CN111420046B - 一种动物疫苗佐剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种动物疫苗佐剂及其制备方法，属于疫苗技术领域。佐剂包括以下重量份数的组分：氟化钠3‑10份、聚卡波非或聚卡波非盐1‑10份和聚肌胞1‑10份。制备方法包括以下步骤：将3‑10g氟化钠和1‑10g聚卡波非或聚卡波非盐溶于900mL注射用水中，然后高压灭菌后冷却，加入浓度为10‑100g/L的聚肌胞水溶液100mL，混合均匀，即得。本发明的佐剂不仅能够用于灭活疫苗和亚单位疫苗，还能运用于活疫苗，具有安全性高、副作用小且成本低的特点。

Description

一种动物疫苗佐剂及其制备方法
技术领域
本发明属于疫苗技术领域，尤其涉及一种动物疫苗佐剂及其制备方法。
背景技术
疫苗佐剂是一类本身不具有免疫原性，但与抗原联合使用时能够非特异性增强动物机体对抗原的识别，并辅助动物产生针对特异性抗原的细胞免疫反应、体液免疫反应或/和粘膜免疫反应的物质。
通常情况下，灭活疫苗和亚单位疫苗均需要使用佐剂才能达到预定效果，因此疫苗佐剂在灭活疫苗和亚单位疫苗发挥作用过程中非常重要，不可缺少。经过接近100年的发展，目前形成了多种系列的佐剂，常用的佐剂包括矿物盐佐剂、弗氏佐剂、白油佐剂、免疫复合物佐剂、脂质体佐剂、蜂胶佐剂、核酸佐剂、细胞因子佐剂和微生物佐剂等多种类别免疫佐剂系统。市场上可供使用的佐剂超过100种，但从应用角度来看，很多佐剂均不理想。
在动物疫苗领域，使用较多的是铝胶佐剂、含油的水包油佐剂或油包水佐剂等。但这些佐剂并非适用于所有疫苗，铝胶佐剂安全有效，但是只能刺激体液免疫，而含油成分的佐剂也仅能诱导较低水平的细胞免疫，且油佐剂在动物体内不能被代谢，毒性较大，注射到动物体内以后有很大一部分动物会形成小结、肉芽肿，个别动物甚至会出现化脓性炎症病灶等诸多副反应。
发明内容
本发明的目的在于：针对上述现有技术中存在的不足，提供一种动物疫苗佐剂及其制备方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种动物疫苗佐剂，包括以下重量份数的组分：
氟化钠3-10份、聚卡波非或聚卡波非盐1-10份和聚肌胞1-10份。
进一步地，包括以下重量份数的组分：
氟化钠5份、聚卡波非或聚卡波非盐4份和聚肌胞9份。
进一步地，聚卡波非盐为聚卡波非钙、聚卡波非钠或聚卡波非钾。
上述的动物疫苗佐剂的制备方法，包括以下步骤：
将氟化钠和聚卡波非或聚卡波非盐混合溶于注射用水中，然后高压灭菌，冷却，再加入聚肌胞水溶液，混合均匀，即得。
进一步地，包括以下步骤：
将3-10g氟化钠和1-10g聚卡波非或聚卡波非盐溶于900mL注射用水中，然后高压灭菌后冷却，加入浓度为10-100g/L的聚肌胞水溶液100mL，混合均匀，即得。
进一步地，包括以下步骤：
将5.2g氟化钠和4g聚卡波非溶于900mL注射用水中，然后高压灭菌后冷却，加入浓度为90g/L的聚肌胞水溶液100mL，混合均匀，即得。
进一步地，在106-121℃下高压灭菌15-30min；优选为115℃下高压灭菌20min。
进一步地，聚肌胞水溶液经过滤除菌处理而得；具体为：使用0.22μm的滤器过滤。
进一步地，上述佐剂既可用于灭活疫苗和亚单位疫苗，也可用于弱毒疫苗。
进一步地，上述佐剂既可用于禽类也可用于畜类。
进一步地，上述佐剂可用于鸡、鸭、鹅、猪、牛、羊等。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
氟化钠可以通过AMPK/p38途径激活炎症反应，引起氧化应激，降低超氧化物歧化酶活性，从而促进炎性细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8和MCP-1等细胞因子的分泌表达，抑制IL4和TGF-β等，而促炎性细胞因子等也具有佐剂效应。通常在免疫疫苗后口服低剂量的氟化物可以提高血清种抗体水平，具有一定的免疫促进作用。但高剂量的氟化钠具有免疫抑制功能，可以抑制外周血中的TH1型细胞因子IL-2、IFN-γ、TNF和TH2型细胞因子IL4、IL6、IL10、和TH17细胞因子IL-17A的表达。
