CN111349702A - 预测癌症患者预后的标志物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了预测癌症患者预后的标志物及其应用，所述癌症包括子宫内膜癌、肺腺癌。所述标志物是FAM65B。本发明还公开了预测癌症患者预后的产品，该产品可以通过检测FAM65B表达量来实现预测癌症患者预后的目的。

Description

预测癌症患者预后的标志物及其应用

技术领域

本发明属于生物医学领域，涉及预测癌症患者预后的标志物及其应用。

背景技术

子宫内膜癌是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，约占女性癌症的7％，占女性生殖系统恶性肿瘤的20-30％。近年来，在世界范围内，子宫内膜癌的发病有上升趋势，并呈年轻化(Parkin DM，Bray F，Ferlay J，et al.Global cancer statistics,2002[J].CACancer J Clin，2005，55(2):74-108)。

随着传统标记物研究的深入及新标记物的不断发现，免疫组化在子宫内膜癌的病理诊断与鉴别诊断中扮演越来越重要的角色(吴焕文，梁智勇，张卉，刘彤华.子宫内膜癌免疫组化标记物的研究进展.诊断病理学，2013，Vol.20，No.3180-183)。子宫内膜癌诊断目前常用的免疫组化标记物包括激素受体ER，PR，CEA，P53，P16，PTEN等。目前这些肿瘤标记物在诊断方面存在灵敏性、广谱性及特异性方面的不足。如P53主要应用于II型子宫内膜癌的诊断或鉴别诊断，在I型中低分化内膜癌也存在部分高表达现象，部分病例呈完全阴性表达；P16主要用于宫颈癌的诊断，在子宫内膜癌中表达相对较低，主要用于子宫内膜癌与宫颈癌的鉴别诊断。PTEN缺失表达是I型子宫内膜癌发生的早期事件，此外，由于是缺失表达，实际应用中PTEN染色结果的有效判读限制了它的普及应用。CEA在宫颈癌中高表达，主要是用于子宫内膜癌的鉴别诊断。ER，PR的表达更多用于子宫内膜癌的激素治疗评估。迄今，尚未发现特异高效的分子标记物用于子宫内膜癌诊断。目前的分子标记物用于临床预后预测上，有研究认为：除PR外，ER，PTEN，P53及Ki-67的表达情况对患者临床预后的预测意义较小。亟待开发新的标记物以用于诊断子宫内膜癌和预测子宫内膜癌预后。

肺癌是全球发病率及死亡率最高的恶性肿瘤。由于对烟草控制、环境保护的重视及早期筛查的大力推广，美国等西方国家肺癌的死亡率已有所下降。然而作为烟草生产和销售大国的中国，肺癌的发生率和死亡率均呈持续上升趋势，且女性发病率上升更快。临床研究表明，肺癌原位癌治愈率接近100％，II期肺癌患者的5年生存率达60％-90％，而IIIb期和IV期患者的5年生存率仅5％-20％。表明早期诊断能为肺癌患者带来极大的获益。尽管在过去几十年中，人们开展了许多大规模的临床试验用以验证肺癌筛查手段，包括胸部X线检查，痰细胞学检查，胸部CT，但没有一项手段能显著的降低总死亡率。另外，目前临床上常用的肿瘤标志物如CEA,NSE,Cyfra2l-1等在早期诊断和提示预后方面的准确率也较低。因此，寻找一种方便、安全、有效的肺癌早期检测及预后预测手段已成为人们面临的一项严肃而紧迫的难题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术现状提供一种与预测包括子宫内膜癌在内的癌症患者预后相关的基因标志物。

本发明所要解决的又一个技术问题是提供一种上述基因标志物在制备预测癌症患者预后相关产品中的应用。

本发明为解决上述技术问题，采用了如下技术方案：

本发明一方面，提供了一种预测癌症患者预后相关的标志物，所述标志物是FAM65B基因。

在一优选例中，所述FAM65B基因分离自人或非人哺乳动物的血液和/或组织。

在另一优选例中，所述的非人哺乳动物为小鼠、大鼠、兔、猪、牛、羊等。

本发明第二方面，提供了一种试剂，所述试剂是能够检测本发明第一方面的标志物表达量的试剂。

进一步，所述试剂包括利用SYBR Green、TaqMan探针、分子信标、双杂交探针、或复合探针检测所述标志物表达量时使用的引物或探针。

本发明第三方面，提供了一种预测癌症患者预后的芯片，所述芯片包括固相载体以及有序固定在所述固相载体上的寡核苷酸探针，所述寡核苷酸探针特异性地对应于本发明第一方面的标志物。

