CN111388739B - 一种纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球及其制备方法和应用 - Google Patents

一种纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医用材料技术领域，提供了一种纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球及其制备方法和应用，本发明提供的复合微球包括囊壁和被包覆在囊壁内部的芯材；囊壁为聚己内酯，芯材为纳米二氧化硅/分解酶复合物，分解酶包括脂肪酶和/或K‑蛋白酶。本发明将分解酶固定到纳米二氧化硅的表面及孔中，可以保护分解酶的活性，并且在纳米二氧化硅/分解酶复合物外表面包覆一层聚己内酯囊壁，聚己内酯囊壁暂时将纳米二氧化硅/分解酶复合物封装起来，避免在加工过程中分解酶与各种溶剂直接接触，起到保护分解酶活性的作用；另外聚己内酯具有生物可降解性，随着囊壁的降解，分解酶被释放出来，从而起到调节脂肪族聚合物降解速率的作用。

Description

一种纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球及其制备方法 和应用
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，特别涉及一种纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球及其制备方法和应用。
背景技术
脂肪族聚合物具有良好的生物相容性和可生物分解吸收性，最终可降解为二氧化碳和水，力学强度高，被广泛用作药物控制释放材料、手术缝合线、医用敷料等。
目前，聚乳酸是在医学领域最常用的一种脂肪族聚合物，聚乳酸纤维(polylacticacid(PLA)fiber，也称玉米纤维)是以玉米、木薯等含淀粉植物为原料，经过发酵、聚合、纺丝而制成的一种新型聚酯纤维，具有机械强度高、可完全生物降解、生物相容性好等诸多优点，被认为是21世纪非常有前途的生物降解材料之一。聚乳酸纤维医用制品中，纤维的降解周期与人体组织愈合时间相匹配问题是开发聚乳酸医用产品和扩大应用领域的重要课题。人体不同部位的伤口愈合时间是不相同的(如表1所示)，比如聚乳酸纤维膜作为医用敷料使用时，如果纤维膜降解过快则辅料过早失效；如果纤维膜降解过慢则影响伤口处细胞的愈合严重的还会使伤口处出现排异反应以及感染等问题；再比如，应用PLA可吸收手术缝合线缝合伤口时，如果缝合线降解过快、失效过早，伤口还未愈合恢复，会扩张崩裂，极其危险；如果缝合线降解过慢，缝合线本身长期占据缝合穿孔处，则会影响缝合穿孔处的组织生长，并且容易引起穿孔处的排异反应以及感染等问题。因此，PLA纤维的降解周期与组织愈合或细胞生长过程需要相互匹配，也就是说需要对PLA纤维的降解周期进行调控，才能保证PLA纤维效用的发挥。
表1不同类型伤口的愈合时间
Figure GDA0002520416230000011
目前，国内外对聚乳酸纤维的降解调控方法主要有以下几种：(1)通过调节材料的物理参数来改变材料的降解周期，如调节手术缝合线纤维的直径；(2)通过改性、共混或共聚等方法改变材料的组成及性质以增加或延缓其降解周期，如对骨折内固定材表面进行改性；(3)通过添加纳米功能材料调节脂肪族聚合物的降解周期，材料中掺杂石墨烯、蒙脱土等。但是，这些方法对PLA纤维的降解周期的调节范围比较窄，还不能完全满足医学领域中2～40周以上的较大范围降解周期的要求，尤其是2～24周范围的降解周期由于纤维初始强度的严重恶化而无法达到。
一般来说，PLA纤维的降解周期可以达到24～32周，而要达到2～24周的降解范围，就需要加快PLA纤维的降解速率，才能使其降解周期缩短。研究表明，分解酶(如脂肪酶、K-蛋白酶等)在保证活性的条件下能明显加快聚乳酸的降解速率，且分解酶具有无毒、环保、廉价等诸多优点，但脂肪酶添加到聚乳酸纤维中容易失效出现酶失活的问题。因此，保证脂肪酶活性成为限制分解酶发挥效能的关键难题。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球及其制备方法和应用。本发明提供的纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球可以保护分解酶的活性，将其添加到PLA纤维等脂肪族聚合物纤维膜中，能够显著加快其降解速率，且所得复合纤维膜的初始力学性能较好。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球，包括囊壁和被包覆在囊壁内部的芯材；所述囊壁为聚己内酯，所述芯材为纳米二氧化硅/分解酶复合物；所述纳米二氧化硅/分解酶复合物包括纳米二氧化硅和固定在纳米二氧化硅表面及孔中的分解酶。
