CN1113653C - 白三烯b4或其类似物作为抗病毒剂和抗肿瘤剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及白三烯B4(LTB4)，其变体和衍生物作为治疗剂以治疗或预防由人和动物病毒引起的病毒感染的用途。本发明也涉及LTB4，其变体和衍生物作为抗肿瘤剂以预防和治疗由肿瘤病毒引起的癌症和其它肿瘤疾病的用途。人和动物病毒是DNA病毒，如细小病毒科，乳多空病毒科，腺病毒科，疱疹病毒科，痘病毒科和嗜肝DNA病毒科的病毒；RNA病毒，如小RNA病毒科，披膜病毒科，正粘病毒科，副粘病毒科，冠状病毒科，呼肠孤病毒科，RNA肿瘤病毒科和线状病毒科的病毒，一般情况下，逆转录病毒是HIV-1和HIV-2。
Description
技术领域
本发明涉及白三烯B4(LTB4)的抗病毒活性，并涉及白三烯B4(LTB4)作为治疗由人和动物病毒引起之病毒感染的治疗剂的用途。
背景技术
很多折磨人类的重要传染病是由病毒引起的。一些传染病之所以重要是由于它们经常是致命的；这些传染病是狂犬病，天花，脊髓灰质炎，肝炎，黄热病，免疫缺损和多种脑炎。其它传染病也重要的原因是它们极具传染性，并会出现急性不适，如流感，麻疹，腮腺炎和水痘，以及呼吸道-胃肠道不适。如风疹的其它传染病和巨细胞病毒可导致先天性异常。最后，还有已知为肿瘤病毒的病毒，该病毒可导致人和动物的肿瘤和癌症。
在病毒中，疱疹病毒家族有很高的研究价值。疱疹病毒在自然界中极易传播，而且对人类极具病原性。例如，已知Epstein-Barr病毒(EBV)可导致重年后期，青春期或年轻人中的传染性单核细胞增多症。急性传染性单核细胞增多症的特点是咽喉疼痛，发烧，头痛，淋巴结病，扁桃体肿大和外周血中淋巴细胞的异常分裂。其它现象经常包括轻度肝炎，脾大和脑炎(参见MillerG.，病毒学，B.N.Fields和D.M.Knipe编，Raven出版社，1990，1921-1958页)。EBV也与两种形式的癌症有关：非洲Burkitt’s淋巴瘤(BL)和鼻咽癌(NPC)。在赤道非洲的地方性流行病区域，BL是最常见的童年期恶性肿瘤，在儿童中约80％的癌症是BL。尽管在北美白种人中只观察到适量的NPC，但NPC是中国南部26-55岁年龄段的人当中最常见的癌症之一。EBV与巨细胞病毒类似，也与移植后的淋巴增殖性疾病相关，该病是实体器官或骨髓移植后慢性免疫抑制的潜在致命的并发症。
另一种疱疹病毒，即单纯疱疹病毒1型(HSV-1)被鉴定为龈口炎的病原体。龈口炎的表现是发烧，咽喉疼痛和口腔溃疡及小泡损害。HSV引起的最严重的临床状态是原发性生殖器疱疹感染。尽管HSV-1能导致生殖器疱疹感染，但HSV-2是与此病相关的主要病毒。与这种HSV感染相伴随的是小水泡，脓疱和导致生殖器部分损害的溃疡，还可能会遇到尿潴留综合征。80％以上的人对HSV-1或HSV-2呈血清阳性，已经研究出的成果表明复发或病毒重新激活的频率高达60％。其它疾病也与HSV相关，所述疾病如皮肤感染和包括脉络膜视网膜炎和角膜结膜炎的眼感染。在美国，每年诊断出约30万例眼部HSV感染。
人疱疹病毒-6(HHV-6)对免疫系统的细胞具有显著的向性，因此，HHV-6感染可导致免疫应答的改变。现在已清楚地知道HHV-6是作为儿童初次感染的婴儿蔷薇疹(exanthem subitum)的病因。最新研究表明：相当比例的移植前呈血清阳性的器官移植受体显示出免疫抑制之后重新激活的血清学证据。非嗜异的单核细胞增多症类疾病和非甲非乙肝炎也与活跃的HHV-6感染有关。经常从患有人免疫缺损病毒(HIV)感染的患者中分离HHV-6。从HIV和HHV-6可寄生于相同的靶细胞中这一事实推测出：在HIV-血清阳性患者向有症状的AIDS发展的过程中，HHV-6感染可能起辅因子的作用。最新研究也暗示人疱疹病毒与HIV疾病密切相关。实际上，已发现一种主要出现于被HIV感染的人当中的肿瘤，即卡波西肉瘤(KS)具有传染性的病因学。尽管此病毒已被称为KS-相关的疱疹病毒，但其正式的分类可能是HHV-8。
自从本世纪80年代早期，已鉴定出一种新的疾病，并将它称之为获得性免疫缺损综合征(AIDS)。人免疫缺损病毒(HIV)属于逆转录病毒科家族，已知它是AIDS的病原体。人的HIV感染可导致多种疾病状态，如单核细胞增多症类综合征，长期无症状的感染和AIDS。AIDS相关疾病包括卡波西肉瘤，肺炎，慢性腹泻，脑膜炎，弓形体病，脑病，肝肠癌和B-淋巴细胞淋巴瘤。急性感染的有所区别的综合征包括淋巴结病，发烧，肌痛，关节痛，头痛，疲劳，腹泻，咽喉疼痛和神经学表现。
目前为人接受的是HIV由3种主要的途径传递：a)性接触，b)被污染的血液，c)由母亲向胎儿传播。通过病毒包膜蛋白gp120和细胞表面受体CD4的相互作用，人的多种器官和组织可被HIV侵害，包括骨髓，淋巴结，血液，脑和皮肤。
1993年底，据估计有1400万个个体已感染了HIV，到2000年时，此数字可高达2400万。目前，药物治疗仅局限于使用抗病毒药物(特别是3-叠氮-3’-脱氧胸苷，AZT)，也局限于很多偶发感染的治疗。然而，那些治疗在控制HIV感染方面仍不是完全有效，因此，用于治疗HIV感染的新分子的合成应给予足够的重视。
在所有传染性疾病中，疗法的效力经常取决于宿主的免疫应答，对于疱疹病毒而言尤其如此。实际上，在免疫减弱的患者中，所有疱疹病毒建立潜伏感染的能力导致非常高的重新激活感染发病率。在肾移植受体中，40％-70％重新激活了潜伏的HSV感染，80％-100％重新激活了CMV感染。在HIV阳性患者(AIDS)中也观察到这种病毒重新激活。
目前，用于治疗病毒感染的治疗剂的数目相对有限。治疗疱疹病毒感染中所用的主要化合物是碘苷，阿糖腺苷，无环鸟苷和丙氧鸟苷，最新使用的是泛西洛维，它在体内可转化为喷西洛维。它们的效力是有限的，并可导致很多副作用。据报道，在使用仅用于治疗眼部HSV感染的碘苷治疗的患者中，35％的患者有变应性反应。阿糖腺苷最常见的副作用是胃肠道不适(15％的患者)。无环鸟苷主要的副作用是肾功能的改变。由于无环鸟苷是既能掺入病毒DNA也能掺入宿主细胞DNA的核苷类似物，因此宿主细胞的正常分裂会受影响。丙氧鸟苷最重要的副作用是发生于约40％的AIDS患者中的嗜中性白细胞减少症和血小板减少症。
因此，迫切需要开发更有效的治疗剂以治疗病毒感染，同时具有较少的副作用。
白三烯B4(LTB4)[5S，12R-6，8，10，14(Z，E，E，Z)-廿碳四烯酸]是已知的天然分子。LTB4是衍生自5-脂氧合酶途径的廿碳四烯酸的代谢物。LTB4具有很多已报道的生物活性。具体地说，LTB4被认为是有效的前-炎性化合物；其最重要的生物活性是对白细胞的趋化和化学增活作用。实际上，已显示出LTB4在体外和体内都是人多形核白细胞，单核细胞和巨噬细胞的强有力的化学吸引剂(chemo-attractant)。LTB4也激活其它的白细胞功能，如脱粒和超氧阴离子合成。由于这些前-炎性效应，LTB4被认为是防御机制中推定的成分。另外，LTB4由如多形核白细胞，单核细胞和巨噬细胞的炎性细胞合成，也可由淋巴细胞合成。
LTB4也显示出可产生免疫调节的活性，实际上，在人外周血单核白细胞培养物中发现LTB4可诱导抑制性细胞的活性；被诱导的抑制性细胞的活性可抑制人淋巴细胞对促细胞分裂剂的增殖反应(Rola-PleszczynskiM.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm，1982，108：1531)。也已显示出LTB4可增强人类天生的细胞毒细胞活性，该活性针对的是K562红白血病细胞和未被感染或被单纯疱疹病毒1型(HSV-1)持续感染的人前列腺癌MA-160细胞(Rola-PleszczynskiM.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm，1983，113：531；GagnonL等人，细胞免疫学，1987，110：243)。其它研究显示除了LTB4，LTA4，LTD4外，5-过氧羟基(hydroperoxy)-廿碳四烯酸和15-过氧羟基-廿碳四烯酸也能增强人天生的杀伤细胞细胞毒性(Rola-PleszczynskiM.等人，前列腺素白三烯药物(Prostaglandins LeukotrienesMed)，1984，13：113；Bray，R.A.等人，免疫学杂志，1986，136：1783)。
