CN111377926A

CN111377926A - 一种喷昔洛韦晶型及其制备方法

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Publication number: CN111377926A
Application number: CN201811629269.0A
Authority: CN
Inventors: 李江; 李峰; 傅霖; 赵有杰; 陈刚
Original assignee: SICHUAN CREDIT CHEMWERTH PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Kemus Medical Technology Shanghai Co ltd
Priority date: 2018-12-29
Filing date: 2018-12-29
Publication date: 2020-07-07
Anticipated expiration: 2038-12-29
Also published as: CN111377926B

Abstract

本发明提供了一种喷昔洛韦晶型及其制备方法，所述晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在7.526±0.2°、20.399±0.2°、22.001±0.2°、23.250±0.2°、27.991±0.2°、33.898±0.2°处有特征峰。与现有技术相比，本发明制备得到的喷昔洛韦晶型粒度更小、纯度更高、稳定性更好，特别是在光照条件下，本发明喷昔洛韦晶型的稳定性显著提高。并且，本发明的制备方法收率高，纯化简单，操作简便，适合工业化生产。

Description

一种喷昔洛韦晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种喷昔洛韦晶型及其制备方法。

背景技术

喷昔洛韦(penciclovir)，化学名为9-(4-羟基-3-羟甲基-丁基)-鸟嘌呤，结构如式I所示。该药是由英国SmithKline Beecham公司开发的核苷类抗病毒药，1996年首次在英国上市。其结构和活性谱与阿昔洛韦相似，但在作用机制方面，有某些本质的区别。由于喷昔洛韦的磷酸化率、稳定性、磷酸酯衍生物浓度及对病毒DNA聚合酶的亲合力均较阿昔洛韦更高，故喷昔洛韦在安全性、疗效和给药方法等方面比阿昔洛韦有优势。临床上主要用于治疗口唇或面部单纯疱疹、生殖器疱疹，具有毒性低、病毒敏感性高等突出优点。

喷昔洛韦对HSV-1(I型单纯疱疹病毒)、HSV-2(II型单纯疱疹病毒)、VZV(水痘- 带状疱疹病毒)和HHV-4(IV型人类疱疹病毒、EB病毒)有抑制活性，而对CMV(巨细胞病毒)的活性很弱。

在HSV-1、HSV-2和VZV感染的细胞中，喷昔洛韦在病毒胸苷激酶的作用下，生成单磷酸酯，经细胞酶进一步磷酸化，生成活性代谢产物喷昔洛韦三磷酸酯(PCV-TP)。当细胞中的PCV-TP达到高浓度时，与病毒DNA聚合酶相互作用，从而抑制DNA的合成。

目前，制备喷昔洛韦通常采用的方法如下：9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基-丁基)-2-氨基-6-氯嘌呤(结构如式II所示)先与酸反应完全，再用碱调节pH值至中性，析出固体，得到喷昔洛韦。

以这样的方法制备得到的产品，化学纯度较低，稳定性较差。因此，开发纯度更高、稳定性更好的喷昔洛韦晶体具有重要的现实意义。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种喷昔洛韦晶型及其制备方法。

本发明首先提供了一种喷昔洛韦晶型，其X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在7.526±0.2°、20.399±0.2°、22.001±0.2°、23.250±0.2°、27.991±0.2°、33.898±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在11.055±0.2°、17.194±0.2°、19.160±0.2°、24.689±0.2°、25.739±0.2°处有特征峰。

进一步地，该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：

衍射角2θ(°)	相对强度(％)
		7.526±0.2	15.8
11.055±0.2	7.5
		17.194±0.2	7.5
19.160±0.2	6.0
		20.399±0.2	19.1
22.001±0.2	27.0
		23.250±0.2	100.0
24.689±0.2	8.1
		25.739±0.2	6.9
27.991±0.2	82.3
		33.898±0.2	14.3

