CN111419858B - 苯乙醇苷类化合物木兰苷a改善胃肠功能的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药卫生领域，公开了一种基于木兰苷A的新用途，将木兰苷A用于制备改善胃肠功能的产品。具体而言，本发明通过药理研究发现木兰苷A具调节肠道菌群结构，改善胃肠功能的作用。因此木兰苷A具有良好的调节胃肠功能的作用，可应用于制备及开发改善胃肠功能的产品。

Description

苯乙醇苷类化合物木兰苷A改善胃肠功能的新用途
技术领域
本发明涉及苯乙醇苷类化合物木兰苷A(magnoloside A)在改善胃肠功能中的新用途，属于医药卫生领域。
背景技术
近年来，随着工作压力的上升，生活方式的改变，人类胃肠道疾病的发生也日益增多，同时还累及其他器官发生病变。其中功能性消化不良(Functional Dyspepsia，FD)是一种严重影响患者日常活动的疾病，表现为以下一种或多种症状：餐后过饱、早饱、胃脘痛以及胃脘烧灼感等。另外，此病属于典型的身心疾病，FD患者的生活质量会下降，情绪会低迷，如焦虑、沮丧等均是FD患者常见的临床表现。统计调查表明，FD在世界范围内的发病率为10％～30％。
中医药一直在胃肠道疾病的治疗中发挥着独特的作用，其中，具有下气除满功效的中药厚朴常被用来治疗包括FD在内的胃肠道疾病。在前期研究中，我们发现，除厚朴酚、和厚朴酚等脂溶性成分外，厚朴中还存在大量的苯乙醇苷类成分，如木兰苷A等。近年来的研究表明，苯乙醇苷类成分具有多种生理活性，如保肝、抗炎、抗菌、抗氧化、免疫调节等作用。但有关木兰苷A的药效活性较少报道，尤其是改善胃肠功能方面的报道。
发明内容
木兰苷A属于阿洛糖苯乙醇苷类化合物，其分子结构如下：
Figure GSB0000192129510000011
本发明的目的是提供木兰苷A的新用途，为功能性消化不良疾病及其他胃肠功能疾病提供新的治疗手段。
本发明通过SPF级健康雄性SD大鼠的FD模型证实了木兰苷A对FD的治疗作用及胃肠功能的改善作用。本发明木兰苷A能提高血清中胃动素、胃泌素的含量；能降低血清中一氧化氮合成酶、降钙素基因相关肽、血管活性肠肽的含量；降低结肠组织中5-羟色胺含量；改善肠道菌群组成，包括增加肠道菌群中Proteobacteria门细菌的相对丰度，增加肠道菌群中潜在有益菌Akkermansia属细菌的相对丰度，降低肠道菌群中Firmicutes和Bacteroidetes门细菌的总相对丰度；降低粪便中总短链脂肪酸的含量。
本发明提供的木兰苷A在制备下述1)-8)中至少一种产品中的应用：
1)增加血清中胃动素含量的产品；
2)增加血清中胃泌素含量的产品；
3)降低血清中一氧化氮合成酶含量的产品；
4)降低血清中降钙素基因相关肽含量的产品；
5)降低血清中血管活性肠肽含量的产品；
6)降低结肠组织中5-羟色胺含量的产品；
7)调节肠道菌群结构的产品，尤其是：增加肠道菌群中Proteobacteria门细菌的相对丰度；增加肠道菌群中潜在有益菌Akkermansia属细菌的相对丰度；降低肠道菌群中Firmicutes和Bacteroidetes门细菌的总相对丰度的产品；
8)降低肠道总短链脂肪酸(short chain fatty acids，SCFA)含量的产品。
附图说明
图1为本发明实施例1中大鼠胃组织HE染色结果。
图2为本发明实施例1中大鼠胃排空结果。
图3为本发明实施例2中大鼠血清胃动素(MTL)分析结果。
