CN111407744A - 一种枸橼酸托法替布长效缓释微球的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及微球技术领域，尤其涉及一种枸橼酸托法替布长效缓释微球的制备方法。所述方法包括以下步骤：将枸橼酸托法替布溶于有机溶剂中作为药物相，配制载体液，将药物相和载体液混合均匀后对其进行干燥，即得到枸橼酸托法替布长效缓释微球。本发明所制得枸橼酸托法替布长效缓释微球能够实现长效缓释效果，释放时间可达到48h以上，甚至最大可达到336h的缓释，进而可实现两周一次给药，能够有效提高患者的依从性；载体材料方面无毒、人体可降解、可供注射，整体微球对人体安全无害；具有良好的载药能力；药物在人体体内释放过程平稳；制备方法简洁高效，并且载体材料成本低、易获得，能够实现低成本快速制备。

Description

一种枸橼酸托法替布长效缓释微球的制备方法

技术领域

本发明涉及微球技术领域，尤其涉及一种枸橼酸托法替布长效缓释微球的制备方法。

背景技术

枸橼酸托法替布(Tofacitinib citrate，又名枸橼酸托法替尼)，化学名：3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈,2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸。由美国辉瑞公司研发的枸橼酸托法替布，于2012年11月被美国FDA通过危险评估和减轻策略批准，用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤反应不佳的中至重度类风湿关节炎(RA)患者。与当前多数其他RA药物主要作用于细胞外靶点不同的是，枸橼酸托法替布以细胞内信号转导通路为靶点，直接作用于细胞因子网络的核心部分。枸橼酸托法替布对JAK3的抑制强度是JAK1、JAK2的5～100倍，是类风湿性关节炎治疗的重要药物。

但是，目前枸橼酸托法替布在使用时需要每天至少一次的给药，而RA作为自身免疫性疾病，其治疗往往需要长期用药，甚至终身用药，病人每天用药会导致病人的依从性差，因此涉及一种能够进行长时间缓释的药剂、减少给药次数，提高病人的依从性，并且降低药物的毒副作用，提高治疗效果是目前发展的趋势。

微球技术作为一种新型给药技术，通过调节和控制药物释放速度实现缓释长效目的，可减少给药次数，同时保护药物免遭破坏，掩盖药物不良口味，减少刺激，降低毒性和副作用，提高疗效和患者依从性。此外，微球还与某些细胞组织有特殊亲和性，能被器官组织的网状内皮系统所内吞或被细胞融合，集中于靶区逐步扩散释放药物或被溶酶体中的酶降解或水解而释出药物。

中国专利局于2018年5月25日公开了一种枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸及其制备方法的发明专利申请，申请公开号为CN108066319A，其含有骨架型含药丸芯和包覆在丸芯上的肠溶性包衣，其中，骨架型含药丸芯包括复配骨架型缓释材料，复配骨架型缓释材料选自亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料或非溶蚀性骨架材料中的两种或三种，以实现缓释目的。但是，从其检测结果不难看出，其仍难以实现长效缓释效果，其在24h即大部分已完全释放药物，因此其仍存在需要每天给药的问题。

发明内容

为解决现有的枸橼酸托法替布制剂需要每天给药，血浓波动大，治疗效果差，导致病人的依从性差，并且药物直接释放容易导致部分药物无法达到靶区、产生药效浪费，而部分可“缓释”的制剂也存在缓释效果差，基本在一天之内也会完全释放药物等一系列问题，本发明提供了一种枸橼酸托法替布长效缓释微球的制备方法。本发明的目的在于：一、能够实现良好的长效缓释效果，确保药物在人体体内能够保持长时间的稳定释放；二、最长缓释时间可达到至少336h，实现两周给药一次的目的；三、选用无毒、人体可降解、可供注射的载体以降低整体微球毒性；四、确保微球具有较高的载药量；五、确保微球在人体内能够方便地实现药物的释放；六、简化制备方法并降低载体材料的成本，能够实现低成本地快速制备。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案。

