CN111393277A - 4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种4‑丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物，用作预防和治疗氧化应激损伤及降低血脂、肝脏保护药物中的应用。其化学结构通式为：
Figure 172329DEST_PATH_IMAGE001
式中：R1选自正丁基、异丁基或叔丁基，R2选自氢、羟基或卤素，R3选自氢、羟基或羧酸酯，R4选自氢、羟基或羧酸酯，R5选自氢或羟基，R6选自氢、羟基或卤素。本发明提供的4‑丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物，大多数化合物对损伤细胞的保护率均高于90%，抗氧化活性和对损伤细胞的保护率显著区别于目前市面上所应用的天然动植物提取物。本发明提供的4‑丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物肝脏保护作用显著，不仅对脂肪生成有抑制作用，对NAFLD引起的肝损伤有显著改善作用。

Description

4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物及其应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物，用作预防和治疗氧化应激损伤及降低血脂、肝脏保护药物中的应用。
背景技术
氧化应激反应是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧(ROS)或活性氮(RNS)产生过多，氧化程度超出细胞对氧化物的清除能力，机体的氧化系统/抗氧化系统失衡，从而导致组织和细胞发生氧化损伤的病理过程。氧化应激损伤与衰老、肿瘤以及疾病的发生发展密切相关，如：心脑血管疾病、炎症性疾病、糖尿病、神经系统退行性病变等。同时ROS反应明显增强，氧化应激损伤指标(如：超氧化物歧化酶SOD、丙二醛MDA等)显著升高。氧化应激与脂质过氧化在非酒精型脂肪肝(NAFLD)发生发展中起关键作用。血管内皮细胞的氧化损伤与二型糖尿病、动脉粥样硬化(AS)的发生和发展密切相关。最近研究表明，通过提高机体抗氧化能力来预防和治疗NAFLD、二型糖尿病和AS，是一种有效方式。
天然产物的主要有效成分的单一化合物作为化和药物本身或药物研发的先导化合物是药物研发的重要方法之一。二苯甲酮类化合物广泛分布于自然界，是一种具有独特结构的天然产物，生物活性众多：抗过敏、抗炎、抗肿瘤、α-葡萄糖苷酶抑制活性、心血管保护等，成为研究热点。近期研究发现二苯甲酮经结构修饰，具有抗炎、抗菌、抗大鼠Ⅱ型糖尿病肾病、抗动脉粥样硬化、大鼠缺血/再灌注心肌保护等生物活性，目前还没有4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物预防和治疗氧化应激损伤的报道。
目前，关于抗氧化剂研究较多，国内主要通过中药提取剂研究其抗氧化活性，如：山东北虫草不同极性部位、枫杨叶多糖、绿茶多酚、丹参、黄芩等中药提取物都显示有不同的抗氧化作用(参见文献：李万芳等，山东北虫草不同极性部位体外抗氧化活性研究，《中国药业》，2020，29(1)，23-25；谢朋飞等，响应面法优化枫杨叶多糖醇提取工艺及其抗氧化活性研究，《广州中医药大学学报》，2020，37(2)，341-347；王一鹏，丹参水溶性成分体外抗氧化活性的研究，《饮食保健》，2019，6(13)，89；刘媛媛等，基于雌激素受体调节Nrf2-ARE通路的黄芩中抗氧化成分的筛选，《中国药理学通报》，2019，35(6)，822-827；等)，提取方法复杂，效率低，获得单一有效成分少。
目前用于治疗二型糖尿病和NAFLD的药物种类繁多，无论是中成药还是中西药组合类药物，都有明确降低血糖和高脂的作用，却忽视了疾病所引起的肝脏损伤并发症，近年来尤其是因疾病本身氧化应激损伤所引起的肝脏损伤，加剧患者病情情况越加严重。开发一种预防和治疗氧化应激损伤及降低血脂肝脏保护相关疾病的药物成为研究热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物，该衍生物能够用作预防和治疗氧化应激损伤及降低血脂、保护肝脏药物中的应用，该化合物抗氧化活性显著。
本发明是通过以下技术方案实现的：4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物，其化学结构通式为式Ⅰ：
Figure BDA0002411781520000021
其中式Ⅰ中：
R1选自正丁基、异丁基或叔丁基，
R2选自氢、羟基或卤素，
R3选自氢、羟基或羧酸酯，
R4选自氢、羟基或羧酸酯，
R5选自氢或羟基，
R6选自氢、羟基或卤素。
在本发明中，所述卤素为氟、氯或溴；所说羧酸酯为直链烷基羧酸酯、支链烷基羧酸酯、直链含氮羧酸酯、支链含氮羧酸酯或含杂环羧酸酯。
在本发明中，术语“直链烷基”、“支链烷基”为具有或不具有取代基的碳原子数为1以上的直链或支链状的烷基。术语“直链含氮”、“支链含氮”为具有和不具有取代基的含氮原子数为1以上的直链或直链含氮链状烷基。术语“含杂环羧酸酯”中所述杂环为含氮、氧或硫的脂杂环或芳杂环。
优选地，本发明提供有式Ⅰ的4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物，其中：R1选自正丁基、异丁基或叔丁基；R2选自氢、羟基或氟；R3为羟基；R4选自氢、羟基、吡咯烷-1-羧酸酯、丁酸酯、呋喃-2-羧酸酯、二甲基氨基甲酸酯或吗啉-4-羧酸酯；R5选自氢或羟基；R6选自氢、氯或溴。
最优选地，本发明提供有式Ⅰ的4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物，其中：R1选自正丁基、异丁基或叔丁基；R2选自氢、羟基或氟；R3为羟基；R4选自氢、羟基、丁酸酯、呋喃-2-羧酸酯或吗啉-4-羧酸酯；R5选自氢或羟基；R6选自氢或氯。
进一步，本发明提高了4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物，选自下列化合物：
(4-丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮；(4-丁基苯基)(2,4-二羟基-3-甲基苯基)甲酮；(4-丁基苯基)(2,4,6-三羟基苯基)甲酮；(4-丁基苯基)(2,3,4-三羟基苯基)甲酮；(4-丁基苯基)(4-氯-2,5-二羟基苯基)甲酮；(4-丁基苯基)(2-氯-4,6-二羟基苯基)甲酮；(4-丁基苯基)(2-氟-4,5-二羟基苯基)甲酮；(4-异丁基苯基)(2,4-二羟基-3-甲基苯基)甲酮；(4-异丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮；(4-异丁基苯基)(2,4,6-三羟基苯基)甲酮；(4-异丁基苯基)(2,3,4-三羟基苯基)甲酮；(4-异丁基苯基)(4-氯2,5-二羟基苯基)甲酮；(4-异丁基苯基)(2-氯4,6-二羟基苯基)甲酮；(4-异丁基苯基)(2-氟4,5-二羟基苯基)甲酮；(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮；(4-叔丁基苯基)(2,3,4-三羟基苯基)甲酮；(4-叔丁基苯基)(2-氟-4,5-二羟基苯基)甲酮；(4-丁基苯基)(2-氯-4,5-二羟基苯基)甲酮；(4-丁基苯基)(6-氯-2,3,4-三羟基苯基)甲酮；(4-丁基苯基)(2-溴-4,5-二羟基苯基)甲酮；(4-丁基苯基)(6-溴-2,3,4-三羟基苯基)甲酮；(4-异丁基苯基)(2-氯-4,5-二羟基苯基)甲酮(4-异丁基苯基)(6-氯-2,3,4-三羟基苯基)甲酮；(4-异丁基苯基)(2-溴-4,5-二羟基苯基)(4-异丁基苯基)(6-溴-2,3,4-三羟基苯基)甲酮；(4-叔丁基苯基)(2-氯-4,5-二羟基苯基)甲酮；(4-叔丁基苯基)(6-氯-2,3,4-三羟基苯基)甲酮；(4-叔丁基苯基)(2-溴-4,5-二羟基苯基)甲酮；(4-叔丁基苯基)(6-溴-2,3,4-三羟基苯基)甲酮；4-(4-丁基苯基)-2,3-二羟基苯基-吡咯烷-1-羧酸酯；4-(4-丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基丁酸酯；4-(4-丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基-呋喃-2-羧酸酯；4-(4-丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基-二甲基氨基甲酸酯；4-(4-丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基-吗啉-4-羧酸酯；4-(4-异丁基苯基)-2,3-二羟基苯基-吡咯烷-1-羧酸酯；4-(4-异丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基丁酸酯；4-(4-异丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基-呋喃-2-羧酸酯；4-(4-异丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基-二甲基氨基甲酸酯；4-(4-异丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基-吗啉-4-羧酸酯；4-(4-叔丁基苯基)-2,3-二羟基苯基-吡咯烷-1-羧酸酯；4-(4-叔丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基丁酸酯；4-(4-叔丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基-呋喃-2-羧酸酯；4-(4-叔丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基-二甲基氨基甲酸酯；4-(4-叔丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基-吗啉-4-羧酸酯。
上述各化合物的结构式如下表所示：
Figure BDA0002411781520000031
Figure BDA0002411781520000041
Figure BDA0002411781520000051
Figure BDA0002411781520000061
