CN111358954A - 一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物及其制备方法和用途，该组合物包括可靶向巨噬细胞的靶向载体以及包被在该靶向载体内的纳米氧化铁。本发明通过靶向载体包被纳米氧化铁，改变纳米氧化铁的表面结构和性能，使得纳米氧化铁能较好地躲避巨噬细胞的识别，从而减少巨噬细胞对纳米粒子的吞噬，增加纳米氧化铁对肿瘤组织的主动靶向性，而且纳米氧化铁颗粒具有极化巨噬细胞的潜能，能够改变肿瘤微环境成分，从而抑制肿瘤的复发和转移。

Description

一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物及其制备方法 和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物及其制备方法和用途。
背景技术
目前市面上存在多种抑制消融治疗后肿瘤进展的免疫疗法，但受益人群面窄且疗效甚微，这类与热消融联合的免疫疗法较多关注于热消融导致的肿瘤相关抗原释放、激活机体抗肿瘤免疫反应，但较少关注热消融后机体对热损伤修复而发生的无菌性炎症反应，但相关研究表明，消融治疗后组织的修复反应可能存在促进肿瘤进展及复发的作用。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明目的在于提供一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物，该组合物对消融治疗后的肿瘤进展及复发存在抑制作用。
本发明所采用的技术方案为：一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物，包括可靶向巨噬细胞的靶向载体以及包被在该靶向载体内的纳米氧化铁。
作为优选方式，所述巨噬细胞为M2型巨噬细胞。
作为优选方式，所述靶向载体为D-甘露糖修饰的包被载体。
作为优选方式，所述包被载体为聚乙二醇。
本发明另一个目的在于提供一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物的制备方法，包括如下步骤：
将水溶性氧化铁纳米颗粒分散到去离子水中得到氧化铁纳米颗粒溶液，取5-20mL氧化铁纳米颗粒溶液然后向其中加入5-50mg氨基PEG、0.5-5mLEDC和0.5-5mLNHS震荡均匀，然后加入10-100mgD-甘露糖进行震荡反应，反应结束后离心得沉淀物，对沉淀物进行清洗得到具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物。
作为优选方式，所述水溶性氧化铁纳米颗粒的制备方法为：将0.05-1.5g聚丙烯酸及0.1-2gFeCl3·6H2O溶于10-20mL二乙二醇中，抽真空后在氮气保护下加热搅拌反应，然后加入2-10mlNaOH/DEG前驱体继续反应，反应结束后离心得沉淀物，对沉淀物进行清洗得到水溶性氧化铁纳米颗粒。
作为优选方式，所述氧化铁纳米颗粒溶液的浓度为10mg/mL。
作为优选方式，所述NaOH/DEG前驱体的制备方法为：向0.5-2.5gNaOH中加入10-20ml二乙二醇，抽真空后在氮气保护下加热反应0.5-2h，得到NaOH/DEG前驱体。
本发明另一个目的在于提供一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物用于制备抑制消融治疗后残余肿瘤发展药物的用途。
本发明的有益效果为：
本发明提供了一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物，包括可靶向巨噬细胞的靶向载体以及包被在该靶向载体内的纳米氧化铁。本发明通过靶向载体包被纳米氧化铁，改变纳米氧化铁的表面结构和性能，使得纳米氧化铁能较好地躲避巨噬细胞的识别，从而减少巨噬细胞对纳米粒子的吞噬，增加纳米氧化铁对肿瘤组织的主动靶向性，而且纳米氧化铁颗粒具有极化巨噬细胞的潜能，能够改变肿瘤微环境成分，从而抑制肿瘤的复发和转移。
附图说明
图1是本发明提供的一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物的结构示意图；
图2是本发明提供的一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物的形态分布图；
图3是本发明提供的一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物的实验结果图。
具体实施方式
