CN111393433B - 杂环苯磺酰胺类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式(I)结构的杂环苯磺酰胺类化合物及其在制备ZAK抑制剂中的应用。该杂环苯磺酰胺类化合物可以有效地、高选择性地抑制ZAK蛋白激酶，进而调节下游的JNK/SAPK，p38，ERK等多条通路的激活，可以用于制备防治ZAK激酶相关的多种疾病的药物，比如心肌肥大，心肌纤维化，心绞痛，冠心病，心力衰竭，心肌梗死，炎症等，同时具有较好的药代动力学和毒性低的特点，成药性较高。

Description

杂环苯磺酰胺类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种杂环苯磺酰胺类化合物及其应用。
背景技术
ZAK激酶(Leucine-zipper and sterile-αmotif kinase)属于混合谱系激酶(Mixed lineage kinase,MLK)家族，是一种新型的有丝分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶(Mitogen-activited protein kinase kinase kinase,MAP3K)，广泛分布于人体的多种组织和器官，如心脏，骨骼肌，胎盘，胰腺，肺，肝等。ZAK激酶由800个氨基酸组成，其结构包括激酶域(KD)，亮氨酸拉链(Leucine-zipper,LZ)和不育α基序(sterile-αmotif,SAM)。ZAK激酶在体内的过表达与心肌肥大，心肌纤维化，炎症以及肿瘤的形成密切相关。生物学研究表明，ZAK在梗塞心肌细胞中过度表达。ZAK高表达或过度活化可以诱导特性肥大性细胞生长(包括细胞的大小)，并增强心房利纳因子的表达，从而导致肌动蛋白纤维化和心肌肥大。进一步的机制研究表明，高表达的ZAK可以上调JNK和p38MAPK信号通路，使得下游的转录因子c-Jun和 GATA-4磷酸化激活，进而上调BNP(Brain Natriuretic Peptide，脑钠肽)蛋白的表达。最近，中国台湾科学家黄志扬教授报道了JNK1/2和p38小分子抑制剂SB203580和SP600125可以显著降低由ZAK诱导的BNP表达水平和细胞大小，从而减轻心肌肥大的程度。此外，心肌细胞中ZAK的高表达还能够提高TIMP1/2(Metalloproteinase tissueinhibitor 1/2，金属蛋白酶组织抑制剂1/2)的蛋白水平，降低MMP-9(Matriametalloproteinase 9)的活性；并进而通过激活JNK1/2和p38通路提高MMP-2活性，最终导致心肌纤维化的形成。研究还显示，ZAK 在TGF-β引起的心肌肥大和心肌纤维化中也起着尤为重要的介导作用。TGF-β主要通过ZAK 激活JNK通路中的MKK7，进而使ANF(AtrialNatriuretic Factor，心钠素)蛋白上调导致心肌肥大及心肌纤维化。这些证据表明ZAK激酶是一个有效治疗心肌肥大和心肌纤维化等疾病的潜在新靶标。
ZAK激酶属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，将ZAK激酶与丝氨酸/苏氨酸激酶B-Raf、酪氨酸激酶Abl的激酶区域氨基酸序列比对发现，ZAK与B-Raf、Abl的激酶区域相似性分别达到35％，35％，可见ZAK激酶与B-Raf、Abl激酶具有较高的相似性。通过对现有激酶抑制剂的激酶谱筛选发现，多种酪氨酸和苏氨酸丝氨酸激酶抑制剂对ZAK表现出很好的结合活力。例如，sorafenib(Multi-targeted kinase inhibitor)，PLX-4720(B-RafV600E inhibitor)，nilotinib (Bcr-Abl inhibitor)，dasatinib(Multi-targeted kinase inhibitor)对ZAK均表现出较好的抑制活性，其结合常数Kd值分别为6.3，41，11，45nM。但是，这些化合物无一例外都是多靶点激酶抑制剂，缺乏对ZAK的选择性。目前，对于ZAK激酶抑制剂的研究仍十分有限，针对 ZAK的选择性小分子抑制剂尚未见报道。
发明内容
基于此，本发明提供了一类杂环苯磺酰胺类化合物及其作为ZAK抑制剂的应用，该类化合物能够有效地、高选择性地抑制ZAK蛋白激酶，为ZAK蛋白激酶的作用机制研究提供可靠的探针分子，同时为ZAK激酶相关疾病的治疗提供新的候选化合物。
具体技术方案如下：
具有式(I)结构的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：
Figure BDA0001934010660000021
其中，C环为取代或未被取代的五元杂环；
R1选自：氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、-(CH2)mR6；其中，m选自：0-10之间的整数；
R2，R3分别独立地选自：氢、卤素；
R4选自：R6取代的C6-C10芳基、R6取代的5-10元杂芳基；
R5选自：氢、卤素、烷基、烷氧基、氰基、芳基；
R6选自：C1～C5烷氧基、R7取代的4-8元杂环基、R7取代的C3～C8含杂原子的桥环基、R7取代的C3～C8含杂原子的稠环基、R7取代的C3～C8含杂原子的螺环基，R7取代的胺基；
R7选自：氢、C1-C5烷基、酰基、羟基、胺基、4-8元杂环基、C1-C5烷基取代的4-8元杂环基；C3～C8含杂原子的桥环基、C1-C5烷基取代的C3～C8含杂原子的桥环基。
在其中一些实施例中，C环选自：
Figure BDA0001934010660000031
在其中一些实施例中，C环选自：
Figure BDA0001934010660000032
在其中一些实施例中，R1选自：氢、C1-C5烷基、C1～C5烷氧基、C3～C6环烷基、3-6元杂环基、-(CH2)mR6；其中，m选自：0、1、2、3或4。
在其中一些实施例中，R1选自：氢、C1-C3烷基、-(CH2)mR6；其中，m选自：0、1、2、 3或4。
在其中一些实施例中，R6选自C1～C5烷氧基或者具有如下结构的基团：
Figure BDA0001934010660000033
Figure BDA0001934010660000041
在其中一些实施例中，R6选自C1～C3烷氧基或者具有如下结构的基团：
Figure BDA0001934010660000042
在其中一些实施例中，R1选自：氢、C1-C3烷基、-(CH2)mR6；其中，m选自：0、1、2、 3或4；R6选自C1～C3烷氧基或者具有如下结构的基团：
Figure BDA0001934010660000043
在其中一些实施例中，R2，R3均为氟。
在其中一些实施例中，R4选自：
Figure BDA0001934010660000044
在其中一些实施例中，R4选自：
Figure BDA0001934010660000045
在其中一些实施例中，R5选自：卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、氰基、苯基。
在其中一些实施例中，R4选自：
Figure BDA0001934010660000051
其中，R5任选自：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基、苯基。
在其中一些实施例中，R1选自：C1-C3烷基；
R2，R3圴为氟；
R4为：
Figure BDA0001934010660000052
其中，R5任选自：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基、苯基；
C环为
Figure BDA0001934010660000053
在其中一些实施例中，所述杂环苯磺酰胺类化合物选自如下化合物：
3-氯-N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑哌嗪-1- 基)苯基)苯磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基) 苯磺酰胺、
3-溴-N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑哌嗪-1- 基)苯基)苯磺酰胺、
3-氰基-N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑哌嗪-1- 基)苯基)苯磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基) -3-甲基苯磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基) -3-甲氧基苯磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基) -3-异丙基苯磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基) -[1,1'-联苯]-3-磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基) 萘-1-磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基) 萘-2-磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基) 噻吩-3-磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基) 呋喃-3-磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基) -1H-吡唑-3-磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基) -1H-咪唑-4-磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基) 吡啶-3-磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基) -1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基) -1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基) -1-乙基-1H-吡唑-4-磺酰胺、
3-氰基-N-(2,4-二氟-3-(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2， 3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑嗪-1-基)苯基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺、
3-氯-N-(2,4-二氟-3-(5-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)苯磺酰胺、
3-氯-N-(2,4-二氟-3-(5-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)苯磺酰胺、
3-氯-N-(2-氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基) 苯磺酰胺、
3-氯-N-(4-氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基) 苯磺酰胺、
3-氯-N-(2,4-二氯-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑哌嗪-1- 基)苯基)苯磺酰胺、
3-氯-N-(3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺、
3-氯-N-(2,4-二氟-3-(5-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)苯基) 苯磺酰胺、
3-氰基-N-(2,4-二氟-3-(5-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1,3,4-恶二唑-2-基) 苯基)苯磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基) -1H--1,2,3-三唑-1-基)苯基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-(3-吗啉代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑嗪-1- 基)苯基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑嗪-1-基)苯基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1- 基)苯基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)- [1,1'-联苯]-3-磺酰胺。
