CN111317746A - 一种富勒烯结构在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用 - Google Patents

一种富勒烯结构在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，涉及富勒烯结构在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。本发明提供了富勒烯结构在制备治疗阿尔兹海默病的药物中的应用，其中所述富勒烯结构包括选自下组的至少一种：油溶性改性空心富勒烯、油溶性改性内嵌金属富勒烯、所述油溶性改性空心富勒烯和所述油溶性改性内嵌金属富勒烯的组合物、水溶性改性富勒烯、水溶性改性内嵌金属富勒烯、所述水溶性改性富勒烯和所述水溶性改性内嵌金属富勒烯的组合物、以上六者的可药用的酯或以上六者的可药用的盐。本发明中富勒烯结构治疗阿尔兹海默病效果显著。

Description

一种富勒烯结构在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及富勒烯结构在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为退行性的行为损害、患者智力和思想模糊、记忆减退、认知功能障碍和人格改变等症状。其病理症状表现为脑内淀粉样蛋白沉积，神经纤维缠结，神经元丢失。随着人口老龄化进程的加快，据预计，至2050年我国老年人口比例将达到35％，而65岁以上人群AD发病率高达10％以上，造成了巨大的社会医疗消耗及家庭压力。
AD的发病原因至今仍不清楚，其是一种脑变性疾病，主要在环境、遗传、社会等多种因素作用下发病。目前，头部外伤、教育水平低、病毒感染、遗传和甲状腺疾病等均被报道可引起AD。为了更好地缓解AD症状，众多学者致力于探讨研究AD的发病机制，即使其发病机制十分复杂，目前仍有一些致病假说被提出，如：淀粉蛋白假说和APOE假说等。
阿尔茨海默病的研究在神经生物学研究领域内占有重要位置，各学科相关研究者利用各种办法探索缓解阿尔茨海默病的各种药物。目前，临床使用的一些药物有：胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、加兰他敏等；改善脑代谢的药物，如奥拉西坦等；神经保护药物；抗氧化剂；中药等。其中：胆碱酯酶抑制剂、乙酰胆碱受体激动剂等药物在AD的治疗中仅能起到对症作用。寻找高选择性、高效、低毒的AD治疗方法和药物将是基础研究和临床工作者继续努力的方向。
富勒烯是除石墨、金刚石和无定型碳之外碳元素的另一种同素异形体，其指的是由碳原子组成的笼状结构，其含量最多的分子是C60，然后是C70、C84，其次是含量相对较少的C76、C78、C82等。另外由于富勒烯的碳笼内部为空腔结构，因此其内部空腔可内嵌不同原子、离子或原子簇，所形成的材料被称之为内嵌富勒烯，如La@C60，La@C60表示La内嵌在C60的笼状结构中，@表示at，形象地表达了内嵌的含义。
公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种富勒烯结构在制备治疗阿尔兹海默病的药物中的应用。本发明的另一目的在于提供一种使用上述富勒烯结构治疗阿尔兹海默病的药物组合物及方法。本发明的目的之三在于提供一种富勒烯结构在制备治疗阿尔兹海默病的保健品中的应用。本发明中涉及的富勒烯结构治疗阿尔兹海默病效果显著。
为了实现目的，本发明提供了以下技术方案：
一种富勒烯结构在制备治疗阿尔兹海默病的药物中的应用，其中所述富勒烯结构包括选自下组的至少一种：油溶性改性空心富勒烯、油溶性改性内嵌金属富勒烯、所述油溶性改性空心富勒烯和所述油溶性改性内嵌金属富勒烯的组合物、水溶性改性空心富勒烯、水溶性改性内嵌金属富勒烯、所述水溶性改性空心富勒烯和所述水溶性改性内嵌金属富勒烯的组合物、以上六者的可药用的酯或以上六者的可药用的盐。
本发明还提供了一种治疗阿尔兹海默病的方法，包括向患有阿尔兹海默病的受试者施用有效量的富勒烯结构，所述富勒烯结构包括选自下组的至少一种：油溶性改性空心富勒烯、油溶性改性内嵌金属富勒烯、所述油溶性改性空心富勒烯和所述油溶性改性内嵌金属富勒烯的组合物、水溶性改性空心富勒烯、水溶性改性内嵌金属富勒烯、所述水溶性改性空心富勒烯和所述水溶性改性内嵌金属富勒烯的组合物、以上六者的可药用的酯或以上六者的可药用的盐。
本发明还提供了一种治疗阿尔兹海默病的药物组合物，包括至少一种选自下组的富勒烯结构：油溶性改性空心富勒烯、油溶性改性内嵌金属富勒烯、所述油溶性改性空心富勒烯和所述油溶性改性内嵌金属富勒烯的组合物、水溶性改性空心富勒烯、水溶性改性内嵌金属富勒烯、所述水溶性改性空心富勒烯和所述水溶性改性内嵌金属富勒烯的组合物、以上六者的可药用的酯或以上六者的可药用的盐。
本发明还提供了一种富勒烯结构在制备改善阿尔兹海默病的保健品中的应用，所述富勒烯结构包括选自下组的至少一种：油溶性改性空心富勒烯、油溶性改性内嵌金属富勒烯、所述油溶性改性空心富勒烯和所述油溶性改性内嵌金属富勒烯的组合物、水溶性改性空心富勒烯、水溶性改性内嵌金属富勒烯、所述水溶性改性空心富勒烯和所述水溶性改性内嵌金属富勒烯的组合物、以上六者的可药用的酯或以上六者的可药用的盐。