优选的，所述芯材和囊壁的质量比为1:50～9:50；所述复合微球的载酶率为10～12％。
优选的，所述分解酶包括脂肪酶和/或K-蛋白酶。
本发明提供了上述方案所述复合微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)将纳米二氧化硅、分解酶、阴离子表面活性剂、分散剂和水混合，将得到的混合液依次进行搅拌、超声处理和静置吸附，得到二氧化硅/分解酶复合物；
(2)将所述二氧化硅/分解酶复合物、阴离子表面活性剂、分散剂和水混合，得到二氧化硅/分解酶复合物分散液；
(3)将所述二氧化硅/分解酶复合物分散液加入聚己内酯溶液中进行第一乳化处理，得到第一乳液；所述聚己内酯溶液的溶剂为二氯甲烷；
(4)将所述第一乳液加入分散剂和阴离子表面活性剂的混合液中进行第二乳化处理，得到第二乳液；
(5)去除所述第二乳液中的二氯甲烷，得到纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球分散液；
(6)将所述纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球分散液离心，然后将所得固体产物干燥，得到纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球。
优选的，所述步骤(1)、步骤(2)和步骤(4)中的阴离子表面活性剂均为十二烷基苯磺酸钠，分散剂均为聚乙二醇。
优选的，所述步骤(1)中纳米二氧化硅、阴离子表面活性剂和分散剂的质量比为0.5～1:0.5:2。
优选的，所述聚己内酯溶液的浓度为9～11mg/mL。
优选的，所述第一乳化处理和第二乳化处理的转速独立地为800～1200r/min，时间独立地为0.5～1.5h。
优选的，所述二氧化硅/分解酶复合物分散液中二氧化硅/分解酶复合物的浓度为0.1～0.9mg/mL，阴离子表面活性剂的浓度为8～1.2mg/mL，分散剂的质量分数为4％；
所述分散剂和阴离子表面活性剂的混合液中阴离子表面活性剂的浓度为0.8～1.2mg/mL，分散剂的质量分数为4％。
本发明提供了上述方案所述纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球或上述方案所述制备方法制备的纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球在制备脂肪族聚合物复合纤维膜中的应用。
本发明提供了一种纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球，包括囊壁和被包覆在囊壁内部的芯材；所述囊壁为聚己内酯，所述芯材为纳米二氧化硅/分解酶复合物；所述纳米二氧化硅/分解酶复合物包括纳米二氧化硅和固定在纳米二氧化硅表面及孔中的分解酶；所述分解酶包括脂肪酶和/或K-蛋白酶。本发明采用的分解酶具有促进脂肪族聚合物键的断裂，以加快材料降解的功能，本发明将分解酶固定到纳米二氧化硅的表面及孔中，可以保护分解酶的活性；另外，在将分解酶加入脂肪族聚合物的加工过程中会有各种溶剂(例如二氯甲烷，丙酮等)，这些溶剂与分解酶直接接触，也会抑制分解酶的活性，本发明在纳米二氧化硅/分解酶复合物外表面包覆一层聚己内酯囊壁，形成复合微球(复合纳米胶囊)结构，聚己内酯囊壁暂时将纳米二氧化硅/分解酶复合物封装起来，可以避免在加工过程中分解酶与各种溶剂直接接触，起到了保护分解酶活性的作用；并且聚己内酯具有生物可降解性，随着囊壁的降解，分解酶被释放出来，从而起到调节脂肪族聚合物降解速率的作用。实施例结果表明，将本发明的纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球以2％的添加量添加到聚乳酸纤维膜中，可以显著加快聚乳酸纤维膜的降解速率，且纤维膜的初始力学性能较好。