本发明还提供了上述杂环苯磺酰胺类化合物的应用。
具体技术方案如下：
上述杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备ZAK激酶抑制剂中的应用。
上述杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备治疗或预防ZAK激酶相关疾病的药物中的应用。
在其中一些实施例中，所述ZAK激酶相关疾病包括：心肌肥大、心肌纤维化、心绞痛、冠心病、心力衰竭或心肌梗死。
在其中一些实施例中，所述心肌肥大为心脏扩张、病理性心肌肥大和生理性心肌肥大中的任意一种。
本发明还提供了一种ZAK激酶抑制剂。
具体技术方案如下：
一种ZAK激酶抑制剂，其有效成分含有上述杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子。
本发明还提供了一种防治ZAK激酶相关疾病的药物组合物。
具体技术方案如下：
一种防治ZAK激酶相关疾病的药物组合物，由活性成分以及药学上可接受的辅料制备而成；所述活性成分包括有上述杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，所述ZAK激酶相关疾病包括：心肌肥大、心肌纤维化、心绞痛、冠心病、心力衰竭或心肌梗死。
本发明提供的杂环苯磺酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，可以有效地、高选择性地抑制ZAK蛋白激酶，进而调节下游的JNK/SAPK，p38，ERK等多条通路的激活，可以用于制备防治ZAK激酶相关的多种疾病的药物，比如心肌肥大，心肌纤维化，心绞痛，冠心病，心力衰竭，心肌梗死等，同时具有较好的药代动力学和毒性低的特点，成药性较高。
附图说明
图1为多西环素以及YJZ2104对Zaka下游蛋白表达的影响；
图2为YJZ2104对多西环素诱导的H9c2细胞肥大的影响。
具体实施方式
本发明所述化合物中，当任何变量(例如R1、R2等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。
本文所用术语“烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C3烷基”中“C1-C3”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、或3个碳原子的基团。
正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”意指包括氯、氟、溴和碘。
本发明包括式Ⅰ化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐、其立体异构体及其前药分子。本文中一些特定的示例性化合物为磺酰胺类化合物的钠盐。术语“游离形式”指以非盐形式的化合物。包括在内的药学上可接受盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式I化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如NaOH稀水溶液、碳酸钾稀水溶液、稀氨水及碳酸氢钠稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。
可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等制备的盐，也包括得自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基一苯甲酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪,哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
以下结合实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。
实施例1：3-氯-N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3- 三唑哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
Figure BDA0001934010660000101
步骤a：5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮(化合物1)的制备
Figure BDA0001934010660000102
将5-溴-2-氯烟酸甲酯(50g,200mmol)混溶于500mL乙醇中，搅拌下加入80％水合肼 (37.5g,600mmol)，加热回流12h。冷却至室温，加入大量冰水后有淡黄色固体析出，减压抽滤，滤饼用水充分洗涤后真空干燥，得淡黄色固体36g(Yield:85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),11.04(s,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H)。MS(ESI),m/z:214[M+H]+。
步骤b：5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮(化合物2)的制备
Figure BDA0001934010660000103
将5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮(化合物1)(10g,47mmol)溶于60mLDMSO 中，10℃冷却下加入氢氧化钠(2.2g,56mmol)，搅拌均匀后缓慢滴加4-甲氧基氯化苄(8.8 g,56mmol)，逐渐升至室温反应1h。加入大量水猝灭后有紫红色固体析出，减压抽滤，滤饼用水充分洗涤后真空干燥，得紫红色固体10.5g(Yield:67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ11.20(s,1H),8.55(d,J＝1.6Hz,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d, J＝8.4Hz,2H),5.33(s,2H),3.69(s,3H)。MS(ESI),m/z:336[M+H]+。
步骤c：5-溴-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物3)的制备
Figure BDA0001934010660000111
将5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮(化合物2)(10g,30mmol)溶于60mLDMF中，加入氢氧化钠(1.44g,36mmol)，搅拌30min后滴加碘甲烷(5.7mL,90 mmol)，室温反应过夜。反应结束后加入大量冰水混合物猝灭，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一遍，无水Na2SO4干燥，过滤旋干，柱层析得固体5.6g(Yield:56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(d, J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),5.41(s,2H),3.99(s,3H),3.70(s,3H)。MS(ESI),m/z:350[M+H]+。
步骤d：5-乙基-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物4)的制备
Figure BDA0001934010660000112
将5-溴-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物3)(1g,3mmol)，三甲基硅乙炔(1.3mL,9mmol)，双三苯基磷二氯化钯(105mg,0.15mmol)，碘化亚铜(46mg, 0.24mmol)，N,N-二异丙基乙胺(775mg,6mmol)溶于6mL DMF中，氩气保护下加热至90℃反应过夜。冷却至室温，加入1M四丁基氟化铵的THF溶液3mL，室温搅拌30min。反应结束后加水猝灭，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一遍，无水Na2SO4干燥，过滤旋干，柱层析得固体660mg(Yield:75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d, J＝2.0Hz,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),5.42(s,2H),4.28(s,1H),3.99(s,3H),3.70(s,3H)。
步骤e：2-叠氮基-1,3-二氟-4-硝基苯(化合物5)的制备
Figure BDA0001934010660000113
0℃时将2,6-二氟-3-硝基苯胺(10g,57.5mmol)加入150mL三氟乙酸中，搅拌均匀后加入NaNO2(6g,86mmol)，搅拌三十分钟后缓慢加入NaN3(7.5g,115mmol)。0℃下继续反应1小时,升至室温反应2小时。旋干三氟乙酸，加入大量水，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，柱层析得11g(Yield:95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(ddd, J＝9.5,8.4,5.5Hz,1H),7.47(td,J＝9.8,2.0Hz,1H),2.51(q,J＝1.9Hz,1H)。
步骤f：2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基) -1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(化合物6)的制备
Figure BDA0001934010660000121
将5-乙基-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物4)(10g,34.1mmol) 2-叠氮基-1,3-二氟-4-硝基苯(化合物5)(7.5g，37.5mmol)，CuSO4·5H2O(8.5g，34.1mmol)，抗坏血酸钠(13.5g，68.2mmol)，溶于300mL叔丁醇与水(1：1)等体积的混合溶剂中，加热至95℃回流过夜。TLC监测化合物4反应完加入铁粉(9.5g，170.6mmol)，滴加几滴浓盐酸，70℃反应2小时，硅藻土过滤后旋干叔丁醇。加水，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，柱层析得9.5g(Yield:60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,J＝2.0Hz,1H),9.13(s,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.26–7.21(m,2H),7.02(td,J＝9.4,5.4Hz,1H), 6.90–6.85(m,2H),5.54(s,2H),5.48(s,2H),4.04(s,3H),3.71(s,3H)。
步骤g：3-氯-N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺(化合物7)的制备
Figure BDA0001934010660000122
3-氯-N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基) -1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺(化合物6)(463mg,1mmol),3-氯-苯磺酰氯(253mg, 1.2mmol)，吡啶(118.5mg,1.5mmol)，溶于100ml超干二氯甲烷中室温下反应过夜。柱层析得固体510mg(Yield:80％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),9.12(d,J＝2.0 Hz,1H),9.11(s,1H),8.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.83–7.77(m,2H),7.74–7.70(m,1H),7.66(d,J ＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.26–7.21(m,2H),6.90–6.86(m,2H),5.48(s,2H),4.04 (s,3H),3.71(s,3H)。