Figure BDA0002411781520000071
本发明进一步提供了4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物、其药学上可接受的盐在制备预防和治疗氧化应激型损伤所致疾病、降低血脂和肝脏保护中的应用。
作为本发明应用的优选，所述氧化应激型损伤包括二型糖尿病氧化应激损伤、血管内皮氧化应激损伤和氧化应激肝损伤。
作为本发明应用的优选，所述氧化应激型损伤所致疾病包括二型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、心肌缺血再灌注损伤和氧化应激性肝损伤。
进一步的，所述降低血脂和肝脏保护包括非免疫性脂肪肝和非酒精型脂肪肝。
本发明通过人脐静脉细胞融合细胞(EA.hy 926)实验，发现4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物能够显著降低细胞培养液中乳酸脱氢酶(LDH)和MDA含量，显著降低细胞中ROS含量，显著升高细胞内SOD酶活力，具有显著的抗氧化活性；通过肝细胞(HL7702)实验，发现该类化合物显著降低细胞培养液中谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、乳酸脱氢酶(LDH)，细胞存活率显著升高，对氧化应激型肝损伤有显著保护作用；通过肝癌细胞(HepG2)和大鼠体内实验，前述化合物及其衍生物对高血脂有明显降低作用，与非诺贝特相当，对非酒精型脂肪肝引起的肝损伤有显著改善作用。
本发明进一步提供了一种药物组合物，包含①，以及②、③、④中的至少一种物质：
所述①为权利要求1～3所述的化合物、及其药学上可接受的盐；
所述②为药学上可接受的载体；
所述③为佐剂；
所述④为媒介物。
作为本发明药物组合物技术方案的优选，所述药学上可接收到的盐包括与以下酸形成的酸加成盐，盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、水杨酸、萘磺酸、柠檬酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、苯基乙酸、杏仁酸；还包括无机碱的酸式盐，无机碱离子为铵阳离子、碱性金属阳离子、碱土金属阳离子。
另外，药物组合物在制备预防和治疗氧化应激型损伤所致疾病、降低血脂和肝脏保护中的应用。
本发明提供的4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物，制备工艺简单，易于工业化合成，价格低廉，毒性较低，(4-叔丁基苯基)(6-氯-2,3,4-三羟基苯基)甲酮的EC50比目前临床常用的对照药非诺贝特低1000倍，大多数化合物对损伤细胞的保护率均高于90％(而阳性对照只有78.2％)，抗氧化活性和对损伤细胞的保护率显著区别于目前市面上所应用的天然动植物提取物。本发明提供的4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物肝脏保护作用显著，不仅对脂肪生成有抑制作用，对NAFLD引起的肝损伤有显著改善作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例1所述的EA.hy 926细胞形态变化。其中，A：正常组；B：模型组；C：非诺贝特组；D：4-(4-叔丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基丁酸酯高剂量组；E：4-(4-叔丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基丁酸酯中剂量组；F：4-(4-叔丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基丁酸酯低剂量组。
图2是实施例2所述的HL7702细胞形态变化。其中，A：正常组；B：模型组；C：联苯双酯组；D：(4-正丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮组；E：(4-异丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮组；F：(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮组。
图3是实施例3所述HepG2细胞内脂滴变化。其中，A：正常组；B：模型组；C：组；D：(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮高剂量组；E：(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮中剂量组；F：(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮低剂量组。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
实施例1：化合物(4-丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮的制备。
4-丁基苯甲酸在N,N-二甲基甲酰胺的催化下与二氯亚砜生成4-丁基苯甲酰氯。将邻苯二甲醚(10mmol)溶于10mL二氯甲烷，将等物质的量的上述4-丁基苯甲酰氯冰浴缓慢加入，室温反应，TLC监测；反应结束萃取后，柱层析硅胶分离，得化合物(4-丁基苯基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮。脱甲基反应，将上述(4-丁基苯基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮(5mmol)溶于10mL二氯甲烷，冰浴条件下缓慢滴加入4倍物质的量的三溴化硼，室温搅拌，TLC监测；反应结束萃取后，柱层析硅胶分离，得化合物(4-丁基苯基)(3,4-羟基苯基)甲酮。Molecularformula(MW):C17H18O3(270.13g/mol)；Brown solid,yield 31％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝2.1Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,3H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),2.65(t,J＝7.7Hz,2H),1.61(p,J＝7.5Hz,2H),1.36(h,J＝7.4Hz,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ197.58,149.70,148.32,143.92,135.07,130.43,129.77,128.34,125.77,117.16,114.40,35.72,33.28,22.39,13.95；m/z(+ESI)270.1,271.1([M+H]+).
具体反应流程如下方案Ⅰ。a：二氯亚砜既是反应原料又是溶剂，N,N-二甲基甲酰胺是催化剂。b：邻苯二甲醚为原料，无水二氯甲烷是溶剂，无水三氯化铝为催化剂。c：三溴化硼是原料，无水二氯甲烷是溶剂。所有化合物只调整4-丁基苯甲酸和邻苯二甲醚即可制得。
Figure BDA0002411781520000091
按照上述方法得到下列化合物。
实施例2：(4-丁基苯基)(2,4-二羟基-3-甲基苯基)甲酮，Molecular formula(MW):C18H20O3(284.14g/mol)；Yellow solid,yield 20％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.95(s,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H),6.32(d,J＝8.8Hz,1H),5.99(s,1H),2.72–2.64(m,2H),2.18(s,3H),1.63(p,J＝7.6Hz,2H),1.38(h,J＝7.3Hz,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ200.52,163.92,160.50,147.11,135.76,132.95,129.19,128.33,113.12,111.45,106.77,35.66,33.37,22.36,13.96,7.47；m/z(+ESI)284.1,285.1([M+H]+).
实施例3：(4-丁基苯基)(2,4,6-三羟基苯基)甲酮，Molecular formula(MW):C17H18O4(286.12g/mol)；Yellow solid,yield 18％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝7.9Hz,2H),5.96(s,2H),2.73–2.63(m,2H),1.62(p,J＝7.6Hz,2H),1.36(h,J＝7.4Hz,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ197.48,163.65,162.49,148.53,136.72,129.36,128.15,104.65,96.48,35.71,33.19,22.35,13.93；m/z(+ESI)286.1,287.1([M+H]+).
实施例4：(4-丁基苯基)(2,3,4-三羟基苯基)甲酮，Molecular formula(MW):C17H18O4(286.12g/mol)；Yellow solid,yield 28％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.80(s,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.29(d,J＝7.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),6.51(d,J＝8.8Hz,1H),2.69(t,J＝7.7Hz,2H),1.64(p,J＝7.4Hz,2H),1.38(h,J＝7.5Hz,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ201.19,152.17,150.74,148.19,136.04,130.05,129.10,127.33,114.07,107.77,36.41,34.08,23.09,14.68；m/z(+ESI)286.1,287.1([M+H]+).
