CN111377816A - 促进心肌再生的化合物、其制法、医药品及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种促进心肌再生的化合物、其制法、医药品及其用途。具体为新颖3‑芳香基‑2‑丙烯‑1‑酮系列衍生物以及其合成工艺。此外，本发明另提供含有上述衍生物的医药组成物及其用于制备促进心肌再生的医药品的用途。

Description

促进心肌再生的化合物、其制法、医药品及其用途
技术领域
本发明涉及一种新颖化合物、其制法及用途，特别涉及一种促进心肌再生的化合物、其制法、医药品及其用途，具体指一种新颖3-芳香基-2-丙烯-1-酮系列衍生物、其制法以及其用于促进心肌再生的用途。
背景技术
心肌梗塞(myocardial infarction，MI)是一种临床上常见的急性心脏疾病，其成因是部分心肌的血液循环突然中断，心肌因无法得到足够氧气而导致的损伤。一般认为，患者一旦发生心肌梗塞，坏死的心肌细胞便不能再生，而心肌受损的区域只能形成纤维斑痕进行修补，修补后形成的纤维斑痕为僵硬的疤痕组织并且不具有收缩的功能，虽然能帮助心脏维持结构的完整性，但是会进一步影响心脏重构以及造成功能障碍，甚至导致心脏衰竭、心律不整、心因性休克等症状。
目前对于心肌梗塞的治疗方法主要包括介入性治疗与药物投予二种方式；其中介入性治疗例如气球扩张术、支架放置术及冠状动脉绕道手术等，而治疗药物主要是血栓溶解药、钙离子阻断剂、硝酸盐、血管收缩素转化酶抑制剂、乙型交感神经阻断剂及麻醉性镇痛药等。
然而，不论是临床治疗或是基础医学研究领域，目前已发展的介入性治疗或是药物治疗皆无法促使受损的心肌组织复原，更有可能衍生其他的副作用，对于已损伤的心肌组织除了静待其自行恢复外并无其他有效的方法。
因此，目前仍有待发展一种促进心肌再生的相关技术，以提供在临床治疗或是基础医学研究上能有效治愈心肌梗塞的药物。
发明内容
有鉴于现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种新颖的化合物，能促进心肌细胞的再生及修复，进而提供心肌梗塞的治疗上一种非创伤性、治疗性的治疗策略。
为达成上述目的，本发明提供一种如化学式(I)所示的新颖化合物：
Figure BDA0001927996910000021
其中，
X1为氢或未经取代的C1-C6的烷基；
X2为氧(-O-)或胺基(-NH-或-NX4-)；
X3为氢(-H)、羟基(-OH)或上述以-X2(CO)-(Y)p-Z所示的取代基；
Y为C1-C6的伸烷基(C1-C6alkylene group)、C2-C12的伸烯基(C2-C12alkenylenegroup)、C7-C18的伸烷基芳基(C7-C18arylenealkylene group)或C6-C18的伸芳基(C6-C18arylene group)；
Z为-COOH、-COOCH3、-OCOCH3、-NHCOOC(CH3)3、-F、-Cl、-Br或-I；且
p为0或1。
较佳的，于化学式(I)中，所述Z为-COOH、-COOCH3、-OCOCH3、-NHCOOC(CH3)3或-Cl。
于本说明书中，所述“C1-C6的烷基”可为直链或支链的烷基，其意指以X1表示的整体取代基具有1至6个总碳数。较佳的，以X1表示的C1-C6的烷基可为甲基、乙基、丙基或异丙基等，但并非仅限于此。
较佳的，于化学式(I)中，所述X2为-NX4-，X4可以为上述以-X2-(CO)-(Y)p-Z所示的取代基；更佳的，X4可以为取代基
Figure BDA0001927996910000022
于本说明书中，所述“C1-C6的伸烷基”可为直链或支链的伸烷基，其意指以Y表示的整体取代基具有1至6个总碳数；同理，于本说明书中，所述“C2-C12的伸烯基”可为直链或支链的伸烯基，其意指以Y表示的整体取代基具有2至12个总碳数。于本说明书中，所述“C7-C18的伸烷基芳基”为伸芳基键结有伸烷基的基团，其意指以Y表示的整体取代基具有7至18个总碳数，即，所述伸芳基和伸烷基的总碳数为7至18个。于本说明书中，所述“C6-C18的伸芳基”可为单芳香环或多个芳香环相互键结合或稠合而成的多芳香环，其意指以Y表示的整体取代基具有6至18个总碳数。
较佳的，于化学式(I)中，以Y表示的C1-C6的伸烷基可为亚甲基(methylenegroup，-CH2-)、伸乙基(ethylene group，-CH2CH2-)、亚乙基(ethylidene group，-CH(CH3)-)、伸丙基(propylene group，-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(isopropylidene group，-C(CH3)2-)、伸丁基(butylene group，-CH2CH2CH2CH2-)等，但并非仅限于此；以Y表示的C2-C12的伸烯基可为伸乙烯基(vinylene group，-CH＝CH-)、伸丙烯基(propenylene group，-CH2CH＝CH-或-CH＝CHCH2-)、伸丁烯基(butylene group，-CH2CH2-CH＝CH-、-CH2CH＝CHCH2-或-CH＝CHCH2CH2-)等，但并非仅限于此；以Y表示的C7-C18的伸烷基芳基可为伸苄基(cresylene group，-CH2C6H4-)、甲伸苯基(tolylene group，-C6H3(CH3)-)或伸苯二甲基(phenylenedimethylene group，-CH2C6H4CH2-)等，但并非仅限于此；以Y表示的C6-C18的伸芳基可为伸苯基(phenylene group，-C6H4-)、伸联苯基(biphenylene group，-C6H4-C6H4-)或伸萘基(naphthylene group，-C10H6-)，但并非仅限于此。