步骤i：3-氯-N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺(命名为YJZ2004)的制备
Figure BDA0001934010660000131
将3-氯-N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑哌嗪 -1-基)苯基)苯磺酰胺(化合物7)(120mg,0.19mmol)溶于10mL三氟乙酸中，加热回流过夜。反应结束后旋干三氟乙酸，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至中性，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一遍，无水Na2SO4干燥，柱层析得固体81mg(Yield: 83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),10.75(s,1H),9.09(s,1H),9.06(d,J＝2.0 Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.82–7.76(m,2H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(t,J＝7.8Hz, 1H),7.56–7.46(m,2H),4.05(s,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(50:50),9.61min,97.8％purity。
HRMS(ESI)for C21H14ClF2N7O3S[M+H]+,calcd:518.0608；found,518.0601。
实施例2：N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1- 基)苯基)苯磺酰胺(命名为YJZ3039)的制备
Figure BDA0001934010660000132
合成方法如实施例1(Yield:90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(d,J＝3.1Hz,1H),10.60(d,J＝3.1Hz,1H),9.08(d, J＝3.1Hz,1H),9.06(t,J＝2.5Hz,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.82–7.75(m,2H),7.68(dd,J＝ 6.6,2.4Hz,1H),7.65–7.58(m,2H),7.49(dd,J＝7.7,4.5Hz,2H),4.05(d,J＝3.0Hz,3H).
HPLC analysis:MeOH-H2O(80:20),4.12min,96.7％purity。
HRMS(ESI)for C21H15F2N7O3S[M+H]+,calcd:484.0998；found,484.0993。
实施例3：3-溴-N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3- 三唑哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺(命名为YJZ3007)的制备
Figure BDA0001934010660000141
合成方法如实施例1(Yield:90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),10.74(s,1H),9.10(s,1H),9.07(d,J＝2.1 Hz,1H),8.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.96–7.90(m,2H),7.76(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.58(t,J＝7.9 Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,2H),4.05(s,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(85:15),3.28min,96.1％purity。
HRMS(ESI)for C21H14BrF2N7O3S[M+H]+,calcd:562.0103；found,562.0102。
实施例4：3-氰基-N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3- 三唑哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺(命名为YJZ1062)的制备
Figure BDA0001934010660000142
合成方法如实施例1(Yield:90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),10.82(s,1H),9.09(s,1H),9.07(d,J＝2.1 Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(d,J＝1.7Hz,1H),8.19(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),8.08(dt,J ＝8.0,1.4Hz,1H),7.84(t,J＝7.9Hz,1H),7.57–7.45(m,2H),4.05(s,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(60:40),11.31min,96.5％purity。
HRMS(ESI)for C22H14F2N8O3S[M+H]+,calcd:509.0950；found,509.0947。
实施例5：N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1- 基)苯基)-3-甲基苯磺酰胺(命名为YJZ2112)的制备
Figure BDA0001934010660000143
合成方法如实施例1(Yield:86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),10.55(s,1H),9.10(s,1H),9.06(d,J＝2.0 Hz,1H),8.56(dd,J＝2.1,0.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.57(q,J＝2.4,1.9Hz,1H),7.52–7.46(m, 4H),4.05(s,3H),2.38(s,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(50:50),10.40min,99.0％purity。
HRMS(ESI)for C22H17F2N7O3S[M+H]+,calcd:498.1154；found,498.1146。
实施例6：N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1- 基)苯基)-3-甲氧基苯磺酰胺(命名为YJZ2122)的制备
Figure BDA0001934010660000151
合成方法如实施例1(Yield:84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),10.60(s,1H),9.10(s,1H),9.06(d,J＝2.0 Hz,1H),8.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.50(dt,J＝14.9,8.4Hz,3H),7.36–7.21(m,3H),4.05(s,3H), 3.80(s,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(60:40),6.87min,98.9％purity。
HRMS(ESI)for C22H17F2N7O4S[M+H]+,calcd:514.1104；found,514.1097。
实施例7：N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1- 基)苯基)-3-异丙基苯磺酰胺(命名为YJZ2139)的制备
Figure BDA0001934010660000152
合成方法如实施例1(Yield:90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),10.52(s,1H),9.08(s,1H),9.06(d,J＝2.1 Hz,1H),8.57–8.53(m,1H),7.62–7.47(m,6H),3.01–2.92(m,1H),1.17(d,J＝6.9Hz,6H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(60:40),4.94min,96.3％purity。
HRMS(ESI)for C24H21F2N7O3S[M+H]+,calcd:526.1467；found,526.1458。
实施例8：N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1- 基)苯基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(命名为YJZ2140)的制备
Figure BDA0001934010660000161
合成方法如实施例1(Yield:88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),10.66(s,1H),9.07(s,1H),9.05(d,J＝2.1 Hz,1H),8.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝7.7Hz,1H),7.78–7.65(m, 5H),7.59–7.42(m,6H),4.05(s,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(60:40),6.09min,97.9％purity。
HRMS(ESI)for C27H19F2N7O3S[M+H]+,calcd:560.1311；found,560.1305。
实施例9：N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1- 基)苯基)萘-1-磺酰胺(命名为YJZ3070)的制备
Figure BDA0001934010660000162
合成方法如实施例1(Yield:86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),10.91(s,1H),9.03(d,J＝2.0Hz,1H),9.02 (s,1H),8.70(d,J＝8.4Hz,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),8.16(dd,J＝7.4, 1.2Hz,1H),8.13–8.09(m,1H),7.76–7.62(m,3H),7.49–7.37(m,2H),4.04(s,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(70:30),10.28min,96.4％purity。
HRMS(ESI)for C25H17F2N7O3S[M+H]+,calcd:543.1154；found,543.1153。
实施例10：N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑 -1-基)苯基)萘-2-磺酰胺(YJZ3071)
Figure BDA0001934010660000163
合成方法如实施例1(Yield:86％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),10.70(s,1H),9.03(d,J＝2.1Hz,1H),9.02 (s,1H),8.52(d,J＝2.1Hz,1H),8.45(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(dd,J＝8.3,5.0Hz,2H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.76–7.66(m,2H),7.55–7.42(m,2H),4.05(s,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(85:15),4.25min,95.9％purity。