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
纳米氧化铁颗粒是一种新型的纳米颗粒，因其具有超顺磁性(即在磁场中磁性较强，撤掉磁场后磁性消失)和良好的生物相容性，在生物医学和药学等领域具有广泛的应用前景，但是未经表面改性的纳米氧化铁颗粒，由于小尺寸效应比表面积大而极易吸附团聚，另外，静脉注射情况下，纳米氧化铁颗粒易被体内调理素吸附，这些都容易加速网状内皮系统中的巨噬细胞对磁性纳米粒的吞噬，影响了纳米粒子对肿瘤组织的靶向性。
如图1所示，本发明提供一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物，包括可靶向巨噬细胞的靶向载体以及包被在该靶向载体内的纳米氧化铁。纳米氧化铁颗粒具有极化巨噬细胞的潜能，能够改变肿瘤微环境成分，从而抑制肿瘤的复发和转移；且纳米氧化铁颗粒具有器官靶向性，自身易沉积于肝脏；纳米氧化铁颗粒还具有核磁和光声双成像功能，有利于研究生物组织的形态结构、生理特征、病理特征和代谢功能等。
优选地，所述巨噬细胞为M2型巨噬细胞。
优选地，所述靶向载体为D-甘露糖修饰的包被载体，为了实现纳米氧化铁对M2型巨噬细胞的特异靶向作用，选择M2型巨噬细胞表面常见的表达受体甘露糖受体为靶点，通过在包被载体表面连接甘露糖分子D-mannose，增强该材料的特异靶向性，使得纳米氧化铁更易被M2型肿瘤相关的巨噬细胞摄取。
优选地，所述包被载体为聚乙二醇。聚乙二醇为FDA批准的化学材料，其生物安全性能较高，而且其属于细胞融合技术主要材料，生物相容性好。
本发明通过靶向载体包被纳米氧化铁，改变纳米氧化铁的表面结构和性能，使得纳米氧化铁能较好地躲避巨噬细胞的识别，从而减少巨噬细胞对纳米粒子的吞噬，增加纳米氧化铁对肿瘤组织的主动靶向性，而且纳米氧化铁颗粒具有极化巨噬细胞的潜能，能够改变肿瘤微环境成分，从而抑制肿瘤的复发和转移。
实施例1
本实施例提供了一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物的制备方法，包括如下步骤：
制备NaOH/DEG前驱体：用天平称取2gNaOH置于50ml三口烧瓶中,向烧瓶中注入20ml二乙二醇,室温下抽真空3min排出体系中空气,在氮气保护下将三口烧瓶加热到120℃，反应1h，得到NaOH/DEG前驱体。
制备水溶性氧化铁纳米颗粒(IONPs)：用天平称取聚丙烯酸0.7g及0.54gFeCl3·6H2O溶于15mL二乙二醇，溶液在100℃下抽真空30min排出空气；在氮气保护下加热至220℃，磁力搅拌反应30min；抽取2NaOH/DEG前驱体，快速注入，继续反应10min；反应结束后，关闭氮气，撤去加热装置，冷水浴冷却至室温；得到的样品先加入适量乙醇，然后以12000rpm的转速离心10min得沉淀物，将沉淀物分散在去离子水中，并反复洗2-3次，最终得到水溶性氧化铁纳米颗粒(IONPs)。
制备具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物(Man-IONPs)：将水溶性氧化铁纳米颗粒分散到去离子水中得到10mg/mL的氧化铁纳米颗粒溶液，取6mL的氧化铁纳米颗粒溶液置于PE管中，加入30mg氨基PEG，然后加入含有1.2mLEDC和1.2mLNHS的水溶液24mL，摇床震荡3h后，加入60mg的D-Mannose，摇床过夜；反应结束后以12000rpm的转速离心10min得沉淀物，将沉淀物分散在去离子水中，离心水洗三遍后得到具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物(Man-IONPs)。
测定该组合物的径粒及形态分布：开启激光粒度仪，预热30min左右，使激光器输出功率达到稳定；取1mg组合物溶于1ml去离子水中充分混匀；用1ml移液器吸取上述溶液注入U形测量皿中，使液面超过测量皿内电极最高端，擦干测量皿外部水份，将测量皿放入粒度仪凹槽中，测量组合物的粒径；将适宜浓度的溶液滴加于硅片上，于烘片机上放置直至样品充分干燥，将干燥的硅片置于电镜下观察纳米颗粒形态，具体的形态分布如图2所示。
实施例2
本实施例提供了一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物的制备方法，包括如下步骤：
制备NaOH/DEG前驱体：用天平称取0.5gNaOH置于50ml三口烧瓶中,向烧瓶中注入10ml二乙二醇,室温下抽真空3-10min排出体系中空气,在氮气保护下将三口烧瓶加热到100℃，反应0.5h，得到NaOH/DEG前驱体。