具体而言，于化学式(I)中，所述伸苯基可为邻-伸苯基(ortho-phenylenegroup)、间-伸苯基(meta-phenylene group)或对-伸苯基(para-phenylene group)，较佳为邻-伸苯基。具体而言，所述伸苄基可为邻-伸苄基(ortho-cresylene group)、间-伸苄基(meta-cresylene group)或对-伸苄基(para-cresylene group)，较佳为间-伸苄基。
依据本发明，所述新颖化合物可为下列化合物1至化合物15中任一者，但并非仅限于此：
Figure BDA0001927996910000031
Figure BDA0001927996910000041
本发明的另一目的在于提供上述新颖化合物的制备方法，其是由反应物A以及反应物B在0℃至25℃的温度下进行反应，其中，反应物A为香豆酸衍生物、咖啡酸衍生物或肉桂酸衍生物；反应物B为酸类化合物、酸酐类化合物、酰氯类化合物或酯类化合物。
较佳的，反应物A以及反应物B是在0℃至25℃的温度、碱性环境下进行反应，所述反应中的酸碱值可控制在pH 9至pH 12之间。
较佳的，反应物A为对香豆酸(para-Coumaric acid)、咖啡酸(Caffeic acid)、咖啡酸甲酯(Methyl caffeoate)或4-氨基肉桂酸(4-Aminocinnamic acid)。
较佳的，反应物B为乙酰水杨酸(Acetylsalicylic acid)、3-氯苯乙酸(3-Chlorophenylacetic acid)、叔丁氧羰基-γ-氨基丁酸(n-tert-Butoxycarbonyl-gamma-aminobutyric acid)、戊二酸酐(Glutaric anhydride)、己二酸酐(Adipic anhydride)、甲基己二酸酰氯(Methyl adipoyl chloride)或富马酸单甲酯(Fumaric acid monomethylester)。
本发明的另一目的在于提供3-芳香基-2-丙烯-1-酮系列衍生物用于制备促进心肌再生的医药品的用途。
为达成上述目的，本发明提供一种如化学式(II)所示的化合物用于制备促进心肌再生的医药品的用途；
Figure BDA0001927996910000051
其中，
R1为羟基、未经取代的C1-C6的烷基、未经取代的C1-C6的烷氧基、经取代的C1-C6的烷酸基、经取代的C7-C12的环烷酸基、经取代或未经取代的C6-C18的芳胺基、经取代或未经取代的C6-C18的酚基、经取代或未经取代的C6-C18的芳基、经取代或未经取代的噻吩基、经取代或未经取代的吡咯基、经取代或未经取代的吡啶基或经取代或未经取代的噻唑基；
R2为氢、羟基、未经取代的C1-C6的烷基、胺基(-NH2)、乙酰氧基(-OCOCH3)、
Figure BDA0001927996910000052
或-X2(CO)-(Y)p-Z，R3为氢、羟基、未经取代的C1-C6的烷基、未经取代的C1-C6的烷氧基或-O-CO-(Y)p-Z，或者，R2以及R3相互连接形成
Figure BDA0001927996910000053
R4为氢、未经取代的C1-C6的烷氧基或
Figure BDA0001927996910000054
以A表示的环状结构为苯环、噻吩环或吡啶环；
X2为氧(-O-)或胺基(-NH-或-NX4-)；
Y为C1-C6的伸烷基(C1-C6alkylene group)、C2-C12的伸烯基(C2-C12alkenylenegroup)、C7-C18的伸烷基芳基(C7-C18arylenealkylene group)或C6-C18的伸芳基(C6-C18arylene group)；
Z为吡啶基(-C5H4N)、乙酰基(-COCH3)、-COOH、-COOCH3、-OCOCH3、-NHCOOC(CH3)3、-F、-Cl、-Br或-I；
p为0或1。
简言的，所述3-芳香基-2-丙烯-1-酮系列衍生物除了包含如上方化学式(I)所示的新颖化合物之外，更包含其他市面上可取得的桂皮酸衍生物(cinnamic acidderivatives)。
较佳的，于化学式(II)中，所述Z为-COCH3、-COOH、-COOCH3、-OCOCH3、-NHCOOC(CH3)3或-Cl。
较佳的，于化学式(II)中，所述X2为
Figure BDA0001927996910000061
或-NX4，X4可以为上述以-X2-(CO)-(Y)p-Z所示的取代基；更佳的，X4可以为取代基
Figure BDA0001927996910000062
较佳的，于化学式(II)中，所述R3为-CH3、
Figure BDA0001927996910000063
-NH2或-O-CO-(Y)p-Z。
较佳的，于化学式(II)中，当R2为-X2(CO)-(Y)p-Z时，R1为羟基。
较佳的，于化学式(II)中，当Y为伸烯基时，Z为-COOCH3。
较佳的，于化学式(II)中，其X2、Y、P及Z如上述化学式(I)中所述。此外，于化学式(II)中，所述Z也可以是吡啶基(-C5H4N)、乙酰基(-COCH3)。
较佳的，于化学式(II)中，所述R1为-OH、-OCH3、-OCH2C6H4OH、-OCH(COOH)CH(OH)COOH、-O(C6H7)(OH)3(COOH)、-NHC6H4OH、-C4H3S(CH3)、-C6H4OH、-(N)-C4H4N、-C5H4N或-C3SN(NH2)(CH3)。
较佳的，所述能促进心肌细胞的再生与修复的3-芳香基-2-丙烯-1-酮系列衍生物可为上述化合物1至15、下列化合物16至44中任一者，但并非仅限于此：
Figure BDA0001927996910000064
