酸的总重量的至少70wt％；其中脂质组分具有大于或等于50℃的熔点；并且其中所述油组分和所述脂质组分两者的组合构成所述固体组合物的总重量的至少70wt％。
12.如任一前述权利要求所述的固体组合物，包含在10:90和60:40之间的相对重量比的油组分和脂质组分，其中所述油组分由一种或更多种有机油组成；其中单一的脂质构成所述脂质组分的总重量的至少80wt％，或者所述脂质组分的至少80wt％由衍生自一种或更多种脂肪酸的一种或更多种基于脂肪酸的脂质组成，其中单一的脂肪酸构成存在于所述一种或更多种基于脂肪酸的脂质中的脂肪酸的总重量的至少80wt％；其中所述脂质组分在SATP是固体并且具有大于或等于50℃且小于或等于200℃的熔点；并且其中所述油组分和所述脂质组分两者的组合构成所述固体组合物的总重量的至少70wt％。
13.如任一前述权利要求所述的固体组合物，还包含合适地与所述油组分预混合的营养品成分或药学上活性的成分。
14.如权利要求13所述的固体组合物，其中所述固体组合物是可口服施用固体组合物。
15.如权利要求1至12中任一项所述的固体组合物，其中所述固体组合物包含合适地与所述油组分预混合的一种或更多种香料(或香料化合物)。
16.如任一前述权利要求所述的固体组合物，其中所述固体组合物是微粒状物，并且包括具有在10μm和500μm之间的平均粒度的颗粒。
17.如任一前述权利要求所述的固体组合物，其中所述固体组合物包含少于15wt％的表面油。
18.如任一前述权利要求所述的固体组合物，其中所述油组分包含少于30wt％的萜和/或萜衍生的化合物。
19.如任一前述权利要求所述的固体组合物，其中所述固体组合物包含在10:90和60:40之间的相应重量比的所述油组分和所述脂质组分，并且所述油组分和所述脂质组分两者的组合构成所述固体组合物的总重量的至少80wt％。
20.如任一前述权利要求所述的固体组合物，其中所述油组分在SATP具有在10cSt和500cSt之间的运动粘度。
21.如任一前述权利要求所述的固体组合物，其中所述油组分由一种或更多种有机油组成，所述油合适地包括甘油三酯。
22.如权利要求21所述的固体组合物，其中所述有机油选自由以下组成的组：
常见植物油：椰子油、玉米油、棉籽油、橄榄油、棕榈油、花生油(Peanut oil)(花生油(Ground nut oil))、菜籽油(包括芥花油)、红花油、芝麻油、大豆油、葵花油；
坚果油：杏仁油、山毛榉树坚果油、巴西坚果油、腰果油、榛子油、澳洲坚果油、蒙刚果坚果油、山核桃油、松子油、阿月浑子油、核桃油；
柑橘油：葡萄柚籽油、柠檬油、橙油；
葫芦科油：苦瓜油、葫芦油、水牛葫芦油、冬南瓜籽油、甜瓜籽油、南瓜籽油、西瓜籽油；
食品补充剂油：巴西莓油、黑籽油、黑加仑籽油、琉璃苣籽油、月见草油、亚麻籽油；
其他食用油：苋菜油、杏油、苹果籽油、阿甘油、鳄梨油、巴巴苏油、山萮油、婆罗洲牛油果油、好望角栗子油、角豆荚油(角豆油)、可可脂、苍耳油、羽叶棕榈油、芫荽籽油、枣仁油、地咖油、亚麻荠油、葡萄籽油、大麻油、木棉籽油、洋麻籽油、拉曼油、玛芙油、马鲁拉油、绣线菊籽油、芥子油(压榨)、黑芝麻油、罂粟籽油、肉豆蔻脂、秋葵籽油、木瓜籽油、紫苏籽油、柿子籽油、佩基油、霹雳果油、石榴籽油、罂粟籽油、巴卡斯果油、Virgin巴卡斯果油、李仁油、藜麦油、盏金花油、米糠油、Royle油、乳油木果、印加果油、美果榄油、Seje油、乳油木脂、Taramira油、茶籽油(山茶油)、蓟油、油莎油(或nut-sedge油)、烟草籽油、番茄籽油、小麦胚芽油；