附图说明
图1为纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球的复合过程示意图；
图2为实施例1制备的纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球在不同放大倍数下的扫描电子显微镜图：
图3为实施例1制备的纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球在不同放大倍数下的光学显微镜图；
图4为实施例1制备的纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球的粒径分布图；
图5为实施例1制备的纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球的红外光谱图；
图6为实施例2中不同芯材/囊壁质量比的复合微球的载酶率对比图；
图7为实施例2中不同芯材/囊壁质量比的复合微球的释酶率曲线图；
图8为实施例3中不同降解时期复合纤维膜的质量损失率。
具体实施方式
本发明提供了一种纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球，包括囊壁和被包覆在囊壁内部的芯材；所述囊壁为聚己内酯，所述芯材为纳米二氧化硅/分解酶复合物；所述纳米二氧化硅/分解酶复合物包括纳米二氧化硅和固定在纳米二氧化硅表面及孔中的分解酶。
在本发明中，所述芯材和囊壁的质量比优选为1:50～9:50，更优选为5:50；所述复合微球的载酶率优选为10～12％，更优选为11.08％；本发明通过调控芯材和囊壁的质量比来调控复合微球的载酶量，芯材的质量比例越大，载酶率越高，促进脂肪族聚合物降解速率的作用就越强。
在本发明中，所述纳米二氧化硅/分解酶复合物中分解酶的质量百分含量优选为20～30％，更优选为27.8％。
在本发明中，所述分解酶为脂肪酶和/或K-蛋白酶。本发明将分解酶固定在纳米二氧化硅上，可以保证分解酶的活性，同时利用聚己内酯将纳米二氧化硅/分解酶复合物包覆，可以避免加工过程中分解酶与各种溶剂直接接触，起到了保护分解酶活性的作用，并且聚己内酯具有生物降解性，随着囊壁的降解，分解酶被释放出来，从而对脂肪族聚合物起调节降解速率作用。
在本发明中，所述复合微球的粒径分布范围优选为10μm～30μm，平均粒径优选为(23.12±0.1)μm。
本发明提供了上述方案所述复合微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)将纳米二氧化硅、分解酶、阴离子表面活性剂、分散剂和水混合，将得到的混合液依次进行搅拌、超声处理和静置吸附，得到二氧化硅/分解酶复合物；
(2)将所述二氧化硅/分解酶复合物、阴离子表面活性剂、分散剂和水混合得到二氧化硅/分解酶复合物分散液；
(3)将二氧化硅/分解酶复合物分散液加入聚己内酯溶液中进行第一乳化处理，得到第一乳液；所述聚己内酯溶液的溶剂为二氯甲烷；
(4)将所述第一乳液加入分散剂和阴离子表面活性剂的混合液中进行第二乳化处理，得到第二乳液；
(5)去除所述第二乳液中的二氯甲烷，得到纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球分散液；
(6)将所述纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球分散液离心，然后将所得固体产物干燥，得到纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球。
本发明将纳米二氧化硅、分解酶、阴离子表面活性剂、分散剂和水混合，将得到的混合液依次进行搅拌、超声处理和静置吸附，得到二氧化硅/分解酶复合物。在本发明中，所述阴离子表面活性剂优选为十二烷基苯磺酸钠；所述分散剂优选为聚乙二醇；所述聚乙二醇的数均分子量优选为4000。在本发明中，所述纳米二氧化硅的粒径优选为20～23nm；本发明对所述二氧化硅的孔结构参数没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的二氧化硅即可。在本发明中，所述分解酶的活性优选为30～90U/mg，更优选为40～80U/mg。在本发明中，所述纳米二氧化硅、阴离子表面活性剂和分散剂的质量比优选为0.5～1:0.5:2，更优选为0.6～0.8:0.5:2；所述纳米二氧化硅和水的用量比优选为0.5～1g:500mL；所述纳米二氧化硅和分解酶的用量比优选为1:0.8～1，更优选为1:1。