一种枸橼酸托法替布长效缓释微球的制备方法，

所述方法包括以下步骤：

将枸橼酸托法替布溶于有机溶剂中作为药物相，配制载体液，将药物相和载体液混合均匀后对其进行干燥，即得到枸橼酸托法替布长效缓释微球。

利用载体液和药物相混合，使得载体液中的载体成分包覆药液(即枸橼酸托法替布)，在后续干燥中直接一体成型得到枸橼酸托法替布长效缓释微球，整体方法简洁高效。

作为优选，

所述载体液为PLA溶液、硬酯醇溶液、乙基纤维素溶液、卡波姆溶液和大豆卵磷脂溶液的任意一种或多种。

上述载体液中的载体成分如PLA(聚乳酸)、硬酯醇、乙基纤维素(EC)、卡波姆和大豆卵磷脂均能够对药液进行包覆并成球，具有良好的效果。

作为优选，

所述枸橼酸托法替布、PLA、硬酯醇、乙基纤维素、卡波姆和大豆卵磷脂的用量质量比为0.2：(0～3.8)：(0～2.8)：(0～1.9)：(0～3.2)：(0～2.5)。

在上述质量比范围内能够产生较优的技术效果。

作为优选，

所述载体液为PLA溶液时：枸橼酸托法替布与PLA的质量比为0.2：(1.0～3.8)；

所述载体液为PLA溶液和硬酯醇溶液时：枸橼酸托法替布、PLA和硬酯醇的质量比为0.2：(1.0～3.4)：(1.4～2.8)；

所述载体液为乙基纤维素溶液和卡波姆溶液时：枸橼酸托法替布、乙基纤维素和卡波姆的质量比为0.2：(1.0～1.9)：(1.9～3.2)；

所述载体液为PLA溶液和大豆卵磷脂溶液时：枸橼酸托法替布、PLA和大豆卵磷脂的质量比为0.2：(1.0～3.8)：(0.5～2.5)。

在载体液选用时，较优的载体液为PLA/硬酯醇复配的载体液、EC/卡波姆复配的载体液和PLA/大豆卵磷脂复配的载体液。选用PLA/硬酯醇复配的载体液时，枸橼酸托法替布、PLA和硬酯醇的质量比较优为0.2：(2.4～3.4)：(1.4～2.8)；选用EC/卡波姆复配的载体液时，枸橼酸托法替布、EC和卡波姆的质量比最优为0.2：(1.0～1.9)：(2.8～3.0)；选用PLA/大豆卵磷脂复配的载体液时，枸橼酸托法替布、PLA和大豆卵磷脂的质量比最优为0.2：(1.8～3.8)：(1.5～2.0)。

作为优选，

所述干燥采用喷雾干燥或冷冻干燥的方式进行。

干燥过程中，喷雾干燥更优于冷冻干燥。

作为优选，

所述喷雾干燥的参数为：进风温度80～160℃、雾化压力0.2～0.8bar、蠕动泵转速为6～18rpm。

在上述参数范围内制备得到的微球性能较好。

作为优选，

所述喷雾干燥的参数为：进风温度85～140℃、雾化压力0.3～0.7bar、蠕动泵转速为10～12rpm。

在上述参数范围内制备得到的微球性能更优。

本发明的有益效果是：

1)能够实现长效缓释效果，释放时间可达到48h以上，最大可达到336h的缓释，进而可实现两周一次给药，能够有效提高患者的依从性；

2)载体材料方面无毒、人体可降解、可供注射，整体微球对人体安全无害；

3)具有良好的载药能力；

4)药物在人体体内释放过程平稳；

5)制备方法简洁高效，并且载体材料成本低、易获得，能够实现低成本快速制备。

附图说明

图1为实施例7中PM的SEM图；

图2为实施例7中大豆卵磷脂的SEM图；

图3为实施例7中枸橼酸托法替布的SEM图；

图4为实施例7中PLA的SEM图；

图5为实施例7中枸橼酸托法替布长效缓释微球的SEM图

图6为实施例7中FT-IR检测图谱；

图7为实施例7中DSC检测图谱；

图8为微球在各介质中的接触角测试图。

具体实施方式

以下结合具体实施例和说明书附图对本发明作出进一步清楚详细的描述说明。本领域普通技术人员在基于这些说明的情况下将能够实现本发明。此外，下述说明中涉及到的本发明的实施例通常仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。因此，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。

