CN111285846A - 一种2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑(2‑吲哚基)‑乙酸酯衍生物及其合成方法。以易制备的N‑苯基‑2‑胺基吡啶为原料，在铑盐作用下实现N‑苯基‑2‑胺基吡啶中的芳环邻位C–H键活化，与联烯酸酯发生偶联反应，合成了一系列不同结构的2‑(2‑吲哚基)‑乙酸酯衍生物，产物能够进一步转化成功能化产物。该方法原料易得、操作简便、反应条件温和，其官能团具有多样性，无需预官能团化，具有原子经济性。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物及其合成方法，属于化学有机合成技术领域。
背景技术
碳氢键活化及官能团化反应与传统的方法相比，具有许多优势，比如：原子经济性、无需预官能团化底物、反应选择性好及官能团兼容性好等优点。2007年，Satoh和Miura课题组首次利用[RhCp*Cl2]2实现了在催化条件下的碳氢键活化反应(Org.Lett.2007,9,1407)以来，之后的十年里该领域得到了快速发展。
吲哚结构单元广泛存在于天然产物和药物活性分子之中。比如 Fluvastatinsodium作为一种降低胆固醇及血脂的药物，以及Dictyodendrin B 是一种抗癌药物活性分子等等。因此对于吲哚结构单元的合成具有十分重要的研究意义。然而传统的合成方法主要是通过一些简单的底物构建吲哚环结构单元，例如Fischer吲哚合成法、Madelung吲哚合成法、Bischler吲哚合成法等等，然而这种方法存在着一些问题：如对底物的要求较高，往往在引入其他官能团时可能会导致其环化效率降低。随着C–H键官能团化的快速发展，越来越多的化学家们采用C–H活化的策略来合成吲哚结构单元 (Org.Biomol.Chem.2017,15,3550)。该方法具有原子经济性，反应步骤短等优点。但是目前报道的主要集中在N-苯基-2-胺基吡啶与内炔的反应(Org. Lett.2017,19,3474；Chem.Commun.2013,49,6638；Org.Lett.2010,12, 5426)，与末端炔烃的反应报道的比较少，底物种类受限。联烯是一类累积二烯化合，具有多个反应中心，受到人们广泛关注。然而N-苯基-2-胺基吡啶与联烯酸酯的反应目前还没有报道。
发明内容
本发明的目的在于以易制备的N-苯基-2-胺基吡啶2为原料，经过C–H 键活化，与联烯酸酯偶联，合成吲哚衍生物。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物，所述2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物1 的分子结构式如下：
其中，R1为甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、乙氧羰基或乙酰基；R2为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、正己基、苄基或烯丙基；R3为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、叔丁基或苄基。
一种上述2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物的合成方法，以N-苯基-2-胺基吡啶2为起始原料，铑盐为催化剂，六氟锑酸银为助剂，银盐为氧化剂，联烯酸酯3为偶联组分，加热条件下进行N-苯基-2-胺基吡啶2与联烯酸酯3 的交叉偶联反应，生成2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物1(反应式1)，反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到目标产物。
N-苯基-2-胺基吡啶2的分子结构式如下：
其中，N-苯基-2-胺基吡啶2的取代基：R1为甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、乙氧羰基或乙酰基；
合成路线如下述反应式所示：
其中，联烯酸酯3的取代基：R2为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、正己基、苄基或烯丙基；R3为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、叔丁基或苄基。
基于上文技术方案，N-苯基-2-胺基吡啶2生成2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物1的反应中所述催化剂为RhCl3、[RhCp*Cl2]2、Rh2(NAc)4或 Rh(PPh3)3Cl；其中，以[RhCp*Cl2]2为催化剂效果最好，为最优催化剂；N- 苯基-2-胺基吡啶2和[RhCp*Cl2]2的摩尔比为1:0.01-1:0.03，优选摩尔比为 1:0.02；
基于上文技术方案，助剂为六氟锑酸银，N-苯基-2-胺基吡啶2与六氟锑酸银的摩尔比为1:0.07-1:0.09，优选摩尔比为1:0.08。
基于上文技术方案，N-苯基-2-胺基吡啶2生成2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物1的反应中所述氧化剂为醋酸银、碳酸银、醋酸铜中的一种或两种以上；其中，最优氧化剂为醋酸银；N-苯基-2-胺基吡啶2与醋酸银的优选摩尔比为1:2。
基于上文技术方案，N-苯基-2-胺基吡啶2生成2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物1的反应中反应溶剂为1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙腈、甲苯、1,2- 二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或两种以上；其中，最优溶剂为1,2-二氯乙烷，反应效果最好；所述溶剂的用量无特别严格的要求，能将原料分散完全即可。