Figure BDA0001927996910000071
Figure BDA0001927996910000081
此外，本发明另提供一种用于促进心肌再生的医药品，其包含如上述3-芳香基-2-丙烯-1-酮系列衍生物(例如上述化合物1至化合物44)与医药上可接受的载剂。
综合上述，本发明提供一种新颖3-芳香基-2-丙烯-1-酮系列衍生物及其制法，该新颖化合物可应用于促进受损的心肌细胞的修复与心肌细胞的再生；本发明另提供一种3-芳香基-2-丙烯-1-酮系列衍生物用于制备促进心肌再生的医药品的用途。
附图说明
图1为测试不同化合物对心肌细胞表现α-MHC的影响对比图，其中柱状显示α-MHC表现量，折线显示细胞存活率的数据。
图2为测试不同化合物对于斑马鱼心肌创伤后修复的影响对比图。
具体实施方式
以下列举数种实施例作为示例说明本发明的化合物及其用于制备促进心肌再生的医药品的用途的实施方式，熟习此技艺者可经由本明书的内容轻易地了解本发明所能达成的优点与功效，并且于不悖离本发明的精神下进行各种修饰与变更，以施行或应用本发明的内容。
实施例1：化合物的制备
本发明的化合物是由反应物A及反应物B在反应温度0℃至25℃的条件、碱性环境下进行反应而制成，其中，反应物A为香豆酸衍生物、咖啡酸衍生物或肉桂酸衍生物；反应物B为酸类化合物、酸酐类化合物、酰氯类化合物或酯类化合物。
化合物1
取1克对香豆酸溶于8毫升重量百分比为10％氢氧化钠水溶液中，再将反应降温至5℃至10℃，再取0.97克戊二酸酐溶于5毫升四氢呋喃后慢慢加入溶液中，经由搅拌反应30分钟后，再加入40毫升水及40毫升乙酸乙酯并调整酸碱值至5.2，取有机层浓缩至干，再加入50毫升水调整酸碱值至9.33，随后加入1N盐酸水溶液直至酸碱值为5.0而析出固体，再搅拌1小时后过滤得到该固体，将其干燥后得到0.5335克浅肤色粉末，其HPLC纯度为100％。
化合物1的结构如下表1所示，其核磁共振氢谱为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.255(s,2H),7.723(d,2H),7.577(d,1H),7.166(d,2H),6.494(d,1H),2.618(t,2H),2.330(t,2H),1.841(tt,2H)。质谱分析为：[M+H]+；C14H15O6；279.0859。
化合物2
将0.3克咖啡酸加入6毫升乙腈中，混和均匀后加入0.46毫升三乙胺，搅拌5分钟，随后将反应置于冰浴，将温度降为5℃至10℃，再取0.17克戊二酸酐溶于2毫升四氢呋喃后慢慢滴入，进行反应2小时后抽干，再加入30毫升乙酸乙酯及30毫升10％氯化铵水溶液进行液相萃取，之后取水层再以30毫升乙酸乙酯萃取，将有机层浓缩至干，得到一白色固体0.2685克，再以乙酸异丙酯及丙酮结晶，经过滤后得到0.1339克白色粉末，其HPLC纯度为100％。
化合物2的结构如下表1所示，其核磁共振氢谱为：1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.576(d,1H),7.347-6.913(m,3H),6.392-6.287(d+d,1H),2.705-2.669(m,2H),2.483-2.447(m,2H),2.152-1.986(m,2H)。质谱分析为：[M+H]+；C14H15O7；295.0812。
化合物3
将0.25克咖啡酸溶解在5毫升四氢呋喃中，再加入0.76毫升三乙胺，搅拌7分钟；将反应液浓缩至干，并加入7毫升四氢呋喃，搅拌至溶解并冰浴将温度降为5℃至10℃，再取0.4克戊二酸酐溶于3毫升四氢呋喃后慢慢滴入反应中，待反应1小时，将溶液浓缩至干，随后加入30毫升乙酸乙酯及30毫升水进行液相萃取，取有机层以30毫升饱和食盐水洗一次，最后再用无水硫酸钠除水，并浓缩至干，再用乙酸异丙酯及丙酮结晶，过滤得到0.1629克白色粉体，HPLC纯度为100％。
化合物3的结构如下表1所示，其核磁共振氢谱为：1H NMR(500MHz,CD3OD)；δ7.645(d,1H),7.537-7.513(m,2H),7.278(d,1H),6.482(d,1H),2.703-2.663(m,4H),2.463-2.425(m,4H),2.009-1.969(m,4H)。质谱分析为：[M+NH4]+；426.1402。
化合物4
取1克对香豆酸溶于10毫升乙腈中，先加入2.5毫升三乙胺，再将反应降温至0℃至10℃，随后取0.93克己二酸酐溶于5毫升二氯甲烷后慢慢加入反应中，加完后再浓缩至干得一褐色油状物；加入30毫升水并用二氯甲烷每次30毫升洗三次，取水层再用乙酸乙酯每次30毫升洗二次，最后取水层调整酸碱值为4.8，过滤析出固体，得到0.2542克白色固体，HPLC纯度为99.2％。
化合物4的结构如下表1所示，其核磁共振氢谱为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.717(d,2H),7.569(d,1H),7.150(d,2H),6.488(d,1H),2.583(t,2H),2.250(t,2H),1.656-1.558(m,4H)。质谱分析为：[M+H]+；C15H17O6；293.1013。
化合物5
取0.333克对香豆酸(2毫摩尔)置于氮封的反应瓶中，加入10毫升除水干燥的四氢呋喃搅拌溶解。以针筒加入0.36克甲基己二酸酰氯(2毫摩尔，1倍当量)，再于冰浴下慢慢加入0.3克乙二胺(3毫摩尔，1.5倍当量)，并于室温下搅拌反应2至3小时。真空浓缩除去溶剂，再以水/二氯甲烷萃取，取有机层。真空浓缩至干再以逆向硅胶管柱分离，冲提液为50％甲醇水溶液，分离得产物17毫克，纯度100％。