在本发明中，所述搅拌优选为磁力搅拌；所述搅拌的时间优选为15min；所述超声处理的时间优选为20min；所述超声处理优选为超声波清洗器中进行；本发明通过搅拌和超声分散将纳米二氧化硅和分解酶分散均匀。在本发明中，所述静置吸附的时间优选为24h，本发明通过静置吸附，将分解酶吸附到纳米二氧化硅的孔中及表面，从而实现分解酶的固定。
静置吸附完成后，本发明优选将所得吸附后的混合液离心去除上清液，然后将得到的固体产物干燥，得到纳米二氧化硅/分解酶复合物；所述干燥优选在鼓风烘箱中进行，所述干燥的时间优选为40min。
得到二氧化硅/分解酶复合物后，本发明将所述二氧化硅/分解酶复合物、阴离子表面活性剂、分散剂和水混合得到二氧化硅/分解酶复合物分散液。在本发明中，所述阴离子表面活性剂和分散剂的种类和上述方案相同，在此不再赘述；所述二氧化硅/分解酶复合物分散液中二氧化硅/分解酶复合物的浓度优选为2.2～2.8mg/mL，更优选为2.5mg/mL，阴离子表面活性剂的浓度优选为0.8～1.2mg/mL，更优选为1mg/mL，分散剂的质量分数优选为4％。
得到二氧化硅/分解酶复合物分散液后，本发明将所述二氧化硅/分解酶复合物分散液加入聚己内酯溶液中进行第一乳化处理，得到第一乳液。在本发明中，所述聚己内酯溶液的溶剂为二氯甲烷；所述聚己内酯溶液的浓度优选为9～11mg/mL，更优选为10mg/mL；所述聚己内酯的数均分子量优选为45000；所述第一乳化处理过程中，聚己内酯溶液和二氧化硅/分解酶复合物分散液的体积比优选为20:4。本发明通过第一乳化处理使聚己内酯包覆在二氧化硅/分解酶复合物表面，在体系中形成聚己内酯/二氧化硅/分解酶复合物。
在本发明中，所述第一乳化处理转速优选为800～1200r/min，更优选为900～1100r/min，所述第一乳化处理的时间优选为0.5～1.5h，更优选为1h。在本发明的实施例中，实验室方案优选将聚己内酯溶液置于三颈瓶中，然后在搅拌条件下，使用注射器向三颈瓶中缓慢滴加二氧化硅/分解酶复合物分散液；本发明的第一乳化处理的时间自二氧化硅/分解酶复合物分散液滴加完毕开始计算。
得到第一乳液后，本发明将所述第一乳液加入所述分散剂和阴离子表面活性剂的混合液中进行第二乳化处理，得到第二乳液。在本发明中，所述分散剂和阴离子表面活性剂的混合液中阴离子表面活性剂的浓度优选为0.8～1.2mg/mL，分散剂的质量分数优选为4％；所述混合液的溶剂为水，所述阴离子表面活性剂和分散剂的种类和上述方案一致，在此不再赘述；所述第二乳化处理的转速优选为800～1200r/min，更优选为900～1100r/min，所述第二乳化处理的时间优选为0.5～1.5h，更优选为1h；所述第二乳化处理过程中，第一乳液和分散剂和阴离子表面活性剂的混合液的体积比优选为24:100。
在本发明的实施例中，实验室方案优选将第一乳液置于注射器中，将所述分散剂和阴离子表面活性剂的混合液置于三颈瓶中，然后在搅拌条件下，使用注射器向分散剂和阴离子表面活性剂的混合液中缓慢滴加第一乳液；本发明的第二乳化处理的时间自第一乳液滴加完毕开始计算。
本发明通过第二乳化处理用水分子将聚己内酯/二氧化硅/分解酶复合物的较大聚集体切割成小的聚集体，从而得到粒径均匀细小的复合物。
得到第二乳液后，本发明去除第二乳液中的二氯甲烷，得到纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球分散液。本发明优选将第二乳液中的二氯甲烷挥发去除；所述挥发去除的方法优选为：将第二乳液在搅拌条件下进行加热处理，同时保证容器为开口状态；所述加热的温度优选为30～40℃，时间优选为1.5～3h。在二氯甲烷挥发的过程中，聚己内酯逐渐固化，从而形成聚己内酯/二氧化硅/分解酶复合微球。
得到纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球分散液后，本发明将所述纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球分散液离心，然后将所得固体产物干燥，得到纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球。在本发明中，所述离心的转速优选为3500r/min，离心的时间优选为5min，离心后将上清液去除；所述干燥优选在鼓风干燥箱中进行，所述干燥的温度优选为40℃，时间优选为4h。
本发明提供了上述方案所述纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球在制备脂肪族聚合物复合纤维膜中的应用，所述复合纤维膜的组成成分优选为纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球和脂肪族聚合物；所述脂肪族聚合物优选为聚乳酸。在本发明中，所述应用优选具体为：采用静电纺丝法将所述纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球和脂肪族聚合物制备成复合纤维膜；本发明对所述静电纺丝法的具体操作条件没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的条件即可；在本发明中，以质量百分含量记，所述复合纤维膜中纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球的添加量优选为2～5％，所得复合纤维膜的降解速率可控，且力学性能好。
下面结合实施例对本发明提供的方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
图1为本发明实施例中复合微球的复合过程示意图，其中先将纳米二氧化硅和分解酶复合，分解酶被固定在纳米二氧化硅上，然后通过乳化成球在纳米二氧化硅/分解酶复合物表面包覆聚己内酯囊壁，形成本发明的纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球。
实施例1
试剂：聚己内酯，分子量45000，美国Natureworks公司；纳米二氧化硅，江苏天行新材料有限公司，粒度为20nm；脂肪酶，美国Sigma公司，L3126，活性：30～90U/mg；聚乙二醇，分子量4000，医药级，山东优索化工科技有限公司；十二烷基苯磺酸钠、二氯甲烷、磷酸缓冲液(湖北万业医药有限公司，pH7.4，试剂级)。
制备步骤：
(1)纳米二氧化硅/脂肪酶复合物的制备
分别称取质量为0.5g的纳米二氧化硅和0.5g脂肪酶、0.5g十二烷基苯磺酸钠和2g聚乙二醇溶于水中，配置成500mL的纳米二氧化硅/脂肪酶混合溶液。将配置好的上述溶液置于智能数显磁力电热套中磁力搅拌15min，然后置于超声波清洗器中超声处理20min。静置24h完成纳米二氧化硅对脂肪酶的吸附，然后进行离心，去除上清液，用鼓风烘箱在40℃下烘干，得到纳米二氧化硅/脂肪酶复合物。
(2)将纳米二氧化硅/脂肪酶复合物、十二烷基苯磺酸钠和聚乙二醇溶于蒸馏水中，得到纳米二氧化硅/脂肪酶复合物分散液，其中纳米二氧化硅/酶复合物的浓度为0.1mg/mL，十二烷基苯磺酸钠的浓度为1mg/mL，聚乙二醇的质量分数为4％。
(3)称取0.02g聚己内酯于三颈瓶中，加入20mL二氯甲烷，磁力搅拌至完全溶解，配置成10mg/mL的聚己内酯/CH2Cl2溶液；
使用注射器量取4mL二氧化硅/脂肪酶复合物分散液缓慢滴入三颈瓶溶液中，在1000r/min的乳化转速下搅拌1h，得到第一乳液；
(4)将三颈瓶内的第一乳液通过小烧杯转移至25mL注射器中，量取分散剂和表面活性剂的混合液100mL加入到三颈瓶中，最后将注射器中的溶液缓慢滴入三颈瓶中，保持前次乳化转速，磁力搅拌1h；
其中，分散剂和表面活性剂的混合液配制方法为：称取十二烷基苯磺酸钠0.1g，聚乙二醇1.04g，然后加入蒸馏水定容到100mL，得到混合液；
(5)将智能数显磁力电热套的转速调节至600r/min，并使溶液在40℃下加热2h，同时并打开瓶塞使二氯甲烷充分挥发；
(6)将挥发后的溶液倒入离心管内，置于离心机以3500r/min的转速离心5min。离心后倒去上清液，后使用电热恒温鼓风干燥箱在40℃下烘干4h，收集制得的纳米二氧化硅/脂肪酶/聚己内酯复合微球，其中芯材和囊壁质量比为1:50。
纳米二氧化硅/脂肪酶/聚己内酯复合微球的表征：
(1)微球的形貌观察
取适量干燥的实施例1制备的复合微球分散到甘油中，置于载玻片上在光学显微镜下观察微球形貌；取干燥微球于导电胶上，在真空条件下喷金，用扫描电镜观察微球表面形貌，所得不同放大倍数的扫描电子显微镜图如图2所示，图2中(a)的放大倍数为100倍，标尺为100μm，(b)的放大倍数为1000倍，标尺为10μm，(c)的放大倍数为5000倍，标尺为5μm；由图2可以看出，所得纳米二氧化硅/脂肪酶/聚己内酯复合微球分散性良好、较少粘连、粒度较均匀；形态大致相同、形状圆整、表面光滑；表面形貌：微球球体致密、无褶皱和裂痕、有少量微孔，微孔的形成可能与微球制备过程中溶剂的挥发有关，这些微孔也有可能成为微球内脂肪酶向外扩散的通道。
使用光学显微镜对实施例1制备的复合微球的形貌进行观察，所得不同放大倍数的光学显微镜图如图3所示，图3中(a)的放大倍数为100倍，标尺为40μm，(b)的放大倍数为400倍，标尺为20μm，(c)的放大倍数为500倍，标尺为10μm；由图3可以明显地观察到复合微球的结构为囊壁和芯材两部分。
(2)复合微球的粒径分析
使用MS3000型激光力度分析仪测试实施例1中复合微球的粒径分布，所得结果如图4所示，图4是纳米二氧化硅/脂肪酶/聚己内酯复合微球的粒径分布图；由图4可以看出，所制备的复合微球粒径分布较窄，复合微球粒径主要分布在10μm-30μm范围内，绝大部分复合微球的粒径小于20μm；制得的纳米二氧化硅/脂肪酶/聚己内酯复合微球粒径分布比较均匀，载药微球平均粒径为(23.12±0.1)μm。
(3)红外光谱分析
将烘干后的纳米二氧化硅、脂肪酶、纳米二氧化硅/脂肪酶复合物与实施例1制备的纳米二氧化硅/脂肪酶/聚己内酯复合微球分别均匀分散在溴化钾中，采用压片法制备透明薄片，再用傅里叶红外光谱仪检测，扫描范围在400cm-1-4000cm-1。
图5为纳米二氧化硅/脂肪酶复合物(SiO2/酶)、聚己内酯(PCL)和纳米二氧化硅/脂肪酶/聚己内酯微球(SiO2/酶/PCL)的红外光谱图。图5中，纳米纳米二氧化硅负载脂肪酶的特征峰有799cm-1处的Si-O键对称伸缩振动峰；1093cm-1处有强而宽的吸收带是Si-O-Si反对称伸缩振动；1550cm-1和1420cm-1附近的-NH-CO-的吸收峰，含N-H弯曲振动峰，C-N伸缩振动峰；1640cm-1处有肽键中C＝O伸缩振动峰；1637cm-1附近的峰是水的H-O-H弯曲振动峰，3449cm-1附近的宽峰是结构水-OH反对称伸缩振动峰；聚己内酯的特征峰有2956cm-1处的-CH伸缩振动峰；1730cm-1处的-C＝O伸缩振动峰；1168cm-1处的-C-O-C不对称伸缩振动峰。通过红外光谱图特定官能团的吸收范围可知，纳米二氧化硅/脂肪酶/聚己内酯复合微球的红外光谱图中含有各组成成分的特征峰，且峰位基本没有发生移动，表明了聚己内酯微球中包覆了纳米二氧化硅/脂肪酶复合物，且聚己内酯包覆纳米二氧化硅/脂肪酶复合物的过程基本没有发生化学变化。
实施例2
其他步骤和实施例1相同，仅控制步骤(2)的纳米二氧化硅/脂肪酶复合物分散液中纳米二氧化硅/酶复合物的浓度为0.3mg/mL，得到芯材和囊壁质量比为3:50的复合微球；
其他步骤和实施例1相同，仅控制步骤(2)的纳米二氧化硅/脂肪酶复合物分散液中纳米二氧化硅/酶复合物的浓度为0.5mg/mL，得到芯材和囊壁质量比为5:50的复合微球；
其他步骤和实施例1相同，仅控制步骤(2)的纳米二氧化硅/脂肪酶复合物分散液中纳米二氧化硅/酶复合物的浓度为0.7mg/mL，得到芯材和囊壁质量比为7:50的复合微球；
其他步骤和实施例1相同，仅控制步骤(2)的纳米二氧化硅/脂肪酶复合物分散液中纳米二氧化硅/酶复合物的浓度为0.9mg/mL，得到芯材和囊壁质量比为9:50的复合微球；
测试所得五种复合微球的载酶量；
复合微球载酶量测试：
通过测试脂肪酶浓度与吸光度关系，拟合得到标准曲线方程：y＝2.6646x+0.0097,R2＝0.9732。该方程中R2的值接近于1，表明脂肪酶浓度与吸光度呈现较好的线性关系。
测试方法：准确称取纳米二氧化硅/脂肪酶/聚己内酯微球10mg(记为M0)，与2mL二氯甲烷混合，磁力搅拌使微球充分溶解。待微球完全溶解后加入10mLpH＝7.4的磷酸缓冲溶液，持续搅拌至二氯甲烷完全挥发。离心取上清液，采用分光光度计于480nm波长处测量其吸光度值，根据标准曲线测量微球中脂肪酶的含量。根据脂肪酶浓度标准曲线计算出纳米二氧化硅/脂肪酶/聚己内酯微球包覆的脂肪酶量M1，并根据公式(1)计算载酶率。