本发明第四方面，提供了本发明第三方面的芯片的用途，用于制备预测癌症患者预后的试剂盒。

本发明第五方面，提供了一种试剂盒，所述试剂盒含有本发明第一方面的标志物或本发明第二方面的试剂，或本发明第三方面的芯片。

进一步，本发明的试剂盒还可以包含RT-PCR反应所需的下列成分：PCR buffer、10mM dNTPs、Hot start Taq酶、ddH₂O。

进一步，本发明的试剂盒还可以包含FAM65B基因mRNA反转录得到的cDNA，作为检测上述引物可行性的阳性模板。

本发明第六方面，提供了本发明第一方面的标志物、或本发明第二方面的试剂的用途，用于制备预测癌症患者预后的芯片或试剂盒。

本发明的试剂盒的使用方法具有以下记载：

(1)从待检测的癌症患者的样本中提取FAM65B基因mRNA；

(2)对mRNA含量进行检测，并将结果与参比值进行比较，若样本中的FAM65B基因mRNA含量E1显著高于参比值E0，则说明该癌症患者预后良好。

在另一优选例中，所述显著高于是指E1/E0≥1.5，优选地，≥2.0，更优选地，≥5。

本发明第七方面，提供了一种预测癌症患者预后的方法，所述方法包括：检测待检测的癌症患者的样本中FAM65B基因表达量。若样本中的FAM65B基因mRNA含量E1显著高于参比值E0，则说明该癌症患者预后良好。所述显著高于是指E1/E0≥1.5，优选地，≥2.0，更优选地，≥5。

本发明第八方面，提供了一种改善癌症患者预后的方法，所述方法包括诱导或提高癌症患者FAM65B基因表达。

本发明第九方面，提供了一种改善癌症患者预后的药物组合物，所述药物组合物包括促进FAM65B基因表达的试剂。

本发明第十方面，提供了FAM65B基因在制备改善癌症患者预后的药物中的应用。

芯片

基因表达谱芯片通常含有多达几百个探针，涵盖多种RNA，利用DNA双链同源互补的原理在全基因组水平上检测样本中所含各种RNA的含量。因此，可在同一时间对待测样本中全基因组范围内的RNA的转录水平进行检测。

利用本发明所述的基因序列，还可以制备相应的基因检测芯片，进而研究其表达谱以及基因的调节方式。

具体地，可根据本发明所述的基因，设计出适合的探针，固定在固相载体上，形成“寡核苷酸阵列”。所述的“寡核苷酸阵列”是指具有可寻址位置(即以区别性的，可访问的地址为特征的位置)的阵列，每个可寻址位置均含有一个与其相连的特征性寡核苷酸。根据需要，可将寡核苷酸阵列分成多个亚阵。

所述固相载体可采用基因芯片领域的各种常用材料，例如但不限于尼龙膜，经活性基团(如醛基、氨基等)修饰的玻片或硅片、未修饰的玻片、塑料片等。

所述的基因芯片的制备可采用本领域已知的生物芯片的常规制造方法。例如，如果固相载体采用的是修饰玻片或硅片，探针的5’端含有氨基修饰的聚dT串，可将寡核苷酸探针配制成溶液，然后采用点样仪将其点在修饰玻片或硅片上，排列成预定的序列或阵列，然后通过放置过夜来固定，就可得到本发明的基因芯片。如果核酸不含氨基修饰，则其制备方法也可参照：王申五主编的《基因诊断技术-非放射性操作手册》；J.L.e risi,V.R.Iyer,P.O.BROWN.Exploring the metabolic and genetic control of gene expression on agenomic scale.Science,1997；278:680和马立人，蒋中华主编.生物芯片.北京：化学工业出版社，2000，1-130。