实施例5：(4-丁基苯基)(4-氯-2,5-二羟基苯基)甲酮，Molecular formula(MW):C17H17ClO3(304.09g/mol)；Yellow solid,final yield 61％；mp:92.3-94.1℃；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.63(s,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(s,1H),7.09(s,1H),5.32(s,1H),2.69(t,J＝7.7Hz,2H),1.64(p,J＝7.5Hz,2H),1.38(h,J＝7.3Hz,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ200.37,156.78,148.16,143.42,134.89,129.41,128.58,128.35,119.13,118.61,118.36,35.71,33.31,22.36,13.95；m/z(-ESI)304.1,303.2([M-H]-).
实施例6：(4-丁基苯基)(2-氯-4,6-二羟基苯基)甲酮，Molecular formula(MW):C17H17ClO3(304.09g/mol)；White solid,yield 8％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),6.67(s,1H),6.64(d,J＝2.0Hz,1H),6.28(d,J＝2.0Hz,1H),2.64(t,J＝5.5Hz,1H),1.56(ddd,J＝13.3,7.8,5.5Hz,1H),1.32(h,J＝7.9Hz,1H),0.89(t,J＝8.0Hz,2H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ196.64,163.00,162.63,145.76,135.28,134.43,129.37,128.56,118.55,112.74,100.61,35.81,33.08,22.59,13.84；m/z(-ESI)304.1,303.2([M-H]-).
实施例7：(4-丁基苯基)(2-氟-4,5-二羟基苯基)甲酮，Molecular formula(MW):C17H17FO3(288.12g/mol)；Yellow solid,yield 55％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.71(d,J＝6.5Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(d,J＝6.5Hz,1H),6.65(d,J＝10.6Hz,1H),2.69–2.61(m,2H),1.60(p,J＝7.4Hz,2H),1.35(h,J＝7.3Hz,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ195.06,149.95,149.83,149.65,140.21,140.19,135.22,130.32,128.50,117.53,116.69,103.67,103.40,35.81,33.16,22.39,13.93；m/z(+ESI)288.1,289.1([M+H]+).
实施例8：(4-异丁基苯基)(2,4-二羟基-3-甲基苯基)甲酮，Molecular formula(MW):C18H20O3(284.14g/mol)；Yellow solid,yield 27％；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ12.94(s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),6.32(d,J＝8.7Hz,1H),5.97(s,1H),2.55(d,J＝7.2Hz,2H),2.18(s,3H),1.91(dp,J＝13.6,6.8Hz,1H),0.94(s,3H),0.93(s,3H)；13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ200.61,164.05,160.60,145.97,135.99,133.00,129.13,129.10,113.26,111.57,106.86,45.48,30.27,22.48,7.55；m/z(-ESI)284.1,283.2([M-H]-).
实施例9：(4-异丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮，Molecular formula(MW):C17H18O3(270.13g/mol)；Brown solid,yield 48％；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.66(d,J＝7.8Hz,2H),7.58(s,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),2.52(d,J＝7.2Hz,2H),1.88(hept,J＝6.7Hz,1H),0.91(s,3H),0.90(s,3H)；13CNMR(150MHz,Chloroform-d)δ197.66,149.71,147.13,143.95,135.15,130.28,129.78,129.01,125.73,117.22,114.46,45.42,30.13,22.38；m/z(+ESI)270.1,271.1([M+H]+).
实施例10：(4-异丁基苯基)(2,4,6-三羟基苯基)甲酮，Molecular formula(MW):C17H18O4(286.12g/mol)；Brown solid,yield 33％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.68(s,2H),8.30(s,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,2H),7.28(d,J＝7.5Hz,2H),5.99(s,2H),2.45(d,J＝7.1Hz,2H),1.85(dp,J＝13.7,6.9Hz,1H),0.88(d,J＝6.8Hz,6H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ198.90,165.63,164.10,143.99,133.53,129.87,129.53,106.55,96.90,45.35,30.23,22.40；m/z(-ESI)286.1,284.9([M-H]-).
实施例11：(4-异丁基苯基)(2,3,4-三羟基苯基)甲酮，Molecular formula(MW):C17H18O4(286.12g/mol)；Yellow solid,yield 34％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.77(s,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,2H),7.27(s,1H),7.25(s,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),6.51(d,J＝8.9Hz,1H),2.55(d,J＝7.2Hz,2H),1.92(dp,J＝13.6,6.8Hz,1H),0.94(s,3H),0.93(s,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ200.49,151.50,150.02,146.26,135.40,131.33,129.17,129.05,126.59,113.34,107.04,45.38,30.19,22.39；m/z(-ESI)286.1,285.2([M-H]-).
实施例12：(4-异丁基苯基)(4-氯2,5-二羟基苯基)甲酮，Molecular formula(MW):C17H17ClO3(304.09g/mol)；Yellow solid,yield 65％；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ11.62(s,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,2H),7.28(d,J＝2.9Hz,2H),7.27(s,1H),7.09(s,1H),5.25(s,1H),2.56(d,J＝7.3Hz,2H),1.93(dp,J＝13.5,6.8Hz,1H),0.94(s,3H),0.93(s,3H)；13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ200.36,156.83,146.97,143.39,134.98,129.27,129.25,128.33,119.09,118.64,118.36,45.41,30.17,22.38；m/z(-ESI)304.1,302.8([M-H]-).
实施例13：(4-异丁基苯基)(2-氯4,6-二羟基苯基)甲酮，Molecular formula(MW):C17H17ClO3(304.09g/mol)；White solid,yield 14％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.88(s,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.28(d,J＝7.7Hz,2H),6.66(s,1H),6.60(d,J＝2.0Hz,1H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),2.45(d,J＝7.1Hz,2H),1.85(dp,J＝13.7,6.9Hz,1H),0.88(d,J＝6.8Hz,6H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ196.64,163.00,162.63,143.99,135.28,133.53,129.87,129.53,118.55,112.74,100.61,45.35,30.23,22.40；m/z(+ESI)304.1,305.1([M+H]+).
实施例14：(4-异丁基苯基)(2-氟4,5-二羟基苯基)甲酮，Molecular formula(MW):C17H17FO3(288.12g/mol)；Yellow solid,yield 54％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72(d,J＝7.5Hz,2H),7.21(dd,J＝7.4,3.1Hz,3H),6.65(d,J＝10.6Hz,1H),2.53(d,J＝7.2Hz,2H),1.90(dp,J＝13.5,6.7Hz,1H),0.91(s,3H),0.90(s,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ192.68,147.67,147.55,146.18,137.92,133.09,127.89,126.93,115.38,114.38,101.38,101.10,43.25,27.88,20.13；m/z(+ESI)288.1,289.1([M+H]+).
实施例15：(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮，Molecular formula(MW):C17H18O3(270.13g/mol)；Brown solid,yield 44％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝2.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),1.33(s,9H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ197.48,156.28,149.73,143.96,134.86,130.23,129.77,125.84,125.26,117.11,114.38,35.12,31.13；m/z(+ESI)270.1,271.1([M+H]+).
实施例16：(4-叔丁基苯基)(2,3,4-三羟基苯基)甲酮，Molecular formula(MW):C17H18O4(286.12g/mol)；Yellow solid,yield 21％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.83(s,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),6.51(d,J＝9.0Hz,1H),1.37(s,9H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ200.47,155.51,151.47,150.07,135.09,131.32,129.16,126.68,125.31,113.37,107.07,35.09,31.18,31.12；m/z(+ESI)286.1,287.1([M+H]+).
实施例17：(4-叔丁基苯基)(2-氟-4,5-二羟基苯基)甲酮，Molecular formula(MW):C17H17FO3(288.12g/mol)；Yellow solid,yield 52％；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),7.22(d,J＝6.4Hz,1H),6.66(d,J＝10.4Hz,1H),1.33(s,9H)；13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ194.78,157.58,156.40,154.76,149.88,149.81,140.17,134.99,130.11,125.44,117.64,117.54,116.64,103.57,103.39,35.24,31.08；m/z(+ESI)288.1,289.1([M+H]+).