聚肌胞(PolyI：C)是一种人工合成的双链核糖核酸，也是体内Toll-likereceptor 3的激活剂，能诱导干扰素的产生。而干扰素具有抗病毒和免疫调节功能。在临床上主要用于用于慢性乙型肝炎、流行性出血热流行性乙型脑炎、病毒性角膜炎、带状疱疹、各种疣类和呼吸道病毒感染的治疗。
聚卡波非是二乙烯基乙二醇交联丙烯酸共聚物，是一种亲水性树脂，该物质具有一定的抑菌作用。在水中形成凝胶物质，并具有一定的黏度。聚卡波非可以提高巨噬细胞活性，促进T细胞活化和免疫和免疫功能的发挥。
以上三种物质均具有一定的免疫增强活性，将三种物质混合后使用其效果远远高于单独使用，采用适宜剂量的氟化钠作为疫苗佐剂的主要成分之一，有效增强免疫活性。通过加入适宜剂量的凝胶态聚卡波非基质，在疫苗使用后，一方面使得抗原性和/或免疫原性制剂对免疫细胞具有增强了的呈递和/或相互作用，另一方面凝胶态的聚卡波非包裹住疫苗中的其他成分，起到缓释作用，能显著提高疫苗的免疫原性。而聚肌胞作为一种效果良好的干扰素诱导剂，与疫苗混合后，能够进一步提高疫苗的免疫原性，从而减少疫苗的使用剂量。因此，本发明的有效物质之间相互促进，起到了增强免疫活性，提高疫苗的免疫原性的作用。此外，本发明的疫苗佐剂不仅可以用于灭活疫苗也可以用于弱毒疫苗，是一种简便实用的新型疫苗佐剂。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为试验猪攻毒后各组仔猪体温变化情况图；
图2为试验猪攻毒后各组仔猪存活率变化情况图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，即所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。
因此，以下对在附图中提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是，术语“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本发明较佳的实施例提供一种动物疫苗佐剂的制备方法，具体步骤如下：
称量5.2g的氟化钠，4g的聚卡波非，溶于900mL注射用水中，然后于115℃高压灭菌20min后冷却，加入经过0.22μm的滤器过滤的浓度为90g/L的聚肌胞水溶液100mL，混合均匀，即得。
实施例2
本发明较佳的实施例提供一种动物疫苗佐剂的制备方法，具体步骤如下：
称量2g的氟化钠，2g的聚卡波非钾，溶于900mL注射用水中，然后于121℃高压灭菌30min后冷却，加入经过0.22μm的滤器过滤的浓度为80g/L的聚肌胞水溶液100mL，混合均匀，即得。
实施例3
本发明较佳的实施例提供一种动物疫苗佐剂的制备方法，具体步骤如下：
称量8g的氟化钠，7g的聚卡波非钙，溶于900mL注射用水中，然后于115℃高压灭菌20min后冷却，加入经过0.22μm的滤器过滤的浓度为50g/L的聚肌胞水溶液100mL，混合均匀，即得。
实施例4
本发明较佳的实施例提供一种动物疫苗佐剂的制备方法，具体步骤如下：
称量3.8g的氟化钠，1g的聚卡波非钠，溶于900mL注射用水中，然后于121℃高压灭菌20min后冷却，加入经过0.22μm的滤器过滤的浓度为40g/L的聚肌胞水溶液100mL，混合均匀，即得。
实施例5
本发明较佳的实施例提供一种动物疫苗佐剂的制备方法，具体步骤如下：
称量10g的氟化钠，3g的聚卡波非，溶于900mL注射用水中，然后于115℃高压灭菌20min后冷却，加入经过0.22μm的滤器过滤的浓度为100g/L的聚肌胞水溶液100mL，混合均匀，即得。