上述应用、方法或药物组合物在另一种实施方式中，所述治疗阿尔兹海默病包括以下至少一种：改善学习记忆能力，保护和修复动物大脑神经元或抑制动物大脑Aβ蛋白的毒性作用。
上述应用、方法或药物组合物在另一种实施方式中，所述油溶性改性空心富勒烯包括：空心富勒烯本体被食用油包覆的改性空心富勒烯；所述油溶性改性内嵌金属富勒烯包括：内嵌金属富勒烯本体被食用油包覆的改性内嵌金属富勒烯。
上述应用、方法或药物组合物在另一种实施方式中，所述食用油包括橄榄油、亚麻籽油、葵花籽油、玉米胚油、大豆油、芝麻油、米糠油、胡麻油、红花籽油、核桃油或角鲨烷中的至少一种。所述食用油可以为单一组分的油，也可以为不同食用油形成的混合油；既可以是植物油，也包括动物油脂。
上述应用、方法或药物组合物在另一种实施方式中，空心富勒烯本体被食用油包覆的改性空心富勒烯中，空心富勒烯本体的浓度为0.01-100mg/mL，该范围的公开应当被视为是范围内所有数值的公开，可选的有0.01-1mg/mL，0.01-4mg/mL，0.01-10mg/mL、2-10mg/mL，4-10mg/mL，10-20mg/mL，20-30mg/mL或30-40mg/mL；内嵌金属富勒烯本体被食用油包覆的改性内嵌金属富勒烯中，内嵌金属富勒烯本体的浓度为0.01-100mg/mL，该范围的公开应当被视为是范围内所有数值的公开，可选的有0.01-1mg/mL，0.01-4mg/mL，0.01-10mg/mL，2-10mg/mL，4-10mg/mL，10-20mg/mL，20-30mg/mL或30-40mg/mL。
上述应用、方法或药物组合物在另一种实施方式中，所述空心富勒烯本体被食用油包覆的改性空心富勒烯的制备方法包括以下步骤：将空心富勒烯本体与食用油混合，所得混合液经球磨或超声后，经离心去除沉淀，然后将所得上层液过滤，取过滤液；所述内嵌金属富勒烯本体被食用油包覆的改性内嵌金属富勒烯的制备方法包括以下步骤：将内嵌金属富勒烯本体与食用油混合，所得混合液经球磨或超声后，经离心去除沉淀，然后将所得上层液过滤，取过滤液。
上述应用、方法或药物组合物在另一种实施方式中，将空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体与食用油混合的过程中，每1mL食用油中混合0.05-1000mg空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体，该范围的公开应当被视为是范围内所有数值的公开，可选的有0.05-1mg，1-5mg，0.05-10mg，5-100mg或100-200mg。
上述应用、方法或药物组合物在另一种实施方式中，将所述混合液经球磨或超声30min-15h，可选的6-10h。
上述应用、方法或药物组合物在另一种实施方式中，混合液在经球磨或超声后、在离心前，还包括将所述混合液置于阴凉干燥避光保存，静置一定时间的步骤；可选的，一定的时间指0.5-24h。
上述应用、方法或药物组合物在另一种实施方式中，所述水溶性改性空心富勒烯包括：在空心富勒烯本体上修饰有亲水基团的改性空心富勒烯；所述水溶性改性内嵌金属富勒烯包括：在内嵌金属富勒烯本体上修饰有亲水基团的改性内嵌金属富勒烯。
上述应用、方法或药物组合物在另一种实施方式中，所述亲水基团包括羟基、羧基、巯基、氨基和氨基酸残基中的一种或多种。
上述应用、方法或药物组合物在另一种实施方式中，所述水溶性改性空心富勒烯的通式为C2a(OH)b；20≤a≤60，可选的30≤a≤60，进一步可选的a为30或35或42；0<b≤50，可选的0<b≤30，10≤b≤30，20≤b≤30，进一步可选的b＝13、20、22、24。
上述应用、方法或药物组合物在另一种实施方式中，所述水溶性改性内嵌金属富勒烯的通式为M@C2d(OH)e，M选自稀土金属，可选的稀土金属为Gd或La；20≤d≤60，进一步可选的d为41或30或35；0<e≤50，可选的0<e≤30，10≤e≤30，20≤e≤30，还可选的e＝13、20、22、24、26等。
上述应用、方法或药物组合物在另一种实施方式中，水溶性改性空心富勒烯为C70(OH)24；水溶性改性内嵌金属富勒烯为Gd@C82(OH)26。
上述结构通式C2a(OH)b和通式M@C2d(OH)e表示羟基取代连接于空心富勒烯本体或内嵌金属富勒烯本体上。通式中b和e都是通过检测计算得出的统计平均值。
上述应用、方法或药物组合物在另一种实施方式中，在空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体上修饰有亲水基团的改性空心富勒烯和/或改性内嵌金属富勒烯的制备方法包括以下方法中的任一种：