如无特殊说明，本发明实施例所用原料均为市售或本领域技术人员可获得的原料；如无特殊说明，本发明实施例所用方法均为本领域技术人员所掌握的方法。

实施例1

一种枸橼酸托法替布长效缓释微球的制备方法，所述方法包括以下步骤：

载体液为PLA溶液；

取适量枸橼酸托法替布加适量无水乙醇溶解；取适量PLA加适量二氯甲烷溶解；将PLA溶液、枸橼酸托法替布液混匀，喷雾干燥，得枸橼酸托法替布长效缓释微球，置干燥器中保存，备用。喷雾干燥操作条件：进风温度120℃、雾化压力0.5～0.6bar、蠕动泵转速10rpm。

其中，所用枸橼酸托法替布和PLA的质量比如下表表1所示，同时，对所得枸橼酸托法替布长效缓释微球释放度进行测定。

测定过程包括以下步骤：

1)溶液配制：

1-1)对照品贮备液和对照品溶液：精密称取枸橼酸托法替布对照品20mg，置于100mL量瓶中，加适量甲醇-水(45:55)，震荡使溶解、稀释至刻度，制成质量浓度为200ug/mL的对照品贮备液，精密量取1mL置10mL量瓶中，加甲醇-水(45:55)至刻度，摇匀，得质量浓度为20ug/mL的对照品溶液；

1-2)供试品溶液：精密称取枸橼酸托法替布长效缓释微球适量(约相当于含枸橼酸托法替布20mg)，置于100mL量瓶中，加甲醇-水(45:55)超声使溶解并稀释至刻度，过滤，取续滤液5mL置于50mL容量瓶中，加甲醇-水(45:55)稀释至刻度，摇匀；

1-3)按微球处方配制不含枸橼酸托法替布的空白微球，精密称取适量，按1-2)步骤下方法制备阴性对照溶液；

2)绘制枸橼酸托法替布标准曲线：分别精密量取步骤1)所得200ug/mL的对照品贮备液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、7.5、10mL，置于100mL量瓶中，加流动相(45％VOL的甲醇水溶液)稀释定容至刻度，得质量浓度分别为1ug/mL、2ug/mL、4ug/mL、6ug/mL、8ug/mL、10ug/mL、15ug/mL、20ug/mL的系列溶液，经0.45μm滤膜滤过，取适量滤液，进行高效液相色谱法测定，色谱条件为：色谱柱为Zorbax Eclipse Plus C18柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相为甲醇-水(45:55)；紫外检测器检测；检测波长为289nm；体积流量为1mL/min；柱温为30℃；进样量20uL。以峰面积A为纵坐标，浓度C为横坐标，进行回归分析，得回归方程：A＝37746C+5476.2，r＝0.999 4(n＝8)，线性范围为1～20ug/mL；

3)释放度测定：精密称取6份枸橼酸托法替布各140mg、6份枸橼酸托法替布长效缓释微球适量(约相当于含枸橼酸托法替布140mg)，置溶出仪内，照(《中国药典》四部溶出度与释放度测定法第一法—桨法)装置，以pH7.4磷酸盐缓冲液800mL为释放介质；温度37±0.5℃；转速为75r/min，依法操作，定时取样，每次取10mL，即时补充同温介质10mL，经0.45μm微孔滤膜滤过，分别精密量取续滤液，加流动相稀释至适宜浓度，通过HPLC测定的方式测定峰面积，HPLC测定中：色谱柱为Zorbax Eclipse Plus C18柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相为甲醇-水(45:55)；紫外检测器检测；检测波长为289nm；体积流量为1mL/min；柱温为30℃；进样量20uL，取枸橼酸托法替布对照品溶液、阴性对照液，经0.45μm微孔滤膜过滤，按上述色谱条件测定，记录色谱图，结果表明，在上述色谱条件下，峰形好，无托尾，保留时间为8.368min，阴性对照液基本无吸收和干扰，方法专属性好，将所测得的峰面积A代入步骤2)所得标准曲线，计算药物浓度，计算累积释放百分率。