结构与LTB4相关，被总称为前列腺素(前列腺素A，B，D，J，E和I)的分子家族已被多次阐明可在体外和体内系统产生抗病毒和抗癌活性。与LTB4相同，前列腺素衍生自廿碳四烯酸，但起源于不同的生物合成途径，即环加氧酶途径。
Sugiura等人于1987年8月25日公布的美国专利4,689,426中描述了与前列腺素A或D相关的环戊烯酮衍生物具有抗肿瘤和抗病毒活性。
尽管一些前列腺素显示出具有抗病毒活性，但它们会引起不必要的副作用，并显示出相对较低的活性。
很有必要提供具有较高效力，并且不存在已知抗病毒剂不必要的副作用的抗病毒剂。
发明内容
本发明的一个目的是提供抗病毒剂及其用途，其对于预防和治疗病毒感染会更加有效，并且不存在已知抗病毒剂不必要的副作用。
本发明的另一个目的是提供抗病毒剂，该抗病毒剂可用于预防或治疗由如逆转录病毒，乳头瘤病毒，腺病毒和疱疹病毒的肿瘤病毒引起的癌症。
本发明的另一个目的是提供抗病毒剂，该抗病毒剂可用于预防或治疗免疫抑制的病人和动物中的病毒感染。
本发明的另一个目的是提供抗肿瘤剂以治疗癌症。
根据本发明的一个方面，提供了药物可接受的治疗有效量的白三烯B4(LTB4)药剂用于预防或治疗人或动物中的病毒感染的用途。
根据本发明的另一个方面，提供了抗病毒的药物组合物，其中含有药物可接受的治疗有效量的LTB4药剂和药物可接受的载体。
因此，根据本发明提供了白三烯B4(LTB4)药剂作为例如抗疱疹病毒的抗病毒剂的用途，所述疱疹病毒选自由EBV，HSV-1，HSV-2，CMV，VZV，HHV-6，HHV-7和HHV-8组成的组中。
根据本发明提供了LTB4药剂作为抗HIV-1和HIV-2，以及抗其它人和动物病毒的抗病毒剂的用途，所述其它病毒包括但不限于属于微小RNA病毒的猪肠道病毒，或属于披膜病毒的牛腹泻病毒，或属于副粘病毒的牛呼吸道合胞病毒。
根据本发明提供了LTB4药剂作为抗病毒剂在与其它抗病毒剂联合以治疗人和动物的病毒感染中的用途，其它抗病毒剂包括但不限于干扰素-α，-β，-γ，肿瘤坏死因子α，丙氧鸟苷，无环鸟苷，阿糖腺苷，碘苷，泛西洛维3TC，克瑞克泛(crixivan)，奈韦拉平(nevarepine)和前列腺素或前列腺素类似物。
根据本发明提供了LTB4药剂作为抗病毒剂用于预防和治疗由如逆转录病毒，乳头瘤病毒，腺病毒和疱疹病毒的肿瘤病毒引起的癌症的用途。
根据本发明提供了LTB4药剂作为抗病毒剂与其它抗肿瘤剂联合以治疗由肿瘤病毒引起的癌症的用途，该其它抗肿瘤剂包括但不限于阿霉素，环磷酰胺和甲氨蝶呤。
根据本发明提供了LTB4药剂作为抗病毒剂以预防和治疗免疫抑制的病人和动物中的病毒感染的用途。
免疫抑制的病人包括接受器官或组织移植的病人，和接受免疫抑制剂治疗的病人，所述免疫抑制剂包括但不限于硫唑嘌呤，皮质类固醇，阿霉素，环磷酰胺和甲氨蝶呤。免疫抑制的病人也包括接受或未接受抗肿瘤的化学治疗剂治疗的任何形式的癌症或肿瘤疾病患者，所述治疗剂包括但不限于阿霉素，环磷酰胺和甲氨蝶呤。免疫抑制的病人也包括经抗炎症药剂治疗的炎症疾病的患者，所述抗炎症剂包括但不限于皮质类固醇，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤和环磷酰胺。免疫抑制的病人也包括休克或严重创伤的患者，或接受慢性血透析的患者，所述严重损伤包括但不限于烧伤。
根据本发明提供了LTB4药剂作为抗病毒剂与其它抗病毒剂联合以治疗免疫抑制的病人和动物的病毒感染的用途。
根据本发明提供了LTB4药剂作为抗肿瘤剂以治疗癌症的用途。
根据本发明提供了LTB4药剂作为抗肿瘤剂与其它抗肿瘤剂联合以治疗癌症的用途，其它抗肿瘤剂包括但不限于阿霉素，环磷酰胺和甲氨蝶呤。
根据本发明提供了LTB4药剂作为治疗剂单独或与其它抗细菌剂或抗真菌剂联合以抗革兰氏阳性和阴性细菌的感染或真菌感染的用途。
根据本发明提供了LTB4药剂作为抗病毒剂与其它药剂联合以预防和治疗人和动物中的病毒感染的用途，其它药剂包括但不限于粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，干扰素，肿瘤坏死因子α，白介素-3和白介素-5，这些药剂已显示出可引发白细胞合成LTB4或其它廿碳四烯酸代谢物(包括几种LTB4药剂)，并可加强LTB4药剂的抗病毒活性。
根据本发明提供了LTB4药剂作为抗病毒剂与视黄酸类(retinoids)联合以预防和治疗人和动物中的病毒感染的用途，视黄酸类药剂包括但不限于9-顺式-视黄酸和类似物(如13-顺式-视黄酸或全反式-视黄酸)，它们是视黄酸类受体的配体，并可加强LTB4药剂的抗病毒活性。
根据本发明提供了LTB4药剂作为抗病毒剂与非类固醇抗炎症药物联合以预防和治疗人和动物中的病毒感染的用途，所述抗炎症药物包括但不限于N-乙酰水杨酸，吲哚美辛，布洛芬，氟比洛芬和萘普生，它们是I型(组成型)和II型(诱导型)环加氧酶的抑制剂，可能对抑制人和动物施用LTB4药剂后潜在的副作用有用。
附图说明
图1表示LTB4对EBV诱导的团块(clump)形成的影响；
图2表示LTB4对EBV-诱导的Epstein-Barr核抗原(EBNA)蛋白的合成的影响；
图3表示LTB4对EBV颗粒产生的影响；
图4表示LTB4对HSV-1-诱导的胞质抗原的合成的影响；
图5表示LTB4对HSV-1颗粒产生的影响；
图6表示LTB4对被HIV-1感染的外周血单核细胞中逆转录酶活性的影响；
图7表示LTB4对细胞生存力的影响；和
图8A和8B表示LTB4和无环鸟苷对EBV-诱导的EBNA蛋白的合成的影响(A)，和对HSV-1-诱导的病毒蛋白质的合成的影响(B)。
i)LTB4
本发明的白三烯B4(LTB4)药剂是LTB4或某些结构相关的多不饱和脂肪酸，或与脂肪酸结构不相关的物质，这些药剂可刺激细胞合成LTB4或其它LTB4药剂，或者模拟它们的生物活性。它们是天然物质或是这种天然物质的类似物。所有的LTB4药剂都可通过文献中所述的化学合成方法获得，而且大部分可以购得。
LTB4药剂的例子见于“类二十烷酸(Eicosanoids)CRC手册：前列腺素和相关的脂质”，AnthonyL.willis编辑(CRC出版公司，BocaRaton，佛罗里达，美国)。
在本文中，术语“LTB4剂”指一种或多种如下多不饱和脂肪酸，它们除LTB4本身外，是LTB4的类似物，或LTB4或LTB4类似物的前体或代谢物：LTB4，14，15-二氢-LTB4，17，18-脱氢-LTB4，19-羟基-LTB4，20-羟基-LTB4，及其5(R)-羟基，5-酮基，5(S)-过氧羟基，5(R)-过氧羟基和5-脱氧类似物；LTA4；14，15-二氢-LTA4，17，18-脱氢-LTA4，5(S)-羟基-6，8，11，14(E，Z，Z，Z)-廿碳四烯酸(“5-HETE”)，14，15-二氢-HETE，17，18-脱氢-5-HETE及其5(R)-羟基，5-酮基，5(S)-过氧羟基，5(R)-过氧羟基类似物；12(R)-羟基-5，8，10，14(Z，Z，E，Z)-廿碳四烯酸(“12-HETE”)，5，6-二氢-12-HETE，14，15-二氢-12-HETE，17，18-脱氢-12-HETE及其12(S)-羟基，12-酮基，12(S)-过氧羟基和12(R)-过氧羟基类似物和12-氧代-5，8，10(Z，Z，E)-十二碳三烯酸，15(S)-羟基-5，8，11，13(Z，Z，Z，E)-廿碳四烯酸(“15-HETE”)，5，6-二氢-15-HETE，17，18-脱氢-15-HETE及其15(R)-羟基，15-酮基，15(S)-过氧羟基和15(R)-过氧羟基类似物。