(1)修饰羟基的方法包括以下步骤：将空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体、过氧化氢溶液和碱溶液混合并进行加热反应至空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体全部溶解，静置离心取沉淀，将所得沉淀透析除去杂质；其中：所述碱溶液包括氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液；所述的碱溶液中碱的含量为8-80wt％；
可选的，修饰羟基的方法包括以下步骤：将质量百分含量为1-30％的过氧化氢溶液、质量百分含量为8-80％的碱溶液、以及空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体混合，其中质量百分含量为1-30％的过氧化氢溶液与质量百分含量为8-80％的碱溶液的体积比为1-10:1，在每10-200ml双氧水以及碱溶液的混合液中加入20-500mg空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体，在50-80℃的条件下反应(可选的反应时间为0.5-24h，反应的搅拌速度为1000r/min)至固体全部溶解，将反应液静置离心，所得沉淀进行透析处理。可选的，透析至所述溶液在室温的电导率小于1μs/cm；进一步可选的，透析处理后还包括冷冻干燥的步骤，以便获得相应的固体。
(2)表面修饰氨基的方法为：将修饰羟基的方法中所使用的氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液替换成氨水。
上述应用、方法或药物组合物在另一种实施方式中，所述空心富勒烯本体包括一种或多种通式为C2m的由碳原子组成的笼状结构，20≤m≤60，可选的30≤m≤60，进一步可选的m为30或35或42。
上述应用、方法或药物组合物在另一种实施方式中，所述内嵌金属富勒烯本体包括M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n和MxA3-xN@C2n中的一种或多种，其中：M、A均代表金属元素且M、A均选自镧系金属元素、Sc、和Y中的任意一种，20≤n≤60，可选的30≤n≤60，进一步可选的n为41或30或35；0≤x≤3。例如：所述内嵌金属富勒烯本体包括Gd@C82。N代表氮元素，C代表碳元素，S代表硫元素，O代表氧元素，镧系金属元素包括La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu。
上述应用、方法或药物组合物在另一种实施方式中，空心富勒烯本体的粒径为0.7-1nm；内嵌金属富勒烯本体的粒径为0.7-1nm。
上述应用、方法或药物组合物在另一种实施方式中，所述阿尔茨海默病由突变的人类早老素1(PS1-dE9)和人鼠淀粉样前蛋白(APPswe)融合体的表达引起。
上述应用、方法或药物组合物在另一种实施方式中，所述油溶性改性空心富勒烯、油溶性改性内嵌金属富勒烯、所述油溶性改性空心富勒烯和所述油溶性改性内嵌金属富勒烯的组合物、以上三者的可药用的酯或以上三者的可药用的盐中，所含空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体的施用剂量为0.1mg/kg/d-1000mg/kg/d，可选的为0.1-100mg/kg/d，0.1-40mg/kg/d，10-40mg/kg/d，20-35mg/kg/d，进一步可选的为25-30mg/kg/d或27mg/kg/d；所述水溶性改性空心富勒烯、水溶性改性内嵌金属富勒烯、所述水溶性改性空心富勒烯和所述水溶性改性内嵌金属富勒烯的组合物、以上三者的可药用的酯或以上三者的可药用的盐的施用剂量为0.1mg/kg/d-1000mg/kg/d，可选的为0.1-100mg/kg/d，0.1-40mg/kg/d，0.1-20mg/kg/d，10-20mg/kg/d，进一步可选的为12-18mg/kg/d或15mg/kg/d；施用疗程可以为5-30天，根据病情可短期服用或长期服用；施用方式可以为口服、注射(如：静脉注射)或腹腔给药。注射后有效成分进入体内直接经血液循环发挥作用，无需渗透，所用的药剂量小，疗效高；口服摄入，经消化系统过滤吸收，副作用更小，疗效显著。
上述应用中的药物或上述药物组合物在另一种实施方式中，该药物或药物组合物可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气溶胶、软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液或无菌包装粉针剂的制剂。本发明中将富勒烯结构制备成药物或药物组合物的方法可采用本领域普通技术人员公知的方法来制备，使其在施用于受试者后速释、缓释或延迟释放有效成分，例如：有效成分可以与载体混合，用载体稀释或者包封在载体中。
上述应用中的药物或上述药物组合物在另一种实施方式中，适宜作为载体、赋形剂和稀释剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、树脂、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆(watersyrup)、甲基纤维素、尼泊金甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和液状石蜡。