制备水溶性氧化铁纳米颗粒：用天平称取聚丙烯酸0.05g及0.1gFeCl3·6H2O溶于10mL二乙二醇，溶液在100℃下抽真空30min排出空气；在氮气保护下加热至180℃，磁力搅拌反应30min；抽取2mlNaOH/DEG前驱体，快速注入，继续反应5-30min；反应结束后，关闭氮气，撤去加热装置，冷水浴冷却至室温；得到的样品先加入适量乙醇，然后以12000rpm的转速离心5-10min得沉淀物，将沉淀物分散在去离子水中，并反复洗2-3次，最终得到水溶性氧化铁纳米颗粒。
制备具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物(Man-IONPs)：将水溶性氧化铁纳米颗粒分散到去离子水中得到10mg/mL的氧化铁纳米颗粒溶液，取5mL的氧化铁纳米颗粒溶液置于PE管中，加入5mg氨基PEG，然后加入含有0.5mLEDC和0.5mLNHS的水溶液10mL，摇床震荡3h后，加入10mg的D-Mannose，摇床过夜；反应结束后以12000rpm的转速离心10min得沉淀物，将沉淀物分散在去离子水中，离心水洗三遍后得到具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物(Man-IONPs)。
实施例3
本实施例提供了一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物的制备方法，包括如下步骤：
制备NaOH/DEG前驱体：用天平称取2.5gNaOH置于50ml三口烧瓶中,向烧瓶中注入20ml二乙二醇,室温下抽真空10min排出体系中空气,在氮气保护下将三口烧瓶加热到120℃，反应2h，得到NaOH/DEG前驱体。
制备水溶性氧化铁纳米颗粒：用天平称取聚丙烯酸1.5g及2gFeCl3·6H2O溶于20mL二乙二醇，溶液在100℃下抽真空30min排出空气；在氮气保护下加热至230℃，磁力搅拌反应30min；抽取10mlNaOH/DEG前驱体，快速注入，继续反应30min；反应结束后，关闭氮气，撤去加热装置，冷水浴冷却至室温；得到的样品先加入适量乙醇，然后以12000rpm的转速离心10min得沉淀物，将沉淀物分散在去离子水中，并反复洗2-3次，最终得到水溶性氧化铁纳米颗粒。
制备具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物(Man-IONPs)：将水溶性氧化铁纳米颗粒分散到去离子水中得到10mg/mL的氧化铁纳米颗粒溶液，取20mL的氧化铁纳米颗粒溶液置于PE管中，加入50mg氨基PEG，然后加入含有5mLEDC和5mLNHS的水溶液25mL，摇床震荡3h后，加入100mg的D-Mannose，摇床过夜；反应结束后以12000rpm的转速离心5-10min得沉淀物，将沉淀物分散在去离子水中，离心水洗三遍后得到具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物(Man-IONPs)。
实施例4
本实施例提供了一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物的制备方法，包括如下步骤：
制备NaOH/DEG前驱体：用天平称取1gNaOH置于50ml三口烧瓶中,向烧瓶中注入10ml二乙二醇,室温下抽真空5min排出体系中空气,在氮气保护下将三口烧瓶加热到110℃，反应0.5h，得到NaOH/DEG前驱体。
制备水溶性氧化铁纳米颗粒：用天平称取聚丙烯酸0.05g及0.3gFeCl3·6H2O溶于10mL二乙二醇，溶液在100℃下抽真空30min排出空气；在氮气保护下加热至200℃，磁力搅拌反应30min；抽取2mlNaOH/DEG前驱体，快速注入，继续反应10min；反应结束后，关闭氮气，撤去加热装置，冷水浴冷却至室温；得到的样品先加入适量乙醇，然后以12000rpm的转速离心10min得沉淀物，将沉淀物分散在去离子水中，并反复洗2-3次，最终得到水溶性氧化铁纳米颗粒。
制备具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物(Man-IONPs)：将水溶性氧化铁纳米颗粒分散到去离子水中得到10mg/mL的氧化铁纳米颗粒溶液，取5mL的氧化铁纳米颗粒溶液置于PE管中，加入20mg氨基PEG，然后加入含有2mLEDC和2mLNHS的水溶液15mL，摇床震荡3h后，加入40mg的D-Mannose，摇床过夜；反应结束后以12000rpm的转速离心10min得沉淀物，将沉淀物分散在去离子水中，离心水洗三遍后得到具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物(Man-IONPs)。