术语LTB4剂也包括多不饱和脂肪酸的其它衍生物；一些是由环加氧酶途径，脂氧合酶途径(5-，12-和15-脂氧合酶)或细胞色素p450途径衍生的；其它的是天然形成的化合物的异构体，类似物或衍生物：12(S)-羟基-5，8，10(Z，E，E)-十七碳三烯酸；白三烯C4，D4和E4及其14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；白三烯C4，D4和E4及其14，15-二氢或17，18-脱氢类似物的N-酰基或N-烷基衍生物；所有异构的5，12-二羟基-6，8，10，14-廿碳四烯酸及其14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的5，6-二羟基-7，9，11，14-廿碳四烯酸及其14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的5，15-二羟基-6，8，11，13-廿碳四烯酸(包括5(S)，15(S)-二羟基-6，8，11，13(E，Z，Z，E)-廿碳四烯酸)及其17，18-脱氢类似物；所有异构的8-羟基-11(12)-环氧-5，9，14-廿碳三烯酸(包括肝氧灵A3(hepoxilinA3))及其5，6-二氢或14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的10-羟基-11(12)-环氧-5，8，14-廿碳三烯酸(包括肝氧灵B3(hepoxilinB3))及其5，6-二氢或14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的8，11，12-三羟基-5，9，14-廿碳三烯酸(包括三氧灵A3(trioxilinA3))及其5，6-二氢或14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的10，11，12-三羟基-5，8，14-廿碳三烯酸(包括三氧灵B3(trioxilinB3))及其5，6-二氢或14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的11(12)-环氧-5，7，9，14-廿碳四烯酸及其14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的11，12-二羟基-5，7，9，14-廿碳四烯酸及其14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的8(9)-环氧-5，10，12，14-廿碳四烯酸及其5，6-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的8，9-二羟基-5，10，12，14-廿碳四烯酸及其5，6-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的8，15-二羟基-5，9，11，13-廿碳四烯酸及其5，6-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的14(15)-环氧-5，8，10，12-廿碳四烯酸及其5，6-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的14，15-二羟基-5，8，10，12-廿碳四烯酸及其5，6-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的5-羟基-14(15)-环氧-6，8，10，12-廿碳四烯酸及其17，18-脱氢类似物；所有异构的5，14，15-三羟基-6，8，10，12-廿碳四烯酸(包括脂氧精B4(lipoxinB4))及其17，18-脱氢类似物；所有异构的5，6，15-三羟基-7，9，11，13-廿碳四烯酸(包括脂氧精A4(lipoxinA4))及其17，18-脱氢类似物；所有异构的5-羟基-5(6)-环氧-15-羟基-7，9，11，13-廿碳四烯酸及其17，18-脱氢类似物；所有异构的6，8，11，14-廿碳四烯酸及其14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的8-羟基-5，9，11，14-廿碳四烯酸及其5，6-二氢或14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的9-羟基-5，7，11，14-廿碳四烯酸及其14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的11-羟基-5，8，12，14-廿碳四烯酸及其5，6-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的12-羟基-5，8，10，14-廿碳四烯酸及其5，6-二氢或14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的15-羟基-5，8，11，13-廿碳四烯酸及其5，6-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的9-羟基-10，12-十八碳二烯酸；所有异构的13-羟基-9，11-十八碳二烯酸；12(R)-羟基-5，8，14(Z，Z，Z)-廿碳三烯酸；所有异构的5(6)环氧-或5，6-二羟基-8，11，14-廿碳三烯酸及其14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的8(9)-环氧-或8，9-二羟基-5，11，14-廿碳三烯酸及其5，6-二氢或14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的11(12)-环氧-或11，12-二羟基-5，8，14-廿碳三烯酸及其5，6-二氢或14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；所有异构的14(15)-环氧-或14，15-二羟基-5，8，11-廿碳三烯酸及其5，6-二氢或17，18-脱氢类似物。
术语LTB4也包括非-共价修饰的脂肪酸如LTB4剂的钠或钾盐变体。
术语LTB4剂也包括通过脂肪酸的耙官能团与可以与选定的官能团反应(产生例如LTB4剂的酯和醚衍生物)的有机衍生剂反应而引入分子中的修饰或引起分子内重排(如与羟基化的脂肪酸形成内酯)的变体。产生的化合物可以具有改变的生物活性和/或生物效力。因此，共价修饰的脂肪酸可以是具有降低的生物活性的前药，它在体内给药后缓慢转化为更有活性的分子(未衍生化的LTB4剂)。变体也可以是以将会导致化合物延缓安排(retarded disposition)的方式改变的LTB4剂的代谢稳定和生物活性类似物(降低代射和/或消除)在ω-端修饰的变体(如20，20，20-三氟甲基-LTB4)对ω-氧化(不饱和脂肪酸的降解代射过程)显示增加的阻力；在碳13至20的水平面在ω-端修饰的其它变体(如19-甲基-LTB4或19，19-二甲基-LTB4或19-氟-LTB4或19，19-二氟-LTB4或18，20-二氟-LTB4或20-氟-LTB4)可以对ω-氧化显示增加的阻力，而在羧酸端，在碳1，2，3或4的水平面修饰的变体(例如，3-硫代-LTB4，3-羟基-LTB4，3-甲基-LTB4或3，3-二甲基-LTB4或3-氟-LTB4或3，3-二氟-LTB4，或2，3-二氟-LTB4，LTB4甲基磺酰胺，LTB4甲基酰胺，1-四唑LTB4)，可以对β-氧化和/或消除(如通过4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸-敏感的有机酸转运蛋白摄取)显示增加的降解代谢阻力。在碳12修饰的其它变体，如12(R)-甲基LTB4，可以对11，12-双键的还原(LTB4的一种代谢途径)显示增加的阻力。其它变体是具有结构变化的LTB4剂的类似物，如在链长方面的变化(多至4个碳原子的链长增加或降低)，双键的加成，双键的饱和，双键几何方面的变化(顺式至反式或反过来)，双键与叁键的变化，一个或几个官能团构型的变化(R至S或S至R)，或其中一个或几个官能团或取代基要么被除去，要么被加入或变为其它官能团或取代基(包括但不限于过氧羟基，羰基，巯基，亚磺酰基，磺酰基，半胱氨酰基，谷胱甘肽基，半胱氨酰-甘氨酸，甲基，异丙基，苄基，氯，氟)，或其中一个或几个官能团和/或一个或几个双键的位置相对于ω-端移动了1，2或3个碳原子。LTB4剂可以是具有一种或几种上述结构修饰的变体。
