CN111317811B - 短胜肽用于治疗或预防高血压及其相关疾病的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种短胜肽用于治疗/预防高血压及其相关疾病的用途，意即通过投予有效量的短胜肽或含有该短胜肽的组合物至一罹患高血压的个体，能够使该个体的血压恢复至正常血压范围内，或是调控该个体血压，使之血压下降，以达到治疗或预防高血压及其相关疾病的功效。
Description
技术领域
本发明有关于胜肽的用途，特别指一种短胜肽用于治疗/预防高血压及其相关疾病的用途。
背景技术
高血压为一种影响全世界数百万人的慢性疾病，并且为心肌梗塞、心脏衰竭、中风、肾脏损伤等危险因子。目前临床上对于高血压的治疗与预防，除了改善生活习惯及饮食习惯之外，对于已经罹患高血压的患者来说，多采用ACE抑制剂做为治疗高血压的药物，虽然ACE抑制剂能够达到控制血压，并保护其他器官免于受高血压影响而损伤，但，如captopril、enalapril或lisinopril等合成的ACE抑制剂，已经被研究指出长期服用会对于人体有不良副作用，例如咳嗽、头晕、头痛、肾脏及肝脏损伤等。
由此可知，目前临床上所使用的药物长期服用会对于人体产生健康上的疑虑，造成部分患者对于药物治疗产生抗拒而面临心血管疾病的高风险，因此，倘若能够提供一种对于高血压治疗及预防有良好效果的组成物，并且能够减少对人体的副作用，将对于高血压及其相关疾病的防治有极大助益。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种短胜肽用于治疗/预防高血压及其相关疾病的用途，意即通过投予有效量的短胜肽或含有该短胜肽的组合物至一罹患高血压的个体，能够使该个体的血压恢复至正常血压范围内，或是调控该个体血压，使之血压下降，以达到治疗或预防高血压及其相关疾病的功效。
本发明的另一目的在于提供一种短胜肽用于制备抑制与心肌细胞病变相关蛋白质的组合物的用途，具体来说，该短胜肽能够抑制与心肌细胞病变相关蛋白质表现，以降低与心肌细胞病变相关疾病发生的风险，尤其是与高血压相关的心脏疾病。换言之，通过投予一有效量的该短胜肽或含有该短胜肽的组合物至一罹患高血压的个体，能够有效地治疗或预防与高血压相关心血管疾病。
其中，该与心肌细胞病变相关的蛋白质可为磷酸化p38、磷酸化-ERK及磷酸化-JUN、BNP、IL-6、Rac1、磷酸化-JAK2、STAT3、MMP-2、TIMP1、CTGF、uPA、TLR-4、p-NFkB p65、TNF-α、BAD、细胞凋亡酶3、活化的细胞凋亡酶3（Cleaved caspase 3）、细胞色素C或上述至少两种蛋白质。
本发明的又一目的在于提供一种短胜肽用于制备粒线体再生促进剂的用途，意即通过投予一有效量的该短胜肽至一罹患高血压的个体，能够维持该个体心肌细胞内粒线体的活性，以达到预防或治疗与高血压相关疾病的功效。
而为能达成上述目的，在本发明的实施例中揭露一种短胜肽，其氨基酸序列包含有SEQ ID No.1。
在本发明的一实施例中，该短胜肽的氨基酸序列为SEQ ID No.1。
在本发明的另一实施例中，该短胜肽的氨基酸序列为SEQ ID No.2。
附图说明
图1为以HPLC分析IF胜肽的结果。
图2为以HPLC分析DF胜肽的结果。
图3为各组大鼠经试验后牺牲所取出的心脏。
图4为以心脏超音波观察各组大鼠心脏的影像。
图5为各组大鼠心脏组织切片经H&E染色后的结果。
图6为各组大鼠心脏组织切片经梅生三色染色后的结果。
图7为检测各组大鼠血清中尿酸含量的结果。
图8为检测各组大鼠血清中肌酸酐含量的结果。
图9为检测各组大鼠血清中AST含量的结果。
图10为检测各组大鼠血清中ALT含量的结果。
图11为检测各组大鼠血清中肌酸激酶含量的结果。
图12为以TUNEL法及DAPI染色法检测各组大鼠心脏组织的结果。
图13为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内p-ERK的表现量。
图14为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内p-JUK的表现量。
图15为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内p-p38的表现量。
图16为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内BNP的表现量。
图17为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内IL-6的表现量。
图18为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内Rac1的表现量。