实施例18：化合物(4-丁基苯基)(2-氯-4,5-二羟基苯基)甲酮的制备。
将实施例1中(4-丁基苯基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮(10mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入2倍物质的量的磺酰氯，室温下搅拌，TLC监测反应进程；反应结束萃取后，硅胶柱层析分离得化合物(4-丁基苯基)(2-氯-4,5-二甲氧基基苯基)甲酮；脱甲基反应同实施例1，得化合物(4-丁基苯基)(2-氯-4,5-二羟基苯基)甲酮。Molecular formula:C17H17ClO3；Brown solid,yield:47.2％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(d,J＝7.9Hz,2H),6.87(s,1H),2.66(d,J＝7.7Hz,2H),1.56(p,J＝7.5Hz,2H),1.30(h,J＝7.4Hz,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ193.65,148.59,148.32,144.27,134.53,129.72,128.62,128.37,120.22,116.47(d,J＝15.3Hz),34.79,32.67,21.72,13.69；m/z(-ESI):303.34([M-H]-).
反应流程如下方案Ⅱ，其它反应步骤同方案Ⅰ。d：磺酰氯为原料，无水二氯甲烷为溶剂。所有化合物只调整4-丁基苯甲酸、邻苯二甲醚和磺酰氯即可制得。
Figure BDA0002411781520000121
按照上述方法得到下列化合物。
实施例19：(4-丁基苯基)(6-氯-2,3,4-三羟基苯基)甲酮，Molecular formula:C17H17ClO4；Yellow solid,yield:42.1％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.56(s,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,2H),7.32(s,2H),2.69(t,J＝7.7Hz,2H),1.72–1.57(m,2H),1.38(dq,J＝14.7,7.3Hz,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ199.81,150.29,147.98,145.88,134.78,132.63,129.27,128.58,125.03,113.14,111.43,35.70,33.28,22.37,13.92；m/z(-ESI):319.35([M-H]-).
实施例20：(4-丁基苯基)(2-溴-4,5-二羟基苯基)甲酮，Molecular formula:C17H17BrO3；Green solid,yield:45.5％；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.08(s,1H),7.00(s,1H),6.83(s,1H),6.80(s,1H),2.70–2.64(m,2H),1.62(q,J＝7.6Hz,2H),1.36(h,J＝7.4Hz,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ197.91,150.45,147.01,143.17,133.67,131.76,131.01,128.79,119.99,116.36,110.13,35.88,33.11,22.36,13.89；m/z(+ESI):349.22([M+H]+).
实施例21：(4-丁基苯基)(6-溴-2,3,4-三羟基苯基)甲酮，Molecular formula:C17H17ClO4；Brown solid,yield:47.5％；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ12.56(s,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(s,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),6.44(s,1H),6.07(s,1H),2.74–2.68(m,2H),1.66(p,J＝7.6Hz,2H),1.40(h,J＝7.4Hz,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ199.71,150.68,148.02,146.66,134.76,132.38,129.30,128.60,128.03,114.12,99.39,35.71,33.29,22.38,13.93；m/z(+ESI):365.15([M+H]+).
实施例22：(4-异丁基苯基)(2-氯-4,5-二羟基苯基)甲酮，Molecular formula:C17H17ClO3；Brown solid,yield:50.3％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.32(s,1H),7.30(s,1H),6.87(s,1H),2.53(s,2H),1.87(hept,J＝6.9Hz,1H),0.86(d,J＝6.6Hz,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ193.68,148.35,147.39,144.26,134.61,129.57,129.27,128.35,120.26,116.56,116.42,44.43,29.47,22.09；m/z(-ESI):303.33([M-H]-).
实施例23：(4-异丁基苯基)(6-氯-2,3,4-三羟基苯基)甲酮，Molecular formula:C17H17ClO4；Yellow solid,yield:42.8％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.82(s,1H),7.84(d,J＝1.7Hz,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.52(s,2H),2.81(d,J＝7.1Hz,2H),2.18(hept,J＝6.7Hz,1H),1.19(d,J＝6.7Hz,6H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ199.83,150.24,146.82,145.82,134.79,132.59,129.25,129.16,125.05,113.14,111.45,45.39,30.13,22.38；m/z(-ESI):319.35([M-H]-).
实施例24：(4-异丁基苯基)(2-溴-4,5-二羟基苯基)，Molecular formula:C17H17BrO3；Brown solid,yield:46.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),6.87(s,1H),6.81(s,1H),2.53(d,J＝7.2Hz,2H),1.88(hept,J＝6.8Hz,1H),0.87(d,J＝6.5Hz,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ193.68,148.35,147.39,144.26,134.61,129.57,129.27,128.35,120.26,116.49(d,J＝13.7Hz),44.43,38.94,22.08；m/z(-ESI):347.18([M-H]-).
实施例25：(4-异丁基苯基)(6-溴-2,3,4-三羟基苯基)甲酮，Molecular formula:C17H17ClO4；Brown solid,yield:45.7％；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ12.55(s,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.43(s,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,2H),6.27(s,1H),5.85(s,1H),2.57(d,J＝7.2Hz,2H),1.94(dq,J＝13.5,6.7Hz,1H),0.95(s,3H),0.94(s,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ199.68,150.65,146.85,146.48,134.81,132.35,129.28,129.17,127.98,114.14,99.38,45.41,30.15,22.40；m/z(+ESI):365.26([M+H]+).
实施例26：(4-叔丁基苯基)(2-氯-4,5-二羟基苯基)甲酮，Molecular formula:C17H17ClO3；Brown solid,yield:45.8％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(s,1H),7.63(s,2H),7.56(s,2H),7.54(s,1H),6.87(s,2H),6.79(s,1H),1.30(s,14H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ193.58,156.56,148.32,144.24,134.26,129.58,128.33,125.56,120.24,116.49(d,J＝17.1Hz),34.88,30.76；m/z(-ESI):303.33([M-H]-).
实施例27：(4-叔丁基苯基)(6-氯-2,3,4-三羟基苯基)甲酮，Molecular formula:C17H17ClO4；Yellow solid,yield:39.2％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.61(s,1H),7.63(d,2H),7.59–7.52(d,2H),1.40(s,9H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ199.82,156.04,150.29,145.90,134.52,132.61,129.11,125.53,125.08,113.14,111.45,35.15,31.14；m/z(-ESI):319.34([M-H]-).
实施例28：(4-叔丁基苯基)(2-溴-4,5-二羟基苯基)甲酮，Molecular formula:C17H17BrO3；Brown solid,yield:42.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(s,1H),6.79(s,1H),1.31(s,9H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ193.58,156.56,148.32,144.24,134.26,129.58,128.33,125.56,120.24,116.49(d,J＝17.1Hz),34.88,30.76；m/z(+ESI):349.13([M+H]+).
实施例29：(4-叔丁基苯基)(6-溴-2,3,4-三羟基苯基)甲酮，Molecular formula:C17H17ClO4；Brown solid,yield:40.0％；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ12.58(s,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(s,1H),1.38(s,9H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ199.65,156.08,150.66,146.49,134.52,132.35,129.14,128.00,125.57,114.15,99.38,35.16,31.16；m/z(+ESI):365.31([M+H]+).
实施例30：化合物4-(4-丁基苯基)-2,3-二羟基苯基-吡咯烷-1-羧酸酯的制备。
将实施例1中(4-丁基苯基)(2,3,4-三羟基苯基)甲酮(10mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入1.3倍物质的量的1-吡咯烷羰酰氯，吡啶为催化剂，室温下搅拌，TLC监测反应进程；反应结束萃取后，硅胶柱层析分离得化合物4-(4-丁基苯基)-2,3-二羟基苯基-吡咯烷-1-羧酸酯。Molecular formula:C22H25NO5；White solid,yield:32.5％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),10.86(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),6.53(d,J＝9.0Hz,1H),3.53(t,J＝6.7Hz,2H),3.34(t,J＝6.7Hz,2H),2.68(t,J＝7.7Hz,2H),1.90(dp,J＝25.1,6.6Hz,4H),1.60(tt,J＝9.1,6.9Hz,2H),1.33(q,J＝7.4Hz,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ199.31,157.38(d,J＝8.3Hz),151.93,147.26,135.69,131.46,129.48,128.81,127.28,113.26,108.33,46.82,46.53,35.22,33.29,25.85,25.01,22.24,14.24；m/z(-ESI):382.17([M-H]-).