HRMS(ESI)for C25H17F2N7O3S[M+H]+,calcd:534.1154；found,534.1152。
实施例11：N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑 -1-基)苯基)噻吩-3-磺酰胺(命名为YJZ2144)的制备
Figure BDA0001934010660000171
合成方法如实施例1(Yield:92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),10.54(s,1H),9.10(s,1H),9.09–9.04(m, 1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(dt,J＝2.5,1.1Hz,1H),7.81–7.77(m,1H),7.52(td,J＝9.5, 8.8,4.2Hz,2H),7.33(dt,J＝5.1,1.1Hz,1H),4.07–4.02(m,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(60:40),12.16min,95.5％purity。
HRMS(ESI)for C19H13F2N7O3S2[M+H]+,calcd:490.0562；found,490.0558。
实施例12：N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑 -1-基)苯基)呋喃-3-磺酰胺(命名为YJZ3048)的制备
Figure BDA0001934010660000172
合成方法如实施例1(Yield:92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),10.60(s,1H),9.12(s,1H),9.07(d,J＝2.0 Hz,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.33(t,J＝1.2Hz,1H),7.91(t,J＝1.8Hz,1H),7.62–7.54(m, 1H),7.52(dd,J＝9.2,1.5Hz,1H),6.75(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),4.05(s,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(50:50),5.1min,98.6％purity。
HRMS(ESI)for C19H13F2N7O4S[M+H]+,calcd:474.0791；found,474.0785。
实施例13：N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑 -1-基)苯基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(命名为YJZ2150)的制备
Figure BDA0001934010660000181
合成方法如实施例1(Yield:84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.67(s,1H),12.77(s,1H),10.34(s,1H),9.11(s,1H), 9.07(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(s,1H),7.80(s,1H),7.61–7.52(m,1H), 7.50(d,J＝9.2Hz,1H),4.06(d,J＝2.0Hz,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(60:40),7.16min,99.7％purity。
HRMS(ESI)for C18H13F2N9O3S[M+H]+,calcd:474.0903；found,474.0900。
实施例14：N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑 -1-基)苯基)-1H-咪唑-4-磺酰胺(YJZ2145)的制备
Figure BDA0001934010660000182
合成方法如实施例1(Yield:75％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),12.77(s,1H),10.37(s,1H),9.13(s,1H), 9.08(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.79(s,1H),7.65(d,J＝5.5Hz,1H), 7.46(s,1H),4.05(s,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(60:40),7.64,min，purity＝94.65％。
实施例15：N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑 -1-基)苯基)吡啶-3-磺酰胺(命名为YJZ3072)的制备
Figure BDA0001934010660000183
合成方法如实施例1(Yield:72％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),10.86(s,1H),9.08(s,1H),9.06(d,J＝2.0 Hz,1H),8.93(d,J＝2.5Hz,1H),8.86(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.56(d,J＝2.1Hz,1H),8.16(dt,J ＝8.1,1.9Hz,1H),7.66(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.59–7.46(m,2H),4.05(s,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(60:40),6.7min,100％purity。
HRMS(ESI)for C20H14F2N8O3S[M+H]+,calcd:485.0950；found,485.0945。
实施例16:N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1- 基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(YJZ2126)的制备
Figure BDA0001934010660000191
合成方法如实施例1(Yield:83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),10.62(s,1H),9.14(s,1H),9.08(d,J＝2.1 Hz,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(d,J＝2.3Hz,1H),7.65–7.57(m,1H),7.50(d,J＝9.2Hz, 1H),6.65(d,J＝2.4Hz,1H),4.06(s,3H),3.93(s,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(60:40),5.77min,97.8％purity。
HRMS(ESI)for C19H15F2N9O3S[M+H]+,calcd:488.1059；found,488.1050。
实施例17：N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑 -1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(命名为YJZ4010)的制备
Figure BDA0001934010660000192
合成方法如实施例1(Yield:83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)未12.77(s,1H),10.39(s,1H),9.12(s,1H),9.08(d,J＝2.0 Hz,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(s,1H),7.75(s,1H),7.57(td,J＝8.8,5.6Hz,1H),7.49(td, J＝9.2,1.5Hz,1H),4.05(s,3H),3.88(s,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(50:50),4.6min,100％purity。
HRMS(ESI)for C19H15F2N9O3S[M+H]+,calcd:488.1059；found,488.1055。
实施例18:N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1- 基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-磺酰胺(YJZ3139)的制备
Figure BDA0001934010660000201
合成方法如实施例1(Yield:83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),10.35(s,1H),9.12(s,1H),9.07(s,1H),8.57 (s,1H),8.30(s,1H),7.77(s,1H),7.53(dt,J＝18.4,8.2Hz,2H),4.17(q,J＝7.3Hz,2H),4.05(s, 3H),1.34(t,J＝7.3Hz,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(60:40),8.64min,99.1％purity。
HRMS(ESI)for C20H17F2N9O3S[M+H]+,calcd:502.1216；found,502.1214。
实施例19：3-氰基-N-(2,4-二氟-3-(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5- 基)-1H-1,2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺(YJZ3119)
Figure BDA0001934010660000202
合成方法如实施例1(Yield:80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),10.83(s,1H),9.12(s,1H),9.09(d,J＝2.1 Hz,1H),8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(t,J＝1.8Hz,1H),8.19(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.08(dt,J ＝8.1,1.4Hz,1H),7.84(t,J＝7.9Hz,1H),7.55–7.46(m,2H),4.53–4.46(m,2H),3.79–3.73 (m,2H),3.35(s,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(60:40),10.74min,98.7％purity。
HRMS(ESI)for C24H18F2N8O4S[M+H]+,calcd:553.1213；found,553.1206。
实施例20：N-(2,4-二氟-3-(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基) -1H-1,2,3-三唑嗪-1-基)苯基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(YJZ3157)
Figure BDA0001934010660000211
合成方法如实施例1(Yield:80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),10.67(s,1H),9.10(s,1H),9.07(d,J＝1.8Hz, 1H),8.56(d,J＝1.9Hz,1H),8.05(d,J＝1.9Hz,1H),8.00(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.79–7.74 (m,1H),7.72(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.70–7.65(m,2H),7.57–7.42(m,5H),4.49(dt,J＝5.7, 2.6Hz,2H),3.76(dt,J＝5.7,2.7Hz,2H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(70:30),15.28min,97.1％purity。