实验例1
使用体重约400g的SPF豚鼠15只，分为3组，第一组每只豚鼠皮下注射实施例1制得佐剂1.0mL，第二组肌肉注射本发明制得佐剂1.0mL，第三组不注射作为对照。注射后连续观察10天，记录是否出现异常反应。
结果显示豚鼠注射部位吸收良好，无明显不良反应。观察10天后各组间平均体重无差异。该结果表明，本发明制得的佐剂安全。
实验例2
选择21日龄断奶仔猪15只，随机分为三组，第一组肌肉注射2mL实施例1制得佐剂，第二组肌肉注射5mL实施例1制得佐剂，第三组不注射作为对照。注射前以及注射后1小时测定体温，连续观察14日。
结果表明注射前和注射后1小时体温无明显变化，观察期间各组仔猪呼吸、精神状态、采食等无异常，注射部位吸收良好，无异常反应，该结果表明本发明的佐剂对仔猪安全。
实验例3
猪伪狂犬病毒灭活抗原100mL(灭活前病毒含量为108.5TCID50/ml,由畜禽生物制品四川省重点实验室提供(保藏编号为CGMCC No：16290)。将灭活后的抗原按照1：1的比例加入实施例1的佐剂，记为疫苗Ⅰ。设置对照佐剂，使用法国SEPPIC公司的MONTANIDE IMS 1313佐剂，按照1：1的比例配置作为对照疫苗，记为疫苗Ⅱ。
选择21日龄猪伪狂犬病毒抗体阴性仔猪15头，随机分为3组，第1组肌肉注射疫苗Ⅰ2mL，第二组肌肉注射疫苗Ⅱ2mL,第3组作为对照，不注射。注射前、注射后4周采集按照中国兽药典附录记载的方法进行中和抗体测定。免疫后4周，所有仔猪滴鼻接种猪伪狂犬病毒FJ株1mL(107.5TCID50/mL)，连续观察14日，每日测定体温，并记录各组仔猪发病死亡情况。
中和抗体测定结果表明，免疫前各组中和抗体<1:4,免疫后4周，疫苗免疫组均能检测到中和抗体，其中使用本发明佐剂的疫苗Ⅰ中和抗体为121.69±15.78，高于对照佐剂疫苗Ⅱ的95.26±22.47。攻毒后所有免疫株均存活，仅由个别仔猪出现短暂的体温生升高，但均低于40.5℃，未免疫组攻毒后48小时体温升高至41度以上(图1)，攻毒后5天开始由仔猪死亡，攻毒后8天全部死亡(图2)。该结果表明本发明的佐剂具有良好的佐剂效应。
实验例4
使用21日龄断奶且猪伪狂犬病毒抗体阴性仔猪100头，随机分为5组，其中第1组免疫实施例1配制的佐剂稀释的伪狂犬病活疫苗(畜科生物工程有限公司产品，批号：202002001)，肌肉注射1头份/头(佐剂组)；第2组按照疫苗说明书免疫1头份，免疫后每日观察仔猪是否出现异常(对照组)；第3组免疫仅含与实施例1相同量的氟化钠的佐剂稀释的伪狂犬病活疫苗(畜科生物工程有限公司产品，批号：202002001)，肌肉注射1头份/头(氟化钠组)；第4组免疫仅含与实施例1相同量的聚卡波非的佐剂稀释的伪狂犬病活疫苗(畜科生物工程有限公司产品，批号：202002001)，肌肉注射1头份/头(聚卡波非组)；第5组免疫仅含与实施例1相同量的聚肌胞的佐剂稀释的伪狂犬病活疫苗(畜科生物工程有限公司产品，批号：202002001)，肌肉注射1头份/头(聚肌胞组)。
免疫后28天采集血清，按照中国兽药典附录的方法测定中和抗体。结果发现免疫后均无异常表现，免疫后28天佐剂组中和抗体为112.36±14.79，对照组中和抗体为70.94±18.39，氟化钠组中和抗体为68.94±10.09，聚卡波非组中和抗体为74.69±10.87，聚肌胞组中和抗体为58.87±21.23。该结果表明，本发明的佐剂可以用于活疫苗，且能够提高活疫苗中和抗体水平，相对于仅包含单一活性成分的佐剂具有更好的效果。
实验例5