上述应用中的药物或上述药物组合物在另一种实施方式中，该药物或药物组合物还可以另外包括润滑剂、润湿剂、乳化和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂等助剂。
上述应用中的药物或上述药物组合物在另一种实施方式中，所述水溶性改性空心富勒烯和/或水溶性改性内嵌金属富勒烯在制剂中的浓度为0.01-100mg/mL；所述油溶性改性空心富勒烯和/或油溶性改性内嵌金属富勒烯在制剂中的浓度为500ppm-10000ppm(mg/kg)。
上述方法在另一种实施方式中，所述受试者包括小鼠、豚鼠、大鼠、狗、兔子、猴子或人。本发明所用的术语“治疗”包括其通常被接受的含义，该含义包括阻止、预防、抑制、改善以及减缓、停止或逆转所产生症状或预期病变的发展。照此，本发明涵盖治疗性和预防性的施用。
本发明所用的术语“有效量”指有效成分经单次或多次施用于患者而给所诊断或所治疗的患者提供预期效应的量或剂量。有效量可由所参与的诊断医师作为本领域技术人员通过已知技术以及在类似情形下所得的观察结果而确定。在确定所施用有效成分的有效量或剂量时，所参与的诊断医师应考虑多种因素，所述因素包括但不限于：哺乳动物的种属；体积、年龄及一般健康；所涉及的具体疾病；该疾病的涉入程度或严重程度；个体患者的响应；所施用的具体化合物；给药模式；所施用制剂的生物利用度性质；所选择的给药方案；伴随药物疗法的使用；以及其它相关的情形。
本发明所用的术语“空心富勒烯本体”是指没有经过水溶性改性或油溶性改性的空心富勒烯，即空心富勒烯原料。
本发明所用的术语“内嵌金属富勒烯本体”是指没有经过水溶性改性或油溶性改性的内嵌金属富勒烯。
本发明的有益效果为：
(1)本发明实施例提供的富勒烯结构，对阿尔兹海默病治疗效果显著，可提高患者生活质量。
(2)本发明实施例提供的富勒烯结构，无细胞毒性，具有保护细胞的能力，安全，无毒副作用，生物相容性好。
(3)构建阿尔茨海默病的双转基因小鼠模型(B6C3-Tg(APPswePSEN1dE9)/Nju)，利用本发明实施例提供的油溶性改性空心富勒烯或油溶性改性内嵌金属富勒烯或水溶性改性空心富勒烯或水溶性改性内嵌金属富勒烯组合物进行治疗，发现其对AD病症有治疗和缓解的作用，尤其可改善小鼠的学习记忆能力和认知能力，保护和修复动物大脑神经元，抑制动物大脑Aβ蛋白的毒性作用。
附图说明
图1A为实施例2制备得到的C70-(OH)x的热重分析及微商热重曲线；图1B为实施例2制备得到的Gd@C82-(OH)x的热重分析及微商热重曲线。
图2为实施例3中油溶性富勒烯C60的电子自旋核磁共振(ESR)图，其中，虚线为空白，实线为油溶性富勒烯C60。
图3为实施例3中C70-(OH)x的电子自旋核磁共振(ESR)图，其中，虚线为空白，实线为C70-(OH)x。
图4为实施例4中油溶性富勒烯C60对人小神经胶质细胞的药物毒性实验结果。
图5为实施例4中C70-(OH)x对人小神经胶质细胞的药物毒性实验结果。
图6为实施例5中油溶性富勒烯C60对阿尔茨海默病小鼠行为学Morris水迷宫实验潜伏期影响的实验结果。
图7为实施例5中油溶性富勒烯C60对阿尔茨海默病小鼠行为学Morris水迷宫实验穿台次数影响的实验结果。
图8为实施例6中小鼠大脑切片尼氏染色图。
图9为实施例6中小鼠大脑切片中尼氏染色正常的神经元平均密度。
图10为实施例7中小鼠大脑切片尼氏染色图。
图11为实施例7中小鼠大脑切片中Aβ蛋白染色的平均光密度。
图12为实施例8中C70-(OH)x对阿尔茨海默病小鼠行为学Morris水迷宫实验潜伏期影响的实验结果。
图13为实施例8中C70-(OH)x对阿尔茨海默病小鼠行为学Morris水迷宫实验穿台次数影响的实验结果。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。并且除非另有其它明确表示，任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
另外，为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在一些实施例中，对于本领域技术人员熟知的方法、手段、元件未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。在一些实施例中，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
以下实施例所用原料Gd@C82固体粉末购买于厦门福纳新材料科技有限公司，分子量1141，纯度为99.1％。以下实施例所用原料C60固体粉末购买于厦门福纳新材料科技有限公司，分子量720，纯度99％。以下实施例所用原料C70固体粉末购买于厦门福纳新材料科技有限公司，分子量840，纯度99％。
实施例1、油溶性改性空心富勒烯或油溶性改性内嵌金属富勒烯的制备