图4为本发明实施例3中大鼠血清胃泌素(GAS)分析结果。
图5为本发明实施例4中大鼠血清一氧化氮合成酶(NOS)分析结果。
图6为本发明实施例5中大鼠血清降钙素基因相关肽(CGRP)分析结果。
图7为本发明实施例6中大鼠血清血管活性肠肽(VIP)分析结果。
图8为本发明实施例7中大鼠结肠组织5-羟色胺(5-HT)分析结果。
图9为本发明实施例8中大鼠肠道细菌Proteobacteria门相对丰度分析结果。
图10为本发明实施例8中大鼠肠道细菌Akkermansia属相对丰度分析结果。
图11为本发明实施例8中大鼠肠道细菌Firmicutes和Bacteroidetes门的总相对丰度分析结果。
图12为本发明实施例9中大鼠粪便总短链脂肪酸(SCFA)的分析结果。
具体实施方式
下面将结合附图及具体实施例对本发明做进一步详细说明，实施例仅限于说明本发明，而非对本发明的限定。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围之内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、
为了评价本发明木兰苷A的新用途，选用以碘乙酰胺(IAA)复合隔日进食方法造模的大鼠进行效果评价。SPF级健康雄性7日龄SD幼鼠60只，由军事医学科学院实验动物中心提供，许可证号SCXK(军)2012-0004。经实验动物福利委员会许可，动物饲养于中国中医科学院基础理论研究所动物房，室温为(24±2)℃，湿度为(50±10)％，12h正常更替光照，24h供应无菌饲料及饮用水。实验开始前，所有动物适应性喂养3天。正常组大鼠给予2％蔗糖溶液0.2mL灌胃，每日1次，持续造模6天；造模的大鼠给予0.1％IAA和2％蔗糖混合液0.2mL灌胃，每日1次，持续造模6天。幼鼠于3周龄时断奶，正常饲养至6周龄，开始隔日进食14天。大鼠8周龄时开始后续分组与给药处理。
造模第8周，随机分别取正常组、模型组大鼠，取胃体中1/3段大小约0.8cm×0.8cm面积的胃壁全层一块，于4％多聚甲醛中固定，石蜡包埋切片，进行苏木精-伊红(HE)染色检测，以明确模型大鼠胃组织有无发生器质性病变。具体结果如图1所示。
大鼠在8周龄时检测胃排空功能。首先各组大鼠单笼饲养，胃排空检测实验前禁食12h，不禁水。然后于次日给予3h食量(每只大鼠21g)，3h后记录每只大鼠剩余食量，计算3h摄食量(3h摄食量＝21g-3h后剩余食量)。然后禁食、水，3h后检测胃排空。分别取正常组、模型组大鼠用5％水合氯醛(10mL·kg-1)麻醉后，迅速腹主动脉采血后再摘取胃组织，用滤纸擦干胃组织后称重得胃全重，然后沿胃小弯侧剪开胃体，用生理盐水清洗胃内容物，用滤纸擦干胃组织后称重得胃净重，胃全重减去胃净重为3h胃内食物残余量。胃排空率按计算公式计得：胃排空率(％)＝100％-(3h胃内食物残余量/3h摄食量)×100％。具体结果如图2所示。
从图1可以看到模型组与对照组相比，胃部未发现器质性改变，胃部无溃疡及炎性浸润和腺上皮病变等症状，符合功能性消化不良特点中无器质性损伤的描述。
从图2可以看出，模型组大鼠胃排空率显著低于正常组(P＜0.05)。说明本发明中以碘乙酰胺复合隔日进食的方法造模效果良好。
实施例2、选用功能性消化不良模型大鼠，对木兰苷A治疗的作用靶标胃动素(MTL)进行研究如下。