图19为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内p-JAK2的表现量。
图20为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内STAT3的表现量。
图21为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内MMP-2的表现量。
图22为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内TIMP1的表现量。
图23为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内CTGF的表现量。
图24为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内uPA的表现量。
图25为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内TLR-4的表现量。
图26为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内p-NFkB p65的表现量。
图27为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内TNF-α的表现量。
图28为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内BAD的表现量。
图29为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内细胞凋亡酶3的表现量。
图30为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内活化的细胞凋亡酶3的表现量。
图31为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内细胞色素C的表现量。
图32为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内Beclin的表现量。
图33为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内SIRTI的表现量。
图34为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内FOXO3a的表现量。
图35为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内CREB的表现量。
具体实施方式
本发明揭露一短胜肽，其氨基酸序列包含有SEQ ID No.1所示序列，具体来说，该胜肽的氨基酸序列为SEQ ID No.1、SEQ ID No.2，或是包含SEQ ID No.2的序列。
由于本发明所揭短胜肽能够调控血压，使个体血压由高血压恢复至正常血压范围内，因而能够用于作为治疗或预防高血压及其相关疾病的组合物，举例来说，通过治疗高血压，能够有效地避免高血压肾脏病、高血压心脏病、肝脏病变等疾病的发生。
更进一步来说，通过动物实验证实，本发明所揭短胜肽还能够有效抑制造成心肌细胞病变的相关蛋白质的表现，以及促进心肌细胞内粒线体再生，以保护心肌细胞不受高血压影响而产生病变，并且能够有效改善心肌细胞受损的情形，使受损心肌细胞恢复到与正常心肌细胞相类似的状态。
本发明所揭短胜肽可作为一组合物，而该组合物中除了以该短胜肽作为活性成分外，更可搭配一药学上或一食品上能够接受的载体。
而本发明所揭短胜肽能够以本发明所属技术领域的通常方法制备而得，例如生物体中萃取或水解而分离，也可以胜肽化学合成方式、或是以重组微生物、转基因动物作为生产平台而制备，并且，在发明所属技术领域技术人员可理解，在不影响本发明所揭短胜肽的正常生理作用的情况下，可在氨基酸序列的5’端或3’端额外增加用以修饰的其他胜肽片段，达到提升本发明所揭短胜肽的稳定性或特性，也能达成本发明的功效。
本发明所揭IF胜肽，指氨基酸序列为SEQ ID No.1的胜肽，其说明如下表一所示。
表一：IF胜肽的说明
本发明所揭DF胜肽，该指氨基酸序列为SEQ ID No.2的胜肽，其说明如下表二所示。
表二：DF胜肽的说明
以下，为能证实本发明所揭技术特征的功效，将兹举若干实例并搭配附图作更进一步说明如后。
以下实例中所使用的SHR（spontaneously hypertensive rats）大鼠为自发形成高血压的大鼠，目前大多研究皆以SHR大鼠作为模拟人类高血压的动物模式。
实例一：制备短胜肽