量取20mL橄榄油，称取100mg C60或20mg C70或20mg Gd@C82，混合搅拌均匀，得到混合液；然后将混合液置于球磨机中球磨10h，球磨结束后将混合液取出，阴凉干燥避光保存，静置1h后离心去除沉淀，然后所得上层液采用220nm孔径的滤膜过滤，取滤液得到富勒烯-橄榄油溶液，即油溶性改性空心富勒烯或油溶性改性内嵌金属富勒烯。本申请中将橄榄油与C60按上述方法制备的油溶性改性空心富勒烯简称油溶性富勒烯C60，将橄榄油与C70按上述方法制备的油溶性改性空心富勒烯简称油溶性富勒烯C70，将橄榄油与Gd@C82按上述方法制备的油溶性改性内嵌金属富勒烯简称油溶性富勒烯Gd@C82。其中经过改性的油溶性富勒烯C60中C60本体的含量为4mg/mL，经过改性的油溶性富勒烯C70中C70本体的含量为0.8mg/mL，经过改性的油溶性富勒烯Gd@C82中Gd@C82本体的含量为0.8mg/mL，阴凉干燥避光保存。
实施例2、水溶性改性空心富勒烯或水溶性改性内嵌金属富勒烯的制备
称取100mg C60或100mg C70或100mg Gd@C82固体粉末(粒径为0.7-1nm)，混合于7mL30％的过氧化氢溶液中并超声分散，将3mL 10％的氢氧化钠溶液加入混合液中搅拌，加热至50℃，反应45min至空心富勒烯或内嵌金属富勒烯全部溶解，取出混合液静置1h后离心，并取沉淀在纯水中透析至电导率小于1μs/cm以除去杂质，将得到的溶液冷冻干燥后备用。称取得到的固体粉末溶于生理盐水中，配置浓度为2mg/mL的溶液，并采用220nm孔径的滤膜过滤，取滤液得到水溶性改性空心富勒烯或水溶性改性内嵌金属富勒烯溶液，即C60-(OH)x或Gd@C82-(OH)x或C70-(OH)x，4℃避光保存。
对制得的水溶性改性空心富勒烯C70-(OH)x进行元素分析(Flash EA1112)，并结合热重和微商热重结果分析其所接羟基数。在元素分析的结果中，所述C70-(OH)x中，C含量为37.85％，H含量为1.51％，N含量<0.3％。从图1A热重分析可知，C70-(OH)x固体粉末中含3.7％的水，结合元素分析中H含量与C含量的比值，可计算碳笼表面修饰了24个羟基。所以C70-(OH)x的平均结构式为C70(OH)24。
对制得的水溶性改性内嵌金属富勒烯Gd@C82-(OH)x进行元素分析，并结合热重和微商热重结果分析其所接羟基数。在元素分析的结果中，所述Gd@C82-(OH)x中，C含量为36.95％，H含量为2.36％，N含量0％。从图1B热重分析可知，Gd@C82-(OH)x固体粉末中含12.6％的水，结合元素分析中H含量与C含量的比值，可计算碳笼表面修饰了26个羟基。所以Gd@C82-(OH)x的平均结构式为Gd@C82(OH)26。通过动态光散射(DLS)测定水溶性衍生物的粒径，Gd@C82-(OH)x材料的粒径约为145.2nm，可以向生物体内注射。
实施例3、清除自由基能力检测
通过电子自旋共振波谱(ESR)来检测富勒烯清除自由基的能力。
测试中以二甲基吡啶N-氧化物DMPO为电子捕获剂，羟基自由基通过Fenton反应产生，室温加入H2O2溶液引发羟基自由基产生后3min，开始检测，得到ESR数据，如图所示。
图2为油溶性富勒烯C60的电子自旋核磁共振(ESR)图，其中，虚线为空白，实线为油溶性富勒烯C60，与空白相比，油溶性富勒烯C60的信号明显降低，说明其有强的清除自由基能力。
图3为C70-(OH)x的电子自旋核磁共振(ESR)图，其中，虚线为空白，实线为C70-(OH)x，与空白相比，C70-(OH)x的信号明显降低，说明其有强的清除自由基能力。
实施例4、细胞实验
取人小神经胶质细胞作为细胞实验模型，验证油溶性富勒烯C60无细胞毒性，具有一定的保护细胞的能力。
用含10％血清的低糖DMEM培养液培养人小神经胶质细胞，胰酶消化传代至足够数目之后进行药物毒性实验。
消化细胞为细胞悬液，密度为5×104个/mL，种96孔板。每孔加入200μL细胞悬液，孵育24h，吸掉培养液，在96孔板的孔中分别加入空白培养液；浓度为50、100、200和500μM(以C60含量计)的油溶性富勒烯C60培养液；以及浓度为50、100、200和500μM(以C70-(OH)x含量计)的C70-(OH)x培养液，孵育24h，吸掉培养液，用PBS洗3次，每孔加入100μL无色DMED培养基和10μL的2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺酸苯)-2H-四唑单钠盐(CCK-8)，孵育1h，用酶标仪检测细胞活力，结果如图4和图5所示。
由图4可以看出，细胞活力不仅没有降低，反而有略微增加，由此证明油溶性富勒烯C60无细胞毒性，而对细胞有一定的保护作用。
由图5可以看出，细胞活力不仅没有降低，反而有略微增加，由此证明C70-(OH)x无细胞毒性，而对细胞有一定的保护作用。
实施例5、油溶性富勒烯C60动物行为学实验
(1)阿尔茨海默病模型的建立