表1物料质量比及所得微球体外累计释放度/％(n＝6)

表中：根据2015年版《中国药典》《缓释、控释和迟释制剂指导原则》中“释放度取样时间点”选取原则^[16]，以制得缓释微球2、48、144、240、336h的累积释放度(分别记作Q₂、Q₄₈、Q₁₄₄、Q₂₄₀、Q₃₃₆)为指标，综合评分值Y＝Q₃₃₆-[(Q₂-5)²+(Q₄₈-20)²+(Q₁₄₄-50)²+(Q₂₄₀-70)²]^1/2。

实施例2

一种枸橼酸托法替布长效缓释微球的制备方法，所述方法包括以下步骤：

载体液为PLA溶液和硬酯醇溶液；

取枸橼酸托法替布加入适量无水乙醇溶解；取PLA加入适量二氯甲烷溶解；取硬脂醇，加入无水乙醇适量溶解；将硬脂醇溶液、PLA溶液、枸橼酸托法替布溶液，混合均匀，喷雾干燥，得枸橼酸托法替布长效缓释微球，置干燥器中保存，备用。喷雾干燥参数：进风温度85℃、雾化压力0.3～0.4bar、蠕动泵转速12rpm。

其中，所用枸橼酸托法替布、PLA和硬酯醇的质量比如下表表2所示，同时，对所得枸橼酸托法替布长效缓释微球释放度进行测定，测定过程同实施例1。

表2物料质量比及所得微球体外累计释放度/％(n＝6)

实施例3

一种枸橼酸托法替布长效缓释微球的制备方法，所述方法包括以下步骤：

载体液为EC溶液和卡波姆溶液；

取枸橼酸托法替布加适量水溶解；取EC加适量无水乙醇溶解；取卡波姆加适量无水乙醇，静置12h使充分溶胀，搅拌使溶解；将EC溶液、卡波姆溶液、枸橼酸托法替布溶液混合均匀，喷雾干燥，得到枸橼酸托法替布长效缓释微球。喷雾干燥操作参数：进风温度120℃、雾化压力0.3～0.4bar、蠕动泵转速12rpm。

其中，所用枸橼酸托法替布、EC和卡波姆的质量比如下表表3所示，同时，对所得枸橼酸托法替布长效缓释微球释放度进行测定，测定过程同实施例1。

表3物料质量比及所得微球体外累计释放度/％(n＝6)

结合表1至表3的测定结果可知，当以PLA为载体时，随着载体量增加，药物释放减慢，但加入5倍、10倍、19倍载体，药物释放均较快，48h时药物即释放完全，原因可能在于PLA疏水性较强，枸橼酸托法替布亲水性较强，两者溶液混合时出现分层，即使连续搅拌也很难使两者充分混合在一起，从而使药物不能很好地分散在载体当中，从而出现突释现象。

以PLA、硬脂醇为载体，载体总量相同时，增加PLA的量，药物释放减慢，增加硬脂醇的量，药物释放加快；增加总载体量，药物释放减慢。主要原因在于硬脂醇在水性介质中可以逐渐溶蚀，而PLA在水性介质中降解所需时间较长，故增加硬脂醇的量比增加PLA量释放更快；增加PLA与硬脂醇总量时，载体材料过多覆盖在药物表面，阻止药物与释放介质接触，故释放减慢。当枸橼酸托法替布：PLA：硬脂醇为0.2：3.4：1.4时，Y值最大，为20.23，但144h即释放90％以上，240h即释放完全，未达到设计要求。