试剂盒

本发明所述的试剂盒可用于检测本发明所述标志物的表达。优选的，所述的试剂盒中还含有用于标记RNA样品的标记物，以及与所述标记物相对应的底物。优选地，本发明所述试剂盒中所含有的cDNA也可以用于进行阳性对照。此外，所述的试剂盒中还可包括用于提取RNA、PCR、杂交、显色等所需的各种试剂，包括但不限于：抽提液、扩增液、杂交液、酶、对照液、显色液、洗液、抗体等。此外，所述的试剂盒中还可包括使用说明书和/或芯片图像分析软件。

检测方法

用于检测本发明的标志物表达的方法可以为现有技术中任何可用方法，例如核酸扩增技术。本发明所述核酸扩增技术选自聚合酶链式反应(PCR)、逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)、转录介导的扩增(TMA)、连接酶链式反应(LCR)、链置换扩增(SDA)和基于核酸序列的扩增(NASBA)。其中，PCR需要在扩增前将RNA逆转录成DNA(RT-PCR)，TMA和NASBA直接扩增RNA。

通常，PCR使用变性、引物对与相反链的退火以及引物延伸的多个循环，以指数方式增加靶核酸序列的拷贝数；RT-PCR则将逆转录酶(RT)用于从mRNA制备互补的DNA(cDNA)，然后将cDNA通过PCR扩增以产生DNA的多个拷贝；TMA在基本上恒定的温度、离子强度和pH的条件下自身催化地合成靶核酸序列的多个拷贝，其中靶序列的多个RNA拷贝自身催化地生成另外的拷贝，TMA任选地包括使用阻断，部分、终止部分和其他修饰部分，以改善TMA过程的灵敏度和准确度；LCR使用与靶核酸的相邻区域杂交的两组互补DNA寡核苷酸。DNA寡核苷酸在热变性、杂交和连接的重复多个循环中通过DNA连接酶共价连接，以产生可检测的双链连接寡核苷酸产物；SDA使用以下步骤的多个循环：引物序列对与靶序列的相反链进行退火，在存在dNTPαS下进行引物延伸以产生双链半硫代磷酸化的(hemiphosphorothioated)引物延伸产物，半修饰的限制性内切酶识别位点进行的核酸内切酶介导的切刻，以及从切口3'端进行的聚合酶介导引的物延伸以置换现有链并产生供下一轮引物退火、切刻和链置换的链，从而引起产物的几何扩增。

探针

“探针”是指能够用于测量特定基因的表达情况的分子。示例性探针包括PCR引物以及基因特异性DNA寡核苷酸探针，例如固定于微阵列基底上的微阵列探针、定量核酸酶保护检验探针、与分子条形码连接的探针、以及固定于珠上的探针。

本发明中术语“探针”指能与另一分子的特定序列或亚序列或其它部分结合的分子。除非另有指出，“探针”通常指能通过互补碱基配对与另一多核苷酸(往往称为“靶多核苷酸”)结合的多核苷酸探针。根据杂交条件的严谨性，探针能和与该探针缺乏完全序列互补性的靶多核苷酸结合。探针可作直接或间接的标记，其范围包括引物。杂交方式，包括，但不限于：溶液相、固相、混合相或原位杂交测定法。

作为探针，可以使用荧光标记、放射标记、生物素标记等对癌检测用多核苷酸进行了标记的标记探针。多核苷酸的标记方法本身是公知的。可通过如下方法检查试样中是否存在受试核酸：固定受试核酸或者其扩增物，与标记探针进行杂交，洗涤，以及然后测定与固相结合的标记。备选地，还可固定癌检测用多核苷酸，使受试核酸与其杂交，然后应用标记探针等检测结合于固相上的受试核酸。在这种情况下，结合于固相上的癌检测用多核苷酸也称为探针。使用多核苷酸探针测定受试核酸的方法在本领域也是公知的。可以如下进行该方法：在缓冲液中使多核苷酸探针与受试核酸在Tm或者其附近(优选在±4℃以内)接触用于杂交，洗涤，然后测定杂交的标记探针或者与固相探针结合的模板核酸。