反应流程如下方案Ⅲ，其它反应步骤同方案Ⅰ。e：1-吡咯烷羰酰氯为原料，无水二氯甲烷为溶剂，吡啶为催化剂。所有化合物只调整4-丁基苯甲酸和1-吡咯烷羰酰氯即可制得。
Figure BDA0002411781520000141
按照上述方法得到下列化合物。
实施例31：4-(4-丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基丁酸酯，Molecular formula:C21H24O5；Green solid,yield:47.3％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝7.9Hz,2H),7.34(d,J＝8.9Hz,1H),6.54(d,J＝8.9Hz,1H),2.67(t,J＝7.8Hz,2H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H),1.68(q,J＝7.3Hz,2H),1.59(p,J＝7.6Hz,2H),1.36–1.29(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ200.20,170.99,157.09,154.05,147.47,135.27,132.17,129.21,128.42,126.48,124.28,114.13,35.71,33.33,29.71,22.35,18.56,13.93,13.63；m/z(-ESI):355.26([M-H]-).
实施例32：4-(4-丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基-呋喃-2-羧酸酯，Molecularformula:C22H20O6；Pale yellow solid,yield:39.6％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),11.11(s,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,2H),7.45(d,J＝3.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝3.6Hz,1H),7.07(d,J＝9.0Hz,1H),6.72(s,1H),6.60(s,1H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H),1.61(q,J＝7.7Hz,2H),1.34(dt,J＝15.8,7.6Hz,2H),0.89(d,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ200.55,157.07,155.03,148.24,147.83,142.89,134.81,131.35,129.53,128.60,120.48,120.30,118.43,112.76,112.24,107.40,35.72,33.29,22.36,13.93；m/z(-ESI):379.18([M-H]-).
实施例33：4-(4-丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基-二甲基氨基甲酸酯，Molecularformula:C22H20O6；White solid,yield:50.1％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),10.86(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),6.53(d,J＝8.9Hz,1H),3.07(s,3H),2.91(s,3H),2.68(t,J＝7.7Hz,2H),1.61(p,J＝7.5Hz,2H),1.34(dd,J＝14.7,7.2Hz,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ200.09,157.56,155.52,155.24,147.33,135.41,131.67,129.21,128.37,128.08,113.66,108.46,37.07,36.93,35.67,33.33,29.72,22.35,13.93；m/z(+ESI):358.26([M+H]+).
实施例34：4-(4-丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基-吗啉-4-羧酸酯，Molecularformula:C22H20O6；Yellow solid,yield:42.3％；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ12.84(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),6.42(d,J＝9.0Hz,1H),3.86–3.81(m,2H),3.79(dd,J＝9.1,4.7Hz,4H),3.61(t,J＝4.9Hz,2H),2.71–2.65(m,2H),1.63(p,J＝7.6Hz,2H),1.38(q,J＝7.4Hz,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ199.83,150.24,146.82,145.82,134.79,132.59,129.20(d,J＝9.0Hz),125.05,113.14,111.45,45.39,30.13,22.38；m/z(+ESI):400.33([M+H]+).
实施例35：4-(4-异丁基苯基)-2,3-二羟基苯基-吡咯烷-1-羧酸酯，Molecularformula:C22H25NO5；White solid,yield:35.6％；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ12.86(s,1H),8.37(s,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,2H),7.33(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.7Hz,2H),6.43(d,J＝9.0Hz,1H),3.72(t,J＝6.7Hz,2H),3.52(t,J＝6.7Hz,2H),2.54(d,J＝7.2Hz,2H),1.98(dq,J＝20.7,6.8Hz,4H),1.91(dt,J＝13.4,6.6Hz,1H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ200.12,157.59,155.64,153.50,146.12,135.48,131.62,129.05(d,J＝6.8Hz),127.98,113.60,108.49,46.86,45.38,30.18,25.74,22.38；m/z(+ESI):384.16([M+H]+).
实施例36：4-(4-异丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基丁酸酯，Molecular formula:C21H24O5；Green solid,yield:45.1％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),11.07(s,0H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.36–7.33(m,2H),7.33(s,1H),6.54(d,J＝8.9Hz,1H),2.61–2.51(m,5H),1.89(dp,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.68(h,J＝7.3Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ200.24,171.09,157.12,154.14,146.28,137.37,135.33,129.12,129.06,126.49,114.11,107.18,45.39,35.71,30.18,22.38,18.56,13.64；m/z(-ESI):355.28([M-H]-).
实施例37：4-(4-异丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基-呋喃-2-羧酸酯，Molecularformula:C22H20O6；Yellow solid,yield:42.3％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),11.16(s,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,2H),7.43(d,J＝8.9Hz,2H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(s,1H),6.59(s,1H),2.57(d,J＝7.0Hz,2H),1.85(dd,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.83(d,J＝6.5Hz,6H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ200.58,157.08,155.15,155.08,147.83,143.00,142.95,134.88,131.34,129.33,129.27,120.45,120.30,112.77,112.33,112.29,45.42,30.16,22.38；m/z(ESI):380.38(M).
实施例38：4-(4-异丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基-二甲基氨基甲酸酯，Molecular formula:C22H20O6；White solid,yield:52.2％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),10.86(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝7.9Hz,2H),7.31(d,J＝9.0Hz,1H),6.53(d,J＝8.9Hz,1H),3.07(s,3H),2.92(s,3H),2.56(d,J＝7.2Hz,2H),1.91(dp,J＝13.5,6.8Hz,1H),0.90(d,J＝6.7Hz,6H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ200.12,157.57,155.55,155.24,146.14,135.47,131.67,129.05,128.06,113.65,108.47,45.38,37.07,36.93,30.17,29.72,22.37；m/z(+ESI):358.15([M+H]+).
实施例39：4-(4-异丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基-吗啉-4-羧酸酯，Molecularformula:C22H20O6；Yellow solid,yield:40.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),10.90(s,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,2H),7.33(t,J＝8.7Hz,3H),6.54(d,J＝9.0Hz,1H),3.66(s,4H),3.38(d,J＝32.8Hz,4H),2.55(d,J＝7.1Hz,2H),1.90(hept,J＝6.8Hz,1H),0.90(d,J＝6.7Hz,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ198.77,156.65(d,J＝14.5Hz),152.27,145.61,135.22,131.07,128.89(d,J＝10.0Hz),126.71,112.87,107.86,65.79,44.38,29.50,22.12；m/z(-ESI):398.28([M-H]-).
实施例40：4-(4-叔丁基苯基)-2,3-二羟基苯基-吡咯烷-1-羧酸酯，Molecularformula:C22H25NO5；White solid,yield:37.2％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.9Hz,1H),6.53(d,J＝8.9Hz,1H),3.53(t,J＝6.7Hz,2H),3.34(t,J＝6.7Hz,2H),1.92(p,J＝6.7,6.2Hz,2H),1.87(p,J＝6.3Hz,2H),1.34(s,9H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ199.30,157.42(d,J＝11.6Hz),155.28,151.94,135.50,131.53,129.32,127.27,125.75,113.24,108.37,46.83,46.54,35.26,31.36,25.85,25.01；m/z(+ESI):384.24([M+H]+).
实施例41：4-(4-叔丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基丁酸酯，Molecular formula:C21H24O5；Green solid,yield:49.3％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),11.01(s,0H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),6.55(d,J＝8.9Hz,1H),2.59(t,J＝7.2Hz,2H),1.68(h,J＝7.3Hz,2H),1.33(s,9H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ200.19,171.02,157.10,155.51,154.07,135.04,132.21,129.03,125.35,114.14,113.36,107.14,35.71,35.08,31.15,18.56,13.63；m/z(-ESI):355.27([M-H]-).
实施例42：4-(4-叔丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基-呋喃-2-羧酸酯，Molecularformula:C22H20O6；Orange solid,yield:45.9％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),11.15(s,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(d,J＝11.3Hz,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.47–7.43(m,1H),7.41(d,J＝8.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),6.61(d,J＝9.0Hz,1H),1.35(s,9H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ200.55,157.08,155.05,151.98,148.04,147.85,147.62,132.50,131.41,129.36,125.45(d,J＝27.4Hz),120.33,118.44,112.77,107.41,35.18,31.15；m/z(-ESI):379.41([M-H]-).