实施例5
本实施例提供了一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物的制备方法，包括如下步骤：
制备NaOH/DEG前驱体：用天平称取1.5gNaOH置于50ml三口烧瓶中,向烧瓶中注入20ml二乙二醇,室温下抽真空10min排出体系中空气,在氮气保护下将三口烧瓶加热到120℃，反应2h，得到NaOH/DEG前驱体。
制备水溶性氧化铁纳米颗粒：用天平称取聚丙烯酸1g及1gFeCl3·6H2O溶于15mL二乙二醇，溶液在100℃下抽真空30min排出空气；在氮气保护下加热至230℃，磁力搅拌反应30min；抽取5mlNaOH/DEG前驱体，快速注入，继续反应20min；反应结束后，关闭氮气，撤去加热装置，冷水浴冷却至室温；得到的样品先加入适量乙醇，然后以12000rpm的转速离心10min得沉淀物，将沉淀物分散在去离子水中，并反复洗2-3次，最终得到水溶性氧化铁纳米颗粒。
制备具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物(Man-IONPs)：将水溶性氧化铁纳米颗粒分散到去离子水中得到10mg/mL的氧化铁纳米颗粒溶液，取10mL的氧化铁纳米颗粒溶液置于PE管中，加入40mg氨基PEG，然后加入含有3mLEDC和3mLNHS的水溶液25mL，摇床震荡3h后，加入80mg的D-Mannose，摇床过夜；反应结束后以12000rpm的转速离心10min得沉淀物，将沉淀物分散在去离子水中，离心水洗三遍后得到具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物(Man-IONPs)。
实施例6
本实施例提供了一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物的制备方法，包括如下步骤：
制备NaOH/DEG前驱体：用天平称取2gNaOH置于50ml三口烧瓶中,向烧瓶中注入20ml二乙二醇,室温下抽真空10min排出体系中空气,在氮气保护下将三口烧瓶加热到110℃，反应1.5h，得到NaOH/DEG前驱体。
制备水溶性氧化铁纳米颗粒：用天平称取聚丙烯酸1.5g及2gFeCl3·6H2O溶于20mL二乙二醇，溶液在100℃下抽真空30min排出空气；在氮气保护下加热至230℃，磁力搅拌反应30min；抽取8mlNaOH/DEG前驱体，快速注入，继续反应30min；反应结束后，关闭氮气，撤去加热装置，冷水浴冷却至室温；得到的样品先加入适量乙醇，然后以12000rpm的转速离心10min得沉淀物，将沉淀物分散在去离子水中，并反复洗2-3次，最终得到水溶性氧化铁纳米颗粒。
制备具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物(Man-IONPs)：将水溶性氧化铁纳米颗粒分散到去离子水中得到10mg/mL的氧化铁纳米颗粒溶液，取15mL的氧化铁纳米颗粒溶液置于PE管中，加入50mg氨基PEG，然后加入含有5mLEDC和5mLNHS的水溶液25mL，摇床震荡3h后，加入100mg的D-Mannose，摇床过夜；反应结束后以12000rpm的转速离心10min得沉淀物，将沉淀物分散在去离子水中，离心水洗三遍后得到具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物(Man-IONPs)。
实施例7
本实施例提供了一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物的制备方法，包括如下步骤：
制备NaOH/DEG前驱体：用天平称取0.5gNaOH置于50ml三口烧瓶中,向烧瓶中注入15ml二乙二醇,室温下抽真空3min排出体系中空气,在氮气保护下将三口烧瓶加热到100℃，反应0.5h，得到NaOH/DEG前驱体。
制备水溶性氧化铁纳米颗粒：用天平称取聚丙烯酸0.05g及0.2gFeCl3·6H2O溶于10mL二乙二醇，溶液在100℃下抽真空30min排出空气；在氮气保护下加热至190℃，磁力搅拌反应30min；抽取3mlNaOH/DEG前驱体，快速注入，继续反应10min；反应结束后，关闭氮气，撤去加热装置，冷水浴冷却至室温；得到的样品先加入适量乙醇，然后以12000rpm的转速离心10min得沉淀物，将沉淀物分散在去离子水中，并反复洗2-3次，最终得到水溶性氧化铁纳米颗粒。
