CN111388526A - 一种熊果酸纳米乳的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种熊果酸纳米乳的制备方法，属于医药制剂领域。纳米乳液滴的平均粒径为134.7nm，乳滴粒径小且均匀，并且具有良好的热力学稳定性；制备的方法包括熊果酸的溶解、混合表面活性剂的制备、粗乳液的制备、纳米乳液的制备等步骤。本发明制备的熊果酸纳米乳可提高紫苏油的稳定性和生理吸收度，减少营养成分的损失以及风味的劣变；纳米乳作为熊果酸药物的载体，使得熊果酸的溶解度显著提高，有利于延缓氧化，增加稳定性，从而大大提高熊果酸的生物利用度，增强药理活性。

Description

一种熊果酸纳米乳的制备方法
技术领域：
本发明属于医药制剂领域，涉及一种熊果酸纳米乳的制备方法。
背景技术：
熊果酸又称乌索酸、乌苏酸，是从杜鹃花科常绿蔓生灌木熊果中提取的一种五环三萜类化合物，具有特殊的气味，在无水乙醇中得到大而有光泽的棱晶，而在稀乙醇中得细得像毛似的针晶。熊果酸溶于甲醇、乙醇、丁醇、丁酮，略溶于丙酮，微溶于苯、氯仿、乙醚，不溶于水和石油醚。具有镇静、抗炎、抗菌、抗糖尿病、抗溃疡、降低血糖等多种生物学效应。近年来发现它具有抗致癌、抗促癌等作用，极有可能成为低毒高效的新型抗癌药物。另外，熊果酸具有明显的抗氧功能，是一种较强的抗氧化剂，熊果酸的抗氧化作用对人体的抗衰老、皮肤祛斑、祛色素都有积极作用，因而被广泛地用作医药和天然的美白化妆品原料。但由于熊果酸在水中溶解度极低，口服制剂生物利用度差，现阶段对熊果酸的利用尚有待开发。
紫苏油中含有大量不饱和脂肪酸，尤其富含α-亚麻酸，俗称维他命F，含量高达50％～72％，是目前所发现的所有天然植物油中这种脂肪酸含量最高的。α-亚麻酸具有极高的营养和药用价值，近年来随着研究的不断深入，其降血脂、降血压、抗血栓、防治动脉粥样硬化、提高机体免疫和抗癌等作用正日益受到医药及食品保健界的高度重视。但是大量的不饱和脂肪酸生理吸收度较差，并且极易受到温度等因素的影响，产生氧化变质问题，会造成营养成分的损失以及风味的劣变。
纳米乳液是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂等自发组成的热力学稳定、各向同性，透明或半透明的均相分散体系。纳米乳作为新型药物载体，具有不可比拟的优点。纳米乳为各项同性的透明液体，热力学稳定，可过滤除菌，易于保存；可作为油溶性药物的载体，使得不溶或难溶性药物的溶解度显著提高，从而提高药物的生物利用度及机体的吸收速度；能够促进大分子水溶性药物在机体内的吸收，提高易酸败、易水解和易挥发药物的稳定性，也可作为缓释给药系统或靶向给药系统可使药物浓集在靶向器官，增强药物的疗效；乳滴粒径小且均匀，能够提高包封药物的分散度，作为经皮释药系统可使药物透皮扩散速率明显增大；低粘度，注射时不会引起疼痛，不会引起变态反应和脂肪栓塞；可作为抗原的缓释系统制备纳米乳疫苗，达到持续释放抗原、增强疫苗免疫效力的作用，且纳米乳疫苗更易于注射和保存。基于此，近年来纳米乳剂在药物方面的应用日益广泛。
为了克服熊果酸在水中溶解度极低、口服制剂生物利用度差的缺陷，同时为了提高紫苏油的稳定性和生理吸收度、减少营养成分的损失以及风味的劣变，实现熊果酸和紫苏油的协同作用。本发明基于紫苏油作为油相，制备了一种熊果酸纳米乳。
发明内容
本发明的目的在于提供一种熊果酸纳米乳的制备方法，既可以提高紫苏油的稳定性和生理吸收度，减少营养成分的损失以及风味的劣变；又可以克服熊果酸在水中溶解度极低、口服制剂生物利用度差的缺陷，大大提高了熊果酸的溶解度、生物利用度和药理活性。
本发明为解决技术方案采取如下技术方案：
本发明提供的一种熊果酸纳米乳的制备方法，其方法如下所述：
1、一种熊果酸纳米乳的制备方法，其特征在于：纳米乳液滴平均粒径为134.7nm，乳滴粒径小且均匀，并且具有良好的热力学稳定性；所述纳米乳体系包括熊果酸、紫苏油、表面活性剂、助表面活性剂和水，其中，熊果酸的溶解使用二甲基亚砜(DMSO)和乙醇，二者质量比为1:3；所述的表面活性剂为聚氧乙烯醚氢化蓖麻油-40(Cremorphor RH40)，助表面活性剂为司班80(Span 80)，二者质量比为3:1；紫苏油与水的质量比为3:23。
2、一种熊果酸纳米乳的制备方法，有以下步骤：
(1)溶解熊果酸：称取70mg熊果酸药品，并将其溶解于DMSO与乙醇复配的混合溶液，其中DMSO与乙醇的质量比为3:1，备用；
(2)混合表面活性剂的制备：将表面活性剂与助表面活性剂按照3:1的质量比充分混合；所述的表面活性剂为聚氧乙烯醚氢化蓖麻油-40(Cremorphor RH40)，HLB值为14～16，助表面活性剂为司班80(Span 80)，HLB值为4.3；
(3)粗乳液的制备：将紫苏油与混合表面活性剂以3:7的质量比充分混合后，加入制备的熊果酸溶液，充分混匀；滴定法，逐滴匀速加入去离子水，搅拌混匀后得到粗乳液；
(4)纳米乳液的制备：将得到的粗乳液进一步搅拌均质乳化，得到稳定的熊果酸纳米乳液。
在步骤(2)和步骤(3)中，所述溶液优选在磁力搅拌器中进行充分混合，温度优选为60±1℃,时间为5±1min。
在步骤(4)中，所述搅拌速度优选为10000±1000r/min；搅拌时间为5±1min。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明制备的水包油型熊果酸纳米乳液，可以解决传统乳剂粒径较大，热力学稳定性差的缺陷，熊果酸纳米乳乳滴粒径小且均匀，并且具有良好的热力学稳定性及耐盐稳定性等，在储存过程中无絮凝、聚集、沉淀等现象的出现，易于保存。
2、本发明制备的熊果酸纳米乳，使用紫苏油作为油相，纳米乳体系可提高紫苏油的稳定性和溶解度，有效降低了油的损耗，提高了紫苏油的生理吸收度，减少了营养成分的损失以及风味的劣变。
3、本发明制备的熊果酸纳米乳作为熊果酸药物的载体，使得熊果酸的溶解度显著提高，有利于延缓氧化，增加稳定性，从而大大提高熊果酸的生物利用度，增强药物的疗效，降低药物毒性，可应用于保健品、化妆品、医药等多个方面。
4、本发明的方法具有简单、高效、绿色环保的特点，具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为熊果酸纳米乳的粒度分布图；
图2为熊果酸纳米乳分别在4℃、25℃、37℃和50℃条件下的粒径变化曲线；
图3为熊果酸纳米乳分别在4℃、25℃、37℃和50℃条件下的Zeta电位变化曲线；
图4为熊果酸纳米乳分别在不同NaCL浓度条件下的粒径变化曲线；
图5为熊果酸纳米乳分别在不同NaCL浓度条件下的Zeta电位变化曲线；
图6为熊果酸纳米乳在室温条件下的MDA含量变化曲线；
图7为熊果酸标准曲线。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步描述，但这些实施例仅用于解释本发明不对本发明的保护范围构成任何限制。
具体实施例一：熊果酸纳米乳的制备
称取70mg熊果酸药品，并将其溶解于DMSO与乙醇复配的混合溶液，其中DMSO与乙醇的质量比为1:3，备用；
将表面活性剂(Cremorphor RH40)与助表面活性剂(Span 80)按照3:1的质量比充分混合得到混合表面活性剂；所述的表面活性剂为聚氧乙烯醚氢化蓖麻油-40(CremorphorRH40)，HLB值为14～16，助表面活性剂为司班80(Span 80)，HLB值为4.3；其中HLB值为亲水亲油平衡值，指的是乳化分子中亲水基和亲油基之间的大小和力量平衡程度的量；
将混合表面活性剂与紫苏油按照7:3的比例混合，并在磁力搅拌器(60℃，3min)中充分混合；
将配制的熊果酸溶液与上一步制备的混合液体在磁力搅拌器(60℃，5min)中充分混合；
称取适量的去离子水，滴定法，匀速滴入上一步得到的混合溶液，并在磁力搅拌器(60℃，5min)中充分混匀得到粗乳液；
将粗乳液进一步搅拌均质乳化(10000±1000r/min，5±1min)处理，最终得到熊果酸纳米乳液。
具体实施例2:试验例
(一)粒径分析
对实施例1制备的熊果酸纳米乳使用粒度分析仪进行检测，检测结果如图1所示。由图1可以看出，乳液液滴粒径分布在97.67～186nm之间，平均粒径为134.7nm。并且得到了熊果酸纳米乳的多分散指数(PDI)为0.285，这表明乳液液滴分散均匀性良好。
(二)稳定性分析
取实施例1制备的熊果酸纳米乳分别进行短期内的温度稳定性试验、耐盐稳定性试验等，观察粒径、Zeta电位变化，观察是否有絮凝、聚集或沉淀等不稳定现象。
(三)温度稳定性试验
将实施例1制备的熊果酸纳米乳分别在4℃、25℃、37℃和50℃条件下储存15天，观察其粒径、Zeta电位的变化:
①粒径变化如图2所示。由图2可以看出将熊果酸纳米乳在25℃、37℃和50℃条件下储存15天，粒径变化很小；在4℃条件下储存时，于第7天粒径有所上升，但到15天时粒径又下降，与第1天差别不大。这说明本发明制备的熊果酸纳米乳在低温和高温条件下具有良好的稳定性。
②Zeta电位变化如图3所示。电位可以反映一个体系的稳定性，无论电位的正负，绝对值越大，表明体系越稳定。由图3可以看出随着储存时间的延长，在不同温度下电位的绝对值均呈现出轻微增大的趋势，这同时也表明了本发明制备的熊果酸纳米乳具有良好的热稳定性。并且通过观察，本发明的熊果酸纳米乳在15天储存内未出现絮凝、聚集或沉淀等现象。
(四)耐盐稳定性试验
将实施例1制备的熊果酸纳米乳分别在不同NaCL浓度条件下储存15天，观察其粒径、Zeta电位的变化:
①粒径变化如图4所示。由图4可以看出虽然不同NaCL浓度的样品在第一天时粒径相差较大，但随着储存时间的增加，粒径逐渐趋于稳定，并处在一个较小的波动范围内。
②Zeta电位变化如图5所示。由图5可以看出随着NaCL浓度的增大，Zeta电位的绝对值呈现减小的趋势，稳定性变差。这也就说明本发明的熊果酸纳米乳Zeta电位受NaCL浓度的影响较大，但在储存过程中并未出现未出现絮凝、聚集或沉淀等现象。
(五)MDA含量测定
氧自由基作用于脂质的不饱和脂肪酸，生成过氧化脂质；后者逐渐分解为一系列复杂的化合物，其中包括MDA。通过检测MDA的水平即可检测脂质氧化的水平。将实施例1制备的熊果酸纳米乳在室温条件下储存7天，每天使用酶标仪检测样品中MDA含量；测定结果如图6所示。从图6可以看出前3天MDA含量呈上升趋势，第4天大量下降，随后下降减缓，维持在较低水平。这表明本发明的熊果酸纳米乳在第4天后脂质过氧化程度较低，毒性减小。
(六)包封率的测定及标准曲线的绘制
经过载药量和包封率的测定，测得熊果酸纳米乳载药量均值为1.54mg/mL，包封率均值为81.48％。
HPLC测定结果如下:
Figure BDA0002422093010000031
Figure BDA0002422093010000041
一定浓度范围内，绘制的熊果酸标准曲线如图7所示。其中线性回归方程为y＝3840696.4750x+242591.4,相关系数(R2)＝0.9992，说明线性关系相关性比较高。
为了克服熊果酸在水中溶解度极低、口服制剂生物利用度差的缺陷，同时为了提高紫苏油的稳定性和生理吸收度，本发明制备了一种熊果酸纳米乳，其中，紫苏油作为油相，表面活性剂为聚氧乙烯醚氢化蓖麻油-40(Cremorphor RH40)，助表面活性剂为司班80(Span 80)。本发明制备的熊果酸纳米乳乳滴粒径小且均匀，并且具有良好的热力学稳定性及耐盐稳定性等，在储存过程中无絮凝、聚集、沉淀等现象的出现，易于保存。本发明制备的熊果酸纳米乳可提高紫苏油的稳定性，减缓紫苏油中的α-亚麻酸的氧化分解，提高其生理吸收度，减少了营养成分的损失以及风味的劣变；同时该纳米乳使得熊果酸药物的溶解度显著提高，从而提高其的生物利用度、药理活性及机体的吸收速度。

Claims (4)

1.一种熊果酸纳米乳的制备方法，其特征在于：纳米乳液滴平均粒径为134.7nm，乳滴粒径小且均匀，并且具有良好的热力学稳定性；所述纳米乳体系包括熊果酸、紫苏油、表面活性剂、助表面活性剂和水，其中，熊果酸的溶解使用二甲基亚砜(DMSO)和乙醇，二者质量比为1:3；所述的表面活性剂为聚氧乙烯醚氢化蓖麻油-40(Cremorphor RH40)，助表面活性剂为司班80(Span 80)，二者质量比为3:1；紫苏油与水的质量比为3:23。
2.根据权利要求1所述的一种熊果酸纳米乳的制备方法，其特征在于：有以下步骤：
(1)溶解熊果酸：称取70mg熊果酸药品，并将其溶解于DMSO与乙醇复配的混合溶液，其中DMSO与乙醇的质量比为3:1，备用；
(2)混合表面活性剂的制备：将表面活性剂与助表面活性剂按照3:1的质量比充分混合；所述的表面活性剂为聚氧乙烯醚氢化蓖麻油-40(Cremorphor RH40)，HLB值为14～16，助表面活性剂为司班80(Span 80)，HLB值为4.3；
(3)粗乳液的制备：将紫苏油与混合表面活性剂以3:7的质量比充分混合后，加入制备的熊果酸溶液，充分混匀；滴定法，逐滴匀速加入去离子水，搅拌混匀后得到粗乳液；
(4)纳米乳液的制备：将得到的粗乳液进一步搅拌均质乳化，得到稳定的熊果酸纳米乳液。
3.根据权利要求2所述的一种熊果酸纳米乳的制备方法，其特征在于，(2)、(3)中所述溶液均在磁力搅拌器中进行充分混合，温度为60±1℃,时间为5±1min。
4.根据权利要求2所述的一种熊果酸纳米乳的制备方法，其特征在于，(4)中所述搅拌速度为10000±1000r/min；搅拌时间为5±1min。
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