本发明还提供了一种制备喷昔洛韦晶型的方法，包括以下步骤：

(1)将化合物(II)加入酸中，反应；

(2)步骤(1)反应结束后，向体系中入碱，调节pH至碱性，用有机试剂洗涤，保留水相；

(3)取步骤(2)所得水相，加入酸，调节pH至中性，析出具有结构式(I)的固体喷昔洛韦的晶型；

所述化合物(I)的结构如式(I)所示：

式(II)的结构为：

进一步地，步骤(1)中：所述酸为盐酸；和/或，所述酸与化合物(II)的摩尔比为 2：1～10：1；和/或，所述酸的浓度为1～6mol/L；和/或，反应条件为加热至回流，反应 0.5～7小时。

更进一步地，步骤(1)中：所述酸与化合物(II)的摩尔比为4：1～8：1；和/或，所述酸的浓度为2～4mol/L；和/或，反应条件为加热至回流，反应1～4小时。

进一步地，步骤(2)中：所述操作在室温下进行；和/或，加入的碱为氢氧化钠水溶液；和/或，所述碱的浓度为8～16mol/L；和/或，所述pH值为8～14；和/或，所述有机试剂选自酯类、醚类、卤代烃类。

更进一步地，步骤(2)中：所述碱的浓度为11～14mol/L；和/或，所述pH值为12.5～14；和/或，所述有机试剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、异丙醚。

进一步地，步骤(3)中：所述酸为盐酸；和/或，所述酸的浓度为2～10mol/L，优选 5～8mol/L。

试验结果证明，本发明喷昔洛韦晶型的X-射线粉末衍射图谱与现有技术的喷昔洛韦晶型具有明显不同的衍射峰位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。与现有技术相比，本发明的晶型粒度小；纯度高于99.95％；稳定性更好，特别是在光照条件下，本发明喷昔洛韦晶型的稳定性显著提高。并且，本发明的制备方法收率高，纯化简单，操作简便，适合工业化生产。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1为本发明喷昔洛韦晶型的XRPD图谱。

图2为喷昔洛韦对照晶型的XRPD图谱。

图3为本发明喷昔洛韦晶型的TG-DSC图谱。

图4为喷昔洛韦对照晶型的TG-DSC图谱。

图5为本发明喷昔洛韦晶型的SEM图谱。

图6为喷昔洛韦对照晶型的SEM图谱。

图7为本发明喷昔洛韦晶型的粒度分布图谱。

图8为喷昔洛韦对照晶型的粒度分布图谱。

具体实施方式

实施例1、本发明晶型的制备

称取化合物II(978.40g，2.75mol)加入到8.25L盐酸(2mol/L)中，回流反应3 小时。冷至室温，加入NaOH溶液(14mol/L)，调节pH值至14.0。乙酸乙酯洗涤，水相加入盐酸(6mol/L)，调节pH值至中性，析出大量白色晶体。过滤，洗涤，干燥，得到喷昔洛韦675.57g，收率97.0％，化学纯度99.99％。实施例1制备得到的喷昔洛韦的 XRPD图谱如图1所示，TG-DSC图谱如图3所示，SEM图谱如图5所示，粒度分布图谱如图7所示。

实施例2、本发明晶型的制备

称取化合物II(978.40g,2.75mol)加入到11.00L盐酸(2mol/L)中，回流反应2 小时。冷至室温，加入NaOH溶液(13mol/L)，调节pH值至13.5。甲基叔丁基醚洗涤，水相加入盐酸(5mol/L)，调节pH值至中性，析出大量白色晶体。过滤，洗涤，干燥，得到喷昔洛韦670.00g，收率96.2％，化学纯度99.97％。

实施例3、本发明晶型的制备

称取化合物II(978.40g,2.75mol)加入到5.50L盐酸(2mol/L)中，回流反应4小时。冷至室温，加入NaOH溶液(12mol/L)，调节pH值至13.0。CH2Cl2洗涤，水相加入盐酸(7mol/L)，调节pH值至中性，析出大量白色晶体。过滤，洗涤，干燥，得到喷昔洛韦656.07g，收率94.2％，化学纯度99.98％。

实施例4、本发明晶型的制备

称取化合物II(978.40g,2.75mol)加入到5.50L盐酸(4mol/L)中，回流反应1小时。冷至室温，加入NaOH溶液(11mol/L)，调节pH值至12.5。异丙醚洗涤，水相加入盐酸(8mol/L)，调节pH值至中性，析出大量白色晶体。过滤，洗涤，干燥，得到喷昔洛韦665.82g，收率95.6％，化学纯度99.96％。