化合物5的结构如下表1所示，其核磁共振氢谱为：1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.675-7.629(m,3H),7.150(d,2H),6.463(d,1H),3.667(s,3H),2.620(t,2H),2.401(t,2H),1.751-1.736(m,4H)。质谱分析为：[M+H]+；C16H19O6；307.1181；[M+Na]+；329.1000。
化合物6
称取0.369克咖啡酸(2毫摩尔)置于氮封的反应瓶中，加入10毫升除水干燥的四氢呋喃搅拌溶解。以针筒加入0.5146克甲基己二酸酰氯(3毫摩尔，1.5倍当量)，再于冰浴下慢慢加入0.5129克乙二胺(5毫摩尔，2.5倍当量)，并于室温下搅拌反应2至3小时。真空浓缩除去溶剂，再以水/二氯甲烷萃取，取有机层。真空浓缩至干再以逆向硅胶管柱分离，冲提液为50％至60％甲醇水溶液，分离得到13.8毫克，纯度100％。
化合物6的结构如下表1所示，其核磁共振氢谱为：1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.635(d,1H),7.523(dd,1H),7.498(d,1H),7.264(d,1H)；6.481(d,1H),3.670(s,6H),2.638-2.599(m,4H),2.418-2.384(m,4H),1.747-1.723(m,8H)。质谱分析为：[M+NH4]+；482.2059。
化合物7
将1克对香豆酸溶于10毫升重量百分比为10％氢氧化钠水溶液中，搅拌至溶解，再降温5℃至10℃，取2.45克乙酰水杨酸酐溶于3毫升四氢呋喃后慢慢加入反应中，搅拌30分钟，浓缩至干，再加入30毫升水及40毫升乙酸乙酯，取有机层加入20毫升水，调整至酸碱值4至5，再取有机层用重量百分比为5％氯化铵水溶液清洗3次，取有机层加入40毫升水，再用碳酸氢钠调整酸碱值至6.01，取有机层以无水硫酸钠除水，浓缩至干得到1.9克白色固体。再加入30毫升二氯甲烷，并用水洗两次并调整至酸碱值为7.37，取有机层以无水硫酸钠除水，浓缩至干得到49.6毫克白色固体，HPLC纯度为89.9％。
化合物7的结构如下表1所示，其核磁共振氢谱为：1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.200(dd,1H),7.741-7.682(m,4H),7.459(t,1H),7.259-7.241(m,3H),6.500(d,1H),2.264(s,3H)。质谱分析为：[M+H]+；C18H15O6；327.0860；[M+Na]+；349.0677。
化合物8
于250毫升单颈瓶中，加入1.8克乙酰水杨酸、20毫升甲苯及二甲基甲酰胺3滴，在40℃下搅拌3分钟。加入氯化亚砜1.8毫升，升温至60℃反应2小时后，待反应降温至25℃，以回旋浓缩机除去多余的氯化亚砜及全部溶剂。加入20毫升甲苯混合后，再以回旋浓缩机除去溶剂，得淡黄色液体。将上述液体加入咖啡酸1.81克、四氢呋喃20毫升与三乙胺1.5毫升，于室温下搅拌反应3小时后，加入饱和氯化铵水溶液20毫升，分出有机层。以回旋浓缩机除去溶剂后，得灰白色固体，湿重为4.82克。以管柱层析法纯化(硅胶63.4克，管柱直径4.5公分；长13.5公分，洗脱液为二氯甲烷：甲醇＝1:0至50:1)，收集主要产物。上述收集物将溶剂移除后，再以管柱层析法纯化(硅胶43.2克，管柱直径4公分；长8公分，洗脱液为二氯甲烷：甲醇＝50：1)，收集主要产物，得到56毫克，HPLC纯度为94.6％。
化合物8的结构如下表1所示，其核磁共振氢谱为：1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.242-8.207(m,1H),7.708(t,1H),7.602(d,1H),7.451(t,1H),7.407-6.968(m,4H),6.425-6.312(d+d,1H),2.266(s,3H)。质谱分析为：[M+H]+；C18H15O7；343.0822；[M+NH4]+；360.1091。
化合物9
将5.0克3-氯苯基乙酸和10.0毫升氯化亚砜混合，升温至79.8℃，反应1.5小时后，降至室温，浓缩得到5.1克黄色液体。于冰浴下，再将0.304克对香豆酸混合2.9毫升三乙胺以及4.0毫升乙腈加入反应中，室温反应1小时。再加入水和1,2-二氯乙烷进行液相萃取，取有机层以1N盐酸水溶液调整酸碱值到6.1，搅拌0.5小时，过滤得到2.8克黄色固形物。经硅胶管柱，以乙酸乙酯和二氯甲烷体积比为1：1.5进行冲堤，收集得到约0.026克白色固形物，HPLC纯度为87.8％。
化合物9的结构如下表1所示，其核磁共振氢谱为：1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.661(d,1H),7.635(d,2H),7.423(s,1H),7.342(d,1H),7.324-7.312(m,2H),7.146(d,2H),6.457(d,1H),3.939(s,2H)。质谱分析为：[M+H]+；C17H14ClO4；317.0580。
化合物10
于250毫升单颈瓶中，加入1.71克3-氯苯乙酸、20毫升甲苯及二甲基甲酰胺2滴，在室温24℃下搅拌5分钟后加入氯化亚砜1.5毫升，完毕后升温至65℃反应1小时，待反应降温至25℃，以回旋浓缩机除去多余的氯化亚砜及全部溶剂。加入四氢呋喃25毫升混合后，再以回旋浓缩机除去溶剂，得淡黄色液体，湿重2.18克。加入咖啡酸1.81克、四氢呋喃20毫升与三乙胺1.4毫升，完毕后于室温下搅拌反应4小时，加入饱和氯化铵水溶液20毫升后，分出有机层，以回旋浓缩机除去溶剂后，得灰白色固体5.13克。以管柱层析法纯化(硅胶67.4克，管柱直径4公分；长14公分，洗脱液为乙酸乙酯：庚烷＝1:3)，收集产物，HPLC纯度为97.6％。
