CN111420123B - 一种可降解、防粘连的双层硬脑膜补片及其制备方法 - Google Patents

一种可降解、防粘连的双层硬脑膜补片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种可降解、防粘连的双层硬脑膜补片及其制备方法，该双层硬脑膜补片，包括致密层和多孔层；所述致密层在所述补片使用时朝向脑组织侧，用于防止脑脊液渗漏、防止脑组织粘连，且可缝合；所述多孔层在所述补片使用时朝向颅骨侧，用于支撑自体硬脑膜细胞的生长、迁移、增殖和分化，促进自体硬脑膜再生，且吸水凝胶化后产生组织粘合效果以提高封闭致密性。该硬脑膜补片柔韧性佳，力学性能和组织相容性良好，能显著促进受损脑膜组织再生，具备防粘连和可生物降解性能，易于存储、消毒和术前准备，充分发挥了生物多糖材料在组织修复方面的优势，极具使用价值。

Description

一种可降解、防粘连的双层硬脑膜补片及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医用材料领域，特别是一种可降解、防粘连的双层硬脑膜补片及其制备方法。
背景技术
硬脑膜位于颅骨之下，覆盖于脑组织和脊柱之上，是一种厚而坚韧的双层膜，是防止脑脊液渗漏、维持脑神经稳定的最终屏障。创伤、颅脑手术和术后并发症会造成硬脑膜撕裂或损伤，及时、有效的修复缺损的硬脑膜组织，将加速组织愈合，避免颅内感染、脑脊液泄露、脑膨出、脑组织粘连、癫痫等并发症的发生，减少住院时间和成本。人工脑膜补片用于覆盖脑膜缺损部位，保持颅脑稳定，诱导周边正常脑膜细胞在脑膜补片上生长并向内迁移，分泌胶原及糖类，以形成新生硬脑膜。
中国专利申请CN201821204451.7(公开号CN209092278U)公开了一种复合抑菌生物硬脑膜补片，该材料包括防渗防粘连层和修复层，防渗防粘连层由羧甲基壳聚糖和羧甲基纤维素钠混合而成，修复层由脱细胞基质构成，复合材料由防渗防粘连层覆盖在修复层上冷冻干燥后成型。该复合抑菌生物硬脑膜补片由羧甲基壳聚糖提供抑菌功能，但羧甲基壳聚糖在酸性条件下才能起到抑菌功效，而脑脊液呈现弱碱性，故该硬脑膜补片不适合用作脑组织修复材料或不具备抑菌效果。中国专利申请CN201811425216.7(公开号CN109364294A)公开了一种可吸收人工硬脑膜，该材料由一面亲水性多孔结构和一面疏水性致密结构组成，多孔结构面向脑组织侧，致密结构与颅骨接触，所用材料为聚酯类高分子材料。但该专利公开的人工硬脑膜由聚酯类人工合成高分子制备，材料生物活性偏低，降解产物呈现酸性，增加了新生组织质地脆弱、脑脊液泄露和免疫排斥等风险。中国专利申请CN201811297298.1(公开号CN109260520A)公开了一种基于仿生设计的多功能硬脑膜修复材料，该材料由疏水防漏聚乳酸层、连接防粘连壳聚糖-聚乳酸层和亲水修复明胶-SIS水凝胶层组成。该专利公开的修复材料由三层组成，壳聚糖-聚乳酸层除提供连接、抗菌、防粘连作用外，还起到降低聚乳酸层降解产物呈酸性的作用。但聚乳酸层和壳聚糖-聚乳酸层分别由静电纺丝法制备，纺丝原液的制备涉及有害有机溶剂，且两层静电纺丝膜层间结合力有限；明胶-SIS水凝胶层的光交联制备涉及有机溶剂和光引发剂的使用，可能会损伤材料天然结构，造成有效活性成份流失，降低组织修复效果；同时，三层修复材料制备耗时长、成本高，不适合大规模生产。