LTB4剂和LTB4剂变体是结构上与LTB4相关的，并且以不同的亲和力与存在于各种白细胞(及其它细胞类)的LTB4(或其它相关的二十烷酸(eicosanoids)，包括但不限于5-HETE，LTD4，脂氧精(lipoxin)A4)的细胞表面结合位点，或LTB4的核结合位点，转录因子PPARα(过氧化物酶体增殖物一激活的受体α)(DevchandP.R.，等人，自然384：39，1996)，或LTB4的其它未知结合位点结合，导致LTB4和LTB4剂生物活性的表达LTB4剂和变体显示或可能显示与LTB4性质上相似的生物活性(但可能比LTB4本身有更多或更少的活性)并因此可以期望发挥类似于LTB4的抗病毒活性。LTB4剂及其变体包括在本发明的范围内。
术语LTB4药剂也包括在结构上不与LTB4相关的药剂，包括但不限于趋化，生肽甲酰基-met-leu-phe(fMLP)(和类似物如N-甲酰基-nle-leu-phe，N-甲酰基-met-leu-phe-苄基酰胺，N-甲酰基-met-leu-phe-甲基酯和N-甲酰基-Nle-leu-phc-nle-tyr-lys)。补体片段C5a和类似物，生物活性磷脂血小板-活化因子，1-O-十六烷基-2-O-乙酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸(和类似物如1-O-十八烷基-2-O-sn-甘油基-3-胆碱磷酸和1-O-十六烷基-2-N-甲基氨基甲酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸)，它们刺激或可能刺激不饱和脂肪酸在细胞中的释放(主要是花生四烯酸)并必然形成一种或几种LTB4药剂，并因而显示与LTB4类似的抗病毒活性。因此，上述在结构上不与LTB4相似的LTB4药剂包括在本发明的范围内。
术语LTB4药剂也包括可能含有两种或几种LTB4药剂的混合物或LTB4药剂和一种或几种活性等于或小于LTB4药剂异构体(位置，几何或光学异构体)复合的制剂。
术语LTB4药剂也包括针对LTB4受体的抗体，或针对抗LTB4或上述类似物之一或LTB4的变体产生之抗体的抗独特型抗体，希望它们能引发LTB4类生物学反应，如抗病毒作用。
ii)病毒感染
可用本发明的LTB4药剂治疗的病毒感染是由人和/或动物病毒引起的感染。
术语“人和/或动物病毒”欲包括但不限于一般的DNA和RNA病毒以及逆转录病毒。DNA病毒包括细小病毒科，乳多空病毒科，腺病毒科，疱疹病毒科，痘病毒科和嗜肝DNA病毒科。RNA病毒包括小RNA病毒科，披膜病毒科，正粘病毒科，副粘病毒科，冠状病毒科，呼肠孤病毒科，RNA肿瘤病毒科和线状病毒科。
已研究了LTB4抗两种疱疹病毒，即EBV和HSV-1，和抗HIV的抗病毒活性。在不同浓度的LTB4存在或不存在的情况下培养人外周血单核细胞。培养10-12天后，评价两个参数：一是团块(clump)或玫瑰花结的形成，它在形态学上可鉴定被EBV感染的细胞；二是在被EBV感染的细胞中合成的病毒抗原，即Epstein-Barr核抗原(EBNA)的存在。所得结果表明LTB4可显著影响团块的形成。类似地，30nMLTB4可使EBNA-阳性细胞的百分比降低56％以上，而浓度为100nM的LTB4可使相应的百分比降低70％以上。用HSV-1和HIV-1也能得到类似的结果。实际上，细胞培养物中LTB4的存在(100nM)可强烈抑制特异性HSV-1抗原的合成达60％以上，在被HIV-1感染的PBMC中，抑制逆转录酶活性达70％以上。有趣的是，在所有细胞培养物中，细胞的存活力与相同时间期内培养的未经刺激的细胞(对照)的存活力差不多，这表明LTB4对细胞未产生直接的细胞毒效应。另外，还发现LTB4可抑制B95-8细胞中产生的新的EBV颗粒的形成(＞80％)。使用Vero细胞和J1.1细胞，分别观察到LTB4对HSV-1(75％抑制)和HIV-1(＞55％抑制)也有此效应。在体内实验模型中(裸鼠)，对于接受LTB4(10μg腹膜内)治疗的动物而言，接种HSV-1产生的皮肤损害较小，并且消失得更快。这些结果清楚地说明LTB4产生了很强的抗两种疱疹病毒和HIV-1的抗病毒作用，也产生了体内抗HSV-1的保护性作用，而对未被感染的细胞没有细胞毒作用。
检测了一些LTB4药剂(非LTB4自身)，发现它们在体外对HSV-1或EBV产生了抗病毒作用。当被加入细胞培养基中时(在7-10天的保温期内，以100pmol/ml的浓度分4次连续加入)，LTB4药剂20-羟基-LTB4，12(R)-HETE，14，15-二氢-LTA4甲基酯和N-甲酰基-met-leu-phe可抑制HSV-1感染外周血单核白细胞(通过HSV-1抗原的存在评估)，或抑制Vero细胞中HSV-1颗粒的产生达40％或更高。在相同的实验中，使用浓度高10倍的抗病毒剂无环鸟苷也有类似的作用。LTB4药剂5(S)，15(S)-二羟基-6，8，11，13-(E，Z，Z，E)-廿碳四烯酸(5，15-二HETE)，14，15-二氢-LTA4甲基酯，LTB4甲基酯和N-甲酰基-met-leu-phe可抑制EBV感染外周血单核白细胞(通过EBV抗原EBNA的存在评估)，或抑制B95-8细胞中EBV颗粒的产生达40％或更高。尽管LTB4药剂的抗病毒作用机制是未知的，但观察到的一些LTB4药剂，尤其是5，15-二HETE(它是LTB4细胞膜受体微弱的刺激物)的抗病毒活性暗示：LTB4药剂作用的位点可能不是LTB4的细胞表面受体，而是LTB4的细胞内(核)结合位点，即由转录因子过氧化物酶体增殖物-激活的受体(PPARα)。实际上，已知PPARα对很多种亲脂的分子有反应，所述分子包括不饱和脂肪酸，降血脂药物(贝丁酯(fibrates))，糖皮质激素，前列环素(PGI2)稳定的类似物伊落前列素(Iloprost)和生物异源物质(Xenobiotics)，这显示出PPARα结合位点-配体相互作用的相对低的选择性。因此，看上去如5，15-二HETE的亲脂化合物似乎能成为PPARα的配体，5，15-二HETE是LTB4结构密切相关的类似物(这两种化合物都是廿碳四烯酸的二羟基化衍生物)。实际上，结构与LTB4相关的广泛的不饱和脂肪酸可能都可与PPARα结合。PPAR组成了转录因子家族，该家族控制涉及脂质代谢(包括脂肪酸的降解)的多种酶的表达，因此可控制脂质的稳态。由于病毒复制意指含有脂质之结构(衣壳，包膜)的形成，LTB4药剂对PPARα的激活作用可通过干扰病毒的装配过程以产生抗病毒作用。有趣的是SteinhartW.L.等人(病毒学，70：241，1976)和MehlJ.K.等人(Antimicrob.AgentsCh.18：269，1980)以前已报道了氯贝丁酯和降脂异丙酯(两种已知可激活PPARα的降血脂药物)在体外对HSV-1的抗病毒活性。然而，很明显LTB4与PPARα的结合和对PPARα的激活可引发仍未知的细胞事件，所述事件导致抗病毒活性；另外，不排除LTB4药剂可结合和激活其它转录因子。