Figure GDA0002520416230000121
式(1)中，M1为根据脂肪酶浓度标准曲线计算出纳米二氧化硅/脂肪酶/聚己内酯微球包覆的脂肪酶质量，M0为对应纳米二氧化硅/脂肪酶/聚己内酯微球的总质量。
图6为不同芯材(纳米二氧化硅/脂肪酶复合物)与囊壁(聚己内酯)比例对纳米二氧化硅/脂肪酶/聚己内酯微球的载药量的影响趋势图。由图6可知，随着芯材质量(即投药量)的增加，微球的载酶量呈上升的趋势，且趋势为先急剧上升，后缓慢上升。随着理论投药量的增加，微球的载酶量增加，当芯材/壁材质量比为5:50时，此时微球的载酶量为11.08％；但是，之后随着投药量的增加，微球的载酶量增加量减小。这是因为吸附载酶受吸附药物的浓度的影响较大，且吸附介质的吸附量是有限的。当投药量从有到无增大时，此时吸附介质的吸附量逐渐增大；随着投药量持续增大时，吸附介质体积增大，吸附量减少，逐渐达到吸附量的上限，出现吸附饱和。之后，再增加投药量，微球的载酶量将保持不变。
复合微球体外释酶测试：
取芯材和囊壁的质量比为1:50、5:50和9:50的复合微球，对复合微球的体外释酶进行分析，步骤如下：
将20mg制备的复合微球放于盛有20mLpH＝7.4的磷酸缓冲液的细口瓶中，将细口瓶置于温度为37℃、振荡速度为80r/min的恒温水浴振荡器中，使纳米二氧化硅/脂肪酶/聚己内酯微球在模拟人体环境的条件下进行体外释酶试验。
在预设时间点取出1mL液体，加入9mL的pH＝7.4磷酸盐缓冲溶液稀释至10mL后离心，取上层液用紫外分光光度计于480nm波长处测定其吸光度值，根据标准曲线计算脂肪酶浓度，并计算脂肪酶累积释放量Mt及药物累积释放百分率。绘制出时间-累积释放百分率曲线。每组样品进行3次平行测量。
释放率根据以下公式(2)计算：
Figure GDA0002520416230000131
式(2)中：Mt—微球在缓冲液中时间t的脂肪酶释放量；
Mo—对应纳米二氧化硅/酶/聚己内酯微球中脂肪酶的含量。
不同芯材/壁材质量比的复合微球在48h内释酶曲线见图7。由图7可以得出，微球缓释脂肪酶的过程分为两个阶段：(1)快速释放阶段：在0h-12h内，释酶曲线上升较快，释酶速率较大，该时间段内释酶率达到50％-60％；出现这一现象的原因是，随着微球中纳米二氧化硅/脂肪酶复合物的向外释放，微球的壁材聚己内酯逐渐被释放出的脂肪酶水解，微球的壁材开始溶蚀脱落，有利于微球内物质的释放；(2)减速释放阶段：在12h-48h内，释酶率达到70％左右，释酶曲线变化较缓，此时释酶速率减慢。由此可见，制备的纳米二氧化硅/脂肪酶/聚己内酯微球具备明显的缓释性能。
实施例3
将实施例2制备的芯材/壁材质量比为5:50，载酶率为11.08％的复合微球添加到聚乳酸聚合物中，通过静电纺丝技术制成复合纤维膜，复合纤维膜中复合微球的质量百分含量分别控制为2％和5％，得到两种复合纤维膜；
微球对聚乳酸纤维膜的降解性能测试：
对复合纤维膜进行体外降解试验，以测试复合微球对聚乳酸纤维膜的降解性能。通过测量不同降解时期的复合纤维膜的质量损失率来反应复合纤维膜的降解情况，并与不添加复合微球的PLA纤维膜的降解情况进行对比。
图8是不同降解时期的复合纤维膜的质量损失率曲线。分析图8可以得出，从降解的2h-168h内含微球聚乳酸纤维膜的质量损失率明显的比不含复合微球的质量损失率上升快，并且在168h之后含复合微球的聚乳酸纤维膜质量损失率呈现明显的上升趋势，这说明复合微球的加入可以有效地加快聚乳酸纤维膜的降解。
对所得复合纤维膜纤维膜进行力学性能测试，结果显示复合纤维膜的拉伸断裂应力为1.3～3.5MPa。
由以上实施例可以看出，本发明提供的纳米二氧化硅/脂肪酶/聚己内酯微球能够保证酶的活性，将其添加到PLA纤维中，可以显著加快其降解速率，满足医学领域的要求，并且本发明提供的复合微球的制备方法简单，成本低，容易实现大规模生产，具有广阔的应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球，其特征在于，包括囊壁和被包覆在所述囊壁内部的芯材；所述囊壁为聚己内酯，所述芯材为纳米二氧化硅/分解酶复合物；所述纳米二氧化硅/分解酶复合物包括纳米二氧化硅和固定在所述纳米二氧化硅表面及孔中的分解酶；所述分解酶包括脂肪酶和/或K-蛋白酶；
