CN111278378B - 钙电穿孔输送设备 - Google Patents

Abstract

在各个方面，本发明提供了用于将消融疗法应用于患者体内目标组织区域的方法，该方法包括：(a)将导管导航到该患者体内的目标组织区域，该导管包括具有近侧部分和远侧部分的细长本体，以及定位在细长本体的远侧部分的球囊结构，该球囊结构可使包括一种或多种钙盐的含钙离子溶液透过；(b)将球囊结构定位在目标组织区域；(c)将能量输送至目标组织区域；以及(d)在将能量输送至目标组织区域之前、期间和/或之后，从球囊结构洗脱含钙离子溶液。除此之外，在各个其他方面，本发明提供了可用于执行这种方法的设备。

Description

钙电穿孔输送设备

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C.§119，本申请要求于2017年10月27日提交的美国临时专利申请序列号62/577,824的优先权，其全部内容通过引用并入本文并用于所有目的。

背景技术

心房纤颤是一种不规则且通常快速的心律，其通常导致至身体的不良血液流动。已提出包括胸部静脉(诸如肺静脉)消融的消融程序作为心房纤颤的治疗。在肺静脉消融期间，例如，将导管插入到心房中并将能量输送至肺静脉和/或左心房中肺静脉开口附近的组织。在这种程序期间，医疗保健专业人员可能会无意地消融期望的治疗区域不足从而导致在期望发生不可逆电穿孔的区域仅发生了可逆电穿孔或者可能希望将细胞死亡区域扩展到原本仅发生可逆电穿孔的周边区域。

发明内容

在各个方面，本发明提供了用于将消融疗法应用于患者体内目标组织区域的方法，该方法包括：(a)将导管导航到患者体内的目标组织区域，该导管包括具有近侧部分和远侧部分的细长本体以及定位在细长本体的远侧部分的球囊结构，该球囊结构可使包括一种或多种钙盐的含钙离子溶液透过；(b)将球囊结构定位在目标组织区域处；(c)将能量输送至目标组织区域；以及(d)在将能量输送至目标组织区域之前、期间和/或之后，从球囊结构洗脱含钙离子溶液。

在可与上述方面结合使用的各种实施例中，含钙离子溶液可包括一种或多种钙盐，其选自卤化钙盐、有机酸钙盐、磷酸钙及其组合。在某些实施例中，含钙离子溶液可包括氯化钙。

在可与上述方面和实施例结合使用的各种实施例中，含钙离子溶液中钙离子浓度可为至少250纳摩尔(nM)。在可与上述方面和实施例结合使用的某些实施例中，含钙离子溶液中的钙离子浓度的范围可为250nM至500毫摩尔(mM)。

在可与上述方面和实施例结合使用的各种实施例中，在将能量输送到目标组织区域之前和/或期间可从球囊结构洗脱包含1A族金属卤化物盐的溶液，并且可在将能量输送到目标组织区域之后洗脱含钙离子溶液。

在可与上述方面和实施例结合使用的各个方面，本发明提供了一种设备，包括：(a)电穿孔导管，包括(i)具有内部腔室并可使包含一种或多种钙盐的含钙离子溶液透过的球囊结构，以及(ii)具有近端和远端的细长本体，其中球囊结构定位在细长本体的远端；以及(b)一个或多个第一容器，包含(i)含钙离子溶液或(ii)干燥形式的一种或多种钙盐，其在与液体载体混合时产生含钙离子溶液。

在可与上述方面和实施例结合使用的各种实施例中，一个或多个第一容器可选自注射器和具有橡胶隔膜的小瓶。

在可与上述方面和实施例结合使用的各种实施例中，含钙离子溶液中钙离子浓度可为至少250nM，通常在250nM至500mM。

在可与上述方面和实施例结合使用的各种实施例中，含钙离子溶液的一种或多种钙盐可选自卤化钙盐、有机酸钙盐、磷酸钙及其组合。

在可与上述方面和实施例结合使用的各种实施例中，设备可包括(a)包含干燥形式的一种或多种钙盐的一个或多个第一容器，以及(b)包含液体载体的一个或多个第二容器。

在可与上述方面和实施例结合使用的各种实施例中，(a)导管配置为导航至患者体内目标组织区域，使得球囊定位在目标组织区域，(b)导管配置为将能量输送到目标组织区域；以及(c)导管配置为从球囊结构洗脱含钙离子溶液。

在可与上述方面和实施例结合使用的各种实施例中，导管的球囊结构可包括可使含钙离子溶液透过的第一区域以及基本上不透过含钙离子溶液的第二区域。例如，球囊结构的第一区域可以是多孔区域(例如，多孔带、多孔条等)并且球囊结构的第二区域可以是无孔区域。

在可与上述方面和实施例结合使用的各种实施例中，导管的球囊结构可包括电纺球囊。

在可与上述方面和实施例结合使用的各种实施例中，导管的细长本体可包括与内部腔室流体连通的腔，其配置为将含钙离子溶液供给至内部腔室，使得含钙离子溶液透过球囊结构的第一区域。