为了评价本发明木兰苷A的作用靶标，选用以碘乙酰胺(IAA)复合隔日进食方法造模的大鼠进行效果评价。SPF级健康雄性7日龄SD幼鼠60只，由军事医学科学院实验动物中心提供，许可证号SCXK(军)2012-0004。经实验动物福利委员会许可，动物饲养于中国中医科学院基础理论研究所动物房，室温为(24±2)℃，湿度为(50±10)％，12h正常更替光照，24h供应无菌饲料及饮用水。实验开始前，所有动物适应性喂养3天。正常组大鼠给予2％蔗糖溶液0.2mL灌胃，每日1次，持续造模6天；造模的大鼠给予0.1％IAA和2％蔗糖混合液0.2mL灌胃，每日1次，持续造模6天。幼鼠于3周龄时断奶，正常饲养至6周龄，开始隔日进食14天。大鼠8周龄时开始后续分组与给药处理。
大鼠给药结束后第1天大鼠5％水合氯醛(10ml kg-1)麻醉后进行血清检测，用真空采血管(不抗凝)腹主动脉采血4～5mL，静置1～2h后，以3500r/min 4℃条件离心15min，吸取上清液于EP管中，于-20℃冰箱保存备检。利用全自动生化分析仪测定胃动素(MTL)指标。具体结果如图3所示。
从图3可以看出，模型组实验动物大鼠血清MTL显著低于正常组(P＜0.05)。使用本发明木兰苷A干预的大鼠血清中MTL显著高于模型组(P＜0.05)，而且使用本发明高、中剂量的木兰苷A干预与阳性药作用比较，两者差异无统计学意义(P＞0.05)。说明本发明木兰苷A的作用靶标之一为MTL。
实施例3、选用功能性消化不良模型大鼠，对木兰苷A治疗的作用靶标胃泌素(GAS)进行研究如下。
为了评价本发明木兰苷A的作用靶标，选用以碘乙酰胺(IAA)复合隔日进食方法造模的大鼠进行效果评价。SPF级健康雄性7日龄SD幼鼠60只，由军事医学科学院实验动物中心提供，许可证号SCXK(军)2012-0004。经实验动物福利委员会许可，动物饲养于中国中医科学院基础理论研究所动物房，室温为(24±2)℃，湿度为(50±10)％，12h正常更替光照，24h供应无菌饲料及饮用水。实验开始前，所有动物适应性喂养3天。正常组大鼠给予2％蔗糖溶液0.2mL灌胃，每日1次，持续造模6天；造模的大鼠给予0.1％IAA和2％蔗糖混合液0.2mL灌胃，每日1次，持续造模6天。幼鼠于3周龄时断奶，正常饲养至6周龄，开始隔日进食14天。大鼠8周龄时开始后续分组与给药处理。
大鼠给药结束后第1天大鼠5％水合氯醛(10ml kg-1)麻醉后进行血清检测，用真空采血管(不抗凝)腹主动脉采血4～5mL，静置1～2h后，以3500r/min 4℃条件离心15min，吸取上清液于EP管中，于-20℃冰箱保存备检。利用全自动生化分析仪测定胃泌素(GAS)指标。具体结果如图3所示。
从图3可以看出，模型组实验动物大鼠血清GAS显著低于正常组(P＜0.05)。使用本发明木兰苷A干预之后的大鼠血清GAS显著高于模型组(P＜0.05)，而且使用本发明高、中剂量的木兰苷A干预与阳性药作用比较，两者差异无统计学意义(P＞0.05)。说明本发明木兰苷A的作用靶标之一为GAS。
实施例4、
选用功能性消化不良模型大鼠，对木兰苷A治疗的作用靶标一氧化氮合成酶进行研究如下。
为了评价本发明木兰苷A的作用靶标，选用以碘乙酰胺(IAA)复合隔日进食方法造模的大鼠进行效果评价。SPF级健康雄性7日龄SD幼鼠60只，由军事医学科学院实验动物中心提供，许可证号SCXK(军)2012-0004。经实验动物福利委员会许可，动物饲养于中国中医科学院基础理论研究所动物房，室温为(24±2)℃，湿度为(50±10)％，12h正常更替光照，24h供应无菌饲料及饮用水。实验开始前，所有动物适应性喂养3天。正常组大鼠给予2％蔗糖溶液0.2mL灌胃，每日1次，持续造模6天；造模的大鼠给予0.1％IAA和2％蔗糖混合液0.2mL灌胃，每日1次，持续造模6天。幼鼠于3周龄时断奶，正常饲养至6周龄，开始隔日进食14天。大鼠8周龄时开始后续分组与给药处理。