以EC-卡波姆为载体时，随着卡波姆量增加，释放减慢；当卡波姆增加到一定用量后，继续增加用量，释放速度反而加快。分析原因可能在于卡波姆是一种水溶性聚合物，遇水膨胀，药物要通过溶胀的聚合物中扩散释放及聚合物材料溶蚀、降解后释放，因此增加卡波姆用量，延缓了药物释放；但当卡波姆用量增加到一定程度，继续增加用量，增加药物亲水性，药物释放反而加快。最佳处方组成为：枸橼酸托法替布：EC：卡波姆为0.2：1.0：2.8，此时Y值最大，为88.92，在2，48，144，240，336h内的累积释放度分别为6.45％，22.5％，55.79％，76.69％和98.23％，分别满足2％～8％，10％～30％，40％～60％，60％～80％，90％～100％的设计要求。

实施例4

一种枸橼酸托法替布长效缓释微球的制备方法，所述方法包括以下步骤：

载体液为PLA溶液和大豆卵磷脂溶液；

取枸橼酸托法替布加适量水溶解，得药物水相；取PLA加适量二氯甲烷溶解，得载体油相；取大豆卵磷脂加适量二氯甲烷溶解，得乳化剂溶液；将油相、乳化剂溶液和水相置于组织捣碎机中，快速剪切45min，使充分乳化，制成油包水型(W/O)乳状液，加入适量二氯甲烷稀释控制适宜粘稠度并确保无析出，搅拌均匀，喷雾干燥，即得到枸橼酸托法替布长效缓释微球，置干燥器中保存，备用。喷雾干燥参数：进风温度140℃、雾化压力0.6～0.7bar、蠕动泵转速10rpm。

其中，所用枸橼酸托法替布、PLA和大豆卵磷脂的质量比如下表表4所示，同时，对所得枸橼酸托法替布长效缓释微球释放度进行测定，测定过程同实施例1。

表4物料质量比及所得微球体外累计释放度/％(n＝6)

由表4可知，在一定范围内，随着大豆卵磷脂用量增加，释放减慢，原因可能在于增加大豆卵磷脂用量，使药物水相充分分散在载体油相当中，载体阻滞了药物释放，故释放变慢；在一定范围内，随着PLA用量增加，药物释放减慢，由于PLA为难溶性物质，增加用量，使PLA覆盖在药物表面，增加了药物疏水性，延缓了药物释放；当继续增加PLA用量，释放反而加快，原因可能在于大豆卵磷脂的用量未同步增加，致药物不能很好地分散在PLA中，因此表现出释放加快。

最佳处方为枸橼酸托法替布:PLA:大豆卵磷脂的质量比为0.2:1.8:2.0，综合评分Y值最高，为93.42分，2、48、144、240、336h时累积释放分别为4.65％、22.95％、50.73％、73.44％和98.02％，分别满足2％～8％，10％～30％，40％～60％，60％～80％，90％～100％的设计要求。

实施例5

一种枸橼酸托法替布长效缓释微球的制备方法，所述方法包括以下步骤：

载体液为PLA溶液和大豆卵磷脂溶液；

取枸橼酸托法替布加适量水溶解，得药物水相；取PLA加适量二氯甲烷溶解，得载体油相；取大豆卵磷脂加适量二氯甲烷溶解，得乳化剂溶液；将油相、乳化剂溶液和水相置于组织捣碎机中，快速剪切45min，使充分乳化，制成油包水型(W/O)乳状液，加入适量二氯甲烷稀释控制适宜粘稠度并确保无析出，搅拌均匀，冷冻干燥，即得到枸橼酸托法替布长效缓释微球，置干燥器中保存，备用。

其中，所用枸橼酸托法替布、PLA和大豆卵磷脂的质量比如下表表5所示，同时，对所得枸橼酸托法替布长效缓释微球释放度进行测定，测定过程同实施例1。

表5物料质量比及所得微球体外累计释放度/％(n＝6)

由表5可知，随着载体材料的增加，药物释放减慢，与实施例4相比，相同处方，以冷冻干燥法制得微球释放更快，1h时释放均在30％以上，72h即基本释放完全，未达到设计要求。主要原因在于微球冻干后往往会导致微球表面形成许多小孔穴，这些孔穴使水溶性物质易于从微球中释放，从而表现为药物的快速释放效应。