实施例43：4-(4-叔丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基-二甲基氨基甲酸酯，Molecular formula:C22H20O6；White solid,yield:52.2％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),10.87(s,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(d,J＝8.9Hz,1H),6.53(d,J＝8.9Hz,1H),3.07(s,3H),2.92(s,3H),1.34(s,9H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ200.09,157.55,155.45(d,J＝16.4Hz),155.23,135.18,131.72,129.03,128.09,125.30,113.70,108.48,37.07,36.93,35.06,31.17；m/z(-ESI):357.34([M-H]-).
实施例44：4-(4-叔丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基-吗啉-4-羧酸酯，Molecularformula:C22H20O6；Yellow solid,yield:40.3％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),10.94(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝9.0Hz,1H),6.54(d,J＝8.9Hz,1H),3.66(s,4H),3.39(d,J＝31.0Hz,4H),1.34(s,9H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ199.24,157.19(d,J＝25.0Hz),155.33,152.78,135.47,131.64,129.34,127.20,125.75,113.34,108.39,44.89(d,J＝123.0Hz),35.27,31.35；m/z(-ESI):398.31([M-H]-).
实施例45：4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物用于预防和治疗氧化应激损伤
1.细胞培养
恒温培养箱：温度37℃；CO2浓度5％；水盘中放入CuSO4水溶液，保持湿度且抑菌。
细胞培养基：90％DMEM高糖培养基+10％胎牛血清+1％青链霉素混合液。
细胞培养传代：密铺细胞的培养瓶，弃去旧培养液，加入2mL PBS清洗悬浮细胞弃去，加入1mL 0.25％胰蛋白酶37℃消化细胞2min使细胞全部悬浮，加入1mL细胞培养液终止消化，1000r·min-1离心2min，弃去上清液，加入适量新的细胞培养基将细胞吹散分装至2个培养瓶继续培养。
2.抗氧化预防性给药
取对数生长期的细胞用细胞培养基稀释为5.0×104个·mL-1的密度接种于96孔细胞培养板中，每孔100μL，待细胞培养24小时后进行预防性给药。空白组和模型组：空白培养基继续培养；二苯甲酮组：按高中低剂量(空白培养基将化合物配制成10、5、0.1μmol·L-1)，分别给药100μL；非诺贝特组：按高中低剂量(空白培养基将化合物配制成10、5、0.1μmol·L-1)，分别给药100μL，每组分别预处理4小时。
3.给予氧化损伤刺激
弃去上述96孔板细胞培养液，空白组：空白培养基继续培养；模型组、二苯甲酮组和非诺贝特组换成400μmol·L-1过氧化氢(空白培养基稀释)100μL，暴露于过氧化氢4小时。
4.抗氧化作用
MTT(噻唑蓝)法：弃去上述96孔板培养液，每孔加入100μL空白培养基和10μL5 g·L-1MTT，继续培养4小时；弃去培养液，没空加入100μL二氯亚砜溶解结晶紫，用多功能酶标仪在490nm或510nm处测定吸光度OD值。计算氧化损伤保护率，保护率(％)＝(OD给药组-OD模型组)/(OD空白组-OD模型组)×100％，并计算EC50值。
5.氧化应激指标监测
取对数生长期的细胞用细胞培养基稀释为5.0×105个·mL-1的密度接种于12孔细胞培养板中，每孔2mL，待细胞培养24小时后进行实验。以代表性化合物(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮、(4-叔丁基苯基)(6-氯-2,3,4-三羟基苯基)甲酮、4-(4-叔丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基丁酸酯和4-(4-叔丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基-呋喃-2-羧酸酯进行实验，实验分组与操作同上，收集细胞培养液及细胞蛋白沉淀，按试剂盒说明操作，测定乳酸脱氢酶(LDH)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和活性氧(ROS)氧化损伤相关指标含量变化。
6.统计学处理
所有数据均用SPSS 19.0统计软件方差分析。
7.结果分析
7.1 4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物抗氧化作用
EA.hy 926细胞形态见图3，可见预先给药4-(4-叔丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基丁酸酯，细胞暴露于过氧化氢后，细胞形态无明显变化，贴壁好，几乎无变圆皱缩，显著优于阳性药组。
预先给与药物处理，氧化刺激后，细胞存活率显著升高，4-丁基多羟基二苯甲酮衍生物对氧化损伤保护率强于阳性药非诺贝特，其中(4-叔丁基苯基)(6-氯-2,3,4-三羟基苯基)甲酮EC50比阳性药小1000倍，含丁酸酯和呋喃-2-羧酸酯类化合物保护率可达99％。
表1-1 4-丁基二羟基二苯甲酮衍生物对氧化损伤保护作用(n＝3)
Figure BDA0002411781520000181
(与非诺贝特组比较，*p<0.05，**p<0.01)
7.2氧化应激损伤相关指标含量变化
氧化损伤相关指标含量变化表1-2结果显示：
与空白组比较，模型组LDH、MDA、SOD和ROS含量变化均有显著性差异(p<0.05)，表明氧化损伤模型建立成功；(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮给药后，中剂量组LDH和ROS含量变化与正常组无统计学意义；4-(4-叔丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基丁酸酯药物作用后，高剂量组LDH、MDA和中剂量组SOD含量变化与正常组无统计学意义；4-(4-叔丁基苯甲酰基)-2,3-二羟基苯基-呋喃-2-羧酸酯给药后，高剂量组LDH、MDA、SOD和ROS含量与正常组无明显差别，无统计学意义。表明该类化合物存在显著的抗氧化活性。
与模型组比较，所有给药组高和中剂量组LDH、MDA、SOD和ROS含量变化均有显著性差异(p<0.05)，明显改善氧化损伤。
该类化合物抗氧化作用明显优于阳性药非诺贝特。
表1-2氧化损伤相关指标含量变化
Figure BDA0002411781520000191
Figure BDA0002411781520000201
(与空白组比较，*p<0.05，**p<0.01；与模型组比较，##p<0.01)
实验结论：4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物具有明确的体外抗氧化生物活性，对血管内皮细胞有显著保护作，可通过抑制LDH释放，抑制MDA含量升高，阻止细胞内活性氧ROS水平变化，增加SOD酶活力，抑制氧化损伤的发生发展，从而改善相关疾病，以期得到改善血管内皮细胞氧化应激损伤相关疾病二型糖尿病和AS的药物。
实施例46：4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物用于预防和治疗氧化应激型肝损伤
1.细胞培养
恒温培养箱：温度37℃；CO2浓度5％；水盘中放入CuSO4水溶液，保持湿度且抑菌。
细胞培养基：90％1640培养液+10％胎牛血清+1％青链霉素混合液。
细胞培养传代：密铺细胞的培养瓶，弃去旧培养液，加入2mL PBS清洗悬浮细胞弃去，加入1mL 0.25％胰蛋白酶37℃消化细胞2min使细胞全部悬浮，加入1mL细胞培养液终止消化，1000r·min-1离心2min，弃去上清液，加入适量新的细胞培养基将细胞吹散分装至2个培养瓶继续培养。
2.氧化应激型肝损伤预防性给药
取对数生长期的HL7702细胞用细胞培养基稀释为5.0×104个·mL-1的密度接种于96孔细胞培养板中，每孔100μL，待细胞培养24小时后进行预防性给药。空白组和模型组：无血清培养基继续培养；二苯甲酮组：按高中低剂量(空白培养基将化合物配制成15、10、5μmol·L-1)，分别给药100μL；联苯双酯组12μmol·L-1，给药100μL，每组分别预处理4小时。
3.给予氧化损伤刺激