值得注意的是在病毒复制的体外试验中，丙氧鸟苷的IC50值显示为1和2.4μM(分别针对EBV和HSV)(Matthews和Boehms，RevInf.Dis.，1988，10，增刊3：490)。初步的比较研究显示：与无环鸟苷相比，LTB4在体外产生了强有力的抗病毒活性。可以修饰LTB4的结构以提供具有甚至更高的抗病毒活性的分子，或者具有增强的生物利用率(例如降低的亲脂性或对体内代谢增强的抗性)的分子。
因此，此结果表明LTB4对于治疗人和动物的病毒感染是有用的。由于这些数据表明LTB4产生了抗三种类型病毒的抗病毒活性，因此对一种类型的病毒而言，LTB4不是特异性的，希望LTB4对于治疗任何类型的病毒引起的病毒感染都是有用的。
我们发现当在体外检测时，前列腺素(A，B，D，J，E和I)在摩尔基础上比LTB4的活性低。
iii)剂量范围
所施用的LTB4的治疗有效量随所用的特殊LTB4药剂，施用的类型或模式，其它活性化合物的同时施用，宿主的年龄和大小，感染的类型，严重程度和传播，个体患者的反应等等的变化而变化。当施用LTB4时，需施用足够的剂量以在血浆中得到约1nM-1000nM，通常约为200nM的有效峰或稳态浓度，该浓度如体外实验(见实施例I-IV)中被发现为有效(在抗病毒活性方面)的LTB4浓度所暗示。因此，临床医生考虑到所有上述规则之后即可确定LTB4药剂的有效剂量。当施用LTB4药剂而不是具有不同生物活性的LTB4时，有效峰或所需的稳态浓度可以不同，例如达到10μM。通过如Marleau等人，免疫学杂志，150：206，1993和Marleau等人，英国药理学杂志，112：654，1994中所述的药物动力学研究可测定在血液中得到所需浓度所必需的药剂剂量。
iv)药物组合物
可使用任何适当的施药类型或模式给哺乳动物，尤其是人提供有效剂量的本发明的LTB4药剂。例如，可使用口服，非肠道和局部施药。剂量形式包括片剂，胶囊，粉末，溶液，分散剂，悬浮液，乳剂，软膏和气雾剂。
本发明的药物组合物含有作为有效成分的LTB4药剂，和药物可接受的载体和任选的含有其它治疗成分。
应理解可在体内以多种方法使用LTB4药剂，根据任何已知的制备在药物学上有用的组合物的方法将LTB4药剂配制成药物组合物。用此方法将脂肪酸与药物可接受的载体混合，包括人蛋白质，如人血清白蛋白的适当的载体和它们的配制描述于例如Remington药物科学(第16版，Osol，A编辑，Mack，Easton，PA[1980])。为了形成适于有效施用的药物可接受的组合物，这种组合物可含有治疗有效量的LTB4药剂或导致抗病毒活性的量的LTB4药剂，以及适当量的载体，体内药物学研究可测定抗病毒作用所需的量。
LTB4药剂可被配制成无菌的适于静脉内或动脉内施用的治疗用的药物组合物。产物可以是无溶剂的形式，并准备通过加入适当的载体或稀释剂以重建使用，或者也可以是水溶液或有机溶液的形式。
为了重建本发明的无溶剂产物，可以使用无菌的稀释剂，该稀释剂中可含有一般情况下被认为是近于生理条件的物质。在此方法中，无菌稀释剂可含有盐和/或缓冲剂以达到生理上可接受的张力和pH，如含有氯化钠，磷酸盐和/或生理上可接受的和/或使用安全的其它物质。
当作为水溶液使用时，药物组合物多半含有很多上述用于重建无溶剂产物的相同物质。当在有机溶剂的溶液中使用时，含有脂肪酸的少量溶液将被含有很多上述用于重建无溶剂产物的相同物质的水溶液稀释，因此，药物组合物多半含有很多上述用于重建无溶剂产物的相同物质。
可以以例如注射用的无菌溶液，或被胶囊化(如在脂质体中)或被包埋(如在栓剂中)以较缓慢地长期释放的方式使用在本发明的方法中有用的LTB4药剂。
LTB4药剂可以与其它药剂联合使用，所述其它药剂包括但不限于抗病毒剂，抗癌剂，免疫抑制剂，抗炎症剂，细胞因子，视黄酸类和能降低LTB4的摄取，消除或代谢的化合物，如丙磺舒或氯贝丁酯。
当受试的LTB4药剂作为抗病毒剂被施用给宿主时，可通过例如注射，栓剂等等动脉内，静脉内，腹膜内，皮下，肌内施用该药剂。由于大多数LTB4药剂的高花费及其化学稳定性，LTB4的注射可代表给病人施用本发明组合物以得到较好的剂量控制的最为有利的方式。通过注射施药的模式包括连续灌注以及单次或多次大丸剂(boluse)。假设循环中一些LTB4药剂的半衰期短(Marleau等人，英国药理学杂志，112：654，1994)，它们作为单次或多次大丸剂给药可能意指同时使用延迟LTB4药剂消除和/或抑制其代谢的药剂，或者使用在循环中具有延长的半衰期的LTB4药剂类似物。有用的施药类型或模式也包括使用可植入体内的泵，用于将药剂不断地注入血管或不同的位点，如腹腔或皮下。这种技术公开于治疗肝癌的Cecil药物课本(第164章，第19版，1992)中。利用含有LTB4药剂的膏药经真皮给药也是一种有用的给药模式。
可使用另外的药学方法控制作用的期限，例如，通过使用大分子络合或吸收药剂可得到控释制品。通过选择适当的大分子(例如聚酯，多氨基酸，聚乙烯，吡咯烷酮，乙烯-乙烯基乙酸酯，甲基纤维素，羧甲基纤维素，鱼精蛋白硫酸酯或血清白蛋白)，适当的大分子浓度，以及掺入的方法可达到受控传递。通过此方法可控制药剂的释放。
另一种对于控制控释制品的作用期限可能有用的方法是将药剂掺入聚合物颗粒中，所述聚合物如聚酯，多氨基酸，水凝胶，多乳酸或乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物。
除了将受试的脂肪酸掺入聚合物颗粒外，也可以将这些物质包埋于例如通过团聚技术或界面聚合制备好的微胶囊(例如分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚甲基甲基丙烯酯微胶囊)中，胶态药物传递系统(例如脂质体，白蛋白微球体，微乳，纳颗粒(nanoparticle)和纳胶囊(nanocapsule))中或巨乳液(macroemulsions)中。这种技术公开于Remington药物科学(第16版，Osol，A编辑，Mack，Easton，PA[1980])。
组合物包括适于口服或非肠道给药的组合物，它们便于以单位剂量的形式存在，可通过制药技术领域中众所周知的任何方法制备所述组合物。
在实际应用中，可根据常规药物学复合技术将LTB4药剂作为紧密的混合物中的活性成分与药物学载体相混合。根据给药所需的制剂形式可利用多
种形式的载体。在制备口服剂量形式的组合物时，可使用任何平常的药物介
质，例如在如悬浮液的口服液体制剂的情况下可使用水，二醇，油，醇，增
味剂，防腐剂，着色剂等等；还可使用酏剂和溶液；或在如粉末，胶囊和片
剂的口服固体制剂的情况下可使用如淀粉，糖，微晶纤维素的载体，稀释剂，
成粒剂，润滑剂，结合剂，崩解剂等等。如有必要，可通过标准的含水或不
含水的技术包被片剂。
适于口服的本发明的药物组合物可以以独立的单位存在，如各含有预定
量LTB4药剂的胶囊，扁囊剂或片剂，粉末或颗粒，或含水液体，不含水液
体，水包油乳液或油包水乳液中的溶液或悬浮液。通过任何药学方法都可制
备这种组合物，这种方法包括将LTB4药剂与包括一种或多种必需成分的载
体联合的步骤。一般地说，通过均匀地和紧密地将LTB4药剂与液体载体或
精细分开的固体载体或这两种相混合，然后如有必要，将产物按所需的形式
成形，即可制备组合物。例如，通过任选地用一个或多个附加的成分压模可
制备片剂。通过在适当的机器中压制可制备压缩的片剂，将自由流动形式的
活性成分，如粉末或颗粒任选地与结合剂，润滑剂，惰性的稀释剂，表面活
性剂或分散剂混合。通过在适当的机器中压制可制备压缩的片剂，用惰性的
液体稀释剂使粉末状化合物变得潮湿。
应理解LTB4药剂以药理学或生理学可接受的量被施用，应理解所用的