在可与上述方面和实施例结合使用的各种实施例中，电极可定位在球囊结构的内部腔室内。

在可与上述方面和实施例结合使用的各种实施例中，设备还可包括配置为将电能供给至导管的控制器。

在下面的描述和附图中阐述了本发明的各个方面和实施例的额外细节。本发明的其他特征和优点将根据下面提供的具体实施方式、附图而变得显而易见。

附图说明

图1示出根据本发明实施例的示例性消融系统。

图2示出根据本发明实施例、在患者心脏内目标组织区域处的示例性消融系统。

图3是根据本发明实施例、具有单腔室多孔球囊结构的导管远端的示意性剖视图。

图4是根据本发明实施例、具有双腔室多孔球囊结构的导管远端的示意性剖视图。

图5是根据本发明实施例、具有双腔室多孔球囊结构的导管远端的示意性剖视图。

图6是根据本发明实施例、具有三腔室多孔球囊结构的导管远端的示意性剖视图，该球囊结构具有不透射线的标记。

图7是根据本发明实施例、具有多孔球囊结构的导管远端的示意性剖视图，该球囊结构定位在静脉中接近静脉口。

具体实施方式

为了防止心脏中引起心律不齐(例如，心房纤颤、在疤痕和健康心肌混合区域中梗塞后折返循环等)的异常电信号，医疗保健专业人员将频繁地使用各种技术消融心脏组织。医疗保健专业人员可能也希望消融心脏(例如，左心耳)的一部分以减小植入的医疗装置被逐出的可能性。消融这些细胞的一种方式是使用不可逆的电穿孔，这导致在细胞中形成孔，随后细胞死亡。就这一点而言，认为电场会导致接收电能的细胞凋亡和/或非热坏死。

如果医疗保健专业人员没有使用足够的能量来适当地消融细胞或者想将消融区域扩展到在电场边缘仅经历可逆电穿孔的细胞，那么可能需要不会损害附近组织的细胞破坏的额外方法。使用在可逆和不可逆电穿孔期间形成的孔提供了将包括钙离子的化学种类注入到细胞内的可能性。

为了帮助促进与目标组织的不可逆电穿孔治疗相关联的额外的细胞死亡，根据本发明的一个方面，在进行电穿孔治疗之前、期间和/或之后将钙离子(Ca²⁺)输送到目标组织。

输送钙离子的潜在益处在于，可以在不存在钙离子的情况下原本仅发生可逆电穿孔的区域中产生不可逆电穿孔的区域，从而提高不可逆电穿孔治疗的有效性。例如，在电穿孔程序期间，医疗保健专业人员可能(a)无意地消融目标治疗区域不足，导致仅可逆电穿孔，(b)希望将细胞死亡区域扩展到原本仅发生可逆电穿孔的周边区域，和/或(c)关注热加热并有目的地使目标治疗区域经受通常会导致可逆电穿孔的能量水平。本发明的一个潜在益处是可实现这些区域的不可逆电穿孔。

在本发明的各种实施例中，经受电穿孔治疗的组织是心脏组织。例如，如下面进一步讨论的，消融导管可插入到左心房中，于是能量输送到(a)左心房中肺静脉口附近的组织(例如，治疗心房纤颤)，(b)左心耳(例如，防止心脏将左心耳闭合装置逐出，诸如BostonScientific Corporation的Watchman^TM或另一个心脏装置)，或(c)其他心脏组织。

在各种实施方式中，钙离子以含钙离子溶液的形式通过用来进行电穿孔治疗的球囊导管进行输送，使得在紧邻电穿孔治疗的位置处释放钙离子。

钙离子可使用例如包含一种或多种可溶性钙盐的溶液进行输送，其示例包括卤化钙盐，诸如氯化钙，溴化钙和碘化钙等；有机酸(包括氨基酸)钙盐，诸如乳酸钙、柠檬酸钙、苹果酸钙、乙酸钙、葡萄糖酸钙、丙酸钙、抗坏血酸钙、丁酸钙和甲酸钙等；混合有机酸钙盐，诸如苹果酸柠檬酸钙、苹果酸乳酸钙、葡萄糖酸乳酸钙和柠檬酸乳酸钙等；以及磷酸钙等。由于氯化钙的高溶解度和易于获得性，其是一种特别有益的钙盐。然而，也可采用其他水溶性钙盐。

本发明的含钙离子溶液中的钙离子浓度可以是例如，至少约250nM，更通常地为至少约1mM。本发明的含钙离子溶液中的钙离子浓度的范围通常是，例如250nM至500mM，更通常地为1mM至100mM。例如，本发明的含钙离子溶液中的钙离子浓度的范围可以是250nM至500nM至1微摩尔(μM)至10μM至100μM至250μM至500μM至1mM，至2.5mM至5mM至10mM至25mM至50mM至100mM至250mM至500mM(即，钙离子浓度的范围可以在前述值的任意两个之间)。

含钙离子溶液可存储在，例如，注射器、小瓶、安瓿、袋或其他容器(例如，配置为与如本文其他地方描述的电穿孔球囊导管相互作用的任何容器)中。一种或多种可溶性钙盐也可作为干燥组合物进行运送，例如在注射器、小瓶、安瓿、袋或其他容器中，并且可在给药前与合适的液体载体(例如，注射用无菌水、生理盐水、磷酸盐缓冲剂、包含成像造影剂的溶液等)混合。还可供给含钙离子溶液的一个或多个容器，干燥形式的可溶性钙盐的一个或多个容器和/或液体载体的一个或多个容器以形成套件。这种套件也可包括如本文其他地方描述的电穿孔球囊导管。