近年来，用于临床的硬脑膜修补材料，多来自动物源组织得到的脱细胞基质和人工合成高分子材料，且为单层结构。动物源组织因脱细胞、脱脂、去抗原过程复杂，处理试剂可能会造成天然结构损伤、有效活性成份流失或处理试剂残留，导致材料植入后容易发生组织粘连，组织修复效果降低，且存在发生免疫排异反应的风险；人工合成材料成本高，因材料缺乏生物活性、降解产物呈酸性，植入后易发生异物排斥反应，且对促进硬脑膜再生能力有限，容易造成硬脑膜闭合不完全和脑脊液泄露。
发明内容
本发明的主要目的在于克服上述技术缺陷中的至少一种，提供一种可降解、防粘连的双层硬脑膜补片及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种可降解、防粘连的双层硬脑膜补片，包括致密层和多孔层；
所述致密层在所述补片使用时朝向脑组织侧，用于防止脑脊液渗漏、防止脑组织粘连，且可缝合；
所述多孔层在所述补片使用时朝向颅骨侧，用于支撑自体硬脑膜细胞的生长、迁移、增殖和分化，促进自体硬脑膜再生，且吸水凝胶化后产生组织粘合效果以提高封闭致密性。
进一步地：
所述致密层包含生物可降解高分子量壳聚糖和细菌纤维素；优选地，通过水平流涎法制备而成；优选地，所述高分子量壳聚糖和细菌纤维素重量比为90:10～70:30，更优选86:14；优选地，所述致密层的厚度为0.04～0.1mm；优选地，所述致密层的厚度由壳聚糖-细菌纤维素注模液质量控制；优选地，所述壳聚糖-细菌纤维素注模液中的壳聚糖加上细菌纤维素(混合多糖)的质量分数为0.5wt.％；优选地，所述壳聚糖-细菌纤维素注模液的干燥温度和时间分别为60℃和48h。
所述高分子量壳聚糖由β-甲壳素经浓碱脱乙酰和超声降解法制备，脱乙酰度为70％～90％，粘均分子量为0.5×106～1.0×106，优选地，粘均分子量为0.85×106；优选地，所述β-甲壳素由鱿鱼软骨经脱蛋白、脂肪和无机盐得到。
所述多孔层是以生物可降解O-羧甲基甲壳素和细菌纤维素为原料制备的三维高分子互穿结构，所述三维高分子互穿结构由细菌纤维素纤维穿插于交联O-羧甲基甲壳素网络构成；优选地，所述三维高分子互穿结构通过冷冻干燥法成型；优选地，所述多孔层的厚度为0.2～0.4mm；优选地，所述多孔层的厚度由O-羧甲基甲壳素/细菌纤维素注模液质量控制；优选地，所述O-羧甲基甲壳素/细菌纤维素注模液中的壳聚糖加上细菌纤维素(混合多糖)的质量分数为2.5wt.％；优选地，所述交联O-羧甲基甲壳素网络由交联剂戊二醛或柠檬酸交联O-羧甲基甲壳素制备所得；优选地，所述O-羧甲基甲壳素和细菌纤维素的重量比为100:0～87:13，更优选95:5；优选地，所述交联剂戊二醛用量按照O-羧甲基甲壳素的氨基与戊二醛的醛基摩尔比为10:1～7:1加入，更优选8:1；优选地，所述戊二醛交联O-羧甲基甲壳素网络，交联条件为常温常压，交联时间为1～4h，更优选2h；优选地，交联剂柠檬酸用量按照O-羧甲基甲壳素与柠檬酸质量比为5:1～5:3加入，更优选5:2；优选地，由所述柠檬酸交联O-羧甲基甲壳素制备交联O-羧甲基甲壳素网络时，交联步骤发生在冷冻干燥后，在无水条件下进行，交联温度为145℃，交联时间为5～30min，最优为20min；优选地，所述冷冻干燥法中，预冻温度和时间分别为-58℃和12h，冻干时间为5～12h，真空度低于30Pa。
所述O-羧甲基甲壳素由α-甲壳素经碱化甲壳素氯乙酸取代法制备，脱乙酰度为20％～50％，取代度为50％～90％；优选地，所述α-甲壳素由阿拉斯加雪蟹壳经脱蛋白、脂肪和无机盐得到。
所述双层硬脑膜补片的厚度为0.2～0.5mm。
所述双层硬脑膜补片通过在水平流延法制备的致密层上浇铸多孔层溶胶后冷冻干燥制得。
一种所述的可降解、防粘连的双层硬脑膜补片的制备方法，包括以下步骤：
第一步，使用生物可降解高分子量壳聚糖和细菌纤维素为原料制备所述致密层；
第二步，使用生物可降解O-羧甲基甲壳素和细菌纤维素为原料制备由细菌纤维素纤维穿插于交联O-羧甲基甲壳素网络构成的三维高分子互穿结构，在所述致密层上形成所述多孔层。
进一步地：
所述第一步包括：
高分子量壳聚糖粉末加入醋酸溶液，得到壳聚糖醋酸溶液；加入细菌纤维素分散液，得到壳聚糖/细菌纤维素混合溶液；将所述混合溶液倒入培养皿中，烘干；待恢复常温后，倒入氢氧化钠溶液脱模及中和过量醋酸，之后洗净得到所述致密层。
所述第二步包括：
O-羧甲基甲壳素加入醋酸溶液，溶解后，加入细菌纤维素分散液，得到O-羧甲基甲壳素/细菌纤维素混合溶液；加入戊二醛溶液后，倒在所述致密层上，常温交联；经预冻，冻干，脱模后浸入硼氢化钠/无水乙醇溶液，还原席夫碱；洗净后经预冻，冻干，得到所述双层硬脑膜补片；或者
O-羧甲基甲壳素加入超纯水，溶解后，加入细菌纤维素分散液，得到O-羧甲基甲壳素/细菌纤维素混合溶液；加入柠檬酸后，倒在所述致密层上；经预冻，冻干，热交联，脱模；洗净后经预冻，冻干，得到所述双层硬脑膜补片。
本发明具有如下有益效果：
本发明针对现有硬脑膜补片存在的问题，模拟人体硬脑膜结构、性能、成分，使用生物多糖材料，提供一种可降解、防粘连的双层硬脑膜补片及其较为简单的制备方法。
本发明提供的可降解、防粘连的生物多糖材料双层硬脑膜补片，由致密层和多孔层组成，致密层以高分子量壳聚糖为主要材料，加入细菌纤维素改善纯壳聚糖膜脆硬、遇水易卷曲的缺陷，提升力学性能。多孔层主要由与透明质酸钠结构相似的O-羧甲基甲壳素构成，O-羧甲基甲壳素在交联剂作用下形成三维网络结构，加入细菌纤维素穿插于其中，增强网络结构的力学性能。致密层接触脑组织侧，具备可缝合、防止脑脊液渗漏、防止脑组织粘连的功能；多孔层朝向颅骨侧，促进自体硬脑膜再生，支撑细胞的生长、迁移、增殖和分化，吸水凝胶化后提供一定的组织粘合效果，使材料更好的附着于受损组织，进一步增强防漏致密性。
本发明实施例的双层硬脑膜补片优选通过在水平流延法制备的致密层上浇铸多孔层溶胶后冷冻干燥制得，所得双层硬脑膜补片具备优良的力学性能，在干态和湿态下均能达到抗张强度高于5MPa，断裂伸长率高于10％的要求，生物相容性良好，安全，无体外细胞毒性，且可促进细胞生长和增殖，细胞相对增值率可达233％，无免疫原性，还具备一定的防组织粘连和可生物降解性能，制备方法简便、成本较低，补片柔软有韧性，可任意弯曲、折叠、裁剪，形状和尺寸易调控，易于存储、消毒和术前准备。
本发明提供的可降解、防粘连的双层硬脑膜补片充分发挥了生物多糖材料在组织修复方面的优势，极具使用价值。
附图说明
图1为本发明实施例的可降解、防粘连的双层硬脑膜补片的微观形貌，其中，a)为实施例1制备的双层硬脑膜补片致密面的微观形貌；b)为实施例1制备的双层硬脑膜补片截面的微观形貌；c)为实施例2制备的双层硬脑膜补片致密面的微观形貌；d)为实施例2制备的双层硬脑膜补片截面的微观形貌。
图2为细胞培养于本发明实施例的可降解、防粘连的双层硬脑膜补片上的生长情况。
图3为本发明实施例的可降解、防粘连的双层硬脑膜补片的示意图。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式作详细说明。应该强调的是，下述说明仅仅是示例性的，而不是为了限制本发明的范围及其应用。
天然或其改性的生物多糖材料因具有良好的生物相容性和可降解性，降解产物无毒且可吸收等特点，有望成为理想的组织修复材料。甲壳素是一种来源丰富、可再生的天然多糖，表现有α、β、γ三种构型。α-甲壳素，每相邻两条分子链间表现为反向平行排列，链间通过大量氢键紧密结合，广泛存在于虾、蟹、昆虫等动物外骨骼、角质层、食道内表面，有益影响其组织的机械强度和稳定性；β-甲壳素，存在于鱿鱼软骨和硅藻等低等动、植物中，分子链间以平行方式排列，较α-甲壳素分子链排列疏松、链间氢键数量低，而水合氢键数量较高，柔韧度高。自然界生物每年合成的甲壳素约有数十亿吨，其含量在自然界中仅次于纤维素居第二位，甲壳素因具有高度疏水性，直接使用难度较大，通过改变其官能团，改善其溶解性和功能性，以提高利用价值。细菌纤维素是一种由微生物合成的可再生生物多糖，其结构与植物纤维素相同、与壳聚糖相似，与植物纤维素相比，不含木质素、半纤维素、果胶等杂质，具有高纯度、高机械强度和高结晶度。本发明实施例提供了一种可降解、防粘连的双层硬脑膜补片及其较为简单的制备方法，本发明使用生物多糖材料制备的双层硬脑膜补片，是一种具有双层结构、柔韧性佳、力学性能和组织相容性良好、能显著促进受损脑膜组织再生、具备防粘连和可生物降解性能、易于存储、消毒和术前准备的硬脑膜补片。
本发明实施例提供的可降解、防粘连的双层硬脑膜补片，包括致密层1和多孔层2，参阅图3。所述致密层1朝向脑组织侧，提供防止脑脊液渗漏、防止脑组织粘连的功能，且可缝合。所述多孔层2朝向颅骨侧，支撑自体硬脑膜细胞的生长、迁移、增殖和分化，促进自体硬脑膜再生，且吸水凝胶化后提供一定的组织粘合效果，进一步提高封闭致密性。
在一些实施例中，所述致密层是以生物可降解高分子量壳聚糖和细菌纤维素为材料，通过水平流延法制备而成。
其中，细菌纤维素的加入，显著改善了纯壳聚糖膜脆硬、遇水易卷曲的缺陷，提升了力学性能。
更具体的，所述高分子量壳聚糖和细菌纤维素重量比为90:10～70:30，优选86:14。
所述致密层的厚度为0.04～0.1mm，厚度由壳聚糖-细菌纤维素注模液质量控制。
其中，壳聚糖-细菌纤维素注模液的混合多糖质量分数为0.5wt.％。
所述壳聚糖-细菌纤维素注模液的干燥温度和时间分别为60℃和48h。
所述高分子量壳聚糖由β-甲壳素经浓碱脱乙酰和超声降解法制备，脱乙酰度为70％～90％，粘均分子量为0.5×106～1.0×106，优选粘均分子量为0.85×106。
上述β-甲壳素由鱿鱼软骨经脱蛋白、脂肪和无机盐得到。
在一些实施例中，所述多孔层是以生物可降解O-羧甲基甲壳素和细菌纤维素为原料，制备三维高分子互穿结构，通过冷冻干燥法成型。
所述多孔层的厚度为0.2～0.4mm，厚度由注模液质量控制。
其中，O-羧甲基甲壳素/细菌纤维素注模液中的壳聚糖加上细菌纤维素(混合多糖)的质量分数为2.5wt.％。
所述三维高分子互穿结构由细菌纤维素纤维穿插于交联O-羧甲基甲壳素网络组成。
其中，交联O-羧甲基甲壳素网络由交联剂戊二醛或柠檬酸等交联O-羧甲基甲壳素制备所得。
更具体的，所述O-羧甲基甲壳素和细菌纤维素的重量比为100:0～87:13，优选95:5。
所述交联剂戊二醛用量按照O-羧甲基甲壳素的氨基与戊二醛的醛基摩尔比为10:1～7:1加入，优选8:1。
所述戊二醛交联O-羧甲基甲壳素网络，交联条件为常温常压，交联时间为1～4h，2h最优。
所述交联剂柠檬酸用量按照O-羧甲基甲壳素与柠檬酸质量比为5:1～5:3加入，优选5:2。
所述柠檬酸交联O-羧甲基甲壳素网络，交联步骤发生在冷冻干燥后，保证在无水条件下进行，交联温度为145℃，交联时间为5～30min，最优为20min。
所述冷冻干燥法中，预冻温度和时间分别为-58℃和12h，冻干时间为5～12h，真空度低于30Pa。
所述O-羧甲基甲壳素是由低等生物糖胺多糖甲壳素化学修饰后制得的水溶性产物，与人体硬脑膜组织中透明质酸的分子结构相似，具有高保湿、润滑和促进组织再生的作用。
其中，O-羧甲基甲壳素由α-甲壳素经碱化甲壳素氯乙酸取代法制备，脱乙酰度为20％～50％，取代度为50％～90％。
上述α-甲壳素由阿拉斯加雪蟹壳经脱蛋白、脂肪和无机盐得到。
所述双层硬脑膜补片通过在水平流延法制备的致密层上浇铸多孔层溶胶后冷冻干燥制得。
所述双层硬脑膜补片的厚度为0.2～0.5mm。
本发明实施例的双层硬脑膜补片包括致密层和多孔层，致密层接触脑组织侧，具备可缝合、防止脑脊液渗漏、防止脑组织粘连的功能；多孔层朝向颅骨侧，促进自体硬脑膜再生，支撑细胞的生长、迁移、增殖和分化，吸水凝胶化后提供一定的组织粘合效果，使材料更好的附着于受损组织，进一步增强防漏致密性。通过在水平流延法制备的致密层上浇铸多孔层溶胶后冷冻干燥制得本发明的双层硬脑膜补片。所得双层补片除具备优良的力学性能和生物相容性以外，还可促进细胞生长和增殖，细胞相对增值率可达233％，安全，无免疫原性，具备一定的防组织粘连和生物降解性能。制备方法简便、成本较低，补片柔软有韧性，可任意弯曲、折叠、裁剪，形状和尺寸易调控，易于存储、消毒和术前准备。
以下进一步描述本发明的双层硬脑膜补片的制备方法具体实施例。
实施例1：
一种可降解、防粘连的双层硬脑膜补片的制备方法，包括以下步骤：
1)水平流延法制备致密层
高分子量壳聚糖粉末(脱乙酰度为85％、粘均分子量为0.85×106)加入2％(v/v)醋酸溶液，室温搅拌溶解，得到1.5wt.％壳聚糖醋酸溶液。按优选比例加入细菌纤维素分散液，搅拌均匀过滤除去未溶解杂质，真空脱泡直至2min内无气泡产生，得到0.5wt.％的壳聚糖/细菌纤维素混合溶液。将以上混合溶液倒入直径为90mm的高硼硅培养皿中，于60℃鼓风烘箱中干燥过夜。待恢复常温后，倒入1mol/L的氢氧化钠溶液脱模及中和过量醋酸，之后用纯化水洗净薄膜，自然晾干，得到双层补片致密层。
2)冷冻干燥法在致密层上制备多孔层
O-羧甲基甲壳素(脱乙酰度为40％、取代度为65％)加入0.05mol/L醋酸溶液，室温搅拌溶解后，按优选比例加入细菌纤维素分散液，得到2.5wt.％的O-羧甲基甲壳素/细菌纤维素混合溶液。按O-羧甲基甲壳素的氨基与戊二醛的醛基摩尔比为8:1加入戊二醛溶液，快速搅拌1min，迅速倒入补片致密面上，保证溶胶表面光滑、平整，各处厚度一致，常温交联2h。放入-58℃冻干机预冻12h，冻干6h，脱模后浸入0.5wt.％的硼氢化钠/无水乙醇溶液12h，还原席夫碱。取出再浸入纯化水中，水洗12h，中间换水5次。洗净后放入-58℃冻干机预冻12h，冻干6h，得到双层硬脑膜补片。
成型的双层膜经灭菌即制得一种可降解、防粘连的双层硬脑膜补片。采用扫描电子显微镜观察实施例1试样的截面和致密面表面。如图1(a)所示，所述致密面朝向脑组织侧，无气孔，结构致密，未见明显的小团簇或聚集体，未被多孔层溶胶溶至穿孔；如图1(b)所示，所述致密面厚度为0.035～0.040mm，所述双层硬脑膜补片总厚度为0.2～0.3mm；所述多孔层孔径分布均在90～200μm之间，适合细胞的生长和繁殖；所述双层硬脑膜补片层间无过大空腔，层间材料相容性良好，接触良好。
采用磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.4)法测定实施例1试样的溶胀率，所述双层硬脑膜补片的溶胀率为432％。
采用电子拉力机测定实施例1试样的力学性能，拉伸速率设置为10mm/min，传感器最大负荷为100kg。所述双层硬脑膜补片的干态抗张强度为22.58MPa，干态断裂伸长率为17.56％，湿态抗张强度为10.48MPa，湿态断裂伸长率为23.05％。
采用电子拉力机测定实施例1试样的界面结合力，拉伸速率设置为300mm/min，传感器最大负荷为100kg。所述双层硬脑膜补片因多孔面力学性能远弱于致密面，故对多孔面和致密面采用同种方法补强后测试。所述补强后的双层硬脑膜补片，在测试过程中，多孔面发生断裂后，补强材料被逐渐从多孔面上剥离，致使致密面与多孔面层间剥离长度不能满足最小测试长度要求。说明所述双层硬脑膜补片的多孔面与致密面之间结合牢固。
使用人工脑脊液模拟6倍正常成人颅内压(900mmH2O)，测定实施例1试样致密面侧的抗泄露能力。所述双层硬脑膜补片可承受静态水压900mmH2O维持30min内无泄漏。
使用NIH/3T3细胞直接培养于实施例1试样上，采用CCK-8法对培养24h的细胞进行体外细胞毒性检测。所述双层硬脑膜补片的细胞相对增殖率为117％，无细胞毒性。
使用NIH/3T3细胞直接培养于实施例1试样上，采用染料4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)，通过荧光显微镜观察培养2d和5d的细胞生长情况。如图2所示，所述双层硬脑膜补片不仅可以为细胞繁殖、迁移提供支撑，还可促进细胞增殖生长。
实施例2：
一种可降解、防粘连的双层硬脑膜补片的制备方法，包括以下步骤：
1)水平流延法制备致密层
高分子量壳聚糖粉末(脱乙酰度为85％、粘均分子量为0.85×106)加入2％(v/v)醋酸溶液，室温搅拌溶解，得到1.5wt.％壳聚糖醋酸溶液。按优选比例加入细菌纤维素分散液，搅拌均匀过滤除去未溶解杂质，真空脱泡直至2min内无气泡产生，得到0.5wt.％的壳聚糖/细菌纤维素混合溶液。将以上混合溶液倒入直径为90mm的高硼硅培养皿中，于60℃鼓风烘箱中干燥过夜。待恢复常温后，倒入1mol/L的氢氧化钠溶液脱模及中和过量醋酸，之后用纯化水洗净薄膜，自然晾干，得到双层补片致密层。
2)冷冻干燥法在致密层上制备多孔层
O-羧甲基甲壳素(脱乙酰度为40％、取代度为65％)加入超纯水，室温搅拌溶解后，按优选比例加入细菌纤维素分散液，得到2.5wt.％的O-羧甲基甲壳素/细菌纤维素混合溶液。按O-羧甲基甲壳素与柠檬酸质量比为5:2加入柠檬酸，混合均匀后，倒入补片致密面上，保证溶胶表面光滑、平整，各处厚度一致。放入-58℃冻干机预冻12h，冻干6h，145℃高温热交联20min，脱模后浸入纯化水中，水洗12h，中间换水5次，洗去未交联的柠檬酸和O-羧甲基甲壳素。洗净后放入-58℃冻干机预冻12h，冻干6h，得到双层硬脑膜补片。
成型的双层膜经灭菌即制得一种可降解、防粘连的双层硬脑膜补片。采用扫描电子显微镜观察实施例2试样的截面和致密面表面。如图1(c)所示，所述致密面朝向脑组织侧，无气孔，结构致密，未见明显的小团簇或聚集体，未被多孔层溶胶溶至穿孔；如图1(d)所示，所述致密面厚度为0.040～0.045mm，所述双层硬脑膜补片总厚度为0.2～0.3mm；所述多孔层孔径分布均在90～200μm之间，适合细胞的生长和繁殖；所述双层硬脑膜补片层间无过大空腔，层间材料相容性良好，接触良好。
采用磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.4)法测定实施例2试样的溶胀率，所述双层硬脑膜补片的溶胀率为316％。
采用电子拉力机测定实施例2试样的力学性能，拉伸速率设置为10mm/min，传感器最大负荷为100kg。所述双层硬脑膜补片的干态抗张强度为25.84MPa，干态断裂伸长率为27.09％，湿态抗张强度为6.41MPa，湿态断裂伸长率为33.77％。
采用电子拉力机测定实施例2试样的界面结合力，拉伸速率设置为300mm/min，传感器最大负荷为100kg。所述双层硬脑膜补片因多孔面力学性能远弱于致密面，故对多孔面和致密面采用同种方法补强后测试。所述补强后的双层硬脑膜补片，在测试过程中，多孔面发生断裂后，补强材料被逐渐从多孔面上剥离，致使致密面与多孔面层间剥离长度不能满足最小测试长度要求。说明所述双层硬脑膜补片的多孔面与致密面之间结合牢固。
使用人工脑脊液模拟6倍正常成人颅内压(900mmH2O)，测定实施例2试样致密面侧的抗泄露能力。所述双层硬脑膜补片可承受静态水压900mmH2O维持30min内无泄漏。
使用NIH/3T3细胞直接培养于实施例2试样上，采用CCK-8法对培养24h的细胞进行体外细胞毒性检测。所述双层硬脑膜补片的细胞相对增殖率为233％，无细胞毒性。
使用NIH/3T3细胞直接培养于实施例2试样上，采用染料DAPI，通过荧光显微镜观察培养2d和5d的细胞生长情况。如图2所示，所述双层硬脑膜补片不仅可以为细胞繁殖、迁移提供支撑，还可促进细胞增殖生长。
本发明的背景部分可以包含关于本发明的问题或环境的背景信息，而不一定是描述现有技术。因此，在背景技术部分中包含的内容并不是申请人对现有技术的承认。
以上内容是结合具体/优选的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其还可以对这些已描述的实施方式做出若干替代或变型，而这些替代或变型方式都应当视为属于本发明的保护范围。在本说明书的描述中，参考术语“一种实施例”、“一些实施例”、“优选实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。尽管已经详细描述了本发明的实施例及其优点，但应当理解，在不脱离专利申请的保护范围的情况下，可以在本文中进行各种改变、替换和变更。

Claims (14)

1.一种可降解、防粘连的双层硬脑膜补片，其特征在于，包括致密层和多孔层；
所述致密层在所述补片使用时朝向脑组织侧，用于防止脑脊液渗漏、防止脑组织粘连，且可缝合；所述致密层包含生物可降解高分子量壳聚糖和细菌纤维素，所述高分子量壳聚糖和所述细菌纤维素重量比为70:30~90:10；所述高分子量壳聚糖的粘均分子量为0.5×106~1.0×106；
所述多孔层在所述补片使用时朝向颅骨侧，用于支撑自体硬脑膜细胞的生长、迁移、增殖和分化，促进自体硬脑膜再生，且吸水凝胶化后产生组织粘合效果以提高封闭致密性，其中，所述多孔层是以生物可降解O-羧甲基甲壳素和细菌纤维素为原料制备的三维高分子互穿结构，所述三维高分子互穿结构由细菌纤维素纤维穿插于交联O-羧甲基甲壳素网络构成，其中所述O-羧甲基甲壳素和所述细菌纤维素的重量比为87:13以上。
2.根据权利要求1所述的可降解、防粘连的双层硬脑膜补片，其特征在于，所述高分子量壳聚糖和细菌纤维素重量比为86:14。
3.根据权利要求2所述的可降解、防粘连的双层硬脑膜补片，其特征在于，所述致密层的厚度为0.04~0.1 mm。
4.根据权利要求2所述的可降解、防粘连的双层硬脑膜补片，其特征在于，所述高分子量壳聚糖由β-甲壳素经浓碱脱乙酰和超声降解法制备，脱乙酰度为70%~90%。
5.根据权利要求4所述的可降解、防粘连的双层硬脑膜补片，其特征在于，所述高分子量壳聚糖的粘均分子量为0.85×106。
6.根据权利要求1至5任一项所述的可降解、防粘连的双层硬脑膜补片，其特征在于，所述多孔层的厚度为0.2~0.4 mm。
7.根据权利要求1至5任一项所述的可降解、防粘连的双层硬脑膜补片，其特征在于，所述交联O-羧甲基甲壳素网络由交联剂戊二醛或柠檬酸交联O-羧甲基甲壳素制备所得，交联剂戊二醛用量按照O-羧甲基甲壳素的氨基与戊二醛的醛基摩尔比为10:1~7:1加入，交联剂柠檬酸用量按照O-羧甲基甲壳素与柠檬酸质量比为5:1~5:3加入。
8.根据权利要求1至5任一项所述的可降解、防粘连的双层硬脑膜补片，其特征在于，所述O-羧甲基甲壳素和所述细菌纤维素的重量比为95:5。
9.根据权利要求6所述的可降解、防粘连的双层硬脑膜补片，其特征在于，所述O-羧甲基甲壳素由α-甲壳素经碱化甲壳素氯乙酸取代法制备，脱乙酰度为20%~50%，取代度为50%~90%。
10.根据权利要求1至5任一项所述的可降解、防粘连的双层硬脑膜补片，其特征在于，所述双层硬脑膜补片的厚度为0.2~0.5 mm。
11.根据权利要求1至5任一项所述的可降解、防粘连的双层硬脑膜补片，其特征在于，所述双层硬脑膜补片通过在水平流延法制备的致密层上浇铸多孔层溶胶后冷冻干燥制得。
12.一种如权利要求1至11任一项所述的可降解、防粘连的双层硬脑膜补片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，使用生物可降解高分子量壳聚糖和细菌纤维素为原料制备所述致密层；
第二步，使用生物可降解O-羧甲基甲壳素和细菌纤维素为原料制备由细菌纤维素纤维穿插于交联O-羧甲基甲壳素网络构成的三维高分子互穿结构，在所述致密层上形成所述多孔层。
13.如权利要求12所述的可降解、防粘连的双层硬脑膜补片的制备方法，其特征在于，所述第一步包括：
高分子量壳聚糖粉末加入醋酸溶液，得到壳聚糖醋酸溶液；加入细菌纤维素分散液，得到壳聚糖/细菌纤维素混合溶液；将所述混合溶液倒入培养皿中，烘干；待恢复常温后，倒入氢氧化钠溶液脱模及中和过量醋酸，之后洗净得到所述致密层。
14.如权利要求12或13所述的可降解、防粘连的双层硬脑膜补片的制备方法，其特征在于，所述第二步包括：
O-羧甲基甲壳素加入醋酸溶液，溶解后，加入细菌纤维素分散液，得到O-羧甲基甲壳素/细菌纤维素混合溶液；加入戊二醛溶液后，倒在所述致密层上，常温交联；经预冻，冻干，脱模后浸入硼氢化钠/无水乙醇溶液，还原席夫碱；洗净后经预冻，冻干，得到所述双层硬脑膜补片；或者
O-羧甲基甲壳素加入超纯水，溶解后，加入细菌纤维素分散液，得到O-羧甲基甲壳素/细菌纤维素混合溶液；加入柠檬酸后，倒在所述致密层上；经预冻，冻干，热交联，脱模；洗净后经预冻，冻干，得到所述双层硬脑膜补片。
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