弃去上述96孔板细胞培养液，空白组：空白培养基继续培养；模型组、二苯甲酮组和联苯双酯组换成200μmol·L-1过氧化氢(空白培养基稀释)100μL，暴露于过氧化氢4小时。
4.氧化应激型肝损伤保护作用
同实施例45，MTT法测定HL7702细胞存活率。细胞存活率(％)＝OD给药组或模型组/OD空白组×100％。
5.氧化应激型肝损伤指标监测
取对数生长期的细胞用细胞培养基稀释为5.0×105个·mL-1的密度接种于12孔细胞培养板中，每孔2mL，待细胞培养24小时后进行实验。以代表性化合物(4-正丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮、(4-异丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮和(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮进行实验，实验分组与操作同上，收集细胞培养液及细胞蛋白沉淀，按试剂盒说明操作，测定AST、ALT和LDH氧化损伤相关指标含量变化。
6.统计学处理
所有数据均用SPSS 19.0统计软件方差分析。
7.结果分析
7.1 4-丁基多羟基二苯甲酮衍生物对氧化应激型肝损伤保护作用
肝细胞(HL7702)细胞形态见图2，可见预先给药(4-正丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮、(4-异丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮和(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮，过氧化氢刺激后细胞贴壁好，形态变圆明显少于模型组。
预先给与药物处理，氧化刺激后，细胞存活率显著升高，高剂量和中剂量组4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物对氧化应激型肝损伤存活率与阳性药联苯双酯相当。
表2-1 4-丁基多羟基二苯甲酮衍生物对氧化应激型肝损伤保护作用(n＝3)
Figure BDA0002411781520000211
(与空白组比，##p<0.01；与联苯双酯组比，*p<0.05，**p<0.01)
7.2氧化应激型肝损伤指标监测
氧化应激型肝损伤相关指标含量变化显示：
与空白组比较，模型组AST、ALT、LDH含量变化均有显著性差异(p<0.05)，表明氧化应激型肝损伤模型建立成功；联苯双酯组、(4-正丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮高中低剂量组、(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮高中剂量组AST含量变化与空白组无统计学差异；(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮组LDH含量变化与空白组无统计学差异。
与联苯双酯组比：二苯甲酮中剂量组ALT和AST含量变化均与阳性对照组无统计学差异；(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮低剂量组LDH含量变化与阳性对照组无统计学差异。
表明该类化合物对氧化应激型肝损伤存在明显保护作用，与阳性药联苯双酯相当。
表2-2氧化应激型肝损伤指标含量变化(细胞上清液，n＝3)
Figure BDA0002411781520000221
(与空白组比，##p<0.01，#p<0.05；与联苯双酯组比，*p<0.05，**p<0.01)
实验结论：4-丁基多羟基二苯甲酮衍生物具有明确的体外氧化应激型肝损伤保护作用，可通过抑制ALT、AST和LDH释放，控制肝损伤发生发展，从而改善相关疾病，以期得到改善氧化应激型肝损伤相关疾病药物。
实施例47：4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物用于预防和治疗NAFLD
1.4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物体外对NAFLD的治疗作用
1.1细胞培养
恒温培养箱：温度37℃；CO2浓度5％；水盘中放入CuSO4水溶液，保持湿度且抑菌。
细胞培养基：90％DMEM高糖培养液+10％胎牛血清+1％青链霉素混合液。
细胞培养传代：密铺细胞的培养瓶，弃去旧培养液，加入2mL PBS清洗悬浮细胞弃去，加入1mL 0.25％胰蛋白酶37℃消化细胞2min使细胞全部悬浮，加入1mL细胞培养液终止消化，1000r·min-1离心2min，弃去上清液，加入适量新的细胞培养基将细胞吹散分装至2个培养瓶继续培养。
1.2 NAFLD模型建立
取对数生长期的Hep-G2细胞用细胞培养基稀释为5.0×104个·mL-1的密度接种于96孔细胞培养板中，每孔100μL，待细胞培养24小时后进行NAFLD模型建立。对照组：10％血清培养基继续培养；给药组及模型组：30％血清培养基培养24小时。
1.3体外治疗NAFLD给药
弃去上述96孔板细胞培养液，空白组：10％血清培养基继续培养；模型组：30％血清培养基培养；二苯甲酮组：按高中低剂量(10％血清培养基将化合物配制成5、1、0.5μmol·L-1)，分别给药100μL，每组分别药物处理4小时。
1.4脂肪生成抑制作用
油红O染色法：弃去上述96孔板培养液，PBS清洗两次，按照油红O染色试剂盒(细胞专用)进行操作。
1.5体外指标监测
取对数生长期的细胞用细胞培养基稀释为5.0×105个·mL-1的密度接种于12孔细胞培养板中，每孔2mL，待细胞培养24小时后进行实验。以代表性化合物(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮进行实验，实验分组与操作同上，收集细胞培养液及细胞蛋白沉淀，按试剂盒说明操作，测定甘油三酯(TG)、乳酸脱氢酶(LDH)、总谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽比例(GSH/GSSG)相关指标含量变化。
1.6统计学处理
所有数据均用SPSS 19.0统计软件方差分析。
1.7结果分析
1.7.1抑制细胞内脂肪生成作用
细胞内脂滴变化见图3，可见给药(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮后细胞内脂滴趋于正常，与模型组有显著性差异。
油红O染色后异丙醇溶出，510nm下测定吸光度值OD进行染色定量结果显示：与空白组比较，模型组OD值明显高于对照组(P<0.01)，结合图片及MTT实验可认为脂肪肝模型造模成功；同时给药组脂滴有明显减少，与正常组比较高中低剂量组均无统计学差异，与模型组比较，高和中剂量组有显著性差异(p<0.01)，可认为(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮对于体外NAFLDA具有一定改善作用。
表3-1细胞内脂滴变化
Figure BDA0002411781520000231
Figure BDA0002411781520000241
(与空白组相比,##p<0.01；与模型组相比，*p<0.05，**p<0.01)
1.7.2 4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物体外治疗NAFLD指标监测
体外治疗NAFLD相关指标变化显示：
与空白组比较：模型组TG、LDH、GSH和GSH/GSSG均有显著性变化，表明脂肪肝损伤模型建立成功；(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮高中低剂量组TG与LDH均与空白组无统计学差异(p>0.05)；高剂量组GSH和GSH/GSSG含量变化与空白组无统计学差异(p>0.05)。
与模型组比较：所有给药组相关指标均有显著变化(p<0.01)，明显改善脂肪肝损伤。
表3-2体外治疗NAFLD指标变化
Figure BDA0002411781520000242
(与空白组相比，#p<0.05，##p<0.01；与模型组相比，**p<0.01)
2.4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物对小鼠体内NAFLD治疗作用
2.1构建NAFLD模型
SPF级健康雄性SD大鼠，体重170～200g，6周龄(购自山西医科大学动物实验中心)。喂养一周适应环境，空白组：喂以基础饲料，模型组：喂以高脂饲料(45％脂肪供能，购自江苏省协同医药生物工程有限责任公司)，3周。然后动物随机分组：每组6只，正常组喂以基础饲料，模型组、非诺贝特组及二苯甲酮高中低剂量组喂以高脂饲料。
2.2给药
正常组和模型组每天一次性灌胃0.9％生理盐水(10mL/kg)；非诺贝特组按30mg/kg计量；二苯甲酮组选择代表性药物(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮按高中低三种剂量(0.9％生理盐水配制成90、60、30mg/kg)，每天分别定时一次性灌胃给药，连续用药2周。
2.3样品采集及指标测定