量应对病人无害，或所用量对个体病人的任何有害的副作用应远小于其有利
的作用。类似地，LTB4药剂应以治疗有效量被施用，应理解所用量要迎合
欲达到的治疗目的，并提供施用LTB4药剂可得到的益处。
具体实施方式参考下列实施例将更易于理解本发明，给出实施例是为了阐明本发明，
而不是为了限制本发明的范围。
实施例I
检测外周血单核细胞中EBV-诱导的团块(clump)形成和EBNA的合成
团块形成
经BoyumA.(Scand.，免疫学杂志，1976，5(5)：9)以前所述的葡聚糖
沉降和Ficoll-PaqueTM梯度离心之后，从健康的供体体内得到外周血单核
细胞(PBMC)。在病毒滴度为107个转化单位(TFU)/ml的传染性EBV毒株B95-8存在时，将细胞重新悬浮于添加了10％热灭活的胎牛血清(FCS)的RPMI-1640培养基中。简而言之，同时用不同浓度的LTB4，即分别为0.3，3.0和30nM的LTB4处理(单次加入)被EBV感染的PBMC。在96孔-培养板中培养细胞(106个细胞/ml，200μl/孔)12天，用反转显微镜(100×)评价可表征被EBV感染之细胞的团块形成(图1)。
在微量培养板中培养细胞，对各个孔中的团块计数。结果显示出代表两个(2)其它实验中的一个实验中每个孔中团块的平均数目+S.D.，NS：未经刺激的细胞。
检测Epstein-Barr核抗原(EBNA)
在类似的实验中，用EBV感染PBMC，并在存在或不存在LTB4的条件下培养细胞(CascadeBiochemLtd.，Berkshire，U.K.)(在培养的第0，3，6和9天加入到图2所示浓度的LTB4)。培养10天后，收获细胞以测定EBV感染所致的Epstein-Barr核抗原(EBNA)的存在。按ReedmanB.M.和KleinG.(Int.J.Cancer，1973，11：499)所述的方法制备细胞涂片，固定并通过抗-补体免疫荧光(ACIF)试验检测EBNA。通过将50μl经洗涤细胞的浓缩悬浮液(2×106/ml)涂在干净的玻片上，风干并用冷丙酮(-20℃)固定10分钟。EBV血清阳性供体的人血清(50μl)被用作补体的来源。在室温下，潮湿的室中将玻片保温45分钟，然后用磷酸盐缓冲盐水(PBS)将玻片洗涤3次，并在室温下，潮湿的室中用50μl异硫氰酸荧光素(FITC“异构体I”)-偶联的山羊IgG组分抗-人补体C3(CappelResearchProducts，Durham，NC)将玻片染色60分钟。用PBS洗涤玻片(3次)，在1∶1的PBS∶甘油中固定并检测，分别使用Raji和U937细胞作为阳性和阴性对照。30nM的LTB4使EBNA-阳性细胞的百分比降低了55％以上，100nM的LTB4使相应百分比降低了70％以上(图2)。图2所示的结果是6个(6)其它实验的代表。未暴露于EBV的细胞未显示出可测的EBNA抗原。
EBV颗粒的合成
为了评价LTB4对新合成的病毒颗粒产生的影响，在存在或不存在LTB4的条件下将其中可复制EBV的B95-8细胞(在培养的第0，5和10天加入图3所示浓度的LTB4)培养14天。在添加了10％热灭活的胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基中培养细胞。当细胞的存活力＜20％时，收获无细胞的上清液，并通过0.45μm孔径的滤器过滤，通过超速离心(38,000×g，160分钟，4℃)进一步浓缩病毒颗粒。通过对PBMC的ACIF试验测定病毒滴度并表示成每ml的转化单位(TFU/ml)。然后用这些不同的EBV制品感染PBMC，并通过免疫荧光(ACIF试验)评估EBNA的存在。如EBNA抗原阳性细胞的减少(分别为70％和85％)所示，30nM和100nM的LTB4可强烈抑制EBV颗粒的产生(图3)。图3所示的结果是3个(3)其它实验的代表。
实施例II
检测外周血单核细胞的HSV-1感染
检测特异性的HSV-1抗原
如实施例1所述，用TCID50为107/ml的HSV-1(McIntyre毒株)感染PBMC，并用或不用不同浓度的LTB4处理(在培养的第0，2和4天加入图4所示浓度的LTB4)。培养5天后，使用单克隆抗体(H62)(ImmunoCorp，蒙特利尔，加拿大)，通过免疫荧光评价被感染细胞的胞质中合成的特异性HSV-1相关抗原的存在。在100nM的LTB4存在时，病毒抗原的合成被抑制60％(图4)。图4所示的结果是5个(5)其它实验的代表。通过在免疫荧光试验中使用特异性的抗血清(得自慢性感染的供体)可得到类似的结果(75％的抑制)。
HSV-1颗粒的合成
为了评价LTB4对HSV-1颗粒合成的影响，使用Vero细胞(得自ATCC)进行实验。在添加了10％热灭活的FBS的M-199培养基(Gibco)中培养细胞。当细胞80％铺满时，弃去上清液，在添加了2％热灭活的FBS的M-199培养基中用HSV-1(TCID50为107/ml)感染贴壁细胞，并用或不用LTB4处理(在培养的第0，1和3天加入图5所示浓度的LTB4)。培养5天后，收获无细胞的上清液，并通过0.45μm孔径的滤器过滤，通过超速离心(38,000×g，160分钟，4℃)进一步浓缩病毒颗粒。将浓缩的病毒制品悬浮于M-199培养基中，然后用这些不同的HSV-1制品感染新鲜培养的Vero细胞，通过使用特异性抗血清或H62单克隆抗体的免疫荧光评价被感染细胞的百分比。如HSV-1抗原阳性Vero细胞的减少(分别为60％和70％)所示，30nM和100nM的LTB4的存在可强烈抑制HSV-1颗粒的合成(图5)。图5所示的结果是4个(4)其它实验的代表。通过感染PBMC可得到类似的结果。
体内测定HSV-1的感染
在体内实验模型中评价LTB4的抗病毒作用-在此研究中使用了裸鼠(SKHI系，得自CharlesRivers，5-6周龄的雌性)。通过0.22μm孔径的滤器过滤溶于乙醇中的LTB4储存液(得自CascadeBiochemLtd.，Berkshire，U.K.)，在NaCl0.9％+含有0.01％BSA的葡萄糖5％(50∶50，v/v)中以10μg/100μl的浓度制备LTB4稀释液。
为了接种病毒，固定小鼠，用27号针头以交叉划线的方式在小鼠后背的小区域划伤6次。在划伤皮肤区域使用40μl病毒悬浮液(HSV-1毒株E-377，107TCID50/ml)，使用塑料头将病毒悬浮液在皮肤上摩擦20秒，由接种病毒诱导的感染产生了皮肤损伤，早至接种后的第3天在接种位点即出现了所述损害，并先朝小鼠侧面然后朝小鼠腹部发展成4-5mm宽的损伤带。一般情况下，接种后5-6天损伤完全展开并形成从脊柱区域向腹部中央延伸的连续带。被HSV-1感染的小鼠中也出现如后肢炎症，极瘦和显示降低的活性水平(嗜眠症)的症状。在此模型中，接种HSV-1后，动物可能死于脑炎。
在接种病毒之前立即(第0天)和在接种后的第1，3，5，7和9天，腹膜内注射LTB4(使用1ml注射器和23号针头)。分5组饲养小鼠，组(5只动物/组)由下列组成：1)未接种的小鼠(这些动物后背的小区域被划伤，并用40μlMEM培养基摩擦)，2)用接受了NaCl：葡萄糖+0.01％BSA腹膜内注射的HSV-1接种小鼠，和3)用接受了溶于NaCl：葡萄糖+0.01％BSA中的LTB4腹膜内注射的HSV-1接种小鼠。1天2次观察小鼠以测定皮肤损伤，评估其它症状和死亡率。
所得结果表明LTB4在体内产生了抗HSV-1感染的保护性作用。如表1所示，未被感染的动物(第1组)行为正常，安度14天的实验期；由皮肤划伤引起的损害在3或4天内消失。被HSV-1感染的动物(第2组)出现了损害(如上所述)，在第4-8天之间损害最大(长度)；与此同时，此组中的小鼠显示出后肢炎症，极瘦，当触摸时很不活跃，近乎迟钝。被HSV-1感染并经LTB4处理的动物(第3组)在第0-4天也出现了损害，但比在第2组动物中观察到的要小很多(小80％)，从第8天起消除。另外，在整个实验过程中，未观察到后肢炎症和极瘦的症状，未注意到动物一般状况下的恶化，当按对待第1组动物的方式处理时，动物在笼中一直活跃。在实验过程中所有动物都存活；在第14天处死所有存活的动物。
