CN111378014A - 一种环七肽类化合物及其制备方法与作为抗结核杆菌药物的应用 - Google Patents

一种环七肽类化合物及其制备方法与作为抗结核杆菌药物的应用 Download PDF

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Abstract

一种环七肽类化合物及其制备方法与作为抗结核杆菌药物的应用，制备时先对真菌Aspergillus versicolor(CHNSCLM‑0063)进行菌种培养，再对该真菌进行发酵，将所得菌丝体用乙酸乙酯–二氯甲烷(20:1)提取3次，减压浓缩得到浸膏，分别进行正相硅胶柱层析、Sephadex LH‑20凝胶柱层析和反相硅胶柱层析，再经HPLC高效液相色谱分析和制备，将所得洗脱液浓缩，即为式I化合物。本发明提供一种抗分枝杆菌感染剂，其特征在于以式I化合物和/或其药学上可接受的盐作为有效成分，用于治疗由海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)和结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)引起的感染性疾病。

Description

一种环七肽类化合物及其制备方法与作为抗结核杆菌药物的 应用
技术领域
本发明属于药物领域，并具体环七肽类化合物及其作为结核杆菌药物的应用，特别是涉及对海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)具有极强抑制作用的药物用途。
背景技术
结核病是严重威胁人类生命健康的慢性、传染性疾病，在全世界传染病中的致死率排第二位，已成为全世界重要的公共卫生问题。据WHO统计，2016年全球新增结核病患者1040万，其中约170万患者死亡。异烟肼和利福平是治疗结核病的主要临床一线药物，但伴随着治疗过程中患者服用剂量增大和治疗周期延长，药物的副作用增加且结核杆菌的耐药性逐渐明显。多重/广泛耐药结核杆菌的出现使全球抗结核形势日渐严峻。抗结核药物研究资金投入大、研究周期长，自1963年利福平问世以来无突破性进展。病原体结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)致病性强、生长速率缓慢、研究条件苛刻 (生物安全三级以上实验室)、体内环境中重要代谢靶标不确定和用于筛选的样品库化学多样性缺乏等都是抗结核药物研究缓慢的重要原因。海分枝杆菌(M. marinum)是一种非典型分枝杆菌，主要感染淡水/海水鱼类。人类的感染与破损性皮肤接触受海分枝杆菌感染的鱼类、水或容器有关。利福平、乙胺丁醇、克拉霉素或四环素单剂量或联合使用可治疗海分枝杆菌轻度感染。然而尚没有药物可治疗由其引发的深度以及全身感染。因此寻找更有效的抗海分枝杆菌药物已成为临床上十分迫切的重要课题。此外，海分枝杆菌M. marinum属于分枝杆菌类，与结核分枝杆菌M. tuberculosis同属，基因相似性达95%以上，且生长周期短，毒性小、传染性低、研究条件要求较低 (生物安全二级)。以上优势条件也使M. marinum成为筛选抗结核药物先导物的可替代优良模型。天然产物经常具备高通量筛选平台中样品库化合物所不具备的化学特征，可以为抗分枝杆菌感染新药开发提供新的支撑。海洋特殊的水体环境造就了海洋生物代谢特殊性，从而赋予海洋天然产物特殊的研究价值，并已成为新药开发的重要源泉。
发明内容
本发明的目的在于提供一种来源于海洋曲霉真菌的环七肽化合物及其制备方法与作为结核杆菌药物的应用，它能满足现有技术的上述需求。菌种保藏信息：保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所；保藏日期：2014年09月02日；保藏编号：CGMCC No.9517；分类命名：土曲霉Aspergillus terreus。
本发明提供式I化合物1–3或其药学上可接受的盐：
Figure RE-545422DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐。
本发明提供式I化合物的制备方法，其特征在于先在菌种培养基中对真菌Aspergillus terreus (CHNSCLM-0063) 进行菌种培养，在发酵培养基中对该真菌进行发酵，将所得菌丝体用乙酸乙酯–二氯甲烷 (20:1) 提取3次，减压浓缩得到浸膏，分别进行正相硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析和反相硅胶柱层析，再经HPLC高效液相色谱分析和制备，将所得洗脱液浓缩，即为式I化合物。