所述纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将纳米二氧化硅、分解酶、阴离子表面活性剂、分散剂和水混合，将得到的混合液依次进行搅拌、超声处理和静置吸附，得到二氧化硅/分解酶复合物；
(2)将所述二氧化硅/分解酶复合物、阴离子表面活性剂、分散剂和水混合，得到二氧化硅/分解酶复合物分散液；
(3)将所述二氧化硅/分解酶复合物分散液加入聚己内酯溶液中进行第一乳化处理，得到第一乳液；所述聚己内酯溶液的溶剂为二氯甲烷；
(4)将所述第一乳液加入分散剂和阴离子表面活性剂的混合液中进行第二乳化处理，得到第二乳液；
(5)去除所述第二乳液中的二氯甲烷，得到纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球分散液；
(6)将所述纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球分散液离心，然后将所得固体产物干燥，得到纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球。
2.根据权利要求1所述的复合微球，其特征在于，所述芯材和囊壁的质量比为1:50～9:50。
3.根据权利要求1或2所述的复合微球，其特征在于，所述复合微球的载酶率为10～12％。
4.权利要求1～3任意一项所述复合微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)将纳米二氧化硅、分解酶、阴离子表面活性剂、分散剂和水混合，将得到的混合液依次进行搅拌、超声处理和静置吸附，得到二氧化硅/分解酶复合物；
(2)将所述二氧化硅/分解酶复合物、阴离子表面活性剂、分散剂和水混合，得到二氧化硅/分解酶复合物分散液；
(3)将所述二氧化硅/分解酶复合物分散液加入聚己内酯溶液中进行第一乳化处理，得到第一乳液；所述聚己内酯溶液的溶剂为二氯甲烷；
(4)将所述第一乳液加入分散剂和阴离子表面活性剂的混合液中进行第二乳化处理，得到第二乳液；
(5)去除所述第二乳液中的二氯甲烷，得到纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球分散液；
(6)将所述纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球分散液离心，然后将所得固体产物干燥，得到纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)、步骤(2)和步骤(4)中的阴离子表面活性剂均为十二烷基苯磺酸钠，分散剂均为聚乙二醇。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中纳米二氧化硅、阴离子表面活性剂和分散剂的质量比为0.5～1:0.5:2。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述聚己内酯溶液的浓度为9～11mg/mL。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第一乳化处理和第二乳化处理的转速独立地为800～1200r/min，时间独立地为0.5～1.5h。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述二氧化硅/分解酶复合物分散液中二氧化硅/分解酶复合物的浓度为0.1～0.9mg/mL，阴离子表面活性剂的浓度为0.8～1.2mg/mL，分散剂的质量分数为4％；
所述分散剂和阴离子表面活性剂的混合液中阴离子表面活性剂的浓度为0.8～1.2mg/mL，分散剂的质量分数为4％。
10.权利要求1～3任意一项所述纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球或权利要求4～9任意一项所述制备方法得到的纳米二氧化硅/分解酶/聚己内酯复合微球在制备脂肪族聚合物复合纤维膜中的应用。
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