在作为探针使用的多核苷酸的大小优选为18个或更多个核苷酸、更优选为20个或更多个核苷酸，以及编码区域的全长或更少。作为引物使用时，该多核苷酸大小优选为18个或更多个核苷酸，以及50个或更少核苷酸。这些探针具有与靶点基因的特定的碱基序列互补的碱基序列。这里，所谓“互补”，只要是杂交即可，可以不是完全互补。这些多核苷酸通常相对于该特定的碱基序列具有80％以上、优选90％以上、更优选95％以上、特别优选100％的同源性。这些探针可以是DNA，也可以是RNA，另外，可以为在其一部分或全部中核苷酸通过PN、LNA、ENA、GNA、TNA等人工核酸置换得到的多核苷酸。

药物组合物

利用FAM65B，通过各种常规筛选方法，可筛选调控FAM65B基因表达的物质，如对FAM65B基因或蛋白的表达和/或活性具有促进作用的物质，例如小分子化合物；此外，外源性高表达的FAM65B载体也属于广义的促进FAM65B的试剂。

本发明的促进FAM65B的试剂，当在治疗上进行施用(给药)时，可促进FAM65B表达，进而改善癌症患者预后。通常，可将这些试剂配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的水性载体介质中，其中pH通常约为5-8，较佳地pH约为6-8，尽管pH值可随被配制物质的性质以及待治疗的病症而有所变化。配制好的药物组合物可以通过常规途径进行给药，其中包括(但并不限于)：胃肠内、瘤内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、皮内、或局部给药。

本发明的药物组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。本发明的药物组合物可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。

可适用癌症

本发明的癌症的具体实例包括，但不限于：皮肤癌如黑色素瘤、淋巴结癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫癌(包括子宫内膜癌)、胃肠道癌、肺癌(包括肺腺癌)、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、口腔癌、脑癌、头颈癌、咽喉癌、睾丸癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、脾癌、肝癌、膀胱癌、喉癌、鼻道癌、甲状腺癌、成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、恶性胶质瘤、神经内分泌肿瘤、卡波济氏肉瘤、核型急性成髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、转移性黑素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、平滑肌肉瘤、切除性高危软组织肉瘤、Waldenstrom's巨球蛋白血症、郁积性骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、平滑肌瘤。

在本发明的具体实施方案中，所述癌症包括子宫内膜癌、肺腺癌。

本文中使用的术语“参比值”是指当与分析结果相比时与特定结果统计学相关的值。在优选实施方案中，参比值是根据对比较FAM65B的表达与已知的临床结果的研究进行的统计学分析来确定的。在本文的实施例部分中显示了一些这样的研究。但是，来自文献的研究和本文公开的方法的用户经验也可用于产生或调整参比值。参比值也可以通过考虑与患者的医疗史、遗传学、年龄和其它因素特别相关的情况和结果来确定。

本文所用的“预后”是指预测癌症的可能后果，包括癌症恢复的预期。如本文所用，术语预后信息和预测信息可互换地表示在治疗进行或未进行的情况下可用于预告疾病或病症的过程的任何方面的信息。这样的信息可包括但不限于，患者的平均预期寿命、患者存活给定时间的可能性(例如，6个月、1年、5年等)、患者疾病被治愈的可能性、患者的疾病将对特定的治疗有响应的可能性(其中，响应可以用任何不同的方式来定义)。预后和预测性信息都包含在诊断信息的广义类别中。

本文所用的术语“预后”是指对临床病症或疾病的可能的过程和结果的预测。患者的预后通常通过评价象征有利的或不利的疾病过程或结果的因素或症状确定。术语“预后”并非是指能够100％准确地预测病症的过程或结果。相反，本领域技术人员能够理解，术语“预后”是指特定的过程或结果将会发生的概率增加；也就是说，与不表现病症的个体相比，该过程或结果更可能在表现出给定病症的患者体内发生。预后可以表示为预期患者可以存活的时间量。或者，预后可以是指疾病缓解的可能性或疾病有望保持缓解的时间量。预后可以以不同的方式表示；例如预后可以表示为病人在一年后、五年后、十年后等存活的百分比概率。任选地，预后可以表示为患者由于病症或疾病可预期存活的平均月份数。患者的预后可被认为是相对性的表现，有许多因素影响最终的结果。例如，对于特定病症的患者，预后可以适当地表示为病症可治疗或可治愈的可能性、或疾病将缓解的可能性，而患有更严重病症的患者的预后可更适当地表示为存活特定时间的可能性。