上述制备方法中，菌种培养基优选酵母粉0.01%–1.0% (重量百分比，下同)、蛋白胨0.01%–1.0%、葡萄糖0.1%–5.0%、琼脂0.1%–3.0%、氯化钠0.05%–5.0%，其余为水，培养温度优选为0 °C– 30 °C，培养时间优选为3–15 天；发酵培养基优先含有大米1.0%–80.0%(重量百分比，下同)、氯化钠0.05%–5.0%，其余为土豆汁水，培养温度优选为0 °C– 30 °C，培养时间优选为30–75 天；上述的正相硅胶柱层析采用的固定相硅胶优选200–300目，流动相优选体积比为10%–100%的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂和20%–100%的乙酸乙酯-甲醇混合溶剂；上述的Sephadex LH-20凝胶柱层析采用的流动相优选体积比为1:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂；上述的反相硅胶柱层析采用的流动相优选体积比为20%–100%的水-甲醇混合溶剂；上述的HPLC高效液相色谱采用的分析型色谱柱优选YMC-Park, ODS-A, 250 × 4.6 mm, S-5 μm, 12 nm，流速优选0.5–1.0 mL/min，流动相优选体积比为30%–100%的水-甲醇混合溶剂和体积比为10%–100%的水-乙腈混合溶剂，半制备型色谱柱优选Kromasil 250 × 10 mm,C18, 5 μm, 流速优选1.0–3.0 mL/min，流动相优选体积比为30%–100%的水-甲醇混合溶剂和体积比为10%–100%的水-乙腈混合溶剂。
本发明从海洋真菌中获得环七肽化合物对海分枝杆菌和结核分枝杆菌具有强的抑制活性，可用作分枝杆菌感染的药物，应用前景广阔。
本发明的另一实施方式中提供一种抗分枝杆菌药物，其特征在于包括式I化合物1–3或其药学上可接受的盐作为有效成分。
本发明中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无极或有机酸和/或碱的加成盐。可参见“Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. 1986, 33, 201–217。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好地理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1
(1) 柳珊瑚内生真菌Aspergillus terreus (CHNSCLM-0063)的菌种培养
菌种培养基含有酵母1.0% (重量百分比，下同)、蛋白胨1.0%、葡萄糖2.0%、琼脂3.0%、氯化钠3.3%，其余为水，使用时制成平板，真菌菌株在28 °C培养5天。
(2) 柳珊瑚内生真菌Aspergillus terreus (CHNSCLM-0063)的发酵
发酵培养所用的培养基含有大米60.0%(重量百分比，下同)、氯化钠3.3%，其余为土豆汁水，真菌菌株在28 °C培养60天。
(3)式I化合物的提取分离
取150瓶步骤(2)得到的菌丝体，用乙酸乙酯–二氯甲烷 (20:1) 提取3次，减压浓缩得到有机提取物；有机提取物分别进行正相硅胶柱层析(固定相为200–300目硅胶，流动相为体积比为10%–100%的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂和20%的乙酸乙酯-甲醇混合溶剂)、Sephadex LH-20凝胶柱层析(流动相为体积比为1:1的二氯甲烷-甲醇)、反相硅胶柱层析(流动相体积比为40%–100%的水-甲醇混合溶剂)后，经HPLC高效液相色谱分析(分析型色谱柱YMC-Park, ODS-A, 250 × 4.6 mm, S-5 μm, 12 nm，流速1.0 mL/min，流动相为体积比为30%–100%的水-甲醇混合溶剂和/或体积比为10%–100%的水-乙腈混合溶剂)和HPLC高效液相色谱(半制备型色谱柱Kromasil 250 × 10 mm, C18, 5 μm, 流速2.5 mL/min，流动相为体积比为65%的水-甲醇混合溶剂和/或体积比为45%的水-乙腈混合溶剂)，将所得洗脱液浓缩，得白色粉末，即为式I化合物1–3。
式I化合物1–3的结构确证数据：
Figure RE-524879DEST_PATH_IMAGE002
化合物1：白色粉末; 1H NMR (Pyridine-d 5, 500 MHz, J in Hz) δ H 11.99 (1H),9.75 (1H), 9.68 (1H), 9.52 (1H), 9.31 (1H), 9.06 (1H), 9.00 (1H), 8.86 (1H),7.73 (1H), 7.56 (2H), 7.37 (2H), 7.32 (2H), 7.24 (2H), 7.09 (1H), 5.33 (1H),5.12 (4H), 4.99 (1H), 4.60 (1H), 4.44 (1H), 4.42 (1H), 4.32 (1H), 4.13 (1H),3.79 (1H), 3.77 (1H), 3.66 (1H), 3.06 (1H), 2.56 (1H), 2.25 (1H), 1.60 (3H),1.01 (3H), 0.96 (3H), 0.90 (3H), 0.84 (3H); 13C NMR (Pyridine-d 5, 125 MHz) δ C174.1 (C), 173.8 (C), 173.6 (C), 173.0 (C), 172.9 (C), 172.7 (C), 171.3 (C),138.9 (C), 137.9 (C), 130.0 (CH×2), 129.2 (CH×2), 128.6 (C), 127.3 (CH),125.2 (CH), 122.2 (CH), 119.6 (CH), 119.3 (CH), 112.4 (CH), 111.0 (C), 62.6(CH2), 62.4 (CH2), 61.8 (CH), 61.3 (CH), 57.9 (CH), 57.2 (CH), 56.5 (CH), 56.2(CH), 50.3 (CH), 37.9 (CH2), 31.6 (CH), 29.9 (CH), 27.7 (CH2), 20.2 (CH3),20.1 (CH3), 19.5 (CH3), 19.0 (CH3), 18.3 (CH3); (+)-HR-ESI-MS m/z 777.3912 [M+ H]+ (calcd. for C39H53N8O9, 777.3936 [M + H]+).
化合物2：白色粉末; 1H NMR (Pyridine-d 5, 500 MHz, J in Hz) δ H 11.99 (1H),9.71 (2H), 9.59 (1H), 9.29 (1H), 9.14 (1H), 9.00 (1H), 8.64 (1H), 7.71 (1H),7.60 (1H), 7.44 (1H), 7.41 (2H), 7.30 (2H), 7.27 (2H), 7.11 (1H), 5.36 (1H),5.10 (2H), 4.99 (1H), 4.91 (1H), 4.87 (1H), 4.67 (1H), 4.41 (1H), 4.33 (1H),3.72 (1H), 3.81 (1H), 3.60 (1H), 3.06 (1H), 2.52 (1H), 2.27 (1H), 1.58 (3H),1.36 (3H), 1.04 (3H), 1.00 (3H), 0.89 (3H), 0.83 (3H); 13C NMR (Pyridine-d 5,125 MHz) δ C 173.9 (C), 173.8 (C), 173.6 (C), 173.0 (C), 172.9 (C), 172.9 (C),172.8 (C), 139.1 (C), 138.0 (C), 130.0 (CH×2), 129.3 (CH×2), 128.6 (C),127.3 (CH), 125.2 (CH), 122.3 (CH), 119.7 (CH), 119.4 (CH), 112.5 (CH), 111.1(C), 62.8 (CH2), 62.1 (CH), 61.7 (CH), 57.7 (CH), 56.6 (CH), 56.1 (CH), 50.6(CH), 50.1 (CH), 38.0 (CH2), 31.9 (CH), 29.9 (CH), 27.8 (CH2), 20.2 (CH3×2),19.5 (CH3), 19.1 (CH3), 18.3 (CH3), 17.5 (CH3); (+)-HR-ESI-MS m/z 761.3962 [M+ H]+ (calcd. for C39H53N8O8, 761.3986 [M + H]+).
化合物3：白色粉末; 1H NMR (Pyridine-d 5, 500 MHz, J in Hz) δ H 11.97 (1H),9.72 (2H), 9.66 (1H), 9.41 (1H), 9.16 (1H), 8.90 (2H), 8.75 (1H), 7.72 (1H),7.58 (1H), 7.48 (1H), 7.33 (4H), 7.26 (2H), 7.11 (1H), 5.25 (1H), 5.13 (2H),4.96 (2H), 4.91 (1H), 4.89 (1H), 4.46 (1H), 4.41 (1H), 4.07 (1H), 3.83 (1H),3.68 (1H), 3.63 (1H), 3.15 (1H), 2.56 (1H), 2.37 (1H), 1.74 (3H), 1.62 (3H),0.95 (6H), 0.91 (3H), 0.89 (3H); 13C NMR (Pyridine-d 5, 125 MHz) δ C 174.9 (C),173.5 (C), 173.4 (C), 173.0 (C), 172.9 (C), 172.5 (C), 171.0 (C), 138.6 (C),138.0 (C), 130.2 (CH×2), 129.3 (CH×2), 127.5 (CH), 125.1 (CH), 122.3 (CH),119.5 (CH), 119.7 (CH), 112.5 (CH), 111.4 (C), 62.6 (CH2), 60.6 (CH), 60.9(CH), 57.6 (CH), 57.5 (CH), 56.7 (CH), 50.7 (CH), 50.2 (CH), 38.1 (CH2), 30.5(CH), 31.0 (CH), 27.6 (CH2), 20.2 (CH3), 19.9 (CH3), 19.4 (CH3), 19.09 (CH3),18.6 (CH3), 18.4 (CH3); (+)-HR-ESI-MS m/z 761.3968 [M + H]+ (calcd. forC39H53N8O8, 761.3986 [M + H]+).
