CN111317811B - 短胜肽用于治疗或预防高血压及其相关疾病的用途 - Google Patents
短胜肽用于治疗或预防高血压及其相关疾病的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111317811B CN111317811B CN201910205746.9A CN201910205746A CN111317811B CN 111317811 B CN111317811 B CN 111317811B CN 201910205746 A CN201910205746 A CN 201910205746A CN 111317811 B CN111317811 B CN 111317811B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- rats
- group
- hypertension
- peptide
- heart
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 82
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 56
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000015210 hypertensive heart disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 claims 1
- 206010055171 Hypertensive nephropathy Diseases 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 108
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 43
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 27
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 7
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 6
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 5
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 5
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 5
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 4
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 4
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 3
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 3
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 3
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 3
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 3
- 102100031168 CCN family member 2 Human genes 0.000 description 3
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 3
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 3
- 101000777550 Homo sapiens CCN family member 2 Proteins 0.000 description 3
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 3
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 3
- 102100035100 Transcription factor p65 Human genes 0.000 description 3
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031358 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 3
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 2
- 238000000116 DAPI staining Methods 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- HPYIIXJJVYSMCV-MGDXKYBTSA-N astressin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CNC=N1 HPYIIXJJVYSMCV-MGDXKYBTSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 2
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 102000010838 rac1 GTP Binding Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010062302 rac1 GTP Binding Protein Proteins 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710142885 Arginine N-succinyltransferase Proteins 0.000 description 1