基于上文技术方案，N-苯基-2-胺基吡啶2生成2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物1的反应中添加剂为特戊酸、醋酸钠、醋酸钾、醋酸锌中的一种或两种以上，其中，最优添加剂为醋酸锌；N-苯基-2-胺基吡啶2与醋酸锌的优选摩尔比为1:2。
基于上文技术方案，N-苯基-2-胺基吡啶2生成2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物1的反应中反应时间为6-48小时，最佳反应时间为24-48小时。
基于上文技术方案，N-苯基-2-胺基吡啶2生成2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物1的反应中反应温度为0-100℃，最佳反应温度为40-60℃。
基于上文技术方案，N-苯基-2-胺基吡啶2生成2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物1的反应中N-苯基-2-胺基吡啶2与联烯酸酯3的摩尔比为1:1-1:4，优选摩尔比为1:3。
本发明以易制备、具有结构多样性和多反应中心的N-苯基-2-胺基吡啶 2为原料，在铑盐作用下实现N-苯基-2-胺基吡啶2中的芳环邻位C–H键活化，与联烯酸酯3发生环化反应，合成了一系列不同结构的2-(2-吲哚基)- 乙酸酯衍生物1，产物能够进一步转化成功能化产物。
本发明具有以下优点：
1)合成子N-苯基-2-胺基吡啶2具有易大量制备，可以用来合成不同类型和结构的2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物1。
2)反应底物官能团具有多样性，无需预官能团化，具有原子经济性；反应条件温和，操作简单，底物适用范围广等特点。
3)反应具有很好的区域选择性。
与已有的吲哚衍生物的合成方法相比较，本发明原料易得、操作简便，反应条件温和，环境友好；并且无需预官能团化，具有原子经济性等特点。
总之，本发明利用N-苯基-2-胺基吡啶2来高效合成不同类型和结构的2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物1，原料易得，操作简便，目标产物收率高，并且可以进一步衍生化。
具体实施方式
本发明以简单的N-苯基-2-胺基吡啶2和联烯酸酯3为原料，在铑盐和加热条件下进行交叉偶联反应(反应式1)。
具体过程为：在手套箱中称取N-苯基-2-胺基吡啶2(0.3mmol)，钌配合物(0.006mmol)，六氟锑酸银(0.03mmol)，醋酸银(0.06mmol)和醋酸锌(0.06mmol)加入到25mL带有支口管中，在氮气氛围下加入1,2-二氯乙烷(3mL)，联烯酸酯3(0.6mmol)在60℃下反应24h。反应完全后，减压旋蒸，除去溶剂，之后用硅胶柱层析(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯:20:1,v/v)，得到目标产物1。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。下述实施例的原料按文献Chem.Commun.2015,51,17229-17232和 ACS Catal.2016,6,2482-2486制备)。
实施例1
具体过程为：在手套箱中称取N-苯基-2-胺基吡啶2a(34mg，0.3 mmol)，[RhCp*Cl2]2(2.5mg，0.004mmol)，六氟锑酸银(5.5mg，0.016 mmol)，醋酸银(67mg，0.06mmol)，醋酸锌(73mg,0.06mmol)，加入到25mL带有支口管中，在氮气氛围下加入联烯酸乙酯3a(76mg，0.6mmol))， 1,2-二氯乙烷(3mL)在60℃下反应24h。反应完全后，减压旋蒸，除去溶剂，之后用硅胶柱层析(石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯:20:1,v/v)得到无色液体产物1a(36mg,收率61％)。目标产物通过核磁共振谱得到确认。
典型化合物表征数据
2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物(1a)，淡黄色液体.1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.62(m,1H,aromatic CH),7.89(m,1H,aromatic CH),7.63(m,1H, aromatic CH),7.52(d,J＝8.0Hz,1H,aromatic CH),7.33(m,2H,aromatic CH),7.16(m,2H,aromatic CH),6.65(s,1H,aromatic CH),4.33(q,J＝7.2Hz, 1H,CH3CH),3.99(m,2H,CO2CH2CH3),1.62(d,J＝7.2Hz,3H,CH3CH), 1.10(t,J＝7.1Hz,3H,CO2CH2CH3).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.6(Cq),151.4(Cq),149.6(aromatic CH),139.7 (Cq),138.4(aromatic CH),137.2 and 128.4(Cq),122.4,122.1,121.1,120.9, 120.7,110.3,and103.0(aromatic CH),60.9(CO2CH2CH3),38.3(CH3CH),17.1 (CH3CH),14.1(CO2CH2CH3).