本文描述了电穿孔球囊导管，其中含离子的溶液通过球囊表面上的一个或多个多孔区域从球囊表面释放(本文中“多孔”和“可透过”可互换使用以描述可释放含离子溶液的球囊导管区域)。在某些实施例中，在治疗期间仅含钙离子的溶液从多孔区域释放。在某些实施例中，在治疗期间额外的含离子的溶液可从多孔区域释放。例如，1A族金属(例如，Li、Na、K等)和卤化物(例如，Cl、Br、I等)的盐的第一含离子溶液，例如，氯化钠溶液或氯化钾溶液可从多孔区域释放，以执行电穿孔手术。随后和/或之前，第二含离子溶液，更特别地是含钙离子溶液，可从多孔区域释放，以增强细胞死亡。

在某些实施例中，含钙离子溶液还可包括1A族金属卤化物盐(例如，NaCl、KCl等)以提供增强的电导率。

从球囊表面释放含钙离子溶液允许钙离子与受电穿孔影响的组织直接接触。另外，球囊将有助于将钙离子限制在进行电穿孔的组织区域，从而抵消了治疗区域中钙离子的稀释。因此，在一些实施例中，钙离子可在电穿孔之前和/或期间输送。在电穿孔之前输送钙离子的情况下，可施加远低于电穿孔所使用的电压来驱动钙离子进入细胞。钙离子也可在电穿孔之后输送以确保钙离子的最小稀释，在这种情况下，电压可例如与电穿孔所使用的一样，或者可以也是远低于电穿孔所使用的电压，这是因为在该阶段的电压用来驱动钙离开球囊进入细胞。球囊还可将钙离子输送至可能仅经历可逆电穿孔的消融区域的边缘，从而增强了在那些区域中的细胞死亡。最终，任何过量的钙将在血流中稀释，从而防止对目标组织以外的健康正常组织造成损害。

图1示出根据本发明实施例的示例性消融系统100。如所示，系统100包括导管102，其尺寸和形状设定为用于血管接入。导管102具有远端104和近端106。在一个方面，导管102的近端106包括手柄108，其具有近侧部分110和远侧部分112。医师在涉及消融的治疗手术期间可经由手柄108操纵消融系统100。手柄108可包括多个导管、腔、导体和电线以便控制导管102和/或连接导管102与至少一个含离子溶液源152，例如，含钙离子溶液、消融能量源154，以及在某些实施例中为绘图源、控制软件/硬件、温度显示器等。手柄108还可包括连接端口113，至少一种含离子溶液源152和消融能量源154，以及，若需要，绘图能量源、控制软件等可通过该连接端口113可操作地联接。

导管102可包括具有近端116和远端118的细长本体114。细长本体114可容纳用于传输感测信号和/或消融能量的电导体(例如，电线)。虽然细长本体114可包括圆形截面几何形状，但是也可采用其他截面形状，诸如椭圆形、多边形(例如，三角形、矩形等)和各种其他形状。细长本体114可由各种材料制成，包括但不限于金属和聚合物。在某些情况下，细长本体114可由在体温下保持其形状且不会显著地软化的惰性、弹性材料形成，例如，聚乙烯或/>(聚酯)。细长本体114可以是柔性的，并且能够通过通向目标组织区域(例如，心脏内的区域)的曲折路径。细长本体114也可以是半刚性的，例如通过由刚性材料制成，或通过用涂层或线圈来增强，以限制挠曲量。

在某些情况下，细长本体114的远端118的移动(诸如，通过通向目标组织区域的曲折路径)可由包括在手柄108内的控制机构122控制。系统100可包括细长本体114的铰接部分(例如，接近远端118处)，其经由控制机构122控制。细长本体114的远端118可偏转或弯曲。本体的铰接部分可促进导管102插入通过体腔(例如，脉管系统)和/或将电极放置在目标组织位置处。铰接可提供一个或多个自由度并允许上/下和/或左/右的铰接。

导管102的远端104包括定位在细长本体114的远端118的末端部分124。末端部分124包括近侧部分134和远侧部分136。在各种实施例情况下，末端部分124可包括电穿孔球囊142。

电穿孔球囊142可配置为在消融程序期间传导射频(RF)能量或直流电(DC)以形成损伤。例如，电穿孔球囊142可将消融能量输送至心肌组织，其为心律不齐的来源。电穿孔球囊142可使用合适方式连结至电线126，诸如钎焊或熔接。电线126可穿过延伸通过导管102的细长本体114的腔144并电连结到发电机，该发电机在外部连结到消融系统100。细长本体114还可容纳一个或多个流体输送腔，用于将含离子溶液导入到电穿孔球囊142中以及从电穿孔球囊142中除去含离子溶液。

电穿孔球囊142还可配置为实时测量在能量输送点的局部心内电活动(地图)。电穿孔球囊142可允许医师通过测量已经与消融电极接触的组织的电活动来确定损伤形成(例如，电活动的缺乏指示消融的组织，而电活动的存在指示活的或未消融的组织)。在某些情况下，连结到电穿孔球囊142的电线126也可电连结到绘图信号处理器，使得可感测心肌组织中的电事件以生成电记录图、单相动作电位(MAP)、等时电活动图等。

图2示出根据本发明实施例、在患者心脏200内的目标组织区域处的示例性消融系统。更具体地，根据本文讨论的各个方面，图2中示出的心脏200可能正在使用装置220进行肺静脉消融程序。装置220可包括导管，其具有连接到球囊结构224的细长本体222。装置220可连接到能量源和控制器(例如，射频(RF)或直流(DC)系统，未示出)和一个或多个含离子溶液(未示出)，其可位于患者体外。球囊结构224可位于细长本体222的远端附近。球囊结构224的一个或多个内部腔室可与布置在细长本体222内的一个或多个流体输送腔流体连通。一个或多个流体输送腔用来将一种或多种含离子溶液从患者体外的来源输送到球囊结构224中。细长本体222和球囊结构224可输送到组织区域，消融能量可施加到该组织区域。

如图2所示，细长本体222可定位在患者心脏200的左心房202中。更具体地，在某些情况下，装置220可通过股静脉和下腔静脉(未示出)进入心脏200的右心房204。装置220可穿过房间隔206中的小孔接入左心房202。从左心房202开始，装置220可通过肺静脉口210、212、214或216中的任一个定位以进入肺静脉，诸如肺静脉218。在某些情况下，装置220可经由内部导管操纵来输送，装置220可以是导丝上装置，其沿预先放置的导丝或在预先放置的导丝上输送，可使用输送导管/护套或快速交换导管来辅助装置220的插入和放置，或可采用上述技术的组合。

在将装置220定位在组织区域(在肺静脉218内，如图2所示)之后，球囊结构224可扩张。球囊结构224可使用含离子溶液(例如，盐水、含钙离子溶液等)作为充胀介质来充胀。在球囊结构224定位在诸如肺静脉218的脉管内的情况下，球囊结构224的充胀可导致球囊结构224的外表面接触脉管的内壁。在某些情况下，造影剂可从导管(例如，从导管的上游端)排出以确保肺静脉218适当地密封。在某些情况下，消融能量可通过布置在球囊结构224之上或之内的一个或多个电极(未示出)来施加。另外，球囊结构224的一个或多个部分可具有渗透性，使得含离子溶液可渗出、洗脱、流出或以其他方式从其传输出来。在某些情况下，含离子溶液可以是可接触肺静脉218内壁的含钙离子溶液。

消融能量可由外部源/控制器生成的电场通过球囊结构224的一个或多个部分施加并通过细长本体222的一个或多个腔内的电线传输至与球囊结构224相关联的一个或多个电极(未示出)。电能可经由从球囊结构224外表面渗出的含离子溶液从球囊结构224表面上的一个或多个电极和/或从球囊结构224内的一个或多个电极直接传输至肺静脉218的内壁。电场可通过至少部分引起接收消融能量的组织的细胞死亡来调节肺静脉218的壁内沿神经纤维的活动。在某些情况下，当施加电场进行消融时，可继续从球囊结构224传输含离子溶液到组织。

消融过程可与输送含钙离子溶液至接收消融能量的组织同时进行，或者消融过程可与输送含钙离子溶液相继进行。例如，1A族金属的卤化物盐的第一含离子溶液，例如，氯化钠溶液可从球囊结构224释放出来，以执行电穿孔程序。随后和/或之前，含钙离子溶液可从球囊结构224释放出来以增强细胞死亡。

在某些情况下，可通过施加直流电至布置在球囊结构224内的一个或多个电极来产生电场。使用直流电可导致接受消融能量的组织的细胞死亡。直流电可在肺静脉218壁细胞中形成可逆或不可逆(例如，孔不会闭合)的孔。与肺静脉218壁接触的球囊结构224可在减少消融能量向下游扩散的同时提供目标区域的控制和直接消融。

根据本发明使用的球囊结构224可由各种材料形成，包括以下列出的，以下的组合等：聚氨酯，包括热塑性聚氨酯，例如基于聚碳酸酯的聚氨酯(例如，BIONATE，CHRONOFLEX等)、基于聚醚的聚氨酯、基于聚酯的聚氨酯、基于聚醚和聚酯的聚氨酯(例如，TECOTHANE，PELLETHANE等)、基于聚异丁烯的聚氨酯和基于聚硅氧烷的聚氨酯，等等；苯乙烯-亚烷基嵌段共聚物，包括苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物，诸如聚(苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯)(SIBS)三嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯-丁二烯嵌段共聚物，等等；含氟聚合物，包括聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚偏二氟乙烯-共-六氟丙烯(PVDF-HFP)和聚四氟乙烯(PTFE)，等等；聚酯，包括不可生物降解的聚酯，诸如聚对苯二甲酸乙二醇酯，和可生物降解的聚酯，诸如聚己内酯(PCL)和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，等等；硅酮，包括聚二甲基硅氧烷，等等；以及聚酰胺，包括尼龙(例如，尼龙6)和聚醚嵌段酰胺，等等。

具有多孔和无孔区域的球囊可通过本领域已知的任何方法提供。在某些有益的实施例中，这种球囊可结合纤维形成过程，诸如电纺、力纺或熔喷、其他可能的过程而形成。电纺是使用电荷从含聚合物的流体(例如，聚合物溶液或聚合物熔体)产生聚合物纤维的过程。力纺是使用离心力来产生纤维的过程。熔喷是通过模具挤出聚合物熔体随后用高速空气对其进行拉伸和冷却以形成纤维的过程。

用于形成纺丝过程，诸如电纺或力纺的聚合物溶液的溶剂将取决于溶液中的聚合物并且包括，例如，丙酮、乙腈、庚烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、1-丙醇、2-丙醇、四氢呋喃(THF)、甲苯、二甲苯及其组合等等。用于电纺的典型电压范围在5000-30000伏，以及其他的可能性。

在某些实施例中，聚合物纤维可使用合适的纤维形成过程(例如，电纺过程等)形成到球囊形模具的内腔中或到球囊形模具的外表面上，或预成型的聚合物纤维可置于球囊形模具的内腔中或至球囊形模具的外表面上。模具可由可移除材料形成，例如，随后可熔化或溶解的材料。在某些实施例中，聚合物纤维形成到由冰制成的球囊形模具的外表面上。

一旦纤维组装成球囊的形状(例如，仍然保持在模具之中或之上时，或在从模具上移除之后)，可固化的流体材料可施加到在那些需要建立一个或多个无孔区的区域中的纤维，诸如室温可固化的流体材料、热固性流体材料或UV可固化流体材料，例如，可固化的聚二甲基硅氧烷(PDMS)材料等等或热塑性熔体。在固化(在采用可固化材料的情况下)或冷却(在采用热塑性熔体的情况下)后，产生了具有多孔和无孔区域的球囊。

在一个特定示例中，UV可固化粘合剂(诸如Med-1515 RTV硅酮室温粘合剂，可从加利福尼亚州卡平特里亚的NuSil^TM Technology LLC获得)可施加至纤维以堵塞纤维结构中的小间隙，从而产生一个或多个无孔区域。粘合剂可不稀释或用庚烷或二甲苯稀释。粘合剂:溶剂质量/质量稀释水平的范围可从例如3:1至1:5(例如3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4或1:5)，及其他值。

在替代过程中，在那些需要无孔区的区域中，可固化的流体材料或热塑性熔体可施加到球囊形中空模具的内腔或球囊形内模具的外表面上。在材料至少部分地保持流体形式(例如，其中热固性材料未固化或仅部分固化或其中热塑性材料保持在其熔点处或高于其熔点处)时，聚合物纤维可施加到材料上，例如，使用电纺过程或替代过程。由于材料至少部分地处于流体形式，聚合物纤维的至少一部分穿透到材料中。固化(在采用可固化材料的情况下)或冷却(在采用热塑性熔体的情况下)后，产生了具有多孔和无孔区的球囊。

使用以上和其他方法，形成了具有近端、远端、多孔区、无孔区和至少一个内腔的球囊结构。

在不可逆电穿孔(IRE)期间，电纺球囊的一个或多个多孔区域置于进行治疗的组织附近。与射频能量或直流消融引起的热损伤不同，IRE不需要与组织接触。相反，其是通过具有上覆电场引起细胞膜电穿孔随后细胞死亡而起作用。施加的用于不可逆电穿孔的电压可因应用而异，对于本文所述的系统而言，典型的施加电压的范围可以是，例如，1000V至3000V，及其他可能性。电场强度的范围可以是，例如，400V/cm至3000V/cm，及其他可能性。用于不可逆电穿孔的脉冲时间也可因应用而异，对于本文所述的系统而言，电压通常以范围0.5μs至200μs，更通常地10μs至100μs等的脉冲形式施加。可输送10至200个脉冲，及其他可能性。

如前所述，在一些实施例中，用于电穿孔中的较低电压可与钙输送结合使用。在这些实施例中，施加的电压的范围可以是，例如，200V至400V等等，并且电场强度的范围可以是，例如，80V/cm至400V/cm等等。

在某些实施例中，本文描述的过程可与输送电能的装置结合提供，例如，其中定位有一个或多个电极的不可逆电穿孔(IRE)球囊装置。

图3示出根据本发明实施例、用于施加消融疗法至组织区域的示例性设备300的剖视图。设备300包括具有细长本体302的导管。球囊结构304在细长本体302的远侧部分处或接近其。球囊结构304可附接到细长本体302或形成在其上。

球囊结构304可包括第一部分306，其至少一部分具有第一渗透性。球囊结构304配置为响应于提供至其的流体充胀介质，诸如含离子溶液而充胀。此外，球囊结构304的第一部分306可配置为响应于球囊结构304的充胀而使流体透过(流体可以是例如，含离子溶液，诸如盐水或含钙离子溶液)，同时将细长本体302锚固在组织区域处。

例如，球囊结构304可包括第一部分306中可透过流体的多孔区域306p，而第一部分306的其余部分则基本上不可透过流体。因此，球囊结构304的至少一部分360p是有渗透性的。

球囊结构304可定位在目标组织区域以进行消融。球囊结构304可配置为部署在体腔内，诸如脉管或心脏腔室，使得多孔区域306p邻近体腔壁。第一部分306可通过多孔区域306p使流体(例如，含离子溶液)透过至组织区域(例如，体腔壁)。

设备300还可包括一个或多个电极，其配置为将能量输送到组织区域。如图3所示，设备300包括布置在球囊结构304内的电极312。在某些情况下，电极312可布置在第一部分306内并配置为响应于施加至其的直流电而输送能量。电极312的能量可由外部源/控制器(未示出)产生的电场通过球囊结构304的第一部分306的外表面施加并通过细长本体302内的电线传输。电能可经由从球囊结构304的第一部分306的多孔区域306p渗出的含离子溶液传输到组织区域(例如，脉管壁)。电场可至少部分地导致接收能量的组织的细胞死亡。在某些情况下，在施加用于消融的电场时，可继续通过球囊结构304的第一部分306的多孔区域306p将含离子溶液传输到组织。就这一点而言，电场可在连续地将含离子溶液泵入球囊的同时施加，或者可在停止含离子溶液流入球囊的短时间内施加电场，在该期间，由于球囊中的残余压力，含离子溶液继续从球囊泄露。

在某些情况下，如上所述，电场可通过将直流电施加到电极312而产生。使用直流电可导致接收消融能量的组织细胞死亡。直流电可在组织区域的细胞中形成可逆或不可逆(例如，孔不会闭合)的孔。邻近组织的球囊结构304可在减少消融能量向下游扩散的同时提供目标区域受控和直接的消融。此外，根据本发明，通过输送钙离子，可在不存在钙离子的情况下原本产生可逆电穿孔的区域中产生不可逆的电穿孔区域，从而提高不可逆电穿孔治疗的有效性。

在某些实施例中，在施加电能期间从球囊结构304释放的含离子溶液是含钙离子溶液。

在某些实施例中，在施加电能期间，非含钙离子溶液的第一含离子溶液从球囊结构304释放出来(例如，第一含离子溶液可以是1A族卤化物溶液，诸如氯化钠)，并且在施加电能之前和/或之后，释放含钙离子溶液。在一个特定示例中，在施加电能之后，将含钙离子溶液导入球囊结构304中。例如，含钙离子溶液可经由第一流体输送腔导入球囊结构304中，同时经由第二流体输送腔从球囊结构304移除流体。因为将含钙离子溶液导入包含第一含离子溶液的球囊结构304中将产生含钙离子溶液和第一含离子溶液的混合物，所以导入球囊结构304中的含钙离子溶液中的钙离子浓度将大于最终从多孔区域306p或球囊结构304释放的钙离子浓度。

图4示出另一个实施例，其示出根据本发明、用于将消融能量施加到组织区域的另一个示例性设备400的剖视图。设备400包括具有细长本体402的导管。球囊结构404在细长本体402的远侧部分处或接近其。球囊结构404可附接到细长本体402或形成于其上。

球囊结构404可包括形成第一腔室的第一部分406和形成第二腔室的第二部分408。第一部分406可设置或附接到第二部分408上。球囊结构404可包括第一部分406中可透过含离子溶液的多孔区域406p，而第一部分406的其余部分则基本上不可透过含离子溶液。第二部分408可基本上不透过含离子溶液。球囊结构404可配置为响应于提供至其的充胀介质，例如含离子溶液而充胀。在某些情况下，第一部分406和第二部分408可使用单一充胀介质充胀，或第一部分406和第二部分408可分别使用第一充胀介质和第二充胀介质充胀。结果，在某些情况下，球囊结构404的第一部分406可配置为响应于球囊结构404的充胀而使含离子溶液透过(含离子溶液可以是，例如，盐水或含钙离子溶液等)，并且球囊结构404的第二部分408可配置为将细长本体402锚固在组织区域处。

球囊结构404可定位在目标组织区域进行消融。例如，球囊结构404可配置为部署在体腔(例如，血管、心房等)内，使得多孔区域406p邻近体腔壁。多孔区域406p可使含离子溶液透过至组织区域(例如，体腔壁)。另外，第二部分408可配置为将细长本体402锚固在组织区域处。

设备400可包括一个或多个电极，其配置为将能量输送到组织区域。如图4所示，设备包括布置在球囊结构404内的电极412。在某些情况下，电极412可布置在第一部分406内并配置为响应于施加至其的直流电而输送能量。电极412的能量可由外部源/控制器(未示出)产生的电场通过球囊结构404的第一部分406的外表面施加并通过细长本体402内的电线413传输。电能可经由从第一部分406的多孔区域406p渗出的含离子溶液传输到组织区域(例如，脉管壁)。电场可至少部分地导致接收能量的组织细胞死亡。在某些情况下，当施加电场用于消融时，可继续进行含离子溶液从球囊结构404的第一部分406的多孔区域406p至组织的传输。

在某些情况下，并且如上所述，电场可通过将直流电施加至电极412而产生。使用直流电可导致接收消融能量的组织细胞死亡。直流电可在组织区域的细胞中形成可逆或不可逆(例如，孔不闭合)的孔。邻近组织的球囊结构404可在减少消融能量向下游扩散的同时提供目标区域受控和直接的消融。此外，根据本发明，通过输送钙离子，可在不存在钙离子的情况下原本发生可逆电穿孔的区域中产生不可逆的电穿孔区域，从而提高不可逆电穿孔治疗的有效性。

设备400还可包括末端电极416，其配置为与电极412形成接地或闭环。像电极412一样，末端电极416可经由细长本体402内的电线417连结到外部源/控制器。外部源/控制器可施加，例如RF消融能量或DC电流。

在某些情况下，电极412和/或末端电极416还可配置为测量局部心内电活动。电线413和/或电线417还可电连结到绘图信号处理器，使得心肌组织中的电事件可被感测以生成电记录图、单相动作电位(MAP)、等时电活动图等。电极412和/或末端电极416可允许医师测量组织区域的电活动(例如，电活动的缺乏指示消融的组织，而电活动的存在指示活的组织)。

在一些情况下，设备400还可包括起搏电极414a、414b。起搏电极414a、414b可布置在球囊结构404内。起搏电极414a、414b可电连结到绘图信号处理器，使得心肌组织中的电事件可被感测以生成电记录图、单相动作电位(MAP)、等时电活动图等。起搏电极414a、414b可允许医师测量组织区域的电活动(例如，电活动的缺乏指示消融的组织，而电活动的存在指示活的组织)。经由电极412施加的消融能量可基于由起搏电极414a、414b测量的电活动而改变，这可用来确定消融疗法的目标位置。

图5示出另一个实施例，其示出根据本发明的实施例、用于将消融能量施加到组织区域的示例性设备500的剖视图。设备500包括具有细长本体502的导管。球囊结构504在细长本体502的远侧部分处或接近其。

类似于图4，图5的球囊结构504可包括形成第一腔室的第一部分506和形成第二腔室的第二部分508。球囊结构504可包括在第一部分506中可透过含离子溶液的两个多孔区域506p，而第一部分506的其余部分则基本上不透过含离子溶液。第二部分508可基本上不透过含离子溶液。球囊结构504可配置为响应于提供至其的充胀介质而充胀。在某些情况下，第一部分506和第二部分508可使用单一充胀介质(例如，含离子溶液)充胀，或第一部分506和第二部分508可使用第一充胀介质和第二充胀介质分别充胀。结果，在某些情况下，球囊结构504的第一部分506可配置为响应于球囊结构504的充胀而使含离子溶液透过(含离子溶液可以是，例如，盐水、含钙离子溶液等)，球囊结构504的第二部分508可配置为将细长本体502锚固在组织区域处。

球囊结构504可定位在目标组织区域处用于消融。球囊结构504可配置为部署在体腔(例如，血管、心房等)内，使得多孔区域506p邻近体腔壁。多孔区域506p可使含离子溶液透过至组织区域(例如，体腔壁)。另外，第二部分508可配置为将细长本体502锚固在组织区域处。

类似于图4，图5中的设备500可包括布置在球囊结构504内的电极512，配置为与电极512形成接地或闭环的末端电极516，以及起搏电极514a、514b。这些组件可按类似于结合图4所述的方式进行操作。

图6示出了又一个实施例，其示出根据本发明用于将消融能量施加到组织区域的示例性设备600的剖视图。设备600包括具有细长本体602的导管。球囊结构604在细长本体602的远侧部分处或接近其。

图6中的球囊结构604可包括形成第一腔室的第一部分606a，形成第二腔室的第二部分608和形成第三腔室的第三部分606b。球囊结构604可包括两个多孔区域606p，一个在第一部分606a中，另一个在第三部分606b中，它们可透过含离子溶液，而第一部分606a和第三部分606b的其余部分则基本上不透过含离子溶液。第二部分608可基本上不透过含离子溶液。球囊结构604可配置为响应于提供至其的充胀介质而充胀。在某些情况下，第一部分606a、第二部分608和第三部分606b可使用单一充胀介质(例如，含离子溶液)充胀，或第一部分606a、第二部分608和第三部分606b可使用单独的充胀介质分别充胀。结果，在某些情况下，球囊结构604的第一部分606a和第三部分606b可配置为响应于球囊结构604的充胀而使含离子溶液透过(含离子溶液可以是，例如，盐水、含钙离子溶液等)，球囊结构604的第二部分608可配置为将细长本体602锚固在组织区域处。

球囊结构604可定位在目标组织区域处用于消融。球囊结构604可配置为部署在体腔(例如，血管、心房等)内，使得多孔区域606p中的一个或两者邻近体腔壁。多孔区域606p可使含离子溶液透过至组织区域(例如，脉管壁)。另外，第二部分608可配置为将细长本体602锚固在组织区域处。

图6中的球囊结构604还包括在第一部分606a中的电极612，在第三部分606b中的电极614，以及末端电极616。电极612可配置为与电极614形成接地或闭环。电极612、614中的每一个还可配置为与末端电极616形成接地或闭环。这些组件可按类似于结合图4所述的方式进行操作。

图7示出又一个实施例，其示出根据本发明用于将消融能量施加至组织区域的示例性设备700的剖视图。设备700包括具有细长本体702的导管。球囊结构704在细长本体702的远侧部分处或接近其。

图7中的球囊结构704可包括形成第一腔室706ai的第一部分706a，形成第二腔室708ai、708bi的第二部分708a、708b，以及形成第三腔室706bi的第三部分706b。尽管在图7所示的实施例中有形成两个第二腔室708ai、708bi的两个第二部分708a、708b，但在其他实施例中(例如，类似于图6)，可采用具有单个第二腔室的单个第二部分。

球囊结构704还可包括两个多孔区域706pa、706pb，一个在第一部分706a中，另一个在第三部分706b中，它们可使含离子溶液透过，而第一部分706a和第三部分706b的其余部分则大致不透过含离子溶液。第二部分708a、708b可基本上不透过含离子溶液。球囊结构704可配置为响应于提供至其的充胀介质而充胀。在某些情况下，第一部分706a、第二部分708a、708b和第三部分706b可使用单一充胀介质(例如，含离子溶液)充胀，或第一部分706a、第二部分708a、708b和第三部分706b可使用单独的充胀介质分别充胀。结果，在某些情况下，球囊结构704的第一部分706a和第三部分706b可配置为响应于球囊结构704的充胀而使含离子溶液透过(含离子溶液可以是，例如，盐水、含钙离子溶液等)并且球囊结构704的第二部分708a、708b可配置为将细长本体702锚固在组织区域处。

球囊结构704可定位在目标组织区域处用于消融。球囊结构704可配置为部署在体腔(例如，血管、心房等)内，使得多孔区域706pa、706pb中的至少一个邻近体腔壁。以这种方式，多孔区域706pa、706pb中的至少一个可使含离子溶液透过至组织区域(例如，体腔壁)。另外，第二部分708a、708b可配置为将细长本体702锚固在组织区域处。例如，如图7中看到的，球囊结构704可在静脉720中接近静脉720的口720o处扩张，使得多孔区域706pa邻近静脉720的壁。

图7中的球囊结构704还可包括在第一部分706a中的电极712，在第三部分706b中的电极714，和末端电极716。电极712可配置为与电极714形成接地或闭环和/或与末端电极716形成接地或闭环。这些组件可按类似于结合图4所述的方式进行操作。

例如，在某些情况下，电场可通过将直流电施加到电极712产生。如前所述，使用直流电可导致接收消融能量的组织细胞死亡。邻近组织的球囊结构704可在减少消融能量向下游扩散的同时提供目标区域受控和直接的消融。此外，根据本发明，通过输送钙离子，可在不存在钙离子的情况下原本发生可逆电穿孔的区域中产生不可逆的电穿孔区域，从而提高不可逆电穿孔治疗的有效性。

在某些实施例中，在施加电能期间从多孔区域706pa、706pb释放的含离子溶液可以是含钙离子溶液。

在某些实施例中，在施加电能期间，非含钙离子溶液的第一含离子溶液从多孔区域706pa、707pb释放出来(例如，第一含离子溶液可以是1A族卤化物溶液，诸如氯化钠)，并且在施加电能之前和/或之后，含钙离子溶液可从多孔区域706pa、706pb中的至少一个释放。在一个特定示例中，对于所示的实施例而言，在施加电能期间将第一含离子溶液(例如，盐水溶液)导入到第一部分706a的第一腔室706ai中，并且在施加电能之后，将含钙离子溶液导入到第一部分706a的第一腔室706ai中。例如，含钙离子溶液可经由第一流体输送腔(未示出)导入第一部分706a的第一腔室706ai中，同时经由第二流体输送腔(未示出)从第一部分706a移除流体。因为将含钙离子溶液导入到包含第一含离子溶液的第一部分706a的第一腔室706ai中将导致含钙离子溶液和第一含离子溶液的混合物，所以从第一流体输送腔导入到第一部分706a的第一腔室706ai中的含钙离子溶液中的钙离子浓度将大于最终从多孔区域706pa释放的钙离子浓度。

Claims (17)

1.一种钙电穿孔输送设备，包括：

（a）电穿孔导管，所述电穿孔导管包括（i）具有内部腔室并可使包括一种或多种钙盐的含钙离子溶液透过的球囊结构，以及（ii）具有近端和远端的细长本体，其中所述球囊结构定位在所述细长本体的所述远端；以及

（b）一个或多个第一容器，所述一个或多个第一容器包含（i）所述含钙离子溶液或（ii）干燥形式的所述一种或多种钙盐，其在与液体载体混合时产生所述含钙离子溶液；

其中所述球囊结构包括配置成将所述细长本体锚固在组织区域的无孔区域，和配置成邻近体腔的壁定位的多孔区域，所述多孔区域可使所述含钙离子溶液透过；所述多孔区域和所述无孔区域相对于彼此轴向定位。

2.根据权利要求1所述的钙电穿孔输送设备，其中所述一个或多个第一容器选自注射器和具有橡胶隔膜的小瓶。

3.根据权利要求1所述的钙电穿孔输送设备，其中所述一种或多种钙盐选自卤化钙盐、有机酸钙盐、磷酸钙及其组合。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的钙电穿孔输送设备，其中所述含钙离子溶液包括氯化钙。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的钙电穿孔输送设备，其中所述含钙离子溶液中钙离子的浓度至少为250nM。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的钙电穿孔输送设备，其中所述含钙离子溶液中钙离子的浓度的范围是250nM至500mM。

7.根据权利要求1至3中任一项所述的钙电穿孔输送设备，包括（a）包含干燥形式的所述一种或多种钙盐的所述一个或多个第一容器，以及（b）包含所述液体载体的一个或多个第二容器。

8.根据权利要求1至3中任一项所述的钙电穿孔输送设备，其中所述球囊结构包括可使所述含钙离子溶液透过的第一区域以及使所述含钙离子溶液基本上不可透过的第二区域。

9.根据权利要求8所述的钙电穿孔输送设备，其中所述球囊结构的所述第一区域是多孔区域，并且所述球囊结构的所述第二区域是无孔区域。

10.根据权利要求9所述的钙电穿孔输送设备，其中所述多孔区域为多孔带的形式。

11.根据权利要求1至3中任一项所述的钙电穿孔输送设备，其中所述球囊结构包括电纺球囊。

12.根据权利要求1至3中任一项所述的钙电穿孔输送设备，其中所述细长本体包括与所述内部腔室流体连通的腔，其配置为将所述含钙离子溶液供给至所述内部腔室，使得所述含钙离子溶液透过所述球囊结构。

13.根据权利要求1至3中任一项所述的钙电穿孔输送设备，其中电极定位在所述球囊结构的所述内部腔室内。

14.根据权利要求13所述的钙电穿孔输送设备，还包括末端电极，所述末端电极配置为与定位在所述球囊结构的所述内部腔室内的所述电极形成接地或闭环。

15.根据权利要求1至3中任一项所述的钙电穿孔输送设备，还包括控制器，所述控制器配置为将电能供给至所述电穿孔导管。

16.根据权利要求1至3中任一项所述的钙电穿孔输送设备，其中所述钙电穿孔输送设备配置成锚固在心脏内。

17.根据权利要求1至3中任一项所述的钙电穿孔输送设备，其中所述电穿孔导管输送能量以消融组织，并从所述球囊结构洗脱含钙离子溶液以产生不可逆电穿孔的区域。