- YFSLJHLQOALGSY-ZPFDUUQYSA-N Asp-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YFSLJHLQOALGSY-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000911513 Homo sapiens Uncharacterized protein FAM215A Proteins 0.000 description 1
- WMDZARSFSMZOQO-DRZSPHRISA-N Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WMDZARSFSMZOQO-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- OQSGBXGNAFQGGS-CYDGBPFRSA-N Pro-Val-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OQSGBXGNAFQGGS-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- 101150058540 RAC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100022122 Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023105 Sialin Human genes 0.000 description 1
- 101710105284 Sialin Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- JTEICXDKGWKRRV-HJGDQZAQSA-N Thr-Asn-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O JTEICXDKGWKRRV-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- 102100026728 Uncharacterized protein FAM215A Human genes 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- -1 phosphorylated-JAK 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明提供一种短胜肽用于治疗/预防高血压及其相关疾病的用途,意即通过投予有效量的短胜肽或含有该短胜肽的组合物至一罹患高血压的个体,能够使该个体的血压恢复至正常血压范围内,或是调控该个体血压,使之血压下降,以达到治疗或预防高血压及其相关疾病的功效。
Description
技术领域
本发明有关于胜肽的用途,特别指一种短胜肽用于治疗/预防高血压及其相关疾病的用途。
背景技术
高血压为一种影响全世界数百万人的慢性疾病,并且为心肌梗塞、心脏衰竭、中风、肾脏损伤等危险因子。目前临床上对于高血压的治疗与预防,除了改善生活习惯及饮食习惯之外,对于已经罹患高血压的患者来说,多采用ACE抑制剂做为治疗高血压的药物,虽然ACE抑制剂能够达到控制血压,并保护其他器官免于受高血压影响而损伤,但,如captopril、enalapril或lisinopril等合成的ACE抑制剂,已经被研究指出长期服用会对于人体有不良副作用,例如咳嗽、头晕、头痛、肾脏及肝脏损伤等。
由此可知,目前临床上所使用的药物长期服用会对于人体产生健康上的疑虑,造成部分患者对于药物治疗产生抗拒而面临心血管疾病的高风险,因此,倘若能够提供一种对于高血压治疗及预防有良好效果的组成物,并且能够减少对人体的副作用,将对于高血压及其相关疾病的防治有极大助益。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种短胜肽用于治疗/预防高血压及其相关疾病的用途,意即通过投予有效量的短胜肽或含有该短胜肽的组合物至一罹患高血压的个体,能够使该个体的血压恢复至正常血压范围内,或是调控该个体血压,使之血压下降,以达到治疗或预防高血压及其相关疾病的功效。
本发明的另一目的在于提供一种短胜肽用于制备抑制与心肌细胞病变相关蛋白质的组合物的用途,具体来说,该短胜肽能够抑制与心肌细胞病变相关蛋白质表现,以降低与心肌细胞病变相关疾病发生的风险,尤其是与高血压相关的心脏疾病。换言之,通过投予一有效量的该短胜肽或含有该短胜肽的组合物至一罹患高血压的个体,能够有效地治疗或预防与高血压相关心血管疾病。
其中,该与心肌细胞病变相关的蛋白质可为磷酸化p38、磷酸化-ERK及磷酸化-JUN、BNP、IL-6、Rac1、磷酸化-JAK2、STAT3、MMP-2、TIMP1、CTGF、uPA、TLR-4、p-NFkB p65、TNF-α、BAD、细胞凋亡酶3、活化的细胞凋亡酶3(Cleaved caspase 3)、细胞色素C或上述至少两种蛋白质。
本发明的又一目的在于提供一种短胜肽用于制备粒线体再生促进剂的用途,意即通过投予一有效量的该短胜肽至一罹患高血压的个体,能够维持该个体心肌细胞内粒线体的活性,以达到预防或治疗与高血压相关疾病的功效。
而为能达成上述目的,在本发明的实施例中揭露一种短胜肽,其氨基酸序列包含有SEQ ID No.1。
在本发明的一实施例中,该短胜肽的氨基酸序列为SEQ ID No.1。
在本发明的另一实施例中,该短胜肽的氨基酸序列为SEQ ID No.2。
附图说明
图1为以HPLC分析IF胜肽的结果。
图2为以HPLC分析DF胜肽的结果。
图3为各组大鼠经试验后牺牲所取出的心脏。