化合物10的结构如下表1所示，其核磁共振氢谱为：1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.613(d,1H),7.511-7.478(m,2H),7.356-7.281(m,6H),7.250-7.214(m,3H),6.455(d,1H),3.726(s,2H),3.696(s,2H)。质谱分析为：[M+H]+；C25H19Cl2O6；485.0569。
化合物11
于100毫升单颈瓶中，加入1.8克3-氯苯乙酸、20毫升甲苯与二甲基甲酰胺2滴，在24℃下搅拌10分钟。加入氯化亚砜(0.5毫升，一次加入)，完毕后升温至65℃，反应1小时后，降温至25℃，以回旋浓缩机除去多余的氯化亚砜及全部溶剂。加入甲苯10毫升混合后，再以回旋浓缩机除去溶剂，得淡黄色液体。加入咖啡酸甲酯0.49克、四氢呋喃10毫升与三乙胺0.35毫升，室温下搅拌反应3小时，加入饱和氯化铵水溶液10毫升后，分出有机层。以回旋浓缩机除去溶剂后，与乙酸乙酯10毫升混合后，以10毫升饱和碳酸氢钠水溶液清洗，保留有机层，以回旋浓缩机除去溶剂后，得橘色液体1.03克。以管柱层析法纯化(硅胶48.4克，管柱直径3.81公分；长10公分，洗脱液为乙酸乙酯：庚烷＝1:5)，收集产物，得27.3毫克，HPLC纯度为98.6％。
化合物11的结构如下表1所示，其核磁共振氢谱为：1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.618(d,1H),7.503-7.476(m,2H),7.344-7.266(m,6H),7.242-7.205(m,3H),6.490(d,1H),3.767(s,3H),3.713(s,2H),3.686(s,2H)。质谱分析为：[M+H]+；C26H21Cl2O6；499.0719。
化合物12
于250毫升单颈瓶中，加入1.59克叔丁氧羰基-γ-氨基丁酸，以干燥氮气保护反应系统。加入四氢呋喃8毫升与三乙胺2.2毫升，在-20℃下搅拌5分钟。加入叔戊酸酰氯溶液(0.96毫升与5毫升四氢呋喃混合)，加入时间10分钟。完毕后回温到0℃，反应2小时后，加入咖啡酸溶液(0.7克与8毫升四氢呋喃混合)，加入时间2分钟。完毕后回至室温反应44.5小时后，加入饱和氯化铵水溶液30毫升，保留有机层以回旋浓缩机去除溶剂后，剩余物与乙酸乙酯30毫升混合后，以水洗(30毫升1次)，保留有机层，以回旋浓缩机除去溶剂后，得白色固体，湿重为2.13克。以管柱层析法纯化(硅胶65克，管柱直径4公分；长15公分，洗脱液为二氯甲烷：甲醇＝50:1至20:1)，收集产物，得到17.8毫克，HPLC纯度为97.4％。
化合物12的结构如下表1所示，其核磁共振氢谱为：1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.644(d,1H),7.535-7.507(m,2H),7.293(d,1H),6.845(d,1H),3.173-3.134(m,4H),2.637-2.596(m,4H),1.885-1.846(m,4H),1.440(s,18H)。质谱分析为：[M+H]+；C27H39N2O10；551.2591；[M+Na]+；573.2414。
化合物13
室温下，先将0.201克4-氨基肉桂酸和2.0毫升四氢呋喃混合后，加入0.169克戊二酸酐反应1.5小时，加入少量乙腈、乙酸乙酯及正庚烷后过滤固体，得0.336克米白色粉体，HPLC纯度为98.2％。
化合物13的结构如下表1所示，其核磁共振氢谱为：1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.643-7.611(m,3H),7.551(d,2H),6.401(d,1H),2.454(t,2H),2.393(t,2H),1.978(tt,2H)。质谱分析为：[M+H]+；C14H16NO5；278.1067。
化合物14
于100毫升单颈瓶中，加入0.72克富马酸单甲酯、10毫升甲苯与二甲基甲酰胺2滴，于17℃下搅拌3分钟。加入氯化亚砜0.9毫升，完毕后加热至60℃反应3小时，待反应降温至30℃，以回旋浓缩机除去多余的氯化亚砜及全部溶剂。加入4-氨基肉桂酸0.82克、四氢呋喃10毫升与三乙胺1.4毫升，于0℃下搅拌反应30分钟后回到室温。反应19小时后加入饱和氯化铵水溶液20毫升及水5毫升，分出并保留有机层，下层水溶液以二氯甲烷萃取(20毫升2次)，保留有机层。合并所有有机溶液后，以回旋浓缩机除去溶剂后，得黄色固体。以管柱层析法纯化(硅胶52.9克，管柱直径4公分；长11公分，洗脱液为乙酸乙酯：庚烷＝1:3至1:0)，收集产物，得22.5毫克，HPLC纯度为94.0％。
化合物14的结构如下表1所示，其核磁共振氢谱为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.283(br s,1H),10.709(s,1H),7.707(d,2H),7.663(d,2H),7.523(d,1H),7.211(d,1H),6.726(d,1H),6.430(d,1H),3.746(s,3H)。质谱分析为：[M+H]+；C14H14NO5；276.0866。
化合物15
于100毫升单颈瓶中，加入1.0克乙酰水杨酸、20毫升甲苯与二甲基甲酰胺3滴，于20℃下搅拌3分钟。加入氯化亚砜0.9毫升，完毕后加热至60℃反应1.5小时，待反应降温至35℃后，以回旋浓缩机除去多余的氯化亚砜及全部溶剂。加入四氢呋喃10毫升混合后，再以回旋浓缩机除去溶剂，得淡黄色液体1.00克。加入4-氨基肉桂酸0.81克、四氢呋喃10毫升与三乙胺1.4毫升，于0℃下搅拌反应1小时后回到室温。反应22小时，加入饱和氯化铵水溶液25毫升及水5毫升后，分出有机层。以回旋浓缩机除去溶剂后，得淡黄色固体0.91克。以管柱层析法纯化(硅胶64.7克，管柱直径4公分；长12.5公分，洗脱液为乙酸乙酯：庚烷＝1:5至1:1)，收集产物，得10.7毫克，HPLC纯度为92.7％。
化合物15的结构如下表1所示，其核磁共振氢谱为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.523(s,1H),7.948(dd,1H),7.765(td,1H),7.700(d,2H),7.666-7.627(m,3H),7.564(td,1H),7.508(d,1H),7.378(t,1H),7.321(t,1H),7.236(d,2H),6.369(d,1H),2.230(s,3H),2.154(s,3H)。质谱分析为：[M+H]+；C27H22NO8；488.1348；[M+Na]+；510.1171。
表1：化合物1至15的结构
Figure BDA0001927996910000151
实施例2：化合物用于促进心肌细胞再生的用途
具有下列化学式(II)的化合物可用于促进心肌细胞再生，修复已受创伤的心肌细胞：
Figure BDA0001927996910000161
在化学式(II)中，R1为羟基、未经取代的C1-C6的烷基、未经取代的C1-C6的烷氧基、经取代的C1-C6的烷酸基、经取代的C7-C12的环烷酸基、经取代或未经取代的C6-C18的芳胺基、经取代或未经取代的C6-C18的酚基、经取代或未经取代的C6-C18的芳基、经取代或未经取代的噻吩基、经取代或未经取代的吡咯基、经取代或未经取代的吡啶基或经取代或未经取代的噻唑基；
R2为氢、羟基、未经取代的C1-C6的烷基、胺基(-NH2)、乙酰氧基(-OCOCH3)、
Figure BDA0001927996910000162
或-X2(CO)-(Y)p-Z，R3为氢、羟基、未经取代的C1-C6的烷基、未经取代的C1-C6的烷氧基或-O-CO-(Y)p-Z，或者，R2以及R3相互连接形成
Figure BDA0001927996910000163
R4为氢、未经取代的C1-C6的烷氧基或
Figure BDA0001927996910000164
以A表示的环状结构为苯环、噻吩环或吡啶环；
X2为氧(-O-)或胺基(-NH-或-NX4-)；
Y为C1-C6的伸烷基(C1-C6alkylene group)、C2-C12的伸烯基(C2-C12alkenylenegroup)、C7-C18的伸烷基芳基(C7-C18arylenealkylene group)或C6-C18的伸芳基(C6-C18arylene group)；
Z为吡啶基(-C5H4N)、乙酰基(-COCH3)、-COOH、-COOCH3、-OCOCH3、-NHCOOC(CH3)3、-F、-Cl、-Br或-I；
p为0或1。
除了上述化合物1至化合物15之外，具有上述化学式(II)的化合物还包括例如化合物16至化合物44，化合物16至化合物44的结构列于下表2中。
表2：化合物16至化合物44的结构
Figure BDA0001927996910000171
Figure BDA0001927996910000181
上述化合物1至化合物44作为活性成分，再与医药上可容许的载剂混合成可促进心肌细胞再生的医药组合物、可预防心肌梗塞的保健食品或心肌梗塞预后保养的保健食品。
上述可用于促进心肌细胞再生的化合物可为化学式(II)所示的各种化合物的盐类或酯类的形式，例如化学式(II)所示的各种化合物与碱金属或碱土金属形成的钠盐、钾盐、锂盐、镁盐、钙盐、铵盐、碳酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、或硅酸盐等的盐类；或者化学式(II)所示的各种化合物与醇类形成的酯类，例如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸丁酯、戊酸丁酯、丙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯等酯类。
上述的“医药上可接受的载剂”或“可接受的载剂”可包括医药或食品上可接受的赋形剂或添加剂，例如淀粉、玉米淀粉、明胶、阿拉伯胶、食用色素、香料、调味剂、防腐剂等。投予路径可包括口服、经皮肤投予、腹腔内投予、静脉内投予、经鼻投予、或眼部投予等，较佳为口服方式。
上述的医药组合物可根据患者年龄、体重、健康状况、疾病种类、疾病的进展、患部等因素，由相关医疗人员依该技术领域中共通知识决定投予剂量。本发明的医药组成物亦可单独投予或与其他药剂共同投予，投予疗程应依据医师或相关人士依药学上例行方法实施。
上述的保健食品可针对设定的族群调整适当的活性成分含量，较佳调整为可每日服用的含量。外包装可标示建议使用量、特定族群(如孕妇、肾病患者)的使用标准及条件、或与其他食品或医药共同服用的建议事项，以使购买者在无医师、药师或相关执事人员指导下可在家自行服用而无安全疑虑。
试验例1：化合物促进心肌细胞再生活性的测定
肌球蛋白是心肌结构和功能的重要组成，其为肌球蛋白重链(myosin heavychain)组成，其中肌球蛋白重链α型(α-cardiac myosin heavy chain；α-MHC)是由MYH6基因编码的蛋白质，是心脏发育中早期表现的心肌细胞专一性基因，其主要在心房中表达，在心肌细胞的收缩功能中起着至关重要的作用，该基因向心脏提供转录调控事件的识别线索，来参与心脏细胞谱系诱导和维护。由于α-MHC白是心肌早期形成的重要蛋白质，因此可以α-MHC在心肌母细胞H9C2细胞株中的表现量多寡，作为评估试验物是否具有促进干细胞分化及心肌梗塞愈后保养功效的指标。