HRMS(ESI)for C29H23F2N7O4S[M+H]+,calcd:604.1573；found,604.1566。
实施例21：3-氯-N-(3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1- 基)苯基)苯磺酰胺(YJZ3064)
Figure BDA0001934010660000212
合成方法如实施例1(Yield:84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),10.86(s,1H),9.36(s,1H),9.09(d,J＝2.0 Hz,1H),8.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(t,J＝1.9Hz,1H),7.79(ddt,J＝3.8,2.7,1.3Hz,2H),7.74 (ddd,J＝8.1,2.2,1.1Hz,1H),7.65–7.58(m,2H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),4.06(s,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(70:30),6.47min,98.1％purity。
HRMS(ESI)for C21H16ClN7O3S[M+H]+,calcd:482.0797；found,482.0793。
实施例22：3-氯-N-(4-氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑 -1-基)苯基)苯磺酰胺(YJZ3060)
Figure BDA0001934010660000213
合成方法如实施例1(Yield:84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),10.82(s,1H),9.17(d,J＝2.3Hz,1H),9.11 (d,J＝2.0Hz,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(t,J＝1.9Hz,1H),7.77(t,J＝1.6Hz,1H),7.76– 7.73(m,1H),7.67(dd,J＝6.5,2.7Hz,1H),7.63(t,J＝7.9Hz,1H),7.56(dd,J＝10.4,9.0Hz,1H), 7.30(ddd,J＝9.0,4.0,2.7Hz,1H),4.05(s,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(85:15),5.41min,95.9％purity。
HRMS(ESI)for C21H15ClFN7O3S[M+H]+,calcd:500.0702；found,500.0700。
实施例23：3-氯-N-(2-氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑 -1-基)苯基)苯磺酰胺(YJZ3053)
Figure BDA0001934010660000221
合成方法如实施例1(Yield:80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),10.81(s,1H),9.11(s,1H),9.10(t,J＝1.5Hz, 1H),8.59(s,1H),7.85–7.81(m,1H),7.76(d,J＝6.3Hz,2H),7.65(q,J＝8.2Hz,2H),7.42(t,J＝ 7.5Hz,2H),4.05(s,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(50:50),16.52min,97.0％purity。
HRMS(ESI)for C21H15ClFN7O3S[M+H]+,calcd:500.0702；found,500.0702。
实施例24：3-氯-N-(2,4-二氯-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3- 三唑哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺(YJZ3085)
Figure BDA0001934010660000222
合成方法如实施例1(Yield:70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),10.79(s,1H),9.07(d,J＝2.0Hz,1H),9.05 (s,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝1.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.7,2.8Hz,2H),7.75(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),4.05(s,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(70:30),9.68min,98.4％purity。
HRMS(ESI)for C21H14Cl3N7O3S[M+H]+,calcd:550.0017；found,550.0016。
实施例25：N-(2,4-二氟-3-(4-(3-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1- 基)苯基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(命名为YJZ4034)
Figure BDA0001934010660000231
合成方法如实施例1(Yield:74％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),11.07(s,1H),10.67(s,1H),9.05(s,1H), 8.97(d,J＝2.1Hz,1H),8.58(d,J＝2.2Hz,1H),8.06(s,1H),8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.80–7.74 (m,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.4Hz,2H),7.50(qt,J＝14.9,8.2Hz,5H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(45:55),9.55min,95.9％purity。
HRMS(ESI)for C26H17F2N7O3S[M+H]+,calcd:546.1154；found,546.1140。
实施例26：N-(2,4-二氟-3-(4-(3-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3 三唑-1-基)苯基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(命名为YJZ4038)
Figure BDA0001934010660000232
合成方法如实施例1(Yield:68％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),9.07(d,J＝2.1Hz,1H),9.06(s,1H),8.60(d, J＝2.1Hz,1H),7.78–7.70(m,2H),7.64(d,J＝7.4Hz,2H),7.51(dt,J＝11.6,7.6Hz,3H),7.41 (dt,J＝10.1,8.1Hz,2H),7.04(td,J＝9.5,1.8Hz,1H),5.11(tt,J＝7.5,3.6Hz,1H),3.34(ddd,J＝ 12.0,7.7,4.0Hz,2H),3.15(td,J＝8.5,4.3Hz,2H),2.24(ddd,J＝15.2,8.0,4.1Hz,2H),2.01(dd, J＝11.4,6.7Hz,2H).
HPLC analysis:MeOH-H2O(60:40),8.78min,100％purity。
HRMS(ESI)for C31H26F2N8O3S[M+H]+,calcd:629.1889；found,629.1861。
实施例27：N-(2,4-二氟-3-(4-(3-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基) -1H-1,2,3-三唑嗪-1-基)苯基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(命名为YJZ4039)
Figure BDA0001934010660000241
合成方法如实施例1(Yield:78％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.28(s,1H),8.88(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(d,J＝2.1 Hz,1H),8.03(t,J＝1.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.88(td,J＝8.9,5.3Hz,1H),7.83–7.76(m,2H), 7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.53–7.48(m,2H),7.48–7.38(m,3H),7.19(td,J＝9.1,1.9Hz,1H), 4.60(t,J＝5.5Hz,2H),3.81–3.74(m,4H),2.92(t,J＝5.5Hz,2H),2.69–2.60(m,4H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(60:40),6.15min,98.1％purity。
HRMS(ESI)for C32H28F2N8O4S[M+H]+,calcd:659.1995；found,659.1969。
实施例28：N-(2,4-二氟-3-(4-(3-(3-吗啉代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3- 三唑嗪-1-基)苯基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(命名为YJZ4050)
Figure BDA0001934010660000242
合成方法如实施例1(Yield:86％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.41(s,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.60(d,J＝2.0 Hz,1H),8.03(d,J＝1.9Hz,1H),7.96(s,1H),7.87(td,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.80(t,J＝8.2Hz, 2H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝7.0Hz,2H),7.47–7.38(m,3H),7.19(td,J＝9.0,1.9Hz, 1H),4.51(t,J＝6.3Hz,2H),3.78(t,J＝4.7Hz,4H),2.65(t,J＝7.4Hz,2H),2.56(s,4H),2.12(p, J＝6.7Hz,2H).
HPLC analysis:MeOH-H2O(60:40),8.78min,100％purity。
HRMS(ESI)for C33H30F2N8O4S[M+H]+,calcd:673.2152；found,673.2163。
实施例29：N-(2,4-二氟-3-(4-(3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基)-1H--1,2,3-三唑-1-基)苯基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(命名为YJZ4045)
Figure BDA0001934010660000251
合成方法如实施例1(Yield:70％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.93(s,1H),8.50(s,1H),8.06(s,1H),7.94(s,1H), 7.76(dd,J＝32.9,8.1Hz,3H),7.53(d,J＝7.5Hz,3H),7.47–7.40(m,2H),7.38(d,J＝7.0Hz, 1H),7.03(s,1H),4.48(d,J＝6.7Hz,2H),3.87–3.70(m,2H),2.62(t,J＝6.8Hz,8H),2.37(s,3H), 2.09(t,J＝7.3Hz,2H).