眼眶采血，3000r·min-1离心15min后取上清液置于-20℃保存待测，用于测定脂肪肝及肝损伤相关生化指标。采血完成，将大鼠断颈处死，迅速分离心脏、肝脏、脾脏及肾脏。生理盐水清洗，滤纸擦干后称重，计算脏器系数，脏器系数(mg/g)＝脏器湿重/大鼠体重。
血清检测指标：血清中TC、TG、LDH、ALT和AST均按试剂盒操作说明，测定含量变化。
2.4统计学处理
所有数据均用SPSS 19.0统计软件方差分析。
2.5结果分析
表3-3实验结果表明：与正常组比较，模型组大鼠肝脏系数显著高于正常组大鼠(p<0.01)，(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮低剂量给药后肝脏系数与正常组和阳性对照组无统计学差异，表明(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮显著降低肝脏指数。
表3-3(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮对NAFLD大鼠脏器指数影响(n＝6)
Figure BDA0002411781520000251
(与空白组比，##p<0.01，#p<0.05；与非诺贝特组比，*p<0.05，**p<0.01)
表3-4实验结果表明：模型组相应血清指标与空白组比较均有显著变化(p<0.01)，综合脏器系数说明NAFLD模型建立成功；(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮中剂量和高剂量TC、LDH含量与空白组和非诺贝特组无统计学差异；(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮低剂量组TG、AST、ALT含量非诺贝特组无统计学差异；该类化合物可以降低有高脂饮食造成的高血脂，其作用与非诺贝特相当。
表3-4(4-叔丁基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮对NAFLD大鼠血清指标影响
Figure BDA0002411781520000252
Figure BDA0002411781520000261
(与空白组比，##p<0.01，#p<0.05；与非诺贝特组比，*p<0.05，**p<0.01)
与对照组相比，模型组大鼠脂肪肝及肝损伤相应指标都有明显变化，说明高脂饮食可导致脂肪肝的形成，脂肪肝形成后会对肝脏造成一定损伤。阳性药非诺贝特是第三代苯氧乙乙酸类调血脂药物，其降脂作用强，显著降低血清甘油三酯和极低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白和载脂蛋白-B的浓度，适用于治疗成人饮食控制疗法不理想的高胆固醇血症和/或高甘油三酯血症，可见一定的肝脏不良反应，严重肝肾功能不全的患者禁用，长期服用者应定期进行肝肾功能检查，若有明显异常，应及时减量或停药。本研究发现，该类化合物可以降低有高脂饮食造成的高血脂，其作与非诺贝特相当，且对脂肪肝引起的肝脏损伤有显著的改善作用，对高脂饮食喂养的非酒精性脂肪肝大鼠有降低血脂并且可以显著地发挥肝脏保护的作用。
实验结论：4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物对NAFLD的高血脂有明显降低作用，与非诺贝特相当，且对NAFLD引起的肝损伤有显著改善作用。
上述实施例为本发明较佳的实施方案，但本发明实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物，其化学结构通式为式Ⅰ：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式Ⅰ
其中式Ⅰ中：
R1选自正丁基、异丁基或叔丁基，
R2选自氢、羟基或卤素，
R3选自氢、羟基或羧酸酯，
R4选自氢、羟基或羧酸酯，
R5选自氢或羟基，
R6选自氢、羟基或卤素。
2.根据权利要求1所述的4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物，其特征在于，所述卤素为氟、氯或溴；所说羧酸酯为直链烷基羧酸酯、支链烷基羧酸酯、直链含氮羧酸酯、支链含氮羧酸酯或含杂环羧酸酯。
3.4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物，选自下列化合物：
（4-丁基苯基）（3,4-二羟基苯基）甲酮；
（4-丁基苯基）（2,4-二羟基-3-甲基苯基）甲酮；
（4-丁基苯基）（2,4,6-三羟基苯基）甲酮；
（4-丁基苯基）（2,3,4-三羟基苯基）甲酮；
（4-丁基苯基）（4-氯-2,5-二羟基苯基）甲酮；
（4-丁基苯基）（2-氯-4,6-二羟基苯基）甲酮；
（4-丁基苯基）（2-氟-4,5-二羟基苯基）甲酮；
（4-异丁基苯基）（2,4-二羟基-3-甲基苯基）甲酮；
（4-异丁基苯基）（3,4-二羟基苯基）甲酮；
（4-异丁基苯基）（2,4,6-三羟基苯基）甲酮；
（4-异丁基苯基）（2,3,4-三羟基苯基）甲酮；
（4-异丁基苯基）（4-氯2,5-二羟基苯基）甲酮；
（4-异丁基苯基）（2-氯4,6-二羟基苯基）甲酮；
（4-异丁基苯基）（2-氟4,5-二羟基苯基）甲酮；
（4-叔丁基苯基）（3,4-二羟基苯基）甲酮；
（4-叔丁基苯基）（2,3,4-三羟基苯基）甲酮；
（4-叔丁基苯基）（2-氟-4,5-二羟基苯基）甲酮；
（4-丁基苯基）（2-氯-4,5-二羟基苯基）甲酮；
（4-丁基苯基）（6-氯-2,3,4-三羟基苯基）甲酮；
（4-丁基苯基）（2-溴-4,5-二羟基苯基）甲酮；
（4-丁基苯基）（6-溴-2,3,4-三羟基苯基）甲酮；
（4-异丁基苯基）（2-氯-4,5-二羟基苯基）甲酮；
（4-异丁基苯基）（6-氯-2,3,4-三羟基苯基）甲酮；
（4-异丁基苯基）（2-溴-4,5-二羟基苯基）；
（4-异丁基苯基）（6-溴-2,3,4-三羟基苯基）甲酮；
（4-叔丁基苯基）（2-氯-4,5-二羟基苯基）甲酮；
（4-叔丁基苯基）（6-氯-2,3,4-三羟基苯基）甲酮；
（4-叔丁基苯基）（2-溴-4,5-二羟基苯基）甲酮；
（4-叔丁基苯基）（6-溴-2,3,4-三羟基苯基）甲酮；
4-（4-丁基苯基）-2,3-二羟基苯基-吡咯烷-1-羧酸酯；
4-（4-丁基苯甲酰基）-2,3-二羟基苯基丁酸酯；
4-（4-丁基苯甲酰基）-2,3-二羟基苯基-呋喃-2-羧酸酯；
4-（4-丁基苯甲酰基）-2,3-二羟基苯基-二甲基氨基甲酸酯；
4-（4-丁基苯甲酰基）-2,3-二羟基苯基-吗啉-4-羧酸酯；
4-（4-异丁基苯基）-2,3-二羟基苯基-吡咯烷-1-羧酸酯；
4-（4-异丁基苯甲酰基）-2,3-二羟基苯基丁酸酯；
4-（4-异丁基苯甲酰基）-2,3-二羟基苯基-呋喃-2-羧酸酯；
4-（4-异丁基苯甲酰基）-2,3-二羟基苯基-二甲基氨基甲酸酯；
4-（4-异丁基苯甲酰基）-2,3-二羟基苯基-吗啉-4-羧酸酯；
4-（4-叔丁基苯基）-2,3-二羟基苯基-吡咯烷-1-羧酸酯；
4-（4-叔丁基苯甲酰基）-2,3-二羟基苯基丁酸酯；
4-（4-叔丁基苯甲酰基）-2,3-二羟基苯基-呋喃-2-羧酸酯；
4-（4-叔丁基苯甲酰基）-2,3-二羟基苯基-二甲基氨基甲酸酯；
4-（4-叔丁基苯甲酰基）-2,3-二羟基苯基-吗啉-4-羧酸酯。
4.权利要求1或2或3所述的4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物、其药学上可接受的盐在制备预防和治疗氧化应激型损伤所致疾病、降低血脂和肝脏保护中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述氧化应激型损伤包括二型糖尿病氧化应激损伤、血管内皮氧化应激损伤和氧化应激肝损伤。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述氧化应激型损伤所致疾病包括二型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、心肌缺血再灌注损伤和氧化应激性肝损伤。
7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述降低血脂和肝脏保护包括非免疫性脂肪肝和非酒精型脂肪肝。
8.药物组合物，包含①，以及②、③、④中的至少一种物质：
所述①为权利要求1~3所述的化合物、及其药学上可接受的盐；
所述②为药学上可接受的载体；
所述③为佐剂；
所述④为媒介物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接收到的盐包括与以下酸形成的酸加成盐，盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、水杨酸、萘磺酸、柠檬酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、苯基乙酸、杏仁酸；还包括无机碱的酸式盐，无机碱离子为铵阳离子、碱性金属阳离子、碱土金属阳离子。
10.权利要求8所述的药物组合物在制备预防和治疗氧化应激型损伤所致疾病、降低血脂和肝脏保护中的应用。
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