本文所用的术语“预后良好”、或“预后不良”是预测病症或疾病的可能过程和/或可能结果的相对术语。良好的预后与不良的预后相比预测了病症更好的结果。在一般意义上的“预后良好”相比于与特定病症有关的其他可能预后是相对较好的结果，而“预后不良”相比于与特定病症有关的其他可能预后是相对较差的结果。良好预后或积极预后的典型例子包括比平均更好的治愈率、更低的转移倾向、更长的预期寿命、不同于癌症过程的良性过程等。例如，如果预后为在治疗后患者的特定癌症有50％的可能性被治愈，而患有相同癌症的患者平均仅有25％的可能性被治愈，那么该患者示出了预后良好。

本文所用的“基因”可为包括转录和/或翻译调控序列、和/或编码区域、和/或非翻译序列(如内含子、5'-和3'-未翻译序列)的天然(如基因组)基因。基因的编码区域可为编码氨基酸序列或功能性RNA(如tRNA、rRNA、催化性RNA、siRNA、miRNA或反义RNA)的核苷酸序列。术语“基因”具有本领域所理解的含义。然而，本领域普通技术人员能够理解，术语“基因”在本领域中具有许多含义，有些包括基因调控序列(如促进子、增强子等)和/或内含子序列，其他的则限于编码序列。还应当理解，“基因”的定义包括是指不编码蛋白质而是编码功能性RNA分子(如tRNA)的核酸。为了清楚起见，澳门威尼斯人信誉平台注意到本申请中使用的术语“基因”通常是指编码蛋白质的核酸的一部分；所述术语还任选地包括调控序列。该定义不旨在排除术语“基因”可用于非蛋白质编码表达单元，而是旨在明确，在大部分情况下，本文中所用的该术语是指编码蛋白质的核酸。

在本发明的上下文中，“FAM65B基因”包括FAM65B基因以及FAM65B基因的任何功能等同物的多核苷酸。FAM65B基因(Chromosome 6,NC_000006.12(24804284..25042288,complement))序列可在国际公共核酸序列数据库GeneBank中查询到。

附图说明

图1显示子宫内膜癌患者的生存期图；

图2显示利用FAM65B基因预测子宫内膜癌患者预后的ROC曲线图；

图3显示肺腺癌患者的生存期图；

图4显示利用FAM65B基因预测肺腺癌患者预后的ROC曲线图。

具体的实施方式

提供以下说明以便于理解本发明。通常，应当理解，如果没有对术语进行其它限定，应当认为它们具有本领域通常接受的含义和意义。本文所用的术语仅用于描述具体的实施方案，而不用于限定本发明的范围，本发明的范围仅受到随附的权利要求的限定。

在本发明的实践中，使用了分子生物学中的许多常规技术。这些技术在以下文献中有详细描述，例如：MolecularCloning:aLaboratoryManual，第3版，J.F.Sambrook和D.W.Russell编著，ColdSpringHarborLaboratory出版社，2001；以及DNA Microarrays:AMolecularCloningManual，D.Bowtell和J.Sambrook编著，ColdSpring HarborLaboratory出版社，2002。

实施例1与子宫内膜癌患者生存期相关的差异表达基因筛选

1、数据集

采用TCGA数据库中发表于nature的333例子宫内膜癌患者的测序数据作为分析数据集(Uterine Corpus Endometrial Carcinoma(TCGA,Nature 2013))。

2、分析方法

TCGA数据库中共有52例晚期(stageIII,IV)子宫内膜腺癌患者的mRNA表达水平数据，分组策略认为总生存大于5年的病例为高生存病例，共11例，认为总生存小于2年且已死亡的患者为低生存病例，共4例。采用相关R语言包(edgeR)获得子宫内膜腺癌长生存期患者和短生存期患者之间存在的差异表达基因(与患者总生存期的皮尔森相关系数绝对值>0.3)。在273例子宫内膜癌转录组测序数据集中对前20个差异表达基因进行患者生存分析及ROC曲线分析，分析过程中以ROC曲线模型为准，即具有统计学差异且曲线下面积(AUC值)≥0.7认为可作为预测患者生存期长短的模型。