HPLC analysis:MeOH-H2O(60:40),11.58min,97％purity。
HRMS(ESI)for C34H33F2N9O3S[M+H]+,calcd:686.2468；found,686.2449。
实施例30：3-氯-N-(2,4-二氟-3-(5-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)苯磺酰胺(命名为YJZ1118)的制备
Figure BDA0001934010660000252
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),10.62(s,1H),9.17(d,J＝2.1Hz,1H),8.80 (d,J＝2.1Hz,1H),7.77(dt,J＝4.1,1.8Hz,2H),7.71–7.66(m,1H),7.63(dd,J＝10.1,6.2 Hz,1H),7.53(td,J＝8.8,5.6Hz,1H),7.37(t,J＝9.1Hz,1H),4.08(s,3H)。
HRMS(ESI)for C21H13ClF2N6O4S[M+H]+,calcd:686.2468；found,686.2449。
步骤a：3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(化合物9)的制备
Figure BDA0001934010660000261
将5-溴-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物3)(5g,14mmol)，甲酸(2.3g,50mmol)，醋酸钯(94mg,0..42mmol)，Xantphos(243mg,0.42mmol)，二环己基碳二亚胺(578mg,2.8mmol)，三乙胺(2.8g，28mmol)，用氩气置换三次后加热至100℃反应过夜。冷却至室温，倒入水中，调节pH至酸性，有灰白色固体析出。抽滤用水洗涤。得固体4g(Yield:92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),9.05(q,J＝2.3Hz,1H), 8.55(q,J＝2.3Hz,1H),7.22(dt,J＝8.9,2.3Hz,2H),6.87(dt,J＝8.7,2.4Hz,2H),5.48(t,J＝2.5 Hz,2H),4.05–4.00(m,3H),3.73–3.68(m,3H)。
步骤b：3-氯-N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)苯磺酰胺(化合物10)的制备
Figure BDA0001934010660000262
合成方法如实施例1步骤g(Yield:92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),7.82–7.74(m,2H),7.68–7.56(m,3H),7.40(td,J＝8.9,1.5Hz,1H)。
步骤c：3-((3-氯苯基)磺酰氨基)-2,6-二氟-N-羟基苯甲脒(化合物11)的制备
Figure BDA0001934010660000263
将3-氯-N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)苯磺酰胺化合物(10)(8g，24mmol)，盐酸羟胺(8.5g， 122mmol)，碳酸氢钠(10g，122mmol)，溶于200ml乙醇中，回流3h，TLC点板监测。反应完全后，过滤，旋干滤液，柱层析得固体8.3g(Yield:96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ10.39(s,1H),9.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.80–7.74(m,2H),7.69–7.58(m,2H),7.25(tdd,J＝8.7, 5.9,1.8Hz,1H),7.10(td,J＝8.9,1.7Hz,1H),5.95(s,2H)。
步骤d：3-((3-氯苯基)磺酰氨基)-2,6-二氟-N-((3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)氧)苯甲脒(化合物12)的制备
Figure BDA0001934010660000271
将3-((3-氯苯基)磺酰氨基)-2,6-二氟-N-羟基苯甲脒(化合物11)(116mg，0.32mmol)， 3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(化合物9)(100mg，0.32mmol)，三乙胺 (49mg,0.48mmol)，HATU(182.7,0.48mmol)，溶于50ml二氯甲烷中室温搅拌2小时，旋干溶剂，柱层析得126mg(Yield:60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),9.21(d, J＝2.1Hz,1H),9.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.86–7.81(m,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(t,J＝7.9Hz,1H),7.34(dt,J＝9.1,4.4Hz,1H),7.23(t,J＝7.7Hz,3H),6.88(d, J＝8.6Hz,2H),5.49(s,2H),4.05(s,3H),3.72(s,3H)。
步骤e：3-氯-N-(2,4-二氟-3-(5-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -5-基)-1，-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)苯磺酰胺的制备
Figure BDA0001934010660000272
将3-((3-氯苯基)磺酰氨基)-2,6-二氟-N-((3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)氧)苯甲脒(化合物12)(100mg，0.15mmol)，1M的四丁基氟化铵(0.18ml)溶于10ml甲苯中,110℃回流一个半小时，旋干溶剂，柱层析得84mg(Yield:88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),9.23(t,J＝1.8Hz,1H),8.83(t,J＝1.8Hz,1H),7.80–7.75(m,2H),7.71–7.67(m,1H),7.64(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.54(d,J＝6.8Hz,1H),7.38(t,J＝8.9Hz,1H),7.28–7.22(m,2H),6.89(dd,J＝8.6,1.7Hz,2H),5.52(s,2H),4.06 (d,J＝1.5Hz,3H),3.72(d,J＝1.5Hz,3H)。
步骤f:3-氯-N-(2,4-二氟-3-(5-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1,2,4-恶二唑-3- 基)苯基)苯磺酰胺的制备
Figure BDA0001934010660000273
合成方法如实施例1步骤i(Yield:84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),10.62(s,1H),9.17(d,J＝2.1Hz,1H),8.80 (d,J＝2.1Hz,1H),7.77(dt,J＝4.1,1.8Hz,2H),7.71–7.66(m,1H),7.63(dd,J＝10.1,6.2Hz, 1H),7.53(td,J＝8.8,5.6Hz,1H),7.37(t,J＝9.1Hz,1H),4.08(s,3H)。
HRMS(ESI)for C21H13ClF2N6O4S[M+H]+,calcd:686.2468；found,686.2449。
实施例31：3-氯-N-(2,4-二氟-3-(5-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)苯磺酰胺(命名为YJZ3107)的制备
Figure BDA0001934010660000281
步骤a：3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001934010660000282
将3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(5.8g，18.5mmol)(化合物9)，碳酸钾(3.8g， 27.8mmol)溶于100ml DMF中室温搅拌30分钟，逐滴加入碘甲烷(6.6g，46.3mmol)，反应2小时后，TLC监测当化合物9反应完后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤旋干，柱层析得固体5.6g(Yield:88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.06(d,1H),8.59(d,1H),7.22(d,J＝6.4,3.0Hz,2H),6.90–6.84(d,2H),5.50–5.44(s,2H), 4.02(s,J＝6.6,3.7Hz,3H),3.89(s,J＝6.6,3.6Hz,3H),3.70(s,J＝6.3,3.7Hz,3H)。
步骤b:3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-碳酰肼的制备
Figure BDA0001934010660000291
将3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(5.4g，16.5mmol)， 45％水合肼(5.5g，49.5mmol)溶于100ml乙醇中，86℃回流24小时。有白色沉淀生成，冷却，过滤，用乙醇洗几次，得白色固体3.3g(Yield:71％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89 (s,1H),8.98(d,J＝2.1Hz,1H),8.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.23–7.16(m,2H),6.89–6.83(m,2H), 5.46(s,2H),4.53(s,2H),4.02(s,3H),3.71(s,3H)。
步骤c：3-((3-氯苯基)磺酰氨基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001934010660000292
合成方法如实施例1步骤g(Yield:92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),7.77(dt,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.73(t,J＝1.9 Hz,1H),7.67–7.59(m,2H),7.46–7.39(m,1H),7.28–7.20(m,1H),3.86(s,3H)。
步骤d：3-((3-氯苯基)磺酰氨基)-2,6-二氟苯甲酸的制备
Figure BDA0001934010660000293
将3-((3-氯苯基)磺酰氨基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯(1.38g，3.8mmol)，氢氧化钠(305mg， 7.6mmol),溶于50ml乙醇中，室温搅拌2小时。酸化后旋干溶剂，柱层析得1.2g(Yield:84％) 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.01(s,1H),10.47(s,1H),7.79–7.71(m,2H),7.67–7.59(m, 2H),7.35(td,J＝8.9,5.7Hz,1H),7.18(td,J＝9.0,1.6Hz,1H)。
步骤e：3-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -5-羰基)肼羰基)苯基)苯磺酰胺的制备
Figure BDA0001934010660000301
合成方法如实施例1步骤d(Yield:94％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),10.80(s,1H),10.51(s,1H),9.05(t,J＝1.7 Hz,1H),8.67(t,J＝1.7Hz,1H),7.81–7.74(m,2H),7.71–7.60(m,2H),7.34(td,J＝8.8,5.8Hz, 1H),7.20(dd,J＝15.6,8.4Hz,3H),6.90–6.85(m,2H),5.49(s,2H),4.04(d,J＝1.4Hz,3H), 3.71(d,J＝1.4Hz,3H)。
步骤f：3-氯-N-(2,4-二氟-3-(5-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -5-基)-1，-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)苯磺酰胺的制备
Figure BDA0001934010660000302
将3-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)肼羰基)苯基)苯磺酰胺(1.4g，2.17mmol)，三苯基膦(682mg，2.6mmol)，四氯化碳(400mg，2.6mmol)，DIEA(420mg，3.3mmol)溶于N,N’-二甲基甲酰胺中室温反应过夜，加水用乙酸乙酯萃取，旋干柱层析得800mg(Yield:59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ10.82(s,1H),9.16(d,J＝2.0Hz,1H),8.61(d,J＝2.1Hz,1H),7.82(t,J＝1.9Hz,1H),7.77(dd, J＝8.0,2.1Hz,1H),7.73–7.69(m,1H),7.63(t,J＝7.9Hz,1H),7.53(d,J＝5.7Hz,1H),7.41(d,J＝9.5Hz,1H),7.28–7.21(m,2H),6.92–6.85(m,2H),5.51(s,2H),4.06(s,3H),3.71(s,3H)。
步骤g：3-氯-N-(2,4-二氟-3-(5-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1,3,4-恶二唑 -2-基)苯基)苯磺酰胺的制备
Figure BDA0001934010660000303
合成方法如实施例1步骤i(Yield:86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),10.66(s,1H),9.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.59 (d,J＝2.0Hz,1H),7.79(dd,J＝7.4,1.4Hz,2H),7.70(dt,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.64(t,J＝7.9Hz, 1H),7.57(td,J＝8.9,5.6Hz,1H),7.46–7.39(m,1H),4.08(s,3H)。
HRMS(ESI)calcd for C21H13ClF2N6O4S[M+H]+,519.0448；found,519.0448。
实施例32:3-氰基-N-(2,4-二氟-3-(5-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)苯磺酰胺(命名为YJZ1123)的制备
Figure BDA0001934010660000311
合成方法如实施例31(Yield:86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),10.73(s,1H),9.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.59 (dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),8.23–8.15(m,2H),8.05(ddd,J＝8.0,1.9,1.1Hz,1H),7.83(t,J＝7.9 Hz,1H),7.56(td,J＝8.9,5.6Hz,1H),7.45–7.37(m,1H),4.08(s,3H).