实施例2
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中反应温度为25℃、反应时间24h。停止反应，经后处理得到目标产物1a(5mg,收率8％)。
实施例3
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中反应温度为100℃、反应时间24h。停止反应，经后处理得到目标产物1a(35mg, 收率57％)。
实施例4
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应原料为 N-苯基-2-氨基吡啶2b(R1＝CH3)。停止反应，经后处理得到目标产物1b(33 mg,收率53％)。
实施例5
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应原料为联烯酸酯3b(R3＝CH2Bn)。停止反应，经后处理得到目标产物1c(40mg,收率56％)。
应用例1
具体过程为：称取1a(59mg，0.2mmol)，加入到25mL支口管中，加入THF 2mL，氢化铝锂(15mg,0.4mmol)，室温反应30min。反应完全后，将反应液倒入冰水中，用DCM萃取3次×10mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋蒸，除去溶剂，之后柱层析(石油醚(60-90℃)/ 乙酸乙酯:1:1,v/v)得到无色液体产物4a(31mg,收率62％)。目标产物通过核磁共振谱测定得到确认。
典型化合物表征数据
吲哚衍生物(4a)，淡黄色液体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(m,1 H,aromaticCH),7.85(m,1H,aromatic CH),7.64(m,1H,aromatic CH),7.50 (d,J＝8.0Hz,1H,aromatic CH),7.32(m,2H,aromatic CH),7.18(m,2H, aromatic CH),6.67(s,1H,aromatic CH),3.88 and 3.63(m,1:1H,CH2OH), 3.16(m,1H,CHCH3),1.41(d,J＝7.1Hz,3H,CHCH3)。
Claims (10)
1.一种2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物，其特征在于：所述2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物1的分子结构式如下：
R1为甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、乙氧羰基或乙酰基；R2为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、正己基、苄基或烯丙基；R3为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、叔丁基或苄基。
2.一种权利要求1所述2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：以N-苯基-2-胺基吡啶2为起始原料，铑盐为催化剂，六氟锑酸银为助剂，银盐为氧化剂，联烯酸酯3为偶联组分，反应生成2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物1；
N-苯基-2-胺基吡啶2的分子结构式如下：
R1为甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、乙氧羰基或乙酰基；
合成路线如下述反应式所示：
其中，R2为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、正己基、苄基或烯丙基；R3为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、叔丁基或苄基。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为RhCl3、[RhCp*Cl2]2、Rh2(OAc)4、Rh(PPh3)3Cl中的一种或两种以上；所述氧化剂为醋酸银、碳酸银、醋酸铜中的一种或两种以上；添加剂为特戊酸、醋酸钠、醋酸钾、醋酸锌中的一种或两种以上；反应溶剂为1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙腈、甲苯、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或两种以上；反应温度为25-100℃；反应时间为6-48小时。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：N-苯基-2-胺基吡啶2生成2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物1的反应中催化剂为[RhCp*Cl2]2；N-苯基-2-胺基吡啶2与[RhCp*Cl2]2的摩尔比为1:0.01-0.03；N-苯基-2-胺基吡啶2与六氟锑酸银的摩尔比为1:0.07-0.09。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：N-苯基-2-胺基吡啶2生成2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物1的反应中氧化剂为醋酸银，N-苯基-2-胺基吡啶2与醋酸银的摩尔比为1:2。
6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：N-苯基-2-胺基吡啶2生成2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物1的反应中添加剂为醋酸锌，N-苯基-2-胺基吡啶2与醋酸锌的摩尔比为1:2。
7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：N-苯基-2-胺基吡啶2生成2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物1的反应中溶剂为1,2-二氯乙烷。
8.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：N-苯基-2-胺基吡啶2生成2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物1的反应中反应温度为40-60℃，反应时间为24-48h。
9.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：N-苯基-2-胺基吡啶2与联烯酸酯3的摩尔比为1:1-1:4。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于：N-苯基-2-胺基吡啶2与联烯酸酯3的摩尔比为1:3。
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