图4为以心脏超音波观察各组大鼠心脏的影像。
图5为各组大鼠心脏组织切片经H&E染色后的结果。
图6为各组大鼠心脏组织切片经梅生三色染色后的结果。
图7为检测各组大鼠血清中尿酸含量的结果。
图8为检测各组大鼠血清中肌酸酐含量的结果。
图9为检测各组大鼠血清中AST含量的结果。
图10为检测各组大鼠血清中ALT含量的结果。
图11为检测各组大鼠血清中肌酸激酶含量的结果。
图12为以TUNEL法及DAPI染色法检测各组大鼠心脏组织的结果。
图13为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内p-ERK的表现量。
图14为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内p-JUK的表现量。
图15为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内p-p38的表现量。
图16为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内BNP的表现量。
图17为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内IL-6的表现量。
图18为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内Rac1的表现量。
图19为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内p-JAK2的表现量。
图20为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内STAT3的表现量。
图21为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内MMP-2的表现量。
图22为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内TIMP1的表现量。
图23为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内CTGF的表现量。
图24为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内uPA的表现量。
图25为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内TLR-4的表现量。
图26为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内p-NFkB p65的表现量。
图27为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内TNF-α的表现量。
图28为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内BAD的表现量。
图29为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内细胞凋亡酶3的表现量。
图30为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内活化的细胞凋亡酶3的表现量。
图31为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内细胞色素C的表现量。
图32为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内Beclin的表现量。
图33为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内SIRTI的表现量。
图34为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内FOXO3a的表现量。
图35为以西方墨点法检测并量化分析各组大鼠心肌组织内CREB的表现量。
具体实施方式
本发明揭露一短胜肽,其氨基酸序列包含有SEQ ID No.1所示序列,具体来说,该胜肽的氨基酸序列为SEQ ID No.1、SEQ ID No.2,或是包含SEQ ID No.2的序列。
由于本发明所揭短胜肽能够调控血压,使个体血压由高血压恢复至正常血压范围内,因而能够用于作为治疗或预防高血压及其相关疾病的组合物,举例来说,通过治疗高血压,能够有效地避免高血压肾脏病、高血压心脏病、肝脏病变等疾病的发生。
更进一步来说,通过动物实验证实,本发明所揭短胜肽还能够有效抑制造成心肌细胞病变的相关蛋白质的表现,以及促进心肌细胞内粒线体再生,以保护心肌细胞不受高血压影响而产生病变,并且能够有效改善心肌细胞受损的情形,使受损心肌细胞恢复到与正常心肌细胞相类似的状态。
本发明所揭短胜肽可作为一组合物,而该组合物中除了以该短胜肽作为活性成分外,更可搭配一药学上或一食品上能够接受的载体。
而本发明所揭短胜肽能够以本发明所属技术领域的通常方法制备而得,例如生物体中萃取或水解而分离,也可以胜肽化学合成方式、或是以重组微生物、转基因动物作为生产平台而制备,并且,在发明所属技术领域技术人员可理解,在不影响本发明所揭短胜肽的正常生理作用的情况下,可在氨基酸序列的5’端或3’端额外增加用以修饰的其他胜肽片段,达到提升本发明所揭短胜肽的稳定性或特性,也能达成本发明的功效。
本发明所揭IF胜肽,指氨基酸序列为SEQ ID No.1的胜肽,其说明如下表一所示。
表一:IF胜肽的说明
本发明所揭DF胜肽,该指氨基酸序列为SEQ ID No.2的胜肽,其说明如下表二所示。
表二:DF胜肽的说明
以下,为能证实本发明所揭技术特征的功效,将兹举若干实例并搭配附图作更进一步说明如后。
以下实例中所使用的SHR(spontaneously hypertensive rats)大鼠为自发形成高血压的大鼠,目前大多研究皆以SHR大鼠作为模拟人类高血压的动物模式。
实例一:制备短胜肽