以化学合成方式制备本发明所揭IF胜肽及DF胜肽，并且，以HPLC法确认IF胜肽及DF胜肽的纯度，结果如图1及图2所示，显示通过化学合成方法制得的胜肽具有高纯度。
实例二：动物试验
取复数雄性SHR大鼠，饲养于22℃及12小时光/暗循环的环境下。将大鼠随机分为6组，各组6只，并且在17周龄时依据下列各组条件进行饲养8周，其中：
第一组：WHY大鼠，给予磷酸盐缓冲液；
第二组：SHR大鼠，给予磷酸盐缓冲液；
第三组：SHR大鼠，投予IF胜肽，每天投予剂量为10mg/kg；
第四组：SHR大鼠，投予DF胜肽，每天投予剂量为10mg/kg；
第五组：SHR大鼠，投予ACE抑制剂（Captopril），每天剂量为5mg/kg。
在前述试验结构后，以仪器（Softron, BP-2010 series）检测各组大鼠的血压，而后将各该大鼠予以牺牲，并且取其心脏组织、肌肉、血清进行后续试验。
实例三：血压检测
测量各组大鼠的心率及血压，结果如表三所示。由表三的结果显示，相较于第一组大鼠来说，第二组大鼠确实有高血压的现象，意即第二组大鼠为高血压模式大鼠；投予临床药物的第五组大鼠，其收缩压较第二组大鼠些许下降，但是其舒张压及其平均动脉压与第二组大鼠间相近，未有明显降低的功效存在；而第三组及第四组大鼠不论是在收缩压、舒张压或平均动脉压上皆分别较第二组大鼠的数据降低，并且在舒张压的降低效果明显优于第五组大鼠。
由上述结果可知，本发明所揭DF胜肽及IF胜肽分别具有降低血压的功效，并能达到相同或优于临床ACE抑制剂调控血压的功效。换言之，本发明所揭DF胜肽及IF胜肽确实能够作为治疗或预防高血压及其相关疾病的组合物。
表三：各组大鼠的心率及血压
实例四：心脏机能测试
各组大鼠牺牲后的心脏如图3所示，并且，检测各组大鼠的体重、心脏重量、胫骨长度，并进行统计分析，结果如表四所示。
表四：测量并计算各组大鼠的体重、心脏重、胫骨长及彼此间比例的结果
又，以心脏超音波检测各组大鼠，结果如图4所示，其中，长蓝色箭头表示心脏舒张，短黄色箭头表示心脏收缩；并且，检测分析各组大鼠心脏超音波的结果，如下表五所示，其中：IVSd为舒张末期的心室中膈厚度；LVIDd为舒张末期的左心室内部尺寸；LVPWd为舒张末期左心室后壁厚度；IVSs为收缩末期的室间隔厚度；LVIDs为收缩末期左心室内部尺寸；LVPWs为收缩末期左心室后壁厚度；EDV为舒张末期容量；ESV为收缩末期体积；EF为心室射出率；FS为缩短分率，意即每次心脏收缩时左心室腔室缩小的程度；SV为心博出量，意即每一次心室收缩时所排出的血量；LVd Mass为左心室舒张末期质量；LVs左心室收缩末期质量。
表五：以心脏超音波检测各该大鼠心脏的分析结果
由表四及图3的结果可知，显示相较于其他组大鼠来说，第二组大鼠的心脏明显增大，并且，投予本发明所揭短胜肽的第三组及第四组大鼠的心脏尺寸与第一组大鼠间无明显差异。由此显示，本发明所揭短胜肽能够有效地改善心脏肥大的病征。
再者，由表五及图4的结果可知，第二组大鼠的心脏功能性明显地降第一组大鼠差，显示SHR大鼠会因高血压而导致心脏功能损伤，引发心脏相关疾病的发生相较于第二组大鼠，投予ACE抑制剂的第五组大鼠的心脏机能明显提升，显示ACE抑制剂确实能够治疗高血压，并达到改善心脏机能受损的情形；相较于第二组大鼠来说，第三组及第四组大鼠的脏机能分别恢复至相近于第一组大鼠的状态，并且，相较于第五组大鼠来说，第三组及第四组大鼠的心脏机能明显较佳。
由上述结果可知，通过投予本发明所揭IF胜肽及DF胜肽能够用于治疗或预防由高血压所引起的心脏疾病，并且，能够使已受损的心脏机能恢复至将近于正常状态。换言之，本发明所揭所揭IF胜肽及DF胜肽能分别作为治疗高血压及其相关疾病的医药组合物。
实例五：组织染色切片试验
将各组大鼠心脏进行组织切片，并分别进行H&E染色及梅生三色染色，结果如图5及图6所示。
由图5及图6的结果可知，第一组大鼠的心肌细胞排列紧密且结构完整；第二组大鼠的心肌细胞则排列松散而具有较多的间质空间，并且心肌组织中含有许多胶原蛋白，显示第二组大鼠的心肌细胞受到高血压影响而受损，并且有纤维化的病征；相较于第二组大鼠，不论是投予临床药物的第五组大鼠，或是投予本发明所揭短胜肽的第三组或是第四组大鼠，其心肌细胞的排列如第一组大鼠一般排列整齐，且没有胶原蛋白在组织间累积。
由此可知，本发明所揭IF胜肽及DF胜肽不仅能够用于治疗或预防由高血压所引起的心脏疾病，更能修复受损心肌细胞，因此，本发明所揭IF胜肽及DF胜肽能够作为治疗或预防高血压及其相关疾病的组合物。
实例六：血液生化值检测
检测各组大鼠血清中尿酸、肌酸酐、AST（Aspartate Aminotransferase）、ALT（Alanine transaminase）及肌酸激酶（creatine kinase）的含量，结果如图7至图11所示。
由图7至图11的结果可知，高血压模式的第二组大鼠因未投予任何药物，因此血清中的尿酸、肌酸酐、AST、ALT及肌酸激酶的含量皆较第一组大鼠高，显示第二组大鼠的心脏、肝脏及肾脏功能受到高血压影响而损伤，甚而会有罹患心肌梗塞、肾脏疾病的风险；而通过投予本发明所揭IF胜肽或DF胜肽，能够使大鼠血液中与肝功能相关的指标：ALT、AST，及与心脏功能相关指标：肌酸激酶的含量下降，显示本发明所揭IF胜肽及DF胜肽能够保护器官免于受到高血压造成的血流压力而损伤，大幅降低个体罹患肾脏疾病、心脏疾病、心肌梗塞、心肌炎的风险。
由上述结果可知，本发明所揭IF胜肽及DF胜肽能够用于治疗或预防由高血压所引起的疾病，并且，能够作为治疗或预防肝脏损伤、心脏疾病及肾脏疾病的组合物。
实例七：检测心脏细胞中蛋白质的表现（一）
以西方墨点法检测各组大鼠心脏细胞内蛋白质的表现，并经统计分析后，结果如图12至图27所示。更进一步地，以TUNEL法及DAPI染色法观察各组大鼠心肌组织，结果如图28所示，再以西方墨点法检测各组大鼠心肌细胞中与细胞凋亡及细胞存活相关的蛋白质表现，进行量化统计后，结果如图29至图32所示。
由图12至图20的结果可知，第二组大鼠会使与心脏肥大相关蛋白质：磷酸化p38、磷酸化-ERK及磷酸化-JUN、BNP、IL-6、Rac1、磷酸化-JAK2、STAT3的表现量增加，而会诱导心脏肥大及其相关疾病发生；相较于第二组大鼠，投予本发明所揭所揭IF胜肽或DF胜肽的第三组及第四组大鼠，其能够降低与心脏肥大相关蛋白质表现量，能够有效达到预防及治疗高血压引起的心脏疾病的功效。
由图21至图24的结果可知，第二组大鼠会使与心脏纤维化相关蛋白质：MMP-2、TIMP1、CTGF及uPA的表现量增加，而会使心肌细胞走向纤维化而诱发心脏疾病；相较于第二组大鼠，投予本发明所揭所揭IF胜肽或DF胜肽的第三组及第四组大鼠，其能够降低与心脏纤维化相关的蛋白质表现量，以预防及治疗高血压引起的心脏疾病。
由图25至图27的结果可知，第二组大鼠的高血压病症使心肌细胞内与发炎相关的蛋白质：TLR-4、p-NFkB p65及TNF-α表现量增加，显示心脏面临高氧化压力而会损伤；相较于第二组大鼠，投予本发明所揭所揭IF胜肽或DF胜肽的第三组及第四组大鼠，其能够降低上述与发炎相关因子的表现，以达到预防高血压引起的心脏疾病的功效。
由图28至图32的结果可知，基于第二组大鼠会使与心脏凋亡相关蛋白质：BAD、细胞凋亡酶3、活化的细胞凋亡酶3（Cleaved caspase 3）及细胞色素C表现量增加，并使细胞存活相关蛋白质：Beclin表现下降，意即高血压会使心肌细胞逐渐凋亡而导致心脏疾病的发生率增加；相较于第二组大鼠，投予本发明所揭所揭IF胜肽或DF胜肽的第三组及第四组大鼠，由于能够治疗高血压的症状及调控血压，进而能够使与心脏凋亡相关的蛋白质表现量降低，且使与细胞存活相关蛋白质表现量上升，以达到预防及治疗高血压引起的心脏疾病的功效。
实例八：检测心脏细胞中蛋白质的表现（二）
以西方墨点法检测各组大鼠心肌细胞中与粒线体再生相关蛋白质：SIRTI、FOXO3a及CREB的表现，并经量化统计后得到如图33至三十五图所示结果。
由图33至图35的结果显示，罹患高血压的第二组大鼠，其心肌细胞内的粒线体处于受损的状态，意即心肌细胞粒线体合成ATP的能力下降，无法供给足够能量予心脏细胞，使得心脏的功能会受到影响而提高发生心脏相关疾病的可能性；相较于第二组大鼠来说，投予本发明所揭所揭IF胜肽或DF胜肽的第三组及第四组大鼠，不仅能够治疗高血压的症状、调控血压及降低发炎反应，更能够调控粒线体再生的路径，使心肌细胞的粒线体维持活性，以持续合成足够的ATP予心肌细胞，降低心脏相关疾病发生的可能性。
SEQUENCE LISTING
<110> 东海大学
<120> 短胜肽用于治疗或预防高血压及其相关疾病的用途
<160> 2
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 2
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 1
Ile Phe
1
<210> 2
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 2
Asp Ile Lys Thr Asn Lys Pro Val Ile Phe
1 5 10
Claims (1)
1.一种将短胜肽用于制备治疗或预防高血压及其相关疾病的组合物的用途，其特征在于，该短胜肽的氨基酸序列为SEQ ID No.2；
与高血压相关疾病选自由高血压肾脏病、高血压心脏病及高血压引起的肝脏功能受损所组成的群。
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