使用21日龄断奶且猪流行性腹泻和猪传染性胃肠炎抗体阴性仔猪100头，随机分为5组，其中第1组(佐剂组)免疫实施例1配制的佐剂稀释的猪传染性胃肠炎、猪流行性腹泻二联活疫苗(HB08株+ZJ08株)(畜科生物工程有限公司，批号202002001)，第2组(对照组)按照疫苗说明书进行免疫；第3组(氟化钠组)免疫仅含与实施例1相同量的氟化钠的佐剂稀释的猪传染性胃肠炎、猪流行性腹泻二联活疫苗(HB08株+ZJ08株)(畜科生物工程有限公司，批号202002001)；第4组(聚卡波非组)免疫仅含与实施例1相同量的聚卡波非的佐剂稀释的猪传染性胃肠炎、猪流行性腹泻二联活疫苗(HB08株+ZJ08株)(畜科生物工程有限公司，批号202002001)；第5组(聚肌胞组)免疫仅含与实施例1相同量的聚肌胞的佐剂稀释的猪传染性胃肠炎、猪流行性腹泻二联活疫苗(HB08株+ZJ08株)(畜科生物工程有限公司，批号202002001)。
免疫后每日观察仔猪是否出现异常，并在免疫后21天采集血清按照中国兽药典附录记载的方法测定中和抗体。结果发现疫苗免疫后各组仔猪均无异常，免疫后21天佐剂组猪传染性胃肠炎中和抗体为65.42±16.23，对照组猪传染性胃肠炎中和抗体为46.35±9.89，氟化钠组猪传染性胃肠炎中和抗体为40.38±12.87，聚卡波非组猪传染性胃肠炎中和抗体为51.33±10.76，聚肌胞组猪传染性胃肠炎中和抗体为30.87±15.76；佐剂组猪流行性腹泻病毒中和抗体为77.45±12.89，对照组猪流行性腹泻病毒中和抗体为53.28±12.76，氟化钠组猪流行性腹泻病毒中和抗体为51.38±15.43，聚卡波非组猪流行性腹泻病毒中和抗体为59.54±10.88，聚肌胞组猪流行性腹泻病毒中和抗体为32.42±12.86。该结果表明本发明的佐剂可以用于猪传染性胃肠炎、猪流行性腹泻二联活疫苗，能够提高活疫苗的中和抗体水平，相对于仅包含单一活性成分的佐剂具有更好的效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种动物疫苗佐剂，其特征在于，包括以下重量份数的组分：
氟化钠3-10份、聚卡波非或聚卡波非盐1-10份和聚肌胞1-10份。
2.根据权利要求1所述的动物疫苗佐剂，其特征在于，包括以下重量份数的组分：
氟化钠5.2份、聚卡波非或聚卡波非盐4份和聚肌胞9份。
3.根据权利要求1或2所述的动物疫苗佐剂，其特征在于，所述聚卡波非盐为聚卡波非钙、聚卡波非钠或聚卡波非钾。
4.权利要求1-3中任一项所述的动物疫苗佐剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将氟化钠和聚卡波非或聚卡波非盐混合溶于注射用水中，然后高压灭菌，冷却，再加入聚肌胞水溶液，混合均匀，即得。
5.根据权利要求4所述的动物疫苗佐剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将3-10g氟化钠和1-10g聚卡波非或聚卡波非盐溶于900mL注射用水中，然后高压灭菌后冷却，加入浓度为10-100g/L的聚肌胞水溶液100mL，混合均匀，即得。
6.根据权利要求5所述的动物疫苗佐剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将5.2g氟化钠和4g聚卡波非溶于900mL注射用水中，然后高压灭菌后冷却，加入浓度为90g/L的聚肌胞水溶液100mL，混合均匀，即得。
7.根据权利要求4所述的动物疫苗佐剂的制备方法，其特征在于，在106-121℃下高压灭菌15-30min。
8.根据权利要求4所述的动物疫苗佐剂的制备方法，其特征在于，所述聚肌胞水溶液经过滤除菌处理而得。
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新型免疫佐剂研究进展;赵思俊等;《中国动物检疫》;20160731;第33卷(第7期);58-61 *
黏膜免疫佐剂的研究进展;张小飞等;《免疫学杂志》;20040630;第20卷(第3期);62-65 *

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