以化学合成方式制备本发明所揭IF胜肽及DF胜肽,并且,以HPLC法确认IF胜肽及DF胜肽的纯度,结果如图1及图2所示,显示通过化学合成方法制得的胜肽具有高纯度。
实例二:动物试验
取复数雄性SHR大鼠,饲养于22℃及12小时光/暗循环的环境下。将大鼠随机分为6组,各组6只,并且在17周龄时依据下列各组条件进行饲养8周,其中:
第一组:WHY大鼠,给予磷酸盐缓冲液;
第二组:SHR大鼠,给予磷酸盐缓冲液;
第三组:SHR大鼠,投予IF胜肽,每天投予剂量为10mg/kg;
第四组:SHR大鼠,投予DF胜肽,每天投予剂量为10mg/kg;
第五组:SHR大鼠,投予ACE抑制剂(Captopril),每天剂量为5mg/kg。
在前述试验结构后,以仪器(Softron, BP-2010 series)检测各组大鼠的血压,而后将各该大鼠予以牺牲,并且取其心脏组织、肌肉、血清进行后续试验。
实例三:血压检测
测量各组大鼠的心率及血压,结果如表三所示。由表三的结果显示,相较于第一组大鼠来说,第二组大鼠确实有高血压的现象,意即第二组大鼠为高血压模式大鼠;投予临床药物的第五组大鼠,其收缩压较第二组大鼠些许下降,但是其舒张压及其平均动脉压与第二组大鼠间相近,未有明显降低的功效存在;而第三组及第四组大鼠不论是在收缩压、舒张压或平均动脉压上皆分别较第二组大鼠的数据降低,并且在舒张压的降低效果明显优于第五组大鼠。
由上述结果可知,本发明所揭DF胜肽及IF胜肽分别具有降低血压的功效,并能达到相同或优于临床ACE抑制剂调控血压的功效。换言之,本发明所揭DF胜肽及IF胜肽确实能够作为治疗或预防高血压及其相关疾病的组合物。
表三:各组大鼠的心率及血压
实例四:心脏机能测试
各组大鼠牺牲后的心脏如图3所示,并且,检测各组大鼠的体重、心脏重量、胫骨长度,并进行统计分析,结果如表四所示。
表四:测量并计算各组大鼠的体重、心脏重、胫骨长及彼此间比例的结果
又,以心脏超音波检测各组大鼠,结果如图4所示,其中,长蓝色箭头表示心脏舒张,短黄色箭头表示心脏收缩;并且,检测分析各组大鼠心脏超音波的结果,如下表五所示,其中:IVSd为舒张末期的心室中膈厚度;LVIDd为舒张末期的左心室内部尺寸;LVPWd为舒张末期左心室后壁厚度;IVSs为收缩末期的室间隔厚度;LVIDs为收缩末期左心室内部尺寸;LVPWs为收缩末期左心室后壁厚度;EDV为舒张末期容量;ESV为收缩末期体积;EF为心室射出率;FS为缩短分率,意即每次心脏收缩时左心室腔室缩小的程度;SV为心博出量,意即每一次心室收缩时所排出的血量;LVd Mass为左心室舒张末期质量;LVs左心室收缩末期质量。
表五:以心脏超音波检测各该大鼠心脏的分析结果
由表四及图3的结果可知,显示相较于其他组大鼠来说,第二组大鼠的心脏明显增大,并且,投予本发明所揭短胜肽的第三组及第四组大鼠的心脏尺寸与第一组大鼠间无明显差异。由此显示,本发明所揭短胜肽能够有效地改善心脏肥大的病征。
再者,由表五及图4的结果可知,第二组大鼠的心脏功能性明显地降第一组大鼠差,显示SHR大鼠会因高血压而导致心脏功能损伤,引发心脏相关疾病的发生相较于第二组大鼠,投予ACE抑制剂的第五组大鼠的心脏机能明显提升,显示ACE抑制剂确实能够治疗高血压,并达到改善心脏机能受损的情形;相较于第二组大鼠来说,第三组及第四组大鼠的脏机能分别恢复至相近于第一组大鼠的状态,并且,相较于第五组大鼠来说,第三组及第四组大鼠的心脏机能明显较佳。
由上述结果可知,通过投予本发明所揭IF胜肽及DF胜肽能够用于治疗或预防由高血压所引起的心脏疾病,并且,能够使已受损的心脏机能恢复至将近于正常状态。换言之,本发明所揭所揭IF胜肽及DF胜肽能分别作为治疗高血压及其相关疾病的医药组合物。
实例五:组织染色切片试验
将各组大鼠心脏进行组织切片,并分别进行H&E染色及梅生三色染色,结果如图5及图6所示。
由图5及图6的结果可知,第一组大鼠的心肌细胞排列紧密且结构完整;第二组大鼠的心肌细胞则排列松散而具有较多的间质空间,并且心肌组织中含有许多胶原蛋白,显示第二组大鼠的心肌细胞受到高血压影响而受损,并且有纤维化的病征;相较于第二组大鼠,不论是投予临床药物的第五组大鼠,或是投予本发明所揭短胜肽的第三组或是第四组大鼠,其心肌细胞的排列如第一组大鼠一般排列整齐,且没有胶原蛋白在组织间累积。
由此可知,本发明所揭IF胜肽及DF胜肽不仅能够用于治疗或预防由高血压所引起的心脏疾病,更能修复受损心肌细胞,因此,本发明所揭IF胜肽及DF胜肽能够作为治疗或预防高血压及其相关疾病的组合物。
实例六:血液生化值检测
检测各组大鼠血清中尿酸、肌酸酐、AST(Aspartate Aminotransferase)、ALT(Alanine transaminase)及肌酸激酶(creatine kinase)的含量,结果如图7至图11所示。
由图7至图11的结果可知,高血压模式的第二组大鼠因未投予任何药物,因此血清中的尿酸、肌酸酐、AST、ALT及肌酸激酶的含量皆较第一组大鼠高,显示第二组大鼠的心脏、肝脏及肾脏功能受到高血压影响而损伤,甚而会有罹患心肌梗塞、肾脏疾病的风险;而通过投予本发明所揭IF胜肽或DF胜肽,能够使大鼠血液中与肝功能相关的指标:ALT、AST,及与心脏功能相关指标:肌酸激酶的含量下降,显示本发明所揭IF胜肽及DF胜肽能够保护器官免于受到高血压造成的血流压力而损伤,大幅降低个体罹患肾脏疾病、心脏疾病、心肌梗塞、心肌炎的风险。
由上述结果可知,本发明所揭IF胜肽及DF胜肽能够用于治疗或预防由高血压所引起的疾病,并且,能够作为治疗或预防肝脏损伤、心脏疾病及肾脏疾病的组合物。
实例七:检测心脏细胞中蛋白质的表现(一)
以西方墨点法检测各组大鼠心脏细胞内蛋白质的表现,并经统计分析后,结果如图12至图27所示。更进一步地,以TUNEL法及DAPI染色法观察各组大鼠心肌组织,结果如图28所示,再以西方墨点法检测各组大鼠心肌细胞中与细胞凋亡及细胞存活相关的蛋白质表现,进行量化统计后,结果如图29至图32所示。
由图12至图20的结果可知,第二组大鼠会使与心脏肥大相关蛋白质:磷酸化p38、磷酸化-ERK及磷酸化-JUN、BNP、IL-6、Rac1、磷酸化-JAK2、STAT3的表现量增加,而会诱导心脏肥大及其相关疾病发生;相较于第二组大鼠,投予本发明所揭所揭IF胜肽或DF胜肽的第三组及第四组大鼠,其能够降低与心脏肥大相关蛋白质表现量,能够有效达到预防及治疗高血压引起的心脏疾病的功效。