多用途油：蓖麻油、椰子油(椰油)、欧洲油菜籽油、玉米油、棉籽油、亚麻荠油、大麻油、芥子油、棕榈油、花生油、萝卜油、菜籽油、盏金花油、米糠油、红花油、盐角草油、大豆油、葵花油、油莎油、桐油；
不可食用油：苦配巴香脂、麻疯树油、荷荷巴油、牛奶树、Nahor油、天堂油、石油果油、水黄皮属油(还被称为Honge油)；
干性油：达马油、亚麻籽油、罂粟籽油、梓油、桐油、斑鸠菊属油；以及
混杂植物油：黄檗树果油、朝鲜蓟油、木鲁星果棕脂、Balanos油、Bladderpod油、鸦胆子油、牛蒡油(芒壳油)、棕榈树果油、石栗油(夏威夷果油)、胡萝卜籽油(压榨)、蓖麻油、大风子油、海甘蓝油、巴豆油(巴豆油)、萼距花属油、阿苏果油、夜菜油、马府油、荷荷巴油、芒果油、罗勒籽脂、印度楝树油、Ojon油、西番莲果油、玫瑰果籽油、橡胶籽油、沙棘油、海芥属籽油、荚莲籽油(荚莲油)、妥尔油、琼崖海棠油或琼崖海棠油、黑香豆油(香二翅豆油)、
Figure FDA0002526604850000051
脂、Ucuhuba籽油。
23.如权利要求21所述的固体组合物，其中所述有机油选自海洋油。
24.如权利要求21至23中任一项所述的固体组合物，其中所述有机油包括一种或更多种ω-3脂肪酸或ω-3脂肪酸酯。
25.如权利要求24所述的固体组合物，其中所述油组分包含至少5wt％的ω-3脂肪酸，合适地至少5wt％的组合的EPA和DHA(二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)。
26.一种含油产品，所述含油产品包含如任一前述权利要求所述的固体组合物。
27.如权利要求26所述的含油产品，其中所述含油产品是选自药物剂型、营养品剂型或食品补充剂剂型的口服剂型。
28.如权利要求26所述的含油产品，其中所述含油产品是个人护理产品或洗涤组合物，其中所述固体组合物包含一种或更多种香料(或香料化合物)。
29.一种制备如权利要求1至25中任一项所述的固体组合物的方法，所述方法包括将如权利要求1至25中任一项中定义的油组分和如权利要求1至25中任一项中定义的脂质组分混合在一起，以形成油-脂质混合物，以及任选地进一步加工所述油-脂质混合物；其中所述油组分在标准环境温度和压力(SATP)是液体，而所述脂质组分和所述固体组合物在SATP各自独立地是固体；
其中：
所述固体组合物呈颗粒状形式；并且
单一的脂质构成所述脂质组分的总重量的至少50wt％，或者所述脂质组分的至少50wt％由衍生自一种或更多种脂肪酸的一种或更多种基于脂肪酸的脂质组成，其中单一的脂肪酸构成存在于所述一种或更多种基于脂肪酸的脂质中的脂肪酸的总重量的至少50wt％。
30.如权利要求29所述的方法，其中将所述油-脂质混合物与水相混合以产生颗粒状分散体/悬浮液，并且此后将所述颗粒状分散体/悬浮液的颗粒分离。
31.如权利要求30所述的方法，其中将所述油-脂质混合物与预加热的水相混合以产生水性分散体，并且此后将所述水性分散体冷却以产生所述颗粒状分散体/悬浮液。
32.如权利要求29所述的方法，其中所述油-脂质混合物经由热熔挤出被挤出。
33.一种制备含油产品的方法，所述方法包括制备如权利要求29至32中任一项所述的固体组合物；其中在将所述油组分与所述脂质组分混合之前，将活性成分与所述油组分预混合，其中所述活性成分选自药物活性物质、营养品活性物质、食品补充剂活性物质、个人护理活性物质(例如香料)。
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