对比例1、对照晶型的制备

参考“抗病毒药喷昔洛韦的合成工艺改进”(海峡药学，2009年第21卷第4期，92-94)：称取化合物II(9.96g,28mmol)，加入到100mL盐酸(2mol/L)中，加热回流3小时，冷却后用NaOH中和，析出大量白色晶体，静置，过滤。用少量水洗涤，蒸馏水重结晶3 次。活性炭脱色，过滤，烘干。得对照喷昔洛韦5.32g，化学纯度99.55％，收率75.0％。对比例1制备的对照喷昔洛韦的XRPD图谱如图2所示，TG-DSC图谱如图4所示，SEM 图谱如图6所示，粒度分布图谱如图8所示。

接下来分别以本发明实施例1制备的喷昔洛韦晶型、对比例1制备的喷昔洛韦对照晶型为实验材料，分析和表征本发明制备的喷昔洛韦晶型取得的有益效果。

试验例1、晶型的稳定性表征

实验方法与结果：

试验方法参见《中国药典(2015)》第四部9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》。

(1)影响因素试验：

①高温试验：取发明实施例1制备的喷昔洛韦晶型、对比例1制备的对照晶型，于60℃下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0天样品进行比较，试验结果见表1。

②高湿试验：取发明实施例1制备的喷昔洛韦晶型、对比例1制备的对照晶型，于25℃、湿度90％±5％下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0天样品进行比较，试验结果见表1。

③强光照射试验：取发明实施例1制备的喷昔洛韦晶型、对比例1制备的对照晶型，于照度为(4500±500)lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0天样品进行比较，试验结果见表1。

(2)加速试验：

取发明实施例1制备的喷昔洛韦晶型、对比例1制备的对照晶型，在恒温恒湿箱中进行6个月的加速试验。试验条件是：(40±2)℃/RH(75±5)％，分别于0、1、2、3、6个月取样，进行纯度和杂质检验(HPLC法)，结果见表2。

表1

表2

由表1和表2结果可知，本发明制得的喷昔洛韦晶型的稳定性明显强于对照晶型。特别是光照条件下，喷昔洛韦晶型A的稳定性有了显著的提高。

综上，以本发明提供的制备方法，获得了质量更优的喷昔洛韦晶体，其纯度更高，稳定性更好。此外，该晶体的粒度较小，有利于工业制剂过程。

Claims

1.一种喷昔洛韦晶型，其特征在于：所述晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在7.526±0.2°、20.399±0.2°、22.001±0.2°、23.250±0.2°、27.991±0.2°、33.898±0.2°处有特征峰。

2.根据权利要求1所述的喷昔洛韦晶型，其特征在于：所述X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在11.055±0.2°、17.194±0.2°、19.160±0.2°、24.689±0.2°、25.739±0.2°处有特征峰。

3.根据权利要求1或2所述的喷昔洛韦晶型，其特征在于：该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：

。

4.一种制备权利要求1-3任一项所述喷昔洛韦晶型的方法，其特征在于：它包括以下步骤：

(1)将化合物(II)加入酸中，反应；

所述化合物(I)的结构如式(I)所示：

式(II)的结构为：

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(1)中：所述酸为盐酸；和/或，所述酸与化合物(II)的摩尔比为2：1～10：1；和/或，所述酸的浓度为1～6mol/L；和/或，反应条件为加热至回流，反应0.5～7小时。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(1)中：所述酸与化合物(II)的摩尔比为4：1～8：1；和/或，所述酸的浓度为2～4mol/L；和/或，反应条件为加热至回流，反应1～4小时。

7.根据权利要求4～6任一所述的方法，其特征在于：步骤(2)中：所述操作在室温下进行；和/或，加入的碱为氢氧化钠水溶液；和/或，所述碱的浓度为8～16mol/L；和/或，所述pH值为8～14；和/或，所述有机试剂选自酯类、醚类、卤代烃类。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(2)中：所述碱的浓度为11～14mol/L；和/或，所述pH值为12.5～14；和/或，所述有机试剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、异丙醚。

9.根据权利要求4～8任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中：所述酸为盐酸；和/或，所述酸的浓度为2～10mol/L，优选5～8mol/L。