实施例33：3-氯-N-(2,4-二氟-3-(5-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-咪唑 -2-基)苯基)苯磺酰胺(命名为YJZ3028)的制备
Figure BDA0001934010660000312
步骤a：2-溴-1-(2,6-二氟-3-硝基苯基)乙-1-酮的制备
Figure BDA0001934010660000313
0℃时将2-溴-1-(2,6-二氟苯基)乙烷-1-酮(5g,21.3mmol)加入50mL浓硫酸中，搅拌均匀后分批加入浓硝酸钾(2.5g,25.6mmol)，缓慢升至室温反应过夜。反应结束后将反应液倒入大量冰水混合物中，搅拌30minl后用乙酸乙酯萃取，合并有机相减压浓缩，过柱得淡黄色固体5.6g(Yield:94％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(td,J＝8.9,5.7Hz,1H),7.56(td,J＝9.1,1.8Hz,1H),4.84(s,2H)。
步骤b：3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸2-(2,6-二氟-3-硝基苯基)-2-氧代乙酯的制备
Figure BDA0001934010660000321
将3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(5.5g，18mmol)，碳酸铯(5.9g，2.2mmol) 加入到50ml无水乙醇中室温搅拌2小时，然后旋干乙醇。溶于100ml无水DMF中，加入2- 溴-1-(2,6-二氟-3-硝基苯基)乙-1-酮，室温搅拌过夜。加入大量水淬灭，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一遍，无水Na2SO4干燥，过滤减压浓缩，柱层析得固体得4.8g(Yield:52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.66(d,J＝2.0 Hz,1H),8.49(d,J＝5.5Hz,1H),7.61–7.53(m,1H),7.26–7.19(m,2H),6.88(dd,J＝9.0,2.3 Hz,2H),5.52(s,2H),5.50(s,2H),4.04(s,3H),3.71(s,3H)。
步骤c：3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸2-(3-氨基-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酯的制备
Figure BDA0001934010660000322
将3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸2-(2,6-二氟-3-硝基苯基) -2-氧代乙酯(5g，9.7mmol)溶于70ml乙醇与30ml水的混合溶剂中，加入铁粉(3.2g,58mmol), 向反应体系中滴加两滴浓盐酸，70℃反应两小时。反应结束后冷却，用硅藻土过滤后旋干溶剂，柱层析得4.3g(Yield:92％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝2.2Hz,1H),8.64(t,J＝2.1Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),7.00–6.94(m,2H),6.90–6.85(m,2H),5.52–5.46(m,2H),5.43(s,2H),5.33(s,2H),4.04(d,J＝2.2Hz,3H),3.71(d,J＝2.2Hz,3H)。
步骤d:(3-((3-氯苯基)亚磺酰氨基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙基3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]羧酸的制备
Figure BDA0001934010660000331
合成方法如实施例1步骤g(Yield:86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.61(d,J＝2.0Hz, 1H),7.78–7.70(m,2H),7.64–7.56(m,2H),7.47–7.39(m,1H),7.28(dd,J＝9.3,1.5Hz,1H), 7.24–7.19(m,2H),6.89–6.85(m,2H),5.49(s,2H),5.36(s,2H),4.03(s,3H),3.71(s,3H)。
步骤e：3-氯-N-(2,4-二氟-3-(5-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -5-基)-1H-咪唑-2-基)苯基)苯磺酰胺的制备
Figure BDA0001934010660000332
将(3-((3-氯苯基)亚磺酰氨基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙基3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]羧酸(100mg，0.15mmol)，醋酸铵(59mg，7.6mmol)溶于25ml二甲苯中160℃回流过夜。旋干反应液，柱层析得80mg(Yield:82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),10.36(s,1H),9.14(d,J＝2.0Hz,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(p, J＝3.5Hz,2H),7.70–7.67(m,1H),7.62(t,J＝8.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.24–7.20(m,2H), 7.16(d,J＝8.8Hz,1H),6.90–6.86(m,2H),5.47(s,2H),4.03(d,J＝4.0Hz,3H),3.71(s,3H)。
步骤e：3-氯-N-(2,4-二氟-3-(5-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-咪唑-2-基) 苯基)苯磺酰胺的制备
Figure BDA0001934010660000341
合成方法如实施例1步骤i(Yield:80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),12.75(s,1H),10.36(s,1H),9.09(d,J＝2.1 Hz,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.77–7.74(m,2H),7.68(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.65–7.60(m, 1H),7.52(s,1H),7.20–7.12(m,2H),4.05(s,3H)。
HPLC analysis:MeOH-H2O(70:30),5.36min,97.4％purity。
HRMS(ESI)calcd for C22H15ClF2N6O3S[M+H]+,517.0656；found,517.0646。
实施例34：杂环苯磺酰胺类化合物对ZAK，B-RafWT及B-RafV599E激酶的IC50测试
激酶活性检测：应用Z′-LYTETM技术(采用荧光进行检测、酶偶联形式，以磷酸化和非磷酸化多肽对蛋白水解切割的敏感性差异为基础)，采用荧光共振能量转移(FRET)原理，使用 Z′-LYTETMFRET肽类底物，二级反应检测化合物对激酶的活性。(Invitrogen,Z′-LYTETM KINASE ASSAY KIT-TYR 2PEPTIDE,PV3191)将ZAK激酶(invitrogen,PV3882)逐级稀释后加入FRET肽，ATP，再加入不同浓度的化合物，反应1h后，加入位点特异性蛋白酶，识别并切割非磷酸化的FRET肽，反应1h，使用400nm激发波长，检测445nm及520nm吸收。
根据公式：
Figure BDA0001934010660000342
磷酸化百分比：磷酸化的百分比是有0％与100％磷酸化对照孔来计算得到，磷酸化与发射比之间是一种非线性的关系，可以通过以下公式计算。
Figure BDA0001934010660000343
发射比＝样品孔的香豆素发射信号/荧光素发射信号
C100％＝100％磷酸化底物的香豆素平均发射信号
C0％＝0％磷酸化底物的香豆素平均发射信号
F100％＝100％磷酸化底物的荧光素发射信号
F0％＝0％磷酸化底物的荧光素平均发射信号
酶活性的计算：
Figure BDA0001934010660000351
化合物对酶抑制率的计算：
％抑制率＝1-％活性 公式(4)
化合物IC50值的计算：
药物的浓度与对应的激酶抑制率作图，得到剂量反应曲线，从中求得药物的半数抑制浓度(IC50)。
结果如表1所示：本发明的杂环苯磺酰胺类化合物与ATP的竞争实验中，部分化合物(例如YJZ2140，YJZ1062，YJZ3071，YJZ3119，YJZ3157等)对ZAK激酶表现出强烈的抑制活性，且对相似性较高的B-RafV599E，B-Raf激酶表现出良好的选择性。对通式(I)中取代基的改造，发现当R1取代基为甲基，R2、R3取代基为氟，R5取代基为苯基取代时，化合物的活性最好。
表1本发明的化合物对激酶活性的抑制结果
Figure BDA0001934010660000352
Figure BDA0001934010660000361
Figure BDA0001934010660000371
Figure BDA0001934010660000381
实施例35：杂环苯磺酰胺类化合物的体内药代动力学实验
大鼠药代动力学和生物利用度试验：SD大鼠，单次口服(10～25mg/kg)和静脉(2～5mg/kg) 给药，给药后在合适的时间点采集动物血样，肝素抗凝，8000转/分钟，离心6分钟，取上清， -20℃保存备HPLC-MS分析。血样采用乙腈沉淀蛋白，12000rpm*10min，上清液用于HPCL-MS分析。数据采用DAS2.0进行参数拟合，分别获得房室模型和非房室模型参数。根据血药浓度-时间曲线下面积(AUC)数据计算化合物的口服生物利用度。结果见下表2，化合物YJZ2140具有合适的药动参数，能够满足体内药效试验需要。
表2.YJZ2140的药代动力学数据
Figure BDA0001934010660000382
Cmax是指最大血药浓度，T1/2为半衰期，AUC(0-t)是指0-t小时这一段时间的药-时曲线下面积，AUC(0-∞)是指药物从零时间至全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量，CL是指清除率，F是指生物利用度。
实施例36：杂环苯磺酰胺类化合物YJZ2140对ZAK激酶磷酸化及下游信号通路活化的影响
将pTRE-ZAKa转染到通过pTet-on质粒预转染的细胞中，该质粒组成型表达与pTRE质粒上的启动子结合并激活rtTA蛋白，在多西环素或四环素存在下触发ZAKa表达。由此产生H9c2细胞，使得它们的ZAKa表达受Dox或Tet控制。刮下培养的H9c2细胞并用PBS 洗涤一次。然后将细胞悬浮液旋转沉淀，并将细胞沉淀在裂解缓冲液(50mM Tris，pH7.5；0.5MNaCl；1.0mM EDTA，pH7.5；10％甘油；1.0mM BME；1％IGEPAL-630；和蛋白酶抑制剂)并以12,000rpm离心20分钟。将上清液收集在新的Eppendorf管中并储存在-80℃。通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离蛋白质。将凝胶中的蛋白质转移至100V 聚偏二氟乙烯(PVDF)膜。然后将膜在封闭缓冲液(5％脱脂乳TBST)中浸泡1小时，加入ZAK的特异性一级抗体(H00051776，Abcam，Cambridge)，pP38(sc-7973，Santa Cruz Biotechnology，Inc.，Dallas，Texas，USA)，pJNK(sc-6254Santa Cruz Biotechnology，Inc.)， pGATA4(sc-32823-R，Santa Cruz Biotechnology)，BNP(sc-18818，Santa Cruz Biotechnology，Inc.)，β-肌动蛋白(sc-47778Santa Cruz Biotechnology，Inc.)，使其在4℃下与PVDF膜上的蛋白杂交过夜。将膜在TBST中洗涤三次，每次10分钟。将山羊抗小鼠(sc-2005,1：10000)，山羊抗兔(sc-2004,1：5000)和驴抗山羊(sc-2056,1：10000)二抗(与HRP缀合的IgG)用TBST稀释至1:5000，并在室温下与蛋白质杂交1小时。使用Fujifilm LAS-3000图像分析系统(GE Healthcare Life Sciences)对蛋白质水平进行定量。免疫荧光染色将H9c2细胞在有腔玻片中培养，并按照与肌动蛋白染色相似的方法固定，透化和封闭。将细胞在4℃下与第一抗体(用PBS中的1％BSA稀释1：400)温育过夜。然后用PBS洗涤细胞并在稀释的第二抗体中孵育，并在黑暗中于37℃温育1小时。
通过图1可以发现在我们构建质粒Tet-on基因表达调控系统上，使用多西环素调控ZAKa 的表达时，当加入多西环素(Dox)ZAKa表达明显上调，下游MAPK激酶p-38和pJNK被激活。但是当我们用2.5，5和10ug/mL的YJZ2140处理时，下游的p-P38和p-JNK以剂量依赖性方式被抑制。类似地，下游转录因子p-GATA4和p-c-jun也以剂量依赖性方式被抑制。
在图2中，从F-肌动蛋白染色结果可以看出，Dox诱导ZAKa表达引起H9c2细胞的肥大效应。ZAKa表达与增加的细胞表面积和肌动蛋白丝的伸长相关。当加入多西环素(Dox)时ZAKa表达，可以观察到细胞表面积明显增加，F-肌动蛋白明显伸长。然而，ZAK抑制剂YJZ2140的施用能剂量依赖性的抑制H9c2细胞的表面积，及F-肌动蛋白的伸长。说明本发明的的ZAK抑制剂具有较好的抑制心肌细胞肥大的作用。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.具有式(I)结构的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure 447703DEST_PATH_IMAGE001
(I)
其中，C环选自如下结构：
Figure 443341DEST_PATH_IMAGE002
；
R1选自：C1~C3烷基、-(CH2)mR6；其中，m选自：0、1、2、3或4；R6选自C1～C3烷氧基或以下结构：
Figure 581061DEST_PATH_IMAGE003
其中，R6选自C1～C3烷氧基时，m不为0；
R2，R3分别独立地选自：氢、卤素；
R4选自如下结构：
Figure 918633DEST_PATH_IMAGE004
R5选自：氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基、苯基；
Figure 407383DEST_PATH_IMAGE005
表示连接位点。
2.根据权利要求1所述的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R2，R3均为氟。
3.根据权利要求1所述的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R4选自：
Figure 737870DEST_PATH_IMAGE006
。
4.根据权利要求1所述的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R4选自：
Figure 730097DEST_PATH_IMAGE007
。
5.根据权利要求1所述的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，所述杂环苯磺酰胺类化合物选自如下化合物：
Figure 707411DEST_PATH_IMAGE008
Figure 542512DEST_PATH_IMAGE009
Figure 286477DEST_PATH_IMAGE010
6.权利要求1-5任一项所述的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐在制备ZAK激酶抑制剂中的应用。
7.权利要求1-5任一项所述的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐在制备治疗或预防ZAK激酶相关疾病的药物中的应用；所述ZAK激酶相关疾病为：心肌肥大、心肌纤维化、心绞痛、冠心病、心力衰竭或心肌梗死。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述心肌肥大为心脏扩张、病理性心肌肥大和生理性心肌肥大中的任意一种。
9.一种ZAK激酶抑制剂，其特征在于，其有效成分含有权利要求的1-5任一项所述的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐。
10.一种防治ZAK激酶相关疾病的药物，其特征在于，由活性成分以及药学上可接受的辅料制备而成；所述活性成分包括有权利要求的1-5任一项所述的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐；所述ZAK激酶相关疾病为：心肌肥大、心肌纤维化、心绞痛、冠心病、心力衰竭或心肌梗死。
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