表1
LTB4在体内对单纯疱疹病毒1型感染的影响
| 组 | 被感染皮肤的损害大小(cm)/与感染相关的症状1 | 第14天的存活率 | |||
| 未被感染被HSV-1感染被HSV-1感染+LTB4处理 | 第4天 | 第6天 | 第8天 | 第10天 | 100％80％100％ |
| 0/01-3/1≤0.5/0 | 0/03-5/21-3/0 | 0/02-5/31-3/0 | 0/01-2/2≤0.2/0 | ||
1观察到的被HSV-1感染的小鼠的症状：a)后肢的炎症(肿胀)；b)极瘦(肉眼观察)；c)降低的活性(嗜眠症)。
评分：1：症状a；2：症状a+b；3：症状a+b+c。
实施例III
检测外周血单核细胞的HIV-1感染
也评价了LTB4对HIV-1感染的抗病毒特性。
被HIV-1感染的细胞中的逆转录酶活性
以106个细胞/ml的密度将PBMC重新悬浮于培养基(添加了10％FBS的RPMI-1640)中，在37℃下，5％CO2的气氛中，在3μg/ml的PHA-P(Sigma，St.Louis，MO)和30U/ml的重组人IL-2存在时将细胞培养2-3天。以1×106个细胞/ml的密度重新悬浮经PHA刺激的PBMC，并在缺乏或存在浓度渐增的LTB4(0，30，100和200nM)时，用HIV-1IIIB感染细胞(多种感染复数：传染性病毒颗粒数目/靶细胞)。1周换2次培养基，每次换培养基时加入适当量的LTB4。在特异性的时间期冷冻无细胞的培养物上清液直至检测。通过逆转录酶或p24测定法监控病毒复制。
由急性感染的细胞制备病毒储存液，简单地说，用HIV-1IIIB感染Molt4克隆8。在病毒产量最高时和看到广泛的细胞致病作用之前，以300×g离心细胞5分钟，以2000×g澄清含有病毒的上清液30分钟，并通过0.45μm的纤维素醋酸酯膜过滤以除去细胞碎片，随后，以等分试样将含病毒的上清液储存于-80℃中。通过使用高度敏感的MT-4细胞系的终点稀释的微量测定法进行感染性的滴定。
逆转录酶测定
用50μl的无细胞上清液测定酶活性，所述上清液中加入了10μl的A溶液(5mM二硫苏糖醇，50mMKCl，0.05％TritonX-100)和40μl的B溶液(5mMMgCl2，0.5MEGTA，0.04mg聚(rA)-寡(dT)12-18，3mCi[3H]TTP(40-70Ci/mmol))。在37℃下保温1小时后，用1倍体积的含有0.15％焦磷酸盐和1.66％三氯醋酸的溶液沉淀样品，然后通过使用细胞收获系统将细胞过滤到玻璃纤维滤器上。干燥滤器，在液体闪烁计数器(1205/1204BSβ-板；WallacOy，Turku，芬兰)中测定放射性，进行3次重复测定。
酶p24试验
使用商购的酶联免疫吸附测定(OrganonTeknika，Durham，NC)定量测定主要的病毒核心p24蛋白。
当培养基中存在LTB4时，培养2周后评价的PBMC中HIV-1的病毒活性降低了70％以上(见图6)。图6中所示的结果是3个(3)其它实验的代表，通过监测上清液中p24的释放可得到类似的结果。
HIV-1颗粒的合成
用J1.1细胞系进行此套实验，J1.1细胞系是衍生自母细胞系JurkatE6.1的被潜伏注入的细胞系(latently injected cell line)。以106个细胞/ml的密度将J1.1细胞重新悬浮于培养基(添加了10％FBS的RPMI-1640)中，并在缺乏或存在浓度渐增的LTB4(0，30，100nM)时，用佛波酯PMA(20ng/ml)刺激上述细胞。培养开始后24小时再加入LTB4(至相同的浓度)。培养48小时后，收集无细胞的上清液，通过终点滴定试验定量测定传染性HIV-1颗粒的存在。
终点滴定试验(TCID50)
使用4个平行系列的10倍稀释的无细胞上清液，在平底微量培养板中进行终点滴定。与MT-4细胞保温5-7天后，收集无细胞的上清液，使用商购的酶测定检测主要的病毒核心p24蛋白。通过Reed和Muench的方法计算TCID50。
本发明人的结果清楚地表明100nM的LTB4将J1.1细胞中HIV-1颗粒的合成抑制了55％-79％(表2)。
表2
LTB4对J1.1细胞中HIV-1颗粒合成的抑制
| 实验 | 未经处理 | 经LTB4处理30nM | 经LTB4处理100nM |
| 123 | 1000111434630 | 511(49％)575(50％)2053(56％) | 447(55％)448(61％)981(79％) |
用或不用LTB4处理J1.1细胞
1通过如实施例III所述的终点滴定试验(TCID50)评价的病毒颗粒数目，括号中的数目表示LTB4诱导的抑制作用的百分比。
实施例IV
LTB4细胞毒性的测定
在实施例I和II所述的细胞培养中，通过台盼蓝染料排斥试验评估浓度达30nM的LTB4的细胞毒作用，发现LTB4未产生细胞毒作用(图7)。通过台盼蓝染料排斥试验评估细胞存活力；所得值(得自3个实验中的1个代表)描述了细胞培养中的平均细胞存活力(n＝24)。
实施例V
LTB4和无环鸟苷对HBV感染的抗病毒作用
在微量培养板(96孔)中以2×105个细胞/孔的密度培养PBMC(106个细胞/ml)，并分别如实施例I和II所述，用EBV(107 TFU/ml)或HSV-1(107TCID50/ml)感染细胞。感染后1小时，用LTB4(100nM)或无环鸟苷(1000nM)处理细胞培养物，每培养48小时加入药物。分别在第7和6天，通过如实施例I和II所述评价病毒抗原的合成(图8a和8b)来评价EBV和HSV-1的感染。图8A和8B所示的结果是源于代表4个(4)其它实验的1个。仅检测了1μM的无环鸟苷。
通过对36个培养物进行免疫荧光试验来检测病毒抗原。
尽管结合了本发明的具体实施方案来描述本发明，但应理解可以进一步地修改，而且此应用欲覆盖根据一般发明原理的任何的变化，用途或适应，并包括本发明所属领域内已知或常规操作可接受的对本发明的背离，这一点可适用于前文所述的必要技术特征，并在所附权利要求书的范围之内。
Claims (17)
1.LTB4药剂用于制备预防或治疗人或动物中的病毒感染抗病毒剂中的应用。
2.根据权利要求1的应用，其中所述病毒感染是选自由DNA病毒，RNA病毒和逆转录病毒组成的组中的人或动物病毒的感染。
3.根据权利要求2的应用，其中所述病毒是DNA病毒，它选自由细小病毒科，乳多空病毒科，腺病毒科，疱疹病毒科，痘病毒科和嗜肝DNA病毒科组成的组中。
4.根据权利要求2的应用，其中所述病毒是疱疹病毒科的病毒，它选自由EBV，HSV-1，HSV-2，CMV，VZV，HHV-6，HHV-7和HHV-8组成的组中。
5.根据权利要求2的应用，其中所述病毒是RNA病毒，它选自由小RNA病毒科，披膜病毒科，正粘病毒科，副粘病毒科，冠状病毒科，呼肠孤病毒科，RNA肿瘤病毒科和线状病毒科组成的组中。
6.根据权利要求2的应用，其中所述病毒是牛腹泻病毒，猪肠道病毒，副粘病毒科或牛呼吸道合胞病毒。
7.根据权利要求1的应用，其中所述LTB4药剂是5S，12R-6，8，10，14-(Z，E，E，Z)-廿碳四烯酸。
8.根据权利要求2的应用，其中所述人病毒是选自HIV-1或HIV-2的逆转录病毒科的病毒。
9.根据权利要求1的应用，其中所述LTB4药剂与一种或几种不同的抗病毒剂联合施用。
10.根据权利要求9的应用，其中所述不同的抗病毒剂选自由干扰素-α，-β，-γ，肿瘤坏死因子α，丙氧鸟苷，无环鸟苷，阿糖腺苷，碘苷，泛西洛维，3TC，克瑞克泛，奈韦拉平，前列腺素，前列腺素类似物和AZT组成的组中。
11.根据权利要求1的应用，其中所述人或动物是免疫抑制的病人或动物，或用已知可以增强病毒感染发生率的药物处理过的病人。
12.根据权利要求11的应用，其中所述药物选自由硫唑嘌呤，皮质类固醇，阿霉素，环磷酰胺和甲氨蝶呤组成的组中。
13.LTB4药剂用于制备预防或治疗由癌基因病毒诱导之癌症的抗病毒剂的应用。
14.根据权利要求1的应用，其中所述病毒感染是EBV的感染。
15.根据权利要求1的应用，其中所述病毒感染是HSV-1的感染。
16.根据权利要求1的应用，其中所述病毒感染是HIV-1的感染。
17.根据权利要求1的应用，其中所述LTB4药剂选自由下列物质组成的组：LTB4，14，15-二氢-LTB4，17，18-脱氢-LTB4，19-羟基-LTB4，20-羟基-LTB4，及其5(R)-羟基，5-酮基，5(S)-过氧羟基，5(R)-过氧羟基和5-脱氧类似物；白三烯A4；14，15-二氢-LTA4，17，18-脱氢-LTA4，5(S)-羟基-6，8，11，14(E，Z，Z，Z)-廿碳四烯酸，14，15-二氢-5-HETE，17，18-脱氢-5-HETE及其5(R)-羟基，5-酮基，5(S)-过氧羟基，5(R)-过氧羟基类似物；12(R)-羟基-5，8，10，14(Z，Z，E，Z)-廿碳四烯酸，5，6-二氢-12-HETE，14，15-二氢-12-HETE，17，18-脱氢-12-HETE及其12(S)-羟基，12-酮基，12(S)-过氧羟基和12(R)-过氧羟基类似物；和12-氧代-5，8，10(Z，Z，E)-十二碳三烯酸，15(S)-羟基-5，8，11，13(Z，Z，Z，E)-廿碳四烯酸，5，6-二氢-15-HETE，17，18-脱氢-15-HETE及其15(R)-羟基，15-酮基，15(S)-过氧羟基和15(R)-过氧羟基类似物；12(S)-羟基-5，8，10(Z，E，E)-十七碳三烯酸；白三烯C4，D4和E4及其14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；白三烯C4，D4和E4及其14，15-二氢或17，18-脱氢类似物的N-酰基或N-烷基衍生物；5，12-二羟基-6，8，10，14-廿碳四烯酸，其异构体及其14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；5，6-二羟基-7，9，11，14-廿碳四烯酸，其异构体及其14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；5，15-二羟基-6，8，11，13-廿碳四烯酸，5(S)，15(S)-二羟基-6，8，11，13(E，Z，Z，E)-廿碳四烯酸，其异构体，及其17，18-脱氢类似物；8-羟基-11(12)-环氧-5，9，14-廿碳三烯酸，肝氧灵A3，其异构体及其5，6-二氢或14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；10-羟基-11(12)-环氧-5，8，14-廿碳三烯酸，肝氧灵B3，其异构体及其5，6-二氢或14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；8，11，12-三羟基-5，9，14-廿碳三烯酸，三氧灵A3，其异构体及其5，6-二氢或14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；10，11，12-三羟基-5，8，14-廿碳三烯酸，三氧灵B3，其异构体及其5，6-二氢或14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；11(12)-环氧-5，7，9，14-廿碳四烯酸，其异构体及其14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；11，12-二羟基-5，7，9，14-廿碳四烯酸，其异构体及其14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；8(9)-环氧-5，10，12，14-廿碳四烯酸，其异构体及其5，6-二氢或17，18-脱氢类似物；8，9-二羟基-5，10，12，14-廿碳四烯酸，其异构体及其5，6-二氢或17，18-脱氢类似物；8，15-二羟基-5，9，11，13-廿碳四烯酸，其异构体及其5，6-二氢或17，18-脱氢类似物；14(15)-环氧-5，8，10，12-廿碳四烯酸，其异构体及其5，6-二氢或17，18-脱氢类似物；14，15-二羟基-5，8，10，12-廿碳四烯酸，其异构体及其5，6-二氢或17，18-脱氢类似物；5-羟基-14(15)-环氧-6，8，10，12-廿碳四烯酸，其异构体及其17，18-脱氢类似物；5，14，15-三羟基-6，8，10，12-廿碳四烯酸，脂氧精B4，其异构体及其17，18-脱氢类似物；5，6，15-三羟基-7，9，11，13-廿碳四烯酸，脂氧精A4，其异构体及其17，18-脱氢类似物；5(6)-环氧-15-羟基-7，9，11，13-廿碳四烯酸，其异构体及其17，18-脱氢类似物；5-羟基-6，8，11，14-廿碳四烯酸，其异构体及其14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；8-羟基-5，9，11，14-廿碳四烯酸，其异构体及其5，6-二氢或14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；9-羟基-5，7，11，14-廿碳四烯酸，其异构体及其14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；11-羟基-5，8，12，14-廿碳四烯酸，其异构体及其5，6-二氢或17，18-脱氢类似物；12-羟基-5，8，10，14-廿碳四烯酸，其异构体及其5，6-二氢或14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；15-羟基-5，8，11，13-廿碳四烯酸，其异构体及其5，6-二氢或17，18-脱氢类似物；9-羟基-10，12-十八碳二烯酸及其异构体；13-羟基-9，11-十八碳二烯酸及其异构体；12(R)-羟基-5，8，14(Z，Z，Z)-廿碳三烯酸及其异构体；5(6)环氧-或5，6-二羟基-8，11，14-廿碳三烯酸，其异构体及其14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；8(9)-环氧-或8，9-二羟基-5，11，14-廿碳三烯酸，其异构体及其5，6-二氢或14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；11(12)-环氧-或11，12-二羟基-5，8，14-廿碳三烯酸，其异构体及其5，6-二氢或14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；14(15)-环氧-或14，15-二羟基-5，8，11-廿碳三烯酸，其异构体及其5，6-二氢或17，18-脱氢类似物；20，20，20-三氟甲基-LTB4，19-甲基-LTB4，19，19-二甲基-LTB4，19-氟-LTB4，19，19-二氟-LTB4，18，20-二氟-LTB4，20-氟-LTB4，3-硫代-LTB4，3-羟基-LTB4，3-甲基-LTB4，3，3-二甲基-LTB4，3-氟-LTB4，3，3-二氟-LTB4，2，3-二氟-LTB4，LTB4甲基磺酰胺，LTB4甲基酰胺，1-四唑LTB4；所述LTB4药剂的钠盐或钾盐；和所述LTB4药剂的酯或醚衍生物。
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