由图21至图24的结果可知,第二组大鼠会使与心脏纤维化相关蛋白质:MMP-2、TIMP1、CTGF及uPA的表现量增加,而会使心肌细胞走向纤维化而诱发心脏疾病;相较于第二组大鼠,投予本发明所揭所揭IF胜肽或DF胜肽的第三组及第四组大鼠,其能够降低与心脏纤维化相关的蛋白质表现量,以预防及治疗高血压引起的心脏疾病。
由图25至图27的结果可知,第二组大鼠的高血压病症使心肌细胞内与发炎相关的蛋白质:TLR-4、p-NFkB p65及TNF-α表现量增加,显示心脏面临高氧化压力而会损伤;相较于第二组大鼠,投予本发明所揭所揭IF胜肽或DF胜肽的第三组及第四组大鼠,其能够降低上述与发炎相关因子的表现,以达到预防高血压引起的心脏疾病的功效。
由图28至图32的结果可知,基于第二组大鼠会使与心脏凋亡相关蛋白质:BAD、细胞凋亡酶3、活化的细胞凋亡酶3(Cleaved caspase 3)及细胞色素C表现量增加,并使细胞存活相关蛋白质:Beclin表现下降,意即高血压会使心肌细胞逐渐凋亡而导致心脏疾病的发生率增加;相较于第二组大鼠,投予本发明所揭所揭IF胜肽或DF胜肽的第三组及第四组大鼠,由于能够治疗高血压的症状及调控血压,进而能够使与心脏凋亡相关的蛋白质表现量降低,且使与细胞存活相关蛋白质表现量上升,以达到预防及治疗高血压引起的心脏疾病的功效。
实例八:检测心脏细胞中蛋白质的表现(二)
以西方墨点法检测各组大鼠心肌细胞中与粒线体再生相关蛋白质:SIRTI、FOXO3a及CREB的表现,并经量化统计后得到如图33至三十五图所示结果。
由图33至图35的结果显示,罹患高血压的第二组大鼠,其心肌细胞内的粒线体处于受损的状态,意即心肌细胞粒线体合成ATP的能力下降,无法供给足够能量予心脏细胞,使得心脏的功能会受到影响而提高发生心脏相关疾病的可能性;相较于第二组大鼠来说,投予本发明所揭所揭IF胜肽或DF胜肽的第三组及第四组大鼠,不仅能够治疗高血压的症状、调控血压及降低发炎反应,更能够调控粒线体再生的路径,使心肌细胞的粒线体维持活性,以持续合成足够的ATP予心肌细胞,降低心脏相关疾病发生的可能性。
SEQUENCE LISTING
<110> 东海大学
<120> 短胜肽用于治疗或预防高血压及其相关疾病的用途
<160> 2
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 2
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 1
Ile Phe
1
<210> 2
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 2
Asp Ile Lys Thr Asn Lys Pro Val Ile Phe
1 5 10
Claims (1)
1.一种将短胜肽用于制备治疗或预防高血压及其相关疾病的组合物的用途,其特征在于,该短胜肽的氨基酸序列为SEQ ID No.2;
与高血压相关疾病选自由高血压肾脏病、高血压心脏病及高血压引起的肝脏功能受损所组成的群。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
TW107145188 | 2018-12-14 | ||
TW107145188A TWI694835B (zh) | 2018-12-14 | 2018-12-14 | 短胜肽用於治療/預防高血壓及其相關疾病之用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111317811A CN111317811A (zh) | 2020-06-23 |
CN111317811B true CN111317811B (zh) | 2023-02-03 |
Family
ID=71163120
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910205746.9A Active CN111317811B (zh) | 2018-12-14 | 2019-03-18 | 短胜肽用于治疗或预防高血压及其相关疾病的用途 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN111317811B (zh) |
TW (1) | TWI694835B (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1411469A (zh) * | 2000-01-06 | 2003-04-16 | 孟山都技术有限公司 | 脱敏蛋白及置换蛋白的制备 |
CN103992373A (zh) * | 2014-06-05 | 2014-08-20 | 浙江省农业科学院 | 具有降血糖功能的二肽if及其用途 |
CN105330721A (zh) * | 2015-12-02 | 2016-02-17 | 广州世优生物科技有限公司 | Ace抑制肽及其应用 |
-
2018
- 2018-12-14 TW TW107145188A patent/TWI694835B/zh active
-
2019
- 2019-03-18 CN CN201910205746.9A patent/CN111317811B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1411469A (zh) * | 2000-01-06 | 2003-04-16 | 孟山都技术有限公司 | 脱敏蛋白及置换蛋白的制备 |
CN103992373A (zh) * | 2014-06-05 | 2014-08-20 | 浙江省农业科学院 | 具有降血糖功能的二肽if及其用途 |