1.1H9C2细胞株的培养
H9C2细胞株，是大鼠的一种心肌母细胞(cardiac myoblast)，该细胞株购自于台湾食品工业研究所。此细胞株所使用的培养基为体积百分比为90％Dulbecco’s modifiedEagle’s medium(GibcoTM，Cat.12800017)含有1.5g/L碳酸氢钠(sodium bicarbonate；Sigma，Cat.S5761)以及体积百分比为10％胎牛血清(fetal bovine serum；GibcoTM，Cat.10437028)。该细胞株培养于37℃，含有体积百分比为5％二氧化碳的细胞培养箱。
1.2MTT细胞存活率测试
为确立不具有细胞毒性的合适化合物浓度，将H9C2细胞培养至9成满，随后接种1.5*104cell/well至24well细胞培养盘上，培养24小时后，各自加入浓度为0.2至30μg/mL的上述化合物1至化合物44以及DMSO(Sigma，Cat.D4540)作用48小时(各组别皆为3重复)，再使用PBS buffer(Phosphate buffered saline)清洗后加入0.5mg/mL的MTT(ThiazolyBlue Tetrazolium Bromide；Sigma，Cat.M2128)，放置37℃含体积百分比为5％二氧化碳的细胞培养箱反应4小时，随后可于显微镜下看见紫色结晶物。将上清液吸取去除后加入200μL/well的DMSO使其结晶物溶解析出，放置室温振荡10分钟，最后使用ELISAReader读取波长570nm的吸光值(吸光值为三重复的平均)。以DMSO组的吸光值作为100％，代表细胞存活率为100％。
在后续测定各化合物对促进心肌细胞再生与修复的影响时，即选用相对吸光值在80％至120％范围内的化合物浓度进行测试，如图1所示，如此可确保心肌细胞是在正常生长的情况下进行测试。
1.3细胞破碎收集
将H9C2细胞培养至9成满，随后接种1.5*104cell/well至24well细胞培养盘上，培养24小时后，各自加入上述化合物1至化合物44以及DMSO(各组别皆为3重复)作用48小时(各组化合物选用的浓度列于下表3中)，再以PBS buffer清洗后加入体积百分比为0.05％trypsin 200μL/well作用5分钟，随后加入细胞培养液终止trypsin反应，接着将含有悬浮细胞的溶液在4℃，1000rpm的转速下进行离心3分钟，再使用PBS buffer将沉淀回溶，重复同样的清洗步骤3次，最后将细胞充分混合在PBS buffer内，移至-80℃冰箱静置30分钟，再移置37℃水浴槽中至解冻，反复冻融3次致使细胞破碎，最后于4℃，3000rpm的转速下离心15分钟，收集上清液后置于-20℃冰箱保存。
表3：化合物1至化合物44的浓度
Figure BDA0001927996910000201
1.4α-MHC表现的测定
使用Mouse Myosin Heavy Chain 6,Cardiac Muscle Alpha(MYH6)ELISA Kit(MyBioSource，Cat.MBS7583946)进行α-MHC的含量测定，最后使用ELISA Reader读取波长450nm吸光值(吸光值为三次重复的平均)，以加入与化合物浓度相同DMSO组别的吸光值当作100％，算出化合物1至化合物44相对的α-MHC含量。
结果如图1所示，在H9C2细胞成长安全的情况下(即细胞存活率介于80％至120％间)，细胞在加入化合物1至化合物44任一者培养后，其α-MHC的含量相对于加入DMSO培养的组别都有上升的现象，由此可知，化合物1至化合物44确实能促进H9C2细胞提升α-MHC的表现量，显示上述化合物1至化合物44具有促进心肌细胞再生与修复的功效。
试验例2：化合物促进斑马鱼的心肌再生功效评估
斑马鱼心脏以冷冻方式进行区域(-30％)创伤可在21天内修复损伤，故实验使用成体斑马鱼作为研究心脏受损的实验动物。斑马鱼心脏受损后，再生过程可分为三阶段，初期由心肌细胞增生，第二阶段由心包膜细胞再生，最后阶段由血管内皮细胞再生。
为方便观察受测样品是否具有促进心肌再生与修复的功效，利用转殖基因斑马鱼(Tg-fli1-eGFP)进行实验，将转殖基因斑马鱼麻醉后进行心脏冷冻创伤手术。由于此转殖基因斑马鱼可于血管内皮细胞表现绿色荧光蛋白，透过心脏冷冻创伤后，受损细胞将无法继续表现荧光，借以评估心脏损伤面积大小。
2.1成年斑马鱼心室冻伤的诱导
以一端具有长约6毫米，宽约为0.8毫米的冷冻探针，对斑马鱼的心室进行创伤。在进行冷冻创伤之前，须将已麻醉的成年斑马鱼放在海绵的缝隙中，并使其腹侧朝上。在斑马鱼的两个胸鳍之间切开皮肤和肌肉，再将剪刀插入切口，并切开皮肤，在皮肤下方，以镊子轻轻打开细小的银色皮下组织以进入心脏，再用镊子切开切口，使斑马鱼的心室显露出来，随后以冷冻探针轻轻插入胸腔以触及心脏进行冷冻损伤。
在评估化合物是否促能进心肌再生与修复时，须将斑马鱼的心脏进行摘取以评估损伤的情况。心脏摘取的流程需先以通过胸部的鳃弓进行深而长的切口以进入心包腔，此时可见动脉球以及心室两种心脏结构，随后用动脉钳握住动脉球茎并自体腔拔出，进而将整个心脏从身体中切除，完成心脏摘除。
本发明中任何涉及斑马鱼心室冻伤的诱导以及斑马鱼心脏摘取的实验流程皆如同上述的实验流程进行。
2.2斑马鱼的心肌再生的功效评估
将转殖基因斑马鱼麻醉进行心脏冷冻创伤手术后，再喂食鱼只受测物7天，每天投予的剂量为12.5μg/g，第8天牺牲鱼只并进行心脏摘取，观察并计算心脏受损区域，进而评估测试物是否具有促进斑马鱼心肌再生与修复的功效。
由于转殖基因斑马鱼可于血管内皮细胞表现绿色荧光蛋白，因此可通过绿荧光表现的区域大小评估心肌细胞受损或是再生与修复的情况，并以无绿荧光表现的区域代表心肌受损的区域，计算该区域的面积占整个心脏面积的比例，即可得到创伤区域的百分比。