实施例2
(1) 柳珊瑚内生真菌Aspergillus terreus (CHNSCLM-0063) 的菌种培养
菌种培养基含有酵母粉0.01%–1.0% (重量百分比，下同)、蛋白胨0.01%–1.0%、葡萄糖0.1%–5.0%、琼脂0.1%–3.0%、氯化钠0.05%–5.0%，其余为水，使用时制成平板，真菌菌株在28°C培养3–10天。
(2) 柳珊瑚内生真菌Aspergillus terreus (CHNSCLM-0063) 的发酵
发酵培养所用的培养基含有大米1.0%–80.0%(重量百分比，下同)、氯化钠0.05%–5.0%，其余为土豆汁水，真菌菌株在28 °C培养30–75天。
(3)式I化合物的提取分离
取10–150瓶步骤(2)得到的菌丝体，用乙酸乙酯–二氯甲烷 (20:1) 提取3次，减压浓缩得到有机提取物；有机提取物分别进行正相硅胶柱层析(固定相为本领域常规正相硅胶，流动相为体积比为10%–100%的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂和10%–100%的乙酸乙酯-甲醇混合溶剂)、Sephadex LH-20凝胶柱层析(流动相为体积比为1:1的二氯甲烷-甲醇)、反相硅胶柱层析(固定相为本领域常规反相硅胶，流动相体积比为20%–100%的水-甲醇混合溶剂)后，经HPLC高效液相色谱分析(分析型色谱柱YMC-Park, ODS-A, 250 × 4.6 mm, S-5 μm, 12nm，流速0.5–1.0 mL/min，流动相为体积比为30%–100%的水-甲醇混合溶剂和/或体积比为10%–100%的水-乙腈混合溶剂)和HPLC高效液相色谱 (半制备型色谱柱Kromasil 250 ×10 mm, C18, 5 μm, 流速1.0–3.0 mL/min，流动相为体积比为30%–100%的水-甲醇混合溶剂和/或体积比为10%–100%的水-乙腈混合溶剂)，将所得洗脱液浓缩，得白色粉末，即为式I化合物1–3。
其中式I化合物1–3的结构确证数据与实施例中相应数据一致。
实施例1和2中未具体指明的其它菌种培养、发酵条件以及色谱分析和分离等其它实验操作条件均为本领域常规的实验操作条件，本领域的技术人员可以根据实际需要进行合理的选择。
实施例3
在菌种培养基中对海洋来源的真菌Aspergillus terreus (CHNSCLM-0063) 进行菌种培养，之后在发酵培养基中对该真菌进行发酵培养，使用有机溶剂对所得菌体进行提取，提取液浓缩后分别进行正相硅胶柱层析、凝胶柱层析、反相柱层析，再经过HPLC高效液相色谱进行分析和制备，将所得洗脱液浓缩，得到白色固体，即为式I化合物1–3。其结构确证数据与实施例1中相应的数据一致。所述的菌种培养基中含有酵母粉、蛋白胨、琼脂、氯化钠、水，发酵培养基中含有大米、氯化钠、土豆粉、水。所述的柱层析为正相硅胶柱层析、凝胶柱层析、反相硅胶柱层析和高效液相色谱分析。
为了探索更广泛的适用于制备本发明式I化合物的方法，本实施例中菌种培养基和发酵培养基中成分的添加均按照本领域中常规比例添加或按照任意比例添加，色谱分离时所用的填料或固定相规格以及洗脱溶剂的选择均为本领域的常规选择。实验结果表明，上述常规选择的制备方法均能得到发明的白色固体，即式I化合物1–3，结构确证数据与实施例1中相应数据一致，仅仅存在个别化合物在纯度及收率方面的微小差异。
实施例1和2的结果表明，按照本领域常规的菌种培养、发酵条件，常规的色谱分离条件对海洋真菌Aspergillus terreus (CHNSCLM-0063) 进行菌种培养、发酵、分析和分离纯化，均等得到本发明式I结构。本发明式I化合物的制备方法，优选实施例1和2中记载的方法。
实施例4
本发明式I化合物的抗海分枝杆菌和结核分枝杆菌活性
本发明式I化合物的抗海分枝杆菌和结核分枝杆菌活性测试方法按照：CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute). Performance standards forantimicrobial susceptibility testing; nineteenth informational supplement.M100-S19 (Wayne, 2009) 中所述进行。