由表1至5可知，由处方枸橼酸托法替布:PLA:卵磷脂＝0.2:1.8:2.0，通过单乳(W/O)-喷雾干燥法(实施例4)制备的枸橼酸托法替布长效缓释微球综合评分Y值最高，为93.42分，且使用的载体PLA和大豆卵磷脂在体内均可降解，无毒，可供注射，为枸橼酸托法替布长效缓释微球的最佳处方和制备工艺。

实施例6

载药量测定：

精密称取最佳处方、工艺，即枸橼酸托法替布:PLA:大豆卵磷脂为0.2:1.8:2.0，按照实施例4所记载的方法步骤制备的枸橼酸托法替布长效缓释微球适量(约相当于含枸橼酸托法替布5mg)于10mL离心管中，加入5mLCH₂Cl₂，涡漩2min，再加入蒸馏水5mL，涡漩2min，3000r/min离心10min，上清液过0.45μm微孔滤膜，精密量取1mL，加甲醇-水(45:55)稀释至50mL，按“2.5.1”项下色谱条件测定，计算载药量和药物收率。

载药量＝微球中所含药物重/微球重量×100％，药物收率＝微球中所含药物重/投药量×100％。

结果，微球载药量为4.52％，药物收率为90.4％。

实施例7

对枸橼酸托法替布长效缓释微球进行表征：

a-1)按照实施例4最优处方配比配料，即枸橼酸托法替布-PLA-大豆卵磷脂(0.2:1.8:2.0)，随后置于容器中轻轻搅拌使混匀，得物理混合物，记为PM，置干燥器中保存，备用；

a-2)取枸橼酸托法替布、PLA、大豆卵磷脂、PM及实施例4最佳处方、工艺制备得到的枸橼酸托法替布长效缓释微球，分别固定于样品台上，进行电镜扫描，工作条件：加速电压20KV，工作距离20mm，素斑大小30，观察并记录样品图像，检测结果如图1至5所示，其中图1为PM的SEM图(1000×)、图2为大豆卵磷脂的SEM图(1000×)、图3为枸橼酸托法替布的SEM图(1000×)、图4为PLA的SEM图(2000×)、图5为所制得枸橼酸托法替布长效缓释微球的SEM图(2000×)，从图1-5可知，枸橼酸托法替布呈块状结晶；PLA呈不规则颗粒状物；大豆卵磷脂呈无定型的大块状物；PM中，为各组分混和在一起，互不影响；枸橼酸托法替布缓释微球呈圆整球形，大小均匀；

a-3)取枸橼酸托法替布、PLA、大豆卵磷脂、PM及所制得枸橼酸托法替布长效缓释微球，分别进行红外光谱检测，工作条件：KBr压片，扫描次数32，分辨率4cm^-1，扫描范围4000-500cm^-1，结果见图6，图中：A：枸橼酸托法替布长效缓释微球；B：PM；C：PLA；D：大豆卵磷脂；E：枸橼酸托法替布；由图6可知：PLA的FT-IR图谱显示在756.0、871.7、1045.2、1097.3、1134.0、1189.9、1363.4、1388.5、1456.0、1619.9、1758.8、2998.8、3413.4cm^-1处有吸收峰；大豆卵磷脂的FT-IR图谱显示在723.2、1076.1、1230.4、1400.1、1461.8、1621.9、1739.5、2854.2、2921.7及3376.8cm^-1处出现吸收峰；枸橼酸托法替布的FT-IR图谱显示在703.9、804.2、846.6、916、1024、1078.0、1114.7、1170.6、1213.0、1309.5、1348.0、1409.7、1473.4、1529.3、1625.7、1712.5、1733.7、3118.4、3376.8cm^-1处出现吸收峰；PM的FT-IR图谱为原料药及其载体材料FT-IR图谱的叠加；微球FT-IR图谱与PM的FT-IR图谱相比，在波数2900、3400cm^-1左右及1750～500cm^-1间的峰强度均出现下降，但峰形基本一致，分析认为药物与载体材料之间可能发生氢键结合；