大鼠给药结束后第1天大鼠5％水合氯醛(10ml kg-1)麻醉后进行血清检测，用真空采血管(不抗凝)腹主动脉采血4～5mL，静置1～2h后，以3500r/min 4℃条件离心15min，吸取上清液于EP管中，于-20℃冰箱保存备检。利用全自动生化分析仪测定一氧化氮合成酶(NOS)指标。具体结果如图5所示。
从图5可以看出，模型组实验动物大鼠血清NOS显著高于正常组(P＜0.05)。使用本发明木兰苷A干预之后的大鼠血清NOS显著低于模型组(P＜0.05)，而且使用本发明高、中剂量的木兰苷A干预与阳性药作用比较，两者差异无统计学意义(P＞0.05)。说明本发明木兰苷A的作用靶标之一为NOS。
实施例5、
选用功能性消化不良模型大鼠，对木兰苷A作用靶标钙素基因相关肽的进行研究如下。
为了评价本发明木兰苷A的作用靶标为钙素基因相关肽，选用以碘乙酰胺(IAA)复合隔日进食方法造模的大鼠进行效果评价。SPF级健康雄性7日龄SD幼鼠60只，由军事医学科学院实验动物中心提供，许可证号SCXK(军)2012-0004。经实验动物福利委员会许可，动物饲养于中国中医科学院基础理论研究所动物房，室温为(24±2)℃，湿度为(50±10)％，12h正常更替光照，24h供应无菌饲料及饮用水。实验开始前，所有动物适应性喂养3天。正常组大鼠给予2％蔗糖溶液0.2mL灌胃，每日1次，持续造模6天；造模的大鼠给予0.1％IAA和2％蔗糖混合液0.2mL灌胃，每日1次，持续造模6天。幼鼠于3周龄时断奶，正常饲养至6周龄，开始隔日进食14天。大鼠8周龄时开始后续分组与给药处理。
大鼠给药结束后第1天大鼠5％水合氯醛(10ml kg-1)麻醉后进行血清检测，用真空采血管(不抗凝)腹主动脉采血4～5mL，静置1～2h后，以3500r/min 4℃条件离心15min，吸取上清液于EP管中，于-20℃冰箱保存备检。利用全自动生化分析仪测定降钙素基因相关肽(CGRP)指标。具体结果如图7所示。
从图6可以看出，模型组实验动物大鼠血清CGRP显著高于正常组(P＜0.05)。使用本发明高、中剂量的木兰苷A干预之后的大鼠血清CGRP显著低于模型组(P＜0.05)，而且使用本发明高、中剂量的木兰苷A干预与阳性药作用比较，两者差异无统计学意义(P＞0.05)。说明本发明木兰苷A能降低血清CGRP，即作用靶标为CGRP。
实施例6、
选用功能性消化不良模型大鼠，对木兰苷A作用靶标血清中血管活性肠肽进行研究如下。
为了评价本发明木兰苷A作用靶标为血清中血管活性肠肽，选用以碘乙酰胺(IAA)复合隔日进食方法造模的大鼠进行效果评价。SPF级健康雄性7日龄SD幼鼠60只，由军事医学科学院实验动物中心提供，许可证号SCXK(军)2012-0004。经实验动物福利委员会许可，动物饲养于中国中医科学院基础理论研究所动物房，室温为(24±2)℃，湿度为(50±10)％，12h正常更替光照，24h供应无菌饲料及饮用水。实验开始前，所有动物适应性喂养3天。正常组大鼠给予2％蔗糖溶液0.2mL灌胃，每日1次，持续造模6天；造模的大鼠给予0.1％IAA和2％蔗糖混合液0.2mL灌胃，每日1次，持续造模6天。幼鼠于3周龄时断奶，正常饲养至6周龄，开始隔日进食14天。大鼠8周龄时开始后续分组与给药处理。