本发明采用成熟的双转基因小鼠阿尔茨海默病模型(B6C3–Tg(APPs wePSEN1dE9)/Nju)，采用同月龄的C57BL/6小鼠作为正常小鼠对照组。
本发明取30只模型小鼠和10只C57BL/6小鼠，7月龄，体重24-36g。
(2)阿尔茨海默病小鼠治疗实验
选用10只C57BL/6小鼠，作为A组，即正常小鼠对照组；每天为每只A组小鼠灌胃给药实施例1制备的油溶性富勒烯C60 0.2mL，连续给药28天，观察并进行行为学实验测试。
本发明采用30只模型小鼠，随机分为B组、C组和D组，每组10只，分别进行油溶性富勒烯C60、橄榄油、生理盐水对阿尔茨海默病小鼠的治疗实验。B组为生理盐水模型对照组，C组为油溶性富勒烯C60实验组，D组为橄榄油模型对照组，分别进行灌胃给药。C组每只小鼠每天灌胃给药实施例1制备的油溶性富勒烯C60 0.2mL，B组和D组每只小鼠每天分别灌胃给药相同体积的橄榄油和生理盐水，连续给药28天，观察并进行行为学实验测试。
(3)小鼠行为学实验
本发明通过常用的Morris水迷宫行为学实验来检测小鼠的治疗效果。
实验方法
1)象限设置
在Morris水池的上缘等距离地设置东南西和北四个标记点作为动物进水池的入水点，以这四个入水点在水面和水桶底部的投影点，将水面和水桶部分成均等的4个象限。
2)平台设置
按实验要求，可任意的将平台设置于某一象限的中间，一般平台藏于水面下1-2cm，不能超过2cm，最好保持1cm。
3)水温
水温保持在22℃。
4)定位航行试验
本发明在试验开始时，先将小鼠放入水池中(不放平台)自由游泳2分钟，使其熟悉迷宫环境。实验共历时3天，每只小鼠每天定于一个固定时间段训练4次。训练开始时，将平台置于NW象限，从池壁四个起始点的其中一个将小鼠面向池壁放入水池。自由录像记录系统记录小鼠找到平台的时间和游泳路径，4次训练即将小鼠从4个不同的起始点(不同象限)放入水中，小鼠第一天按东西南北四个入水点分别放入水池(头朝池壁轻轻放入)。第二天按西南北东的方向。第三天按南北东西的方向。Morris水迷宫实验方法中若小鼠找到平台后让动物在站台上站立10s，将小鼠从站台上拿下来休息30-60s以后再进行下一次训练，若90s内找不到平台，则由实验者将其拿上平台，在平台上休息15s，使动物体会到平台上的感觉，认识到平台所在的空间位置。再进行下一次试验，每日以小鼠4次训练潜伏期的平均值作为当日的学习成绩。潜伏期指实验动物每次入水后第一次成功找到站台所需的时间。
5)空间探索试验
第四天撤除原平台，将小鼠从任选1个入水点放入水中，所有小鼠必须为同一入水点，记录小鼠在两分钟内跨越原平台的次数。
6)数据处理及结果分析
记录小鼠第三天四次定位航行训练潜伏期的平均值和第四天四次空间探索训练穿越平台次数的平均值。结果分别如图6和图7所示，A组为正常小鼠对照组，潜伏期比模型对照组(B组)短。实验组C组的AD模型小鼠经过油溶性富勒烯C60给药后，潜伏期减少，低于B组，介于A组和B组之间，说明油溶性富勒烯C60对于AD病症有治疗和缓解的作用。但给药橄榄油的D组的潜伏期仍较长，说明对AD病症起作用的为C60。同样，C组小鼠在给药油溶性富勒烯C60后的穿越平台次数有所增加，接近正常小鼠的指标。通过Morris水迷宫实验，油溶性富勒烯C60实验组小鼠的潜伏期减少以及穿越平台次数得到增加，说明油溶性富勒烯C60可以改善和提高阿尔茨海默病小鼠的学习记忆能力。
实施例6、油溶性富勒烯C60保护动物神经元实验
实施例5中进行完水迷宫测试的A、B、C组小鼠，每组取5只小鼠进行取材，分别取其大脑组织固定于4％甲醛中，对其石蜡切片进行尼氏染色并对大脑组织的正常神经元密度进行数据分析。
数据处理及结果分析：
分别对不同大脑切片进行分析，对组织切片中尼氏染色正常的神经元平均密度进行统计计算。结果如图8、图9，实验组C组的AD模型小鼠经过油溶性富勒烯C60给药后，神经元结构形态恢复正常，大脑组织中的正常神经元数量增加，接近于A组正常小鼠大脑的水平，并且明显高于AD模型对照组B组小鼠水平。说明油溶性富勒烯C60对于神经元有改善和保护作用。通过大脑神经元尼氏染色实验，油溶性富勒烯C60实验组小鼠大脑的神经元有改善保护作用，说明油溶性富勒烯C60具有保护和修复阿尔茨海默病小鼠大脑中神经元的作用。
实施例7、油溶性富勒烯C60清除动物大脑组织中毒性Aβ蛋白实验
实施例5中进行完水迷宫测试的A、B、C组小鼠，每组取5只小鼠进行取材，分别取其大脑组织固定于4％甲醛中，对其石蜡切片进行Aβ蛋白的免疫组化染色并对大脑组织中的Aβ蛋白沉积情况进行数据分析。
数据处理及结果分析：
分别对不同大脑切片进行分析，采用Image Proplus软件对组织切片中Aβ蛋白染色的平均光密度进行统计计算。结果如图10、图11，实验组C组的AD模型小鼠经过油溶性富勒烯C60给药后，Aβ毒性蛋白聚集减少，接近于A组正常小鼠大脑的Aβ水平，并且明显低于AD模型对照组B组小鼠水平。说明油溶性富勒烯C60对于Aβ蛋白的沉积有抑制作用。通过Aβ蛋白免疫组化实验，油溶性富勒烯C60实验组小鼠大脑的Aβ蛋白沉积得到抑制，说明油溶性富勒烯C60可以抑制阿尔茨海默病小鼠大脑中Aβ蛋白的毒性作用能力。
实施例8、C70-(OH)x动物行为学实验