活性测试结果显示，化合物1–3对海分枝杆菌M. marinum显示很强的抑制活性，MIC分别为23.4, 81.2和87.5 μM，抑制活性同样性对照药物利福平 (MIC, 19.0μM)，链霉素(MIC, 20.1μM)和异烟肼(MIC, 88.5μM)相当。化合物2对结核分枝杆菌M. tuberculosis显示中等抑制活性，MIC为100μM (阳性对照药物，利福平，MIC，1.2μM)。
实验表明，本发明的结构新颖的环七肽化合物可通过柳珊瑚内生真菌Aspergillus terreus (CHNSCLM-0063) 的发酵产生，保证了式I化合物的天然来源，化合物对海分枝杆菌和结核分枝杆菌具有较强的抑制活性，可将其制成抗分枝杆菌感染药物，具有广阔的应用前景。

Claims (7)

1.一种式I结构的环七肽化合物或其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其特征在于化合物具有如下结构：
Figure 881756DEST_PATH_IMAGE002
，
式I中，R1, R2, R3的定义为：R1 = H, R2 = R3 = OH或R1 = R2 = H, R3 = OH或R1 = R3= H, R2 = OH。
2.权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于先在菌种培养基中对真菌Aspergillus versicolor (CHNSCLM-0063)，菌种保藏号为CGMCC No. 9517， 进行菌种培养，在发酵培养基中对该真菌进行发酵，将所得菌丝体用乙酸乙酯–二氯甲烷 (20:1) 提取3次，减压浓缩得到浸膏；分别进行正相硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析和反相硅胶柱层析，再经HPLC高效液相色谱分析和制备，将所得洗脱液浓缩，即为式I化合物；菌种培养基中含有酵母粉、蛋白胨、琼脂、氯化钠、水，发酵培养基中含有大米、氯化钠、土豆粉、水。
3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于菌种培养基含有酵母粉0.01%–1.0% (重量百分比，下同)、蛋白胨0.01%–1.0%、葡萄糖0.1%–5.0%、琼脂0.1%–3.0%、氯化钠0.05%–5.0%，其余为水，培养温度为0 °C– 30 °C，培养时间为3–15 天。
4.权利要求2所述的制备方法，其特征在于发酵培养基含有大米1.0%–80.0% (重量百分比，下同)、氯化钠0.05%–5.0%，其余为土豆汁水，培养温度为0 °C– 30 °C，培养时间为30–75 天。
5.权利要求2–4所述的制备方法，其特征在于所述的正相硅胶柱层析采用的固定相硅胶为200–300目，流动相体积比为10%–100%的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂和20%–100%的乙酸乙酯-甲醇混合溶剂；所述的Sephadex LH-20凝胶柱层析采用的流动相体积比为1:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂；所述的反相硅胶柱层析采用的流动相体积比为20%–100%的水-甲醇混合溶剂；所述的HPLC高效液相色谱采用的分析型色谱柱为YMC-Park, ODS-A, 250 × 4.6mm, S-5 μm, 12 nm，流速为0.5–1.0 mL/min，流动相体积比为30%–100%的水-甲醇混合溶剂和体积比为10%–100%的水-乙腈混合溶剂，半制备型色谱柱为Kromasil 250 × 10 mm,C18, 5 μm, 流速为1.0–3.0 mL/min，流动相体积比为30%–100%的水-甲醇混合溶剂和体积比为10%–100%的水-乙腈混合溶剂。
6.一种抗海分枝杆菌和结核分枝杆菌剂，其特征在于含有权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
7.权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗海分枝杆菌和结核分枝杆菌剂中的应用。
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