a-4)取枸橼酸托法替布、PLA、大豆卵磷脂、PM及所制得枸橼酸托法替布长效缓释微球，分别置于差热分析仪的坩埚中，进行差热分析，工作条件：升温速度：20℃/min，温度范围：0～400℃，结果见图7，图中：A：枸橼酸托法替布长效缓释微球；B：PM；C：大豆卵磷脂；D：PLA；E：枸橼酸托法替布；由图7可知，PLA的DSC图谱显示在110℃出现一个吸热峰；大豆卵磷脂在345℃出现一个放热峰，可能是此温度下发生了氧化；原料药DSC图谱中显示在210℃出现吸热峰；PM的DSC图谱为各组分图谱的叠加；微球DSC图谱显示原料药在210℃的峰消失，表明药物以分子或无定形状态分散在载体材料中；

a-5)取枸橼酸托法替布长效缓释微球，用红外压片机压成薄片，置接触角测定仪上，测定在pH7.4磷酸盐缓冲液、0.1mol/L盐酸溶液及水中接触角，进样量2.0μL，用量角法测定，结果见图8，图8中：A：0.1mol/L盐酸溶液；B：水；C：pH7.4磷酸盐缓冲液；图8结果显示，枸橼酸托法替布长效缓释微球在0.1mol/L盐酸溶液、水及pH7.4的磷酸盐缓冲液中的接触角分别为20.5°、23.5°和20.45°，均小于90°，表明制备的缓释微球在这三种介质中润湿性良好，该微球在上述三种介质中均易于释放药物。

综上测试和表征，明显可看出本发明所制得的枸橼酸托法替布长效缓释微球具有良好的性能和缓释长效效果。

Claims (7)

1.一种枸橼酸托法替布长效缓释微球的制备方法，其特征在于，

所述方法包括以下步骤：

将枸橼酸托法替布溶于有机溶剂中作为药物相，配制载体液，将药物相和载体液混合均匀后对其进行干燥，即得到枸橼酸托法替布长效缓释微球。

2.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布长效缓释微球的制备方法，其特征在于，

所述载体液为PLA溶液、硬酯醇溶液、乙基纤维素溶液、卡波姆溶液和大豆卵磷脂溶液的任意一种或多种。

3.根据权利要求2所述的一种枸橼酸托法替布长效缓释微球的制备方法，其特征在于，

所述枸橼酸托法替布、PLA、硬酯醇、乙基纤维素、卡波姆和大豆卵磷脂的用量质量比为0.2：(0～3.8)：(0～2.8)：(0～1.9)：(0～3.2)：(0～2.5)。

4.根据权利要求2或3所述的一种枸橼酸托法替布长效缓释微球的制备方法，其特征在于，所述载体液为PLA溶液时：枸橼酸托法替布与PLA的质量比为0.2：(1.0～3.8)；

所述载体液为PLA溶液和硬酯醇溶液时：枸橼酸托法替布、PLA和硬酯醇的质量比为0.2：(1.0～3.4)：(1.4～2.8)；

所述载体液为乙基纤维素溶液和卡波姆溶液时：枸橼酸托法替布、乙基纤维素和卡波姆的质量比为0.2：(1.0～1.9)：(1.9～3.2)；

所述载体液为PLA溶液和大豆卵磷脂溶液时：枸橼酸托法替布、PLA和大豆卵磷脂的质量比为0.2：(1.0～3.8)：(0.5～2.5)。

5.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布长效缓释微球的制备方法，其特征在于，

所述干燥采用喷雾干燥或冷冻干燥的方式进行。

6.根据权利要求5所述的一种枸橼酸托法替布长效缓释微球的制备方法，其特征在于，

所述喷雾干燥的参数为：进风温度80～160℃、雾化压力0.2～0.8bar、蠕动泵转速为6～18rpm。

7.根据权利要求6所述的一种枸橼酸托法替布长效缓释微球的制备方法，其特征在于，

所述喷雾干燥的参数为：进风温度85～140℃、雾化压力0.3～0.7bar、蠕动泵转速为10～12rpm。

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