(1)阿尔茨海默病模型的建立
同实施例5。
(2)阿尔茨海默病小鼠治疗实验
选用10只C57BL/6小鼠，作为A组，即正常小鼠对照组；每天为每只A组小鼠腹腔注射给药实施例2制备的C70-(OH)x 0.2mL，连续给药28天，观察并进行行为学实验测试。
本发明采用20只模型小鼠，随机分为B组和C组，每组10只，分别进行生理盐水和C70-(OH)x对阿尔茨海默病小鼠的治疗实验。B组为生理盐水模型对照组，C组为C70-(OH)x实验组，分别进行腹腔注射给药。B组每只小鼠每天分别腹腔注射给药0.2mL的生理盐水，C组每只小鼠每天腹腔注射给药实施例2制备的C70-(OH)x0.2mL，连续给药28天，观察并进行行为学实验测试。
(3)小鼠行为学实验
本发明通过常用的Morris水迷宫行为学实验来检测小鼠的治疗效果。象限设置，平台设置，水温，定位航行试验，空间探索试验，小鼠投放顺序，时间设置同实施例5。
数据处理及结果分析：
记录小鼠第三天四次定位航行训练潜伏期的平均值和第四天四次空间探索训练穿越平台次数的平均值。结果分别如图12和图13所示，A组为正常小鼠对照组，潜伏期比模型对照组(B组)短。实验组C组的AD模型小鼠经过C70-(OH)x给药后，潜伏期减少，低于B组，介于A组和B组之间，说明C70-(OH)x对于AD病症有治疗和缓解的作用。同样，C组小鼠在给药C70-(OH)x后的穿越平台次数有所增加，接近正常小鼠的指标。通过Morris水迷宫实验，C70-(OH)x实验组小鼠的潜伏期减少以及穿越平台次数得到增加，说明C70-(OH)x可以改善和提高阿尔茨海默病小鼠的学习记忆能力。
本发明主要以油溶性富勒烯C60、C70-(OH)x为实施例，通过材料测试、细胞水平测试以及动物水平的实验证明了本发明提供的富勒烯结构具有强的清除自由基的能力，能够改善阿尔茨海默病引起的动物学习记忆能力下降等症状，保护和修复动物大脑神经元及抑制动物大脑Aβ蛋白的毒性作用，因此能有效地预防和/或治疗阿尔茨海默病。

Claims (12)

1.一种富勒烯结构在制备治疗阿尔兹海默病的药物中的应用，其中所述富勒烯结构包括选自下组的至少一种：油溶性改性空心富勒烯、油溶性改性内嵌金属富勒烯、所述油溶性改性空心富勒烯和所述油溶性改性内嵌金属富勒烯的组合物、水溶性改性空心富勒烯、水溶性改性内嵌金属富勒烯、所述水溶性改性空心富勒烯和所述水溶性改性内嵌金属富勒烯的组合物、以上六者的可药用的酯或以上六者的可药用的盐。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述治疗阿尔兹海默病包括以下至少一种：改善学习记忆能力，保护和修复动物大脑神经元或抑制动物大脑Aβ蛋白的毒性作用；
和/或，所述阿尔茨海默病由突变的人类早老素1和人鼠淀粉样前蛋白融合体的表达引起。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述油溶性改性空心富勒烯包括：空心富勒烯本体被食用油包覆的改性空心富勒烯；所述油溶性改性内嵌金属富勒烯包括：内嵌金属富勒烯本体被食用油包覆的改性内嵌金属富勒烯。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述食用油包括橄榄油、亚麻籽油、葵花籽油、玉米胚油、大豆油、芝麻油、米糠油、胡麻油、红花籽油、核桃油或角鲨烷中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：空心富勒烯本体被食用油包覆的改性空心富勒烯中，空心富勒烯本体的浓度为0.01-100mg/mL，可选的有0.01-1mg/mL，0.01-4mg/mL，0.01-10mg/mL、2-10mg/mL，4-10mg/mL，10-20mg/mL，20-30mg/mL或30-40mg/mL；内嵌金属富勒烯本体被食用油包覆的改性内嵌金属富勒烯中，内嵌金属富勒烯本体的浓度为0.01-100mg/mL，可选的有0.01-1mg/mL，0.01-4mg/mL，0.01-10mg/mL，2-10mg/mL，4-10mg/mL，10-20mg/mL，20-30mg/mL或30-40mg/mL。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述空心富勒烯本体被食用油包覆的改性空心富勒烯的制备方法包括以下步骤：将空心富勒烯本体与食用油混合，所得混合液经球磨或超声后，经离心去除沉淀，然后将所得上层液过滤，取过滤液；所述内嵌金属富勒烯本体被食用油包覆的改性内嵌金属富勒烯的制备方法包括以下步骤：将内嵌金属富勒烯本体与食用油混合，所得混合液经球磨或超声后，经离心去除沉淀，然后将所得上层液过滤，取过滤液。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：将空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体与食用油混合的过程中，每1mL食用油中混合0.05-1000mg空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体，可选的有0.05-1mg，1-5mg，0.05-10mg，5-100mg或100-200mg；
