CN111320630A - 具有TNF-α抑制活性的化合物及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I所示化合物，各取代基定义如说明书所述。本发明的化合物是有效的TNFα抑制剂，它们可用于治疗自身免疫性疾病。

Description

具有TNF-α抑制活性的化合物及用途
技术领域
本发明涉及一类化合物，它们是有效的肿瘤坏死因子-α（TNFα）抑制剂。本发明化合物可用于治疗自身免疫性疾病，用于制备治疗自身免疫性疾病和免疫性损伤疾病药物的应用、以及用于治疗自身免疫性疾病和免疫性损伤的用途。
背景技术
TNF（全称肿瘤坏死因子-α，Tumor Necrosis Factor）是一种能够直接杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无明显毒性的细胞因子，是迄今为止所发现的直接杀伤肿瘤作用最强的生物活性因子之一。分为TNF-α，TNF-β两种，TNF家族除这两种外还发现约30种。它介导免疫反应和炎症损伤，参与了很多与自身免疫相关疾病的发病过程，中和血清中的TNF-α或抑制体内TNF-α的活性可以有效地治疗这些疾病。研究表明：发生慢性炎症性疾病时，TNF-α在体内过量表达，导致骨、软骨和组织炎症损伤，在炎症免疫性疾病中发挥了重要的病理生理学作用。TNF-α抑制剂被批准用于多种免疫相关疾病的治疗，包括特发性关节炎、类风湿关节炎、Crohn’s病和强直性脊柱炎、银屑病、顽固的哮喘和慢性梗阻性肺部疾病等，应用单克隆抗体来治疗类风湿性关节炎近几年逐渐增加。
本发明针对TNF-α作为靶点进行研究，新发现一类具有式I结构的化合物，为TNF-α有效的抑制剂。
发明内容
经过本发明人等的研究，本发明涉及具有如下通式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物和前体药物：
Figure RE-977246DEST_PATH_IMAGE001
I
其中
R1为5-10元芳环或杂芳环，所述芳环或杂芳环可以被一个或多个取代基取代，所述取代基为一个或多个独立地选自取代或未取代的C1~C8烷基或C3~C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基、羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8烷基酰亚胺基、硝基、巯基、烃硫基、酰硫基、卤素、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基的基团，以上卤素均指氟、氯、溴或碘。所述的杂芳基含有1-4个N、O或S的杂原子。
R2独立地选自氢、卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、硝基、巯基、杂环烷基、杂芳基、氰基、环烷基、增溶性基团、-NRR’、-烷基-NRR’的一种或更多种基团取代的杂环基；-NR-CO-R’、-烷基-NR-CO-R’、-CONRR’和SO2NRR’基团；其中，R和R’各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基基团；其中卤素指氟、氯、溴或碘。
式I化合物中，m, n各自独立地选自0, 1, 2。
A, B, C各自独立地选自可被取代的单键
Figure RE-956703DEST_PATH_IMAGE002
，
Figure RE-736440DEST_PATH_IMAGE003
或
Figure RE-193966DEST_PATH_IMAGE004
。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个、优选为6至12个碳原子及至少一个芳香环的体系。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可以包含稠合环或桥环体系。芳基经由芳香族环原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2-苯并噁唑啉酮等，优选苯基。
术语“杂芳基”意指环内具有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，以及至少一个芳香环的5元至16元环体系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系，条件是连接点为芳香族环原子。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。
本发明确证了式I类化合物为TNFα的有效抑制剂，可用于治疗自身免疫性疾病和免疫性损伤，包括但不限于诸如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、硬皮病、皮肌炎、自身免疫性溶血性贫血、溃疡性结肠炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、寻常天疱疮、类天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、感染所致的内毒素血症、败血症等。化合物通过易合成方法获得，能用多种方法对患者给药。
本发明化合物能够以非溶剂化形式及溶剂化形式存在，包括水合物。一般而言，溶剂化形式包括水合形式等价于非溶剂化形式，也涵盖在本发明范围内。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们等同于式I所述化合物，但结构中有一个或多个原子被相应的自然界中常见的同位素原子所替代。可以引入本发明中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯，分别对应于例如：2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。
式I化合物能够进一步生成药学上可接受的形式，包含式I化合物的盐、溶剂化物和N-氧化物，盐包括但不限于酸加成盐和/或碱加成盐。
本发明还提供药物制剂，包含治疗有效量的式I化合物或其治疗学上可接受的盐和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。所有这些形式都属于本发明。
本发明提供治疗哺乳动物炎症免疫性疾病和免疫性损伤的方法，包括但不限于诸如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、硬皮病、皮肌炎、自身免疫性溶血性贫血、溃疡性结肠炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、寻常天疱疮、类天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、感染所致的内毒素血症、败血症等。该方法包含给予所述哺乳动物治疗此类疾病有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。上述哺乳动物，优选人类。
由于本发明化合物对TNFα的抑制活性，它们也是有用的研究工具，用于体外和体内研究TNFα的作用机理。
附图说明
图1化合物001与TNFα的结合力测定
图2化合物001对TNFα及其受体TNFR结合的抑制作用
图3化合物001对TNFα引起的细胞凋亡的阻断作用
图4化合物001对炎症通路蛋白NF-KB的抑制作用
图5化合物001对小鼠LPS内毒素血症模型的治疗作用
图6化合物001对小鼠CIA关节炎模型的治疗作用
具体实施方式
于本文中，若以一范围界定特定数量时，该范围应解读为包括范围的两端点值、范围内的所有子范围以及范围内的所有数值。举例而言，范围C1-C4应包括C1、C2、C3、C4以及C1-C2、C1-C3、C1-C4、C2-C3、C2-C4、C3-C4。
于本文中，用语“烷基”表示含有直链、二级、三级或环碳原子的烃基，例如可为甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2- 丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基等。烷基可为单价烃基团或为二价烃基团(即伸烷基)。
于本文中，用语“芳基”表示具有单环(例如苯基)或多个缩合或稠合环的不饱和芳族碳环基团，其中至少一环为芳族环，。
于本文中，用语“烷氧基”表示-O-烷基的基团，其中烷基定义如上所述。较佳的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
除非另有指明，否则前述官能基均可视需要经一或多个下列基团取代：烷氧基、卤基、卤烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧基羰基、胺基、亚胺基、烷基胺基、酰基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰基胺基、苯甲酰基、苯甲酰基胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲酰基、胺甲酸基。
本发明优选通式(I)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
本发明进一步提供了上述部分化合物的制备方法，但不仅限于下述制备方法，其中取代基如以上式I中所定义，除非进一步指出。以化合物1为例，以下描述的合成方法仅仅是示例性的，本发明的化合物可以通过如本领域普通技术人员掌握的替代路线来合成。
Figure RE-8338DEST_PATH_IMAGE005
以天冬氨酸为原料，首先在碱的催化下，采用氯甲酸苄酯保护氨基得到Cbz保护的天冬氨酸中间体1，接着在酸酐或酰氯的作用下，形成分子内丁二酸酐2，接着以胺为原料进行胺解反应得到中间体3，脱除苄氧羰基保护基后得到中间体4，与卤代物如6-氯嘌呤发生取代反应得到中间体5，陆续采用硼氢化钠和三乙基硅烷还原后得到化合物1等系列化合物。
本发明化合物能够被制成多种口服与胃肠外剂型给药，包括透皮、直肠或者吸入给药。剂型中包含式I化合物或对应的式I化合物的药学上可接受的盐或者溶剂化物。
本发明的药物制剂中包含治疗有效量的式I化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。就制备含有本发明化合物的药物组合物而言，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制备物包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂、可分散的颗粒剂、吸入剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以充当稀释剂、矫味剂、粘合剂、防腐剂、崩解剂或者包封材料。
本发明制剂优选地含有约1%至约90%的活性化合物。适合的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、甘露醇、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、硅胶、微晶纤维素、聚维酮、低熔点蜡、可可脂等。可以使用片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂、锭剂和颗粒剂作为适合于口服给药的固体剂型，优选的口服剂型是片剂和胶囊剂。
片剂的制备是通过将活性化合物与适当的辅料混合通过造粒工艺结合，包括湿法、干法、挤出、喷雾等方法，也可以是粉末不经造粒工艺直接混合，然后压制成片。胶囊的制备是将活性化合物与适当的辅料通过造粒工艺结合，包括湿法、干法、挤出、喷雾等方法，也可以是粉末不经造粒工艺直接混合，然后经过填充胶囊而成。粉剂的制备是通过将细粉化的活性化合物和稀释剂、着色剂、矫味剂、稳定剂、增稠剂、分散剂和芳香剂等混合，经过分装而成。颗粒剂的制备是通过将活性化合物和稀释剂、着色剂、矫味剂、稳定剂、增稠剂、分散剂和芳香剂等通过造粒工艺结合，包括湿法、干法、挤出、喷雾等方法，制成具有一定粒度的颗粒，再将颗粒分装而成。栓剂的制备是通过将活性化合物与适宜的基质粉末混合均匀，然后分装于模具内，通过模具挤压而成；也可以是将活性化合物溶解或分散于已经熔融的基质内，然后分装至模具内，冷却凝固而成。吸入剂的制备是通过将活性化合物微粉化，然后附着在适宜的载体上而成，如乳糖、糖醇类等，再借助吸入器装置给药。
液体形式制备物包括溶液、混悬液和乳液，例如水、水/乙醇、水/丙二醇和水/聚乙二醇等溶液。就注射而言，可以将液体制备物配制成在乙醇、丙二醇或者聚乙二醇水溶液、等渗盐水、5%含水葡萄糖等中的溶液。适合于口服的水溶液可以这样制备，将活性组分溶于水，根据需要加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。适合于口服的水混悬液可以这样制备，将微细粉碎的活性组分分散在水中，再与粘性材料混合，例如天然或合成树脂、树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其他熟知的悬浮剂。乳剂可以通过将活性化合物分散于或溶解于油相或水相中，例如豆油、蒸馏水，再加入另一相液体和乳化剂，例如吐温80，经过搅拌、超声或其它乳化装置乳化而成。
本发明药物制备物优选地为单位剂型。在此类剂型中，制备物被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是带包装的制备物，该包装含有离散量的制备物，例如小包装片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿装粉剂。单位剂型可以是片剂、胶囊剂、扁囊剂或锭剂本身，或者是适当数量的任意这些的带包装形式。
式I化合物的治疗有效剂量从约0.1 mg/Kg至约1000 mg/Kg体重每天不等。典型的剂量是约1 mg至10000 mg每天。根据特定的应用和活性组分的效力，活性组分在单位剂量制备物中的量可以从约1 mg至约10000 mg不等，优选约1 mg至8000 mg。如果需要，组合物还可以含有其它可相容的治疗剂。给予需要用式I化合物治疗的受治疗者约1 mg至约8000 mg每天的剂量，在24小时内单次或多次给药，治疗可以按连续间隔反复达必要的时间长度。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件，或按照生产厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例
合成实施例
参考以下合成实施例会更充分的理解本发明，但其不应该解释为限制本发明的范围。一般来说：所用的全部化学品都是商业试剂级产品。溶剂是无水商业级且使用时无需进一步纯化。通过使用预涂敷硅胶GF 254的TLC层析板在UV光下可视的薄层色谱分析监控反应进程。1 H NMR光谱的多重性显示为单重(s)、宽单重(br s)、双重(d)、三重(t)、四重(q)以及多重(m)，NMR光谱在Bruker 400 MHz光谱仪上进行。
实施例1、步骤a(N-苄氧羰基天冬氨酸，Int-1的合成)：
Figure RE-385794DEST_PATH_IMAGE006
向三口瓶中加入天冬氨酸13.3g(起始物)，水150 mL和氢氧化钠12.0 g，冰水浴搅拌30min，通过恒压滴液漏斗滴加氯甲酸苄酯17.0 g，同时滴加氢氧化钠溶液控制pH = 10~12，滴加完毕后，室温反应1 h，乙酸乙酯萃取3次，弃去有机层溶液，冰层以稀盐酸调节至PH5~6，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，硅胶柱层析分离，得白色固体23.0g，即中间体1。
质谱数据：MS(m/z) [M+H]+：268。核磁数据：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62(s,2H), 7.62(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.31(m, 5H), 5.03(s, 2H), 4.37-4.32(m,1H), 2.75-2.53(m, 2H)。
步骤b(苄基（2，5-二氧四氢呋喃-3-基）氨基甲酸酯，中间体2的合成)：
Figure RE-715144DEST_PATH_IMAGE007
向装有冷凝管的单口瓶中加入2.67g中间体1，乙酸酐10 mL，三乙胺2 mL，80摄氏度反应约4 h，减压蒸除溶剂，即可得到中间体2(Int-2)，无需进一步纯化，直接投下一步。
步骤c(苄基（1-苄基-2- 5-二氧吡咯烷-3-基）氨基甲酸苄酯，中间体3的合成)：
Figure RE-914044DEST_PATH_IMAGE008
向装有冷凝管的单口瓶中加入2.49g中间体2，苄胺2 mL，三乙胺2 mL，甲苯20mL回流反应约6 h，减压蒸除甲苯，以稀盐酸调节pH5~6，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，硅胶柱层析分离，得白色固体3.1g，即中间体3(Int-3)。
质谱数据：MS(m/z) [M+H]+：339。核磁数据：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.24(m, 10H), 5.05(s, 2H), 4.60-4.52(m, 3H), 3.07-2.60(m,2H).
步骤d（3-氨基-1-苄基吡咯烷-2,5-二酮，中间体4，Int-4的合成）：
Figure RE-645240DEST_PATH_IMAGE009
室温条件下，向装有20mL甲醇溶解有3.38g中间体3的单口瓶中加入50 mg的10% Pd/C，向反应体系中持续通入氢气，搅拌至TLC监测反应结束。滤除Pd/C，浓缩，硅胶柱层析分离，得淡黄色油状物，即中间体4(Int-4)。
质谱数据：MS(m/z) [M+H]+：205。核磁数据：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.31-7.09(m, 5H), 4.51(s, 2H), 3.79-3.75(m, 1H), 2.97-2.91(m, 1H), 2.37-2.31(m, 1H).
步骤e（3-((7H-嘌呤-6-基)氨基)-1-苄基吡咯烷-2,5-二酮，Int-5的合成）：
Figure RE-638603DEST_PATH_IMAGE010
向溶解有2.04g中间体4的10 mL正丁醇溶液中加入6-氯嘌呤（1.5倍），二异丙基乙胺（2.0倍），升温至回流，并继续搅拌至TLC监测反应结束，降至室温，减压蒸除正丁醇，加入20mL饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，硅胶柱层析分离，得白色固体3.01g，即中间体5(Int-5)。
质谱数据：MS(m/z) [M+H]+：323。核磁数据：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92(s,1H), 8.72(s, 1H), 7.38-7.26(m, 5H), 5.05(brs, 1H), 4.67-4.57(m, 2H), 3.81-3.72(m, 1H), 3.12-2.88(m, 2H).
步骤f（4-((7H-嘌呤-6-基)氨基)-1-苄基-5-羟基吡咯烷-2-酮，Int-6的合成）：
Figure RE-455250DEST_PATH_IMAGE011
零下10摄氏度下，向溶解有3.22g中间体5的20mL甲醇溶液中，分批加入硼氢化钠（3.0倍），继续搅拌1小时，TLC监测反应结束，减压蒸除甲醇，加入50mL饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，硅胶柱层析分离，得白色固体，即中间体6(Int-6)。
质谱数据：MS(m/z) [M+H]+：325。核磁数据：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17-8.11(m, 3H), 7.33-7.23(m, 5H), 5.05-5.00(m, 1H), 4.93-4.54(m, 2H), 4.09-4.01(m,1H), 2.85-2.63(m, 2H).
步骤g（4（（7H-嘌呤-6-基）氨基）-1-苄基吡咯烷酮-2-酮，化合物1的合成）：
Figure RE-756043DEST_PATH_IMAGE012
零下78摄氏度下，向溶解有3.24g中间体6的10mL二氯甲烷溶液中，加入三乙基硅烷（5.0倍），缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液（2.5倍），继续搅拌十分钟后缓慢升温至室温，继续搅拌直至TLC监测反应结束。加入饱和氯化铵溶液终止反应，减压蒸除二氯甲烷，加入50mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，硅胶柱层析分离，得2.1 g白色固体，即化合物1。
质谱数据：MS(m/z) [M+H]+：309。核磁数据：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.95(s,1H), 8.18(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.35-7.23(m, 5H), 4.82(s, 1H),4.46-4.37(m, 2H), 3.67-3.21(m, 2H), 2.80-2.63(m, 2H).
依据上述方法制得了化合物001-030：
Figure RE-279428DEST_PATH_IMAGE014
Figure RE-771590DEST_PATH_IMAGE016
Figure RE-13215DEST_PATH_IMAGE018
Figure RE-350656DEST_PATH_IMAGE020
Figure 10000234687
生物活性测试实施例
测试例1、
以化合物001为例，本发明化合物与TNFα蛋白结合实验
1、TNFα蛋白表达和纯化
（1）TNF-a基因转入pET28a质粒，将构建好的测序正确的质粒转入表达宿主感受态细胞BL21DE3，挑取单克隆至5ml 含有KAN抗性的LB 培养基中，37℃，250 rpm，摇床过夜培养。次日按1:1000（体积比）接入含有KAN抗性的1L LB液体培养基中，继续摇床培养至对数期，使OD值达到0.8，加入异丙基硫代半乳糖苷(IPTG)至终浓度0.4mM，转移至20℃，220 rpm 继续诱导培养过夜。
（2）离心收集细胞，加入适量体积的Lysis Buffer(200mM NaCl, 10%甘油, 100mMTris-HCl, 1% TritonX-100)，超声破碎细胞，将破碎液体4℃，14000 rpm 离心30min，分离上清和沉淀，利用AKTA Pure蛋白纯化系统，分别采用亲和层析、离子交换层析和分子筛层析纯化得到TNF-a蛋白，供结合实验使用。
2、MST（微量热泳动仪）测定化合物001与TNF-a的结合能力
待测化合物用DMSO溶解，配制成10mM母液，随后用缓冲液（测定缓冲液为20mM HEPES）稀释成100μM的初始工作液1。初始工作液1作为结合力测定的最高浓度，然后用测定缓冲液倍比稀释工作液1，共稀释8次，得到9个工作液，工作液9的浓度为0.2μM。各工作液加入TNF-a蛋白，在微量热泳动仪上测定平衡解离常数Kd。待测化合物和TNF-a蛋白结合的平衡解离常数为Kd参见图1。
3、ELISA（酶联免疫印迹法）测定化合物001抑制TNF-a与其受体TNFR结合的能力
聚丙乙烯96孔板中包被好TNFR后，往包被孔中加入事先用PBS配好的100 uL的含TNF-a蛋白和浓度梯度的化合物001的混合液，使浓度范围为10-4~103μM，室温下反应2小时后，PBST清洗后，加入300 uL/孔的5%脱脂奶粉进行封闭1h，PBST清洗，加入TNF-a一抗（5%脱脂奶粉稀释2000倍）100 uL/孔，室温孵育2h，弃去一抗，PBST清洗后加入HRP标记的二抗（5%脱脂奶粉稀释250倍）100 uL/孔，室温下孵育2小时。PBST清洗后加入100 uL的底物显色液TMB，37℃反应4~5分钟后，加入50 uL的2M H2SO4溶液终止反应，反应液呈黄色，20min内于450nm处测定OD值。处理数据后得到，化合物001抑制TNF-a与其受体TNFR结合的IC50为109nM（参见图2）。
测试例2、化合物001的细胞实验
1、化合物001逆转TNF-a引起的细胞凋亡作用
制备细胞悬液，细胞计数为5万/mL，接种到96孔板中，根据合适的铺板细胞数，每孔100ul细胞悬液，同样的样本做3个重复。37℃培养箱中培养过夜。之后换液，加入不同浓度的化合物001以及TNF-a抑制剂阳性药物SPD304，最大终浓度为100 uM，37℃培养箱中培养2h后，加入不同浓度的TNF-a蛋白，最大终浓度为10 ng/ml。37℃培养箱中培养24h。加入10%CCK8（Cell Counting Kit-8）37℃孵育30min，用酶标仪测定450nm吸光度。待测化合物逆转TNF-a引起的细胞凋亡作用参见图3。
2、化合物SGH7抑制TNF-a下游炎症通路蛋白NF-KB的表达
制备RAW264.7巨噬细胞悬液，细胞计数为5万/mL，接种到24孔板中，根据合适的铺板细胞数，37℃培养箱中培养过夜。之后换液，加入不同浓度的化合物001，37℃培养箱中培养2h后，加入TNF-a蛋白，37℃培养箱中培养24h。细胞固定后进行抗体孵育，如图4所示，免疫荧光法分析得，化合物001抑制了TNF-a下游通路蛋白NF-KB在细胞核中的表达水平。
测试例3、动物实验建立炎症相关模型，确证化合物001能在体内水平抑制炎症反应
1、内毒素血症模型
7-8周的昆明小鼠随机分为4个组：对照组、模型组、低剂量组、高剂量组。化合物001灌胃注射，90分钟以后，腹腔注射LPS（1.5mg/kg）。4h以后，处死小鼠，取小鼠血清冻存于-80冰箱，用于IL-1β和IL-6等炎症细胞因子的ELISA检测。如图5 所示，化合物001能够显著降低LPS内毒素引起的炎症细胞因子的产生。
昆明小鼠30只，分为3组，即对照组、模型组以及用药组（150 mg/kg），对照组及用药组在LPS（15mg/kg）注射前2h、注射后12h，48h，72h和96h给予生理盐水或药物。观察两周内各组小鼠的存活率。2周后，解剖小鼠，取肝脏和肺进行固定，并HE染色。如图5 所示，化合物001能够明显提高内毒素血症小鼠的存活率，并且给药组肝脏和肺组织中，LPS内毒素引起的窦细胞损失、组织破坏和红细胞内流等现象均有所减少。
2、CIA关节炎模型
40只昆明小鼠分为4组，对照组、模型组、低、高剂量组以及阳性对照组，其中模型组、用药组和阳性对照组均用牛Ⅱ型胶原和CFA完全佐剂进行关节炎模型的建立，从模型建立第15天开始给药，持续3周。从第10天开始，每3天用游标卡尺测定一次小鼠右足肿胀程度（盲法），每次测量三次取平均值。给药3周结束后，所有小鼠处死，取血、膝关节、脾脏，并计算脾脏系数。血清中IL-1β和IL-6等炎症因子水平均用ELISA进行测定。由图6可以看出血清中的炎症细胞因子IFN-γ、IL-1β和IL-6用药后均明显降低，而抗炎因子IL-10则显著升高，关节炎部位足肿胀程度也有明显减缓，同时用药后，因关节炎而引起的脾脏指数和胸腺指数的升高也有明显降低，且高剂量的化合物001的效果比阳性对照药物泼尼松龙的效果好。小鼠体重结果显示，模型用药后小鼠体重并未有影响。
以上具体实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (7)

1.一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：
Figure RE-675458DEST_PATH_IMAGE001
I
其中
R1为5-10元芳环或杂芳环，所述芳环或杂芳环可以被一个或多个取代基取代，所述取代基为一个或多个独立地选自取代或未取代的C1~C8烷基或C3~C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基、羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8烷基酰亚胺基、硝基、巯基、烃硫基、酰硫基、卤素、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基的基团，以上卤素均指氟、氯、溴或碘。所述的杂芳基含有1-4个N、O或S的杂原子。
R2独立地选自氢、卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、硝基、巯基、杂环烷基、杂芳基、氰基、环烷基、增溶性基团、-NRR’、-烷基-NRR’的一种或更多种基团取代的杂环基；-NR-CO-R’、-烷基-NR-CO-R’、-CONRR’和SO2NRR’基团；其中，R和R’各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基基团；其中卤素指氟、氯、溴或碘。
式I化合物中，m, n各自独立地选自0, 1, 2，优选m为0或1，n为0，更优选m为1，n为0。
A, B, C各自独立地选自可被取代的单键
Figure RE-198843DEST_PATH_IMAGE002
，
Figure RE-300791DEST_PATH_IMAGE003
或
Figure RE-984494DEST_PATH_IMAGE004
，优选
Figure RE-525197DEST_PATH_IMAGE003
。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，优选R1为6-嘌呤基。
3.权利要求1-2任何一项所述的化合物、其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中，所述的药学上可接受的盐包括有机酸盐或无机酸盐。
4.一种药物组合物，包含权利要求1-3任何一项所述的化合物、其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和溶剂化物和一种或多种药用载体和/或稀释剂。
5.一种药物制剂，包含权利要求1-3任何一项所述的化合物、其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和溶剂化物或权利要求4所述的药物组合物。
6.权利要求1-3任何一项所述的化合物、其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和溶剂化物或权利要求4所述的药物组合物或权利要求5所述的药物制剂在制备治疗和/或预防自身免疫疾病药物中的应用。
7.如权利要求6所述，其特征在于，其中被治疗的自身免疫疾病和免疫性损伤包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、硬皮病、皮肌炎、自身免疫性溶血性贫血、溃疡性结肠炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、寻常天疱疮、类天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、感染所致的内毒素血症、败血症等。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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