制备具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物(Man-IONPs)：将水溶性氧化铁纳米颗粒分散到去离子水中得到10mg/mL的氧化铁纳米颗粒溶液，取5mL的氧化铁纳米颗粒溶液置于PE管中，加入10mg氨基PEG，然后加入含有0.5mLEDC和0.5mLNHS的水溶液15mL，摇床震荡3h后，加入20mg的D-Mannose，摇床过夜；反应结束后以12000rpm的转速离心5min得沉淀物，将沉淀物分散在去离子水中，离心水洗三遍后得到具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物(Man-IONPs)。
实施例8
本实施例提供了一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物(Man-IONPs)在制备抑制消融治疗后残余肿瘤发展药物的用途。
实验过程：将原位肝癌小鼠随机分为3组，每组至少3只小鼠；
A组：只进行微波消融；
B组：微波消融后3天、1周及2周分别尾静脉注射20mg/kg Man-IONPs；
C组：空白对照组。
根据各组小鼠最终肿瘤体积确定不同治疗组小鼠局部肿瘤进展情况，结果如图3所示：A组小鼠消融区周边见单发或多发瘤块，B组小鼠于治疗肝脏消融区周边未见明显瘤块，C组小鼠瘤块体积明显增大且呈多灶样生长。
由此可知，本申请的Man-IONPs对微波消融治疗后肿瘤存在抑制作用，能够较好的抑制残余肿瘤的发展。
本发明不局限于上述可选的实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品。上述具体实施方式不应理解成对本发明的保护范围的限制，本发明的保护范围应当以权利要求书中界定的为准，并且说明书可以用于解释权利要求书。

Claims (9)

1.一种具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物，其特征在于，包括可靶向巨噬细胞的靶向载体以及包被在该靶向载体内的纳米氧化铁。
2.根据权利要求1所述的具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物，其特征在于，所述巨噬细胞为M2型巨噬细胞。
3.根据权利要求2所述的具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物，其特征在于，所述靶向载体为D-甘露糖修饰的包被载体。
4.根据权利要求3所述的具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物，其特征在于，所述包被载体为聚乙二醇。
5.一种如权利要求1-4任一项所述的具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将水溶性氧化铁纳米颗粒分散到去离子水中得到氧化铁纳米颗粒溶液，取5-20mL氧化铁纳米颗粒溶液然后向其中加入5-50mg氨基PEG、0.5-5mLEDC和0.5-5mLNHS震荡均匀，然后加入10-100mgD-甘露糖进行震荡反应，反应结束后离心得沉淀物，对沉淀物进行清洗得到具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物。
6.根据权利要求5所述的具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物的制备方法，其特征在于，所述水溶性氧化铁纳米颗粒的制备方法为：将0.05-1.5g聚丙烯酸及0.1-2gFeCl3·6H2O溶于10-20mL二乙二醇中，抽真空后在氮气保护下加热搅拌反应，然后加入2-10mlNaOH/DEG前驱体继续反应，反应结束后离心得沉淀物，对沉淀物进行清洗得到水溶性氧化铁纳米颗粒。
7.根据权利要求5所述的具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物的制备方法，其特征在于，所述氧化铁纳米颗粒溶液的浓度为10mg/mL。
8.根据权利要求6所述的具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物的制备方法，其特征在于，所述NaOH/DEG前驱体的制备方法为：向0.5-2.5gNaOH中加入10-20ml二乙二醇，抽真空后在氮气保护下加热反应0.5-2h，得到NaOH/DEG前驱体。
9.一种如权利要求1-4任一项所述的具备靶向调节巨噬细胞极化功能的组合物用于制备抑制消融治疗后残余肿瘤发展药物的用途。
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