3、分析结果

利用作图软件，将FAM65B基因表达量低的一组与FAM65B基因表达量高的一组的随访得到的患者生存期(OS)作为横坐标，将生存率作为纵坐标进行作图，患者生存分析结果如图1所示，高表达FAM65B基因的子宫内膜癌患者生存期长，低表达FAM65B基因的子宫内膜癌患者生存期短，差异具有统计学意义(P<0.05)，FAM65B基因表达量高的患者的预后明显好于FAM65B基因表达量低的患者，即较高的FAM65B基因表达量与患者较好的预后密切相关。ROC曲线分析结果图2和表1所示，利用FAM65B基因预测子宫内膜癌患者生存期长短的AUC值为0.777，表明FAM65B基因可作为预测子宫内膜癌患者生存期的分子标记物。

表1ROC曲线分析结果

a.在非参数式假设下；b.空值设置：true区域＝0.5

实施例2FAM65B基因与肺腺癌患者生存期相关性研究

1、数据集

采用肺腺癌TCGA泛癌数据集(Lung Adenocarcinoma(TCGA,PanCancer Atlas))进行分析。

2、分析方法

对筛选所得子宫内膜癌高低生存患者差异表达基因FAM65B在肺腺癌患者中进行患者生存分析及ROC曲线分析，分析过程中以ROC曲线模型为准，即具有统计学差异且曲线下面积(AUC值)≥0.55认为可作为预测患者生存期长短的模型。

3、结果

患者生存分析结果如图3所示，高表达FAM65B基因的肺腺癌患者生存期长，低表达FAM65B基因的肺腺癌患者生存期短，差异具有统计学意义(P＝0.0012)，FAM65B基因表达量高的患者的预后明显好于FAM65B基因表达量低的患者，即较高的FAM65B基因表达量与患者较好的预后密切相关。ROC曲线分析结果图4和表2所示，利用FAM65B基因预测肺腺癌患者生存期长短的AUC值为0.587，表明FAM65B基因可作为预测肺腺癌患者生存期的分子标记物。

表3ROC曲线分析结果

a.在非参数式假设下；b.空值设置：true区域＝0.5

上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种预测癌症患者预后的标志物，其特征在于，所述标志物是FAM65B基因；优选地，所述癌症包括子宫内膜癌、肺癌；更优选地，所述肺癌是肺腺癌。

2.一种试剂，其特征在于，所述试剂是能够检测权利要求1所述的标志物表达量的试剂。

3.权利要求2所述的试剂，其特征在于，所述试剂包括利用SYBR Green、TaqMan探针、分子信标、双杂交探针、或复合探针检测所述标志物表达量时使用的引物或探针。

4.一种预测癌症患者预后的芯片，其特征在于，所述芯片包括固相载体以及有序固定在所述固相载体上的寡核苷酸探针，所述寡核苷酸探针特异性地对应于权利要求1所述的标志物；优选地，所述癌症包括子宫内膜癌、肺癌；更优选地，所述肺癌是肺腺癌。

5.权利要求4所述的芯片的用途，其特征在于，所述芯片用于制备预测癌症患者预后的试剂盒；优选地，所述癌症包括子宫内膜癌、肺癌；更更优选地，所述肺癌是肺腺癌。

6.一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒含有权利要求1所述的标志物或权利要求2或3所述的试剂，或权利要求4所述的芯片。

7.权利要求1所述的标志物、或权利要求2或3所述的试剂的用途，其特征在于，用于制备预测癌症患者预后的芯片；优选地，所述癌症包括子宫内膜癌、肺癌；更优选地，所述肺癌是肺腺癌。

8.权利要求1所述的标志物、或权利要求2或3所述的试剂的用途，其特征在于，用于制备预测癌症患者预后的试剂盒；优选地，所述癌症包括子宫内膜癌、肺癌；更优选地，所述肺癌是肺腺癌。

9.一种改善癌症患者预后的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括促进FAM65B基因表达的试剂；优选地，所述癌症包括子宫内膜癌、肺癌；更优选地，所述肺癌是肺腺癌。

10.FAM65B基因在制备改善癌症患者预后的药物中的应用；优选地，所述癌症包括子宫内膜癌、肺癌；更优选地，所述肺癌是肺腺癌。

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