大鼠给药结束后第1天大鼠5％水合氯醛(10ml kg-1)麻醉后进行血清检测，用真空采血管(不抗凝)腹主动脉采血4～5mL，静置1～2h后，以3500r/min 4℃条件离心15min，吸取上清液于EP管中，于-20℃冰箱保存备检。利用全自动生化分析仪测定血管活性肠肽(VIP)指标。具体结果如图8所示。
从图7可以看出，模型组实验动物大鼠血清VIP因组间方差不齐，虽在统计学上未高于正常组(P＜0.05)，但直观来看明显高于正常组。使用本发明木兰苷A干预之后的大鼠血清VIP显著低于模型组(P＜0.05)，而且使用本发明木兰苷A干预与阳性药作用比较，两者差异无统计学意义(P＞0.05)。说明本发明木兰苷A能降低血清VIP，即作用靶标为血清VIP。
实施例7、
选用功能性消化不良模型大鼠，对木兰苷A作用靶标5-羟色胺进行研究如下。
为了评价本发明木兰苷A作用靶标为血清中5-羟色胺，选用以碘乙酰胺(IAA)复合隔日进食方法造模的大鼠进行效果评价。SPF级健康雄性7日龄SD幼鼠40只，由军事医学科学院实验动物中心提供，许可证号SCXK(军)2012-0004。经实验动物福利委员会许可，动物饲养于中国中医科学院基础理论研究所动物房，室温为(24±2)℃，湿度为(50±10)％，12h正常更替光照，24h供应无菌饲料及饮用水。实验开始前，所有动物适应性喂养3天。正常组大鼠给予2％蔗糖溶液0.2mL灌胃，每日1次，持续造模6天；造模的大鼠给予0.1％IAA和2％蔗糖混合液0.2mL灌胃，每日1次，持续造模6天。幼鼠于3周龄时断奶，正常饲养至6周龄，开始隔日进食14天。大鼠8周龄时开始后续分组与给药处理。
大鼠给药结束后第1天大鼠5％水合氯醛(10ml kg-1)麻醉后进行结肠取材，于EP管中，于-20℃冰箱保存备检。利用大鼠5-羟色胺ELISA试剂盒和全自动生化分析仪测定5-羟色胺(5-HT)指标。具体结果如图8所示。
从图8可以看出，模型组实验动物大鼠结肠5-HT显著高于正常组(P＜0.05)。使用本发明木兰苷A干预之后的大鼠结肠5-HT显著低于模型组(P＜0.05)，而且使用本发明木兰苷A干预与阳性药作用比较，两者差异无统计学意义(P＞0.05)。说明本发明木兰苷A的作用靶标之一为5-HT。
实施例8、
选用功能性消化不良模型大鼠，对木兰苷A作用对象肠道菌群，尤其是Proteobacteria门、潜在有益菌Akkermansia属、Firmicutes和Bacteroidetes门的细菌进行研究。
为了评价本发明木兰苷A作用对象为肠道菌群，选用以碘乙酰胺(IAA)复合隔日进食方法造模的大鼠进行效果评价。SPF级健康雄性7日龄SD幼鼠60只，由军事医学科学院实验动物中心提供，许可证号SCXK(军)2012-0004。经实验动物福利委员会许可，动物饲养于中国中医科学院基础理论研究所动物房，室温为(24±2)℃，湿度为(50±10)％，12h正常更替光照，24h供应无菌饲料及饮用水。实验开始前，所有动物适应性喂养3天。正常组大鼠给予2％蔗糖溶液0.2mL灌胃，每日1次，持续造模6天；造模的大鼠给予0.1％IAA和2％蔗糖混合液0.2mL灌胃，每日1次，持续造模6天。幼鼠于3周龄时断奶，正常饲养至6周龄，开始隔日进食14天。大鼠8周龄时开始后续分组与给药处理。
大鼠给药结束后第1天用无菌EP管收集挤压得到的大鼠粪便，避免外界细菌干扰，立刻放入-80℃冰箱保存，采用16S rRNA测序技术对粪便中的细菌进行测序分析，检测肠道菌群指标。具体结果如图9、10、11所示。