以受测物中仅含有溶剂作为空白组，喂食已接受心脏创伤的斑马鱼7天后，进行心脏损伤区域的计算，其受损区域的百分比为27％。在确立空白的损伤区域比例后，接着进行评估化合物对于心肌再生与修复的影响。将含有上述化合物1至化合物44(各化合物的浓度如表3所示)的受测物喂食已接受心脏创伤的斑马鱼7天后，进行各组别心脏损伤区域的计算，并与空白组的结果一同列于图2中。图2的实验数据显示，经过7天喂食含有上述化合物1至化合物44的受测物，斑马鱼的心脏创伤的比例与空白组相比皆有明显的减少，表示上述化合物1至化合物44确实有促进斑马鱼的心肌再生以及修复的功效。
根据本发明可作的不同修正及变化对于熟悉该项技术者而言均显然不会偏离本发明的范围与精神。虽然本发明已叙述特定的较佳具体事实，必须了解的是本发明不应被不当地限制于这些特定具体事实上。事实上，在实施本发明的已述模式方面，对于熟习该项技术者而言显而易知的不同修正亦被涵盖于权利要求范围之内。

Claims (16)

1.一种如化学式(I)所示的化合物：
Figure FDA0001927996900000011
其中X1为氢或未经取代的C1-C6的烷基；
X2为氧或胺基；
X3为氢、羟基或上述以-X2-(CO)-(Y)p-Z所示的取代基；
Y为C1-C6的伸烷基、C2-C12的伸烯基、C7-C18的伸烷基芳基或C6-C18的伸芳基；
Z为-COCH3、-COOH、-COOCH3、-OCOCH3、-NHCOOC(CH3)3、-F、-Cl、-Br或-I；
p为0或1。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，Z为-COOH、-COOCH3、-OCOCH3、-NHCOOC(CH3)3或-Cl。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，X2为
Figure FDA0001927996900000012
或-NX4-，X4为取代基
Figure FDA0001927996900000013
4.如权利要求1所述的化合物，其中，Y为伸丁基、伸乙烯基、伸苄基或伸苯基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，该化合物为下列化合物1至化合物15其中的一者所表示：
Figure FDA0001927996900000014
Figure FDA0001927996900000021
6.一种如权利要求1所述的化合物的制法，其是包括令反应物A以及反应物B在0℃至25℃的温度下进行反应，其中，反应物A为香豆酸衍生物、咖啡酸衍生物或肉桂酸衍生物；反应物B为酸类化合物、酸酐类化合物、酰氯类化合物或酯类化合物。
7.如权利要求6所述的制法，其中，反应物A为对香豆酸、咖啡酸、咖啡酸甲酯或4-氨基肉桂酸。
8.如权利要求6所述的制法，其中，反应物B为乙酰水杨酸、3-氯苯乙酸、叔丁氧羰基-γ-氨基丁酸、戊二酸酐、己二酸酐、甲基己二酸酰氯或富马酸单甲酯。
9.如权利要求6至8中任一项所述的制法，其中，反应物A以及反应物B是在0℃至25℃的温度、碱性环境下进行反应。
10.一种用于促进心肌再生的医药品，其包含如权利要求1至5中任一项所述的化合物与医药上可接受的载剂。
11.一种如化学式(II)所示的化合物用于制备促进心肌再生的医药品的用途；
Figure FDA0001927996900000031
其中R1为羟基、未经取代的C1-C6的烷基、未经取代的C1-C6的烷氧基、经取代的C1-C6的烷酸基、经取代的C7-C12的环烷酸基、经取代或未经取代的C6-C18的芳胺基、经取代或未经取代的C6-C18的酚基、经取代或未经取代的C6-C18的芳基、经取代或未经取代的噻吩基、经取代或未经取代的吡咯基、经取代或未经取代的吡啶基或经取代或未经取代的噻唑基；
R2为氢、羟基、未经取代的C1-C6的烷基、胺基、乙酰氧基、
Figure FDA0001927996900000032
或-X2(CO)-(Y)p-Z，R3为氢、羟基、未经取代的C1-C6的烷基、未经取代的C1-C6的烷氧基或-O-CO-(Y)p-Z，或者，R2以及R3相互连接形成
Figure FDA0001927996900000033
R4为氢、未经取代的C1-C6的烷氧基或
Figure FDA0001927996900000034
以A表示的环状结构为苯环、噻吩环或吡啶环；
X2为氧或胺基；
Z为-C5H4N、-COCH3、-COOH、-COOCH3、-OCOCH3、-NHCOOC(CH3)3、-F、-Cl、-Br或-I；
Y为C1-C6的伸烷基、C2-C12的伸烯基、C7-C18的伸烷基芳基或C6-C18的伸芳基；
p为0或1。
12.如权利要求11所述的用途，其中，X2为
Figure FDA0001927996900000035
或-NX4，X4为取代基
Figure FDA0001927996900000041
13.如权利要求11所述的用途，其中，R3为-CH3、
Figure FDA0001927996900000042
-NH2或-O-CO-(Y)p-Z。
14.如权利要求11所述的用途，其中，当R2为-X2(CO)-(Y)p-Z时，R1为羟基。
15.如权利要求11所述的用途，其中，当Y为伸烯基时，Z为-COOCH3。
16.如权利要求11所述的用途，其中，化学式(II)所示的化合物为下列化合物1至化合物44其中的一者所表示：
Figure FDA0001927996900000043
Figure FDA0001927996900000051
Figure FDA0001927996900000061
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