和/或，将所述混合液经球磨或超声30min-15h，可选的6-10h；
和/或，混合液在经球磨或超声后、在离心前，还包括将所述混合液置于阴凉干燥避光保存，静置一定时间的步骤；可选的，一定的时间指0.5-24h。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述水溶性改性空心富勒烯包括：在空心富勒烯本体上修饰有亲水基团的改性空心富勒烯；所述水溶性改性内嵌金属富勒烯包括：在内嵌金属富勒烯本体上修饰有亲水基团的改性内嵌金属富勒烯。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述亲水基团包括羟基、羧基、巯基、氨基和氨基酸残基中的一种或多种；
和/或，所述水溶性改性空心富勒烯的通式为C2a(OH)b；20≤a≤60，可选的30≤a≤60，进一步可选的a为30或35或42；0<b≤50，可选的0<b≤30，10≤b≤30，20≤b≤30，进一步可选的b＝13、20、22、24；
和/或，所述水溶性改性内嵌金属富勒烯的通式为M@C2d(OH)e，M选自稀土金属，可选的稀土金属为Gd或La；20≤d≤60，进一步可选的d为41或30或35；0<e≤50，可选的0<e≤30，10≤e≤30，20≤e≤30，还可选的e＝13、20、22、24、26；
和/或，水溶性改性空心富勒烯为C70(OH)24；
和/或，水溶性改性内嵌金属富勒烯为Gd@C82(OH)26。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：在空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体上修饰有亲水基团的改性空心富勒烯和/或改性内嵌金属富勒烯的制备方法包括以下方法中的任一种：
(1)修饰羟基的方法包括以下步骤：将空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体、过氧化氢溶液和碱溶液混合并进行加热反应至空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体全部溶解，静置离心取沉淀，将所得沉淀透析除去杂质；其中：所述碱溶液包括氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液；所述的碱溶液中碱的含量为8-80wt％；
可选的，修饰羟基的方法包括以下步骤：将质量百分含量为1-30％的过氧化氢溶液、质量百分含量为8-80％的碱溶液、以及空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体混合，其中质量百分含量为1-30％的过氧化氢溶液与质量百分含量为8-80％的碱溶液的体积比为1-10:1，在每10-200mL双氧水以及碱溶液的混合液中加入20-500mg空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体，在50-80℃的条件下反应至固体全部溶解，将反应液静置离心，所得沉淀进行透析处理；
(2)表面修饰氨基的方法为：将修饰羟基的方法中所使用的氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液替换成氨水。
11.根据权利要求3或8所述的应用，其特征在于：所述空心富勒烯本体包括一种或多种通式为C2m的由碳原子组成的笼状结构，20≤m≤60，可选的30≤m≤60，进一步可选的m为30或35或42；
和/或，所述内嵌金属富勒烯本体包括M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n和MxA3-xN@C2n中的一种或多种，其中：M、A均代表金属元素且M、A均选自镧系金属元素、Sc、和Y中的任意一种，20≤n≤60，可选的30≤n≤60，进一步可选的n为41或30或35；0≤x≤3；N代表氮元素，C代表碳元素，S代表硫元素，O代表氧元素，镧系金属元素包括La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu；
和/或，空心富勒烯本体的粒径为0.7-1nm；
和/或，内嵌金属富勒烯本体的粒径为0.7-1nm。
12.一种富勒烯结构在制备改善阿尔兹海默病的保健品中的应用，所述富勒烯结构包括选自下组的至少一种：油溶性改性空心富勒烯、油溶性改性内嵌金属富勒烯、所述油溶性改性空心富勒烯和所述油溶性改性内嵌金属富勒烯的组合物、水溶性改性空心富勒烯、水溶性改性内嵌金属富勒烯、所述水溶性改性空心富勒烯和所述水溶性改性内嵌金属富勒烯的组合物、以上六者的可药用的酯或以上六者的可药用的盐。
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