从图9来看，模型组实验动物大鼠粪便中Proteobacteria门细菌的相对丰度显著低于正常组(P＜0.05)。用本发明高、中剂量的木兰苷A干预之后，大鼠粪便中Proteobacteria门细菌的相对丰度显著高于模型组(P＜0.05)，而且使用本发明高、中剂量的木兰苷A干预与阳性药作用比较，两者差异无统计学意义(P＜0.05)。说明本发明木兰苷A能升高Proteobacteria门细菌的相对丰度，即作用靶标为Proteobacteria门细菌。从图10可以看出，使用本发明木兰苷A干预之后的大鼠肠道菌群中Akkermansia属细菌显著高于模型组，说明本发明木兰苷A能特征性升高肠道菌群Akkermansia属细菌，即作用靶标为肠道菌群Akkermansia属细菌。从图11来看，模型组实验动物大鼠粪便中Firmicutes和Bacteroidetes门细菌的总相对丰度显著高于正常组(P＜0.05)。用本发明高、中剂量的木兰苷A干预之后，大鼠粪便中Firmicutes和Bacteroidetes门细菌的总相对丰度显著低于模型组(P＜0.05)，而且使用本发明高、中剂量的木兰苷A干预与阳性药作用比较，两者差异无统计学意义(P＜0.05)。说明本发明木兰苷A能降低Firmicutes和Bacteroidetes门细菌的相对丰度，即作用靶标为Firmicutes和Bacteroidetes门细菌。综上所述，本发明木兰苷A能调节肠道菌群的丰度构成，即木兰苷A可以作用于肠道菌群。
实施例9、
选用功能性消化不良模型大鼠，考察木兰苷A对短链脂肪酸的影响。
选用以碘乙酰胺(IAA)复合隔日进食方法造模的大鼠进行效果评价。SPF级健康雄性7日龄SD幼鼠60只，由军事医学科学院实验动物中心提供，许可证号SCXK(军)2012-0004。经实验动物福利委员会许可，动物饲养于中国中医科学院基础理论研究所动物房，室温为(24±2)℃，湿度为(50±10)％，12h正常更替光照，24h供应无菌饲料及饮用水。实验开始前，所有动物适应性喂养3天。正常组大鼠给予2％蔗糖溶液0.2mL灌胃，每日1次，持续造模6天；造模的大鼠给予0.1％IAA和2％蔗糖混合液0.2mL灌胃，每日1次，持续造模6天。幼鼠于3周龄时断奶，正常饲养至6周龄，开始隔日进食14天。大鼠8周龄时开始后续分组与给药处理。
大鼠给药结束后第1天用无菌EP管收集挤压得到的大鼠粪便，避免外界细菌干扰，立刻放入-80℃冰箱保存，采用靶向代谢组学检测技术检测粪便中短链脂肪酸(SCFA)的含量，现普遍认为粪便中的SCFA可以反映出肠道中SCFA的含量。具体结果如图12所示。
从图12可以看出，模型组实验动物大鼠SCFA含量显著高于正常组(P＜0.05)。使用本发明木兰苷A干预之后的大鼠SCFA含量显著低于模型组(P＜0.05)；使用本发明木兰苷A干预与阳性药作用比较，两者差异无统计学意义(P＞0.05)。说明本发明木兰苷A能降低SCFA含量。

Claims (1)

1.分子结构如式1所示的木兰苷A
Figure FSB0000192129500000011
在制备调节肠道菌群结构的产品中的应用：
其特征在于，木兰苷A增加肠道菌群中Proteobacteria门细菌的相对丰度；增加肠道菌群中潜在有益菌Akkermansia属细菌的相对丰度；降低肠道菌群中Firmicutes和Bacteroidetes门细菌的总相对丰度。
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