CN105330721A (zh) * | 2015-12-02 | 2016-02-17 | 广州世优生物科技有限公司 | Ace抑制肽及其应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Extraction of antioxidant and ACE inhibitory peptides from Thai traditional fermented shrimp pastes;Thanyaporn Kleekayai等;《Food Chemistry》;20141229;第176卷;第441-447页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111317811A (zh) | 2020-06-23 |
TWI694835B (zh) | 2020-06-01 |
TW202021610A (zh) | 2020-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Liu et al. | Heme oxygenase‐1 (HO‐1) inhibits postmyocardial infarct remodeling and restores ventricular function | |
CN101099731B (zh) | 促红细胞生成素的应用 | |
US11104706B2 (en) | Ang (1-7) derivative oligopeptides and methods for using and producing the same | |
US20070099846A1 (en) | Composition containing dipeptide of histidine and alanine for reducing uric acid and method for reducing uric acid using the dipeptide | |
JP2010001311A (ja) | 心肥大のための処置としてのヒストンデアセチラーゼの阻害 | |
KR20150046039A (ko) | 심방 확장 또는 재형성을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위한 nep 억제제 | |
EP2683393B1 (en) | Tripeptide compositions and their use for treatment of diabetes | |
Sunagawa et al. | Optimal dose-setting study of curcumin for improvement of left ventricular systolic function after myocardial infarction in rats | |
CN109862906A (zh) | 用于口服的活性剂的制剂 | |
CN109908325A (zh) | UFP-101在抑制心肌细胞β1受体外化和在制备治疗心律失常药物中的应用 | |
Wei et al. | Hypouricemic, hepatoprotective and nephroprotective roles of oligopeptides derived from Auxis thazard protein in hyperuricemic mice | |
Fu et al. | Smilax glabra Roxb. flavonoids protect against pathological cardiac hypertrophy by inhibiting the Raf/MEK/ERK pathway: In vivo and in vitro studies | |
CN111317811B (zh) | 短胜肽用于治疗或预防高血压及其相关疾病的用途 | |
WO2021073249A1 (zh) | β-NMN在制备脓毒症器官损伤的治疗、预防药物中的应用 | |
US20100292306A1 (en) | Compositions And Methods For The Treatment Of Muscular Dystrophy | |
CN108379585A (zh) | Hdac4抑制剂在制备治疗心力衰竭的药物中的应用 | |
Zhu et al. | Artesunate interfere in modulation of Foxp3 expression in synovial cells in collagen-induced arthritis rats | |
CN103735550A (zh) | 一种治疗慢性肾脏病心肌损伤的药物组合物及其应用 | |
TWI517853B (zh) | A composition for treating a vascular injury or a disease-related disease | |
JP3946239B1 (ja) | 加速度脈波加齢指数上昇剤 | |
KR102506076B1 (ko) | 황산아연, 락토바실러스 애시도필러스 및 코엔자임 q를 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR20210013543A (ko) | 내피 세포 기능장애를 조절하기 위한 rps2 펩타이드의 용도 | |
CN108047315B (zh) | 一类多肽药物Athycaltide及其用途 | |
KR102678583B1 (ko) | Hapln1을 포함하는 혈관질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
Takahashi et al. | Dynamic remodeling of the heart and blood vessels: implications of health and disease |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |