CN111269982B - Snep1蛋白在诊断结直肠癌中的应用 - Google Patents

Snep1蛋白在诊断结直肠癌中的应用 Download PDF

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Abstract

SNEP1蛋白或其核酸序列可被用于制备诊断结直肠癌的试剂或试剂盒。将抗SNEP1蛋白特异性抗体或SNEP1蛋白特异性核酸探针作为结直肠癌诊断试剂与细胞样品反应，通过检测与探针或抗体偶联的可检测基团获得抗体或探针的结合量，与正常细胞的结合量进行比较，可方便地对患者病情做出初步诊断。

Description

SNEP1蛋白在诊断结直肠癌中的应用
技术领域
本发明涉及分子生物学特别是基因诊断领域，尤其是SNEP1蛋白在诊断结直肠癌中的应用。
背景技术
随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化，恶性肿瘤成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。全球每年新发癌症1400多万例，其中较为常见的是肺癌、乳腺癌；每年全球有820万人死于癌症，最常见的死因为肺癌。癌症发病地图显示，虽然我国癌症发病率在为全球中等水平，为2.8％，但死亡率却处于中等偏上水平，为27％。Globocan对全球癌症发病、死亡进行预测，到2020年，预计约1714万人将罹患癌症，1005万人将死于癌症。
SNEP1是一个目前功能未知蛋白，其在NCBI的基因数据库中有两个别名：C18orf56和TYMSOS(TYMS opposite strand)，都是按照其在基因组中的位置命名的。Pubmed数据库中目前没有收录有关SNEP1(C18orf56)蛋白的相关功能文献。而Genbank、Uniprot等基因和蛋白质数据库中，对于SNEP1(C18orf56)蛋白也没有功能描述。我们的研究发现，结肠癌组织中SNEP1的表达高于癌旁组织，与此相反，SuFu的蛋白水平在肿瘤组织中明显降低。同时，SNEP1与结肠癌患者的预后有相关性，提示SNEP1是一个潜在的肿瘤标志物和治疗靶点。
因此，研究发明出对于癌症的准确和特异性的检测试剂或试剂盒有迫切的需求。
发明内容
本发明的目的是提供能够准确诊断选自的癌症的诊断试剂或试剂盒、SNEP1蛋白的诊断试剂盒的用途，以及体外检测其表达量的方法。
在本发明的一个方面，提供了一种癌症诊断试剂盒。在该方面的一个优选例中，抗SNEP1抗体偶联有可检测基团，可检测基团选自生色团、化学发光基团、荧光团或同位素。
在本发明的第二个方面，提供了一种癌症诊断试剂盒。在该方面的一个优选例中，含有SNEP1蛋白特异性的核酸探针偶联有可检测基团，可检测基团选自生色团、化学发光基团、荧光团或同位素。
在本发明的第三个方面，SNEP1蛋白或其核酸序列在制备诊断试剂或试剂盒的用途。在该方面的一个优选例中，癌症诊断试剂是抗SNEP1蛋白特异性抗体或SNEP1蛋白特异性核酸探针。
在本发明的第四个方面，提供了一种体外检测特异性SNEP1蛋白表达的方法，包括：
用抗SNEP1蛋白特异性抗体或SNEP1特异性核酸探针与细胞样品反应，以正常细胞为对照；
比较抗体或探针的结合量，其中高于对照的量表明该细胞为癌细胞，低于或等于对照的量表明该细胞为正常细胞。
在该方面的一个优选例中，结合量是通过检测与探针或抗体偶联的可检测基团测得的。
人SNEP1蛋白的氨基酸序列为：
Figure BDA0002388099090000021
人SNEP1基因编码序列为：
Figure BDA0002388099090000022
Figure BDA0002388099090000031
重组人SNEP1可以在大肠杆菌中表达，并通过亲和纯化的方法制备。具体的，将SNEP1基因的编码序列插入到pGEX-6P-1原核表达质粒中，构建了GST-SNEP1融合表达质粒；将该质粒转化到大肠杆菌BL21菌株中，37℃摇床培养至OD600为0.4～0.6，IPTG诱导蛋白表达；4000rpm，10min离心收集菌体，PBS缓冲液重悬后加入蛋白酶抑制剂，超声破碎；上清加入1％TritonX-1004℃孵育30min后，13000rpm，15min，4℃离心取上清；上清液缓慢经过Glutathione Sepharose纯化柱，使GST-SNEP1融合蛋白结合到柱子上；PBS清洗柱子，将未结合的杂质清洗干净；加入Prescission Protease酶及缓冲液，4℃孵育过夜；收集柱子中流出的液体即为SNEP1蛋白溶液；通过蛋白定量及凝胶电泳-考马斯亮蓝染色法鉴定蛋白纯化的浓度和纯度。
抗人SNEP1蛋白特异性抗体使用SNEP1片段SNEP1(60-76)：CLPRRIEVRTKRGPQRPA被用作抗原制备鼠抗人SNEP1蛋白的特异性单克隆抗体。该抗体的特异性通过免疫印迹的方法进行了检测。
SNEP1蛋白特异性核酸探针的制备方法为：化学合成一对单链DNA，序列分别为：5’-GCGCCAGTCACGTCCCTAATG-3’和5’-AGTCCTAACCTCAATCCTGCG-3’。使用该单链DNA作为引物探针，通过实时荧光定量PCR的方法，即可以检测相应样本中的SNEP1核酸(mRNA)水平。
抗人SNEP1蛋白特异性抗体、SNEP1蛋白特异性核酸探针制备结直肠癌诊断试剂盒的方式：在该试剂盒中，包含有前述抗人SNEP1蛋白特异性抗体(试剂盒中商品名为SNEP1一抗)和SNEP1蛋白特异性核酸探针(试剂盒中商品名为SNEP1引物)。同时该试剂盒中还包括免疫组化、免疫印迹或实时荧光定量PCR的其他相应试剂耗材，如HRP标记的羊抗鼠二抗及其底物、DNA聚合酶及其反应缓冲液等。
抗人SNEP1蛋白特异性抗体、SNEP1蛋白特异性核酸探针制备结直肠癌诊断试剂盒的使用方法：1.对结肠癌高危人群进行取样，适用样品包括肠镜来源的疑似病变组织样品、手术切除的疑似病变样品等；2.从样品中提取蛋白和RNA，并将RNA逆转录为cDNA；使用样品制备石蜡切片；3.使用试剂盒中的核酸探针对样品中提取的cDNA进行qPCR，检测样品中SNEP1核酸的水平；使用试剂盒中的SNEP1特异性抗体对样品中提取的蛋白质进行免疫印迹，检测SNEP1蛋白水平；使用试剂盒中的SNEP1特异性抗体对样品的石蜡切片进行免疫组化，检测SNEP1蛋白水平；4.将上述SNEP1核酸和蛋白水平与标准品进行比较，判断相应样品是否是结肠癌组织，并对该肿瘤的预后风险进行评级。
附图说明
图1.SNEP1对肿瘤细胞增殖能力的影响。(A)过表达肿瘤细胞中的SNEP1，用平板克隆法检测细胞的增殖能力。(B)对图(A)的细胞克隆数进行统计。(C)沉默肿瘤细胞中的SNEP1，用平板克隆法检测细胞的增殖能力。(D)对图(C)的细胞克隆数进行统计。
图2.免疫组化法检测癌组织与正常组织中SNEP1的表达量。(A)两对典型的结肠癌样本中SNEP1和SuFu的蛋白水平，可见肿瘤组织中SNEP1蛋白水平明显低于癌旁组织。(B)和(C)对肿瘤样本中SNEP1(B)和SuFu(C)染色程度进行定量，统计分析表明肿瘤组织中SNEP1蛋白水平显著高于癌旁组织。
图3.免疫印迹法检测癌组织与正常组织中SNEP1的表达量。四对结肠癌样本中SNEP1和SuFu的蛋白水平，可见肿瘤组织中SNEP1蛋白水平明显高于癌旁组织。N：正常组织，T：肿瘤组织。
具体实施方式
下面将提供实施例对本发明的实施方案进行详细描述，下列实施例仅用于举例说明本发明，而不应被视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。
实施例1：平板克隆法检测SNEP1对肿瘤细胞增殖能力的影响
取对数生长期的SNEP1过表达或沉默的稳定肿瘤细胞或对照肿瘤细胞，去除培养基，加胰酶充分消化2-3min后加入500μl含10％血清的DMEM高糖培养基中和胰酶，吹打混匀细胞，使细胞分离成单细胞。取1000个细胞/孔接种到6孔板中，并使细胞均匀分散。放置于37℃，5％CO2培养箱中培养14-20天。当观察到肉眼可见的克隆时，终止培养。除去培养基，加4％多聚甲醛溶液37℃固定10min。除去固定液后，经PBS洗涤3次后，加入0.2％的结晶紫染色20-30min。PBS多次洗去染色液至PBS澄清后置于空气干燥。将6孔板倒置于专业扫描仪进行扫描。使用ImageJ软件去除背景并对单位面积(1cm2)的结晶紫染色克隆数进行计算。结果表明，SNEP1促进肿瘤细胞的增殖(图1)。
实施例2：免疫组化检测癌组织与正常组织中SNEP1的表达量
将切除的组织样本置于无菌盘中，使用辅助工具组织剪和手术刀取材，组织块置入10％的中性福尔马林固定48小时。固定后的组织块稍作修剪，放于包埋盒中，依次通过30％、50％、70％、80％、90％、95％、100％的乙醇溶液和二甲苯I、二甲苯II，最后加入石蜡I、石蜡II，使组织梯度脱水。随后启动石蜡包埋机，包埋组织块。使用石蜡切边机将组织块切成3μm/片的切片，将切片挂在载玻片上铺展开后，置于65℃烤片机上烤片30min。石蜡切片置于70℃烤片机中烤片90min后，依次通过二甲苯I、二甲苯II和100％、95％、85％乙醇溶液脱蜡水化。切片置于柠檬酸盐缓冲液中高温高压进行抗原修复，冷却后使用PBS冲洗3次。3％H2O2中浸泡切片中，出去内源生物素。PBS冲洗3次后，滴加SNEP1或SuFu特异性一抗4℃孵育过夜，PBS冲洗3次后，滴加生物素标记的二抗37℃孵育1hr。PBS洗三次后，滴加DAB显色液显色，并用PBS冲洗终止显色。切片使用苏木精染色5分钟，水洗后使用盐酸乙醇、饱和碳酸锂处理1～2s，通过85％、95％、100％的梯度酒精和二甲苯I、二甲苯II脱水。切边自然风干后，用中性树脂封片。切片在光学显微镜下观察并拍照，根据切片阳性染色强度和面积进行评分：1.染色强度：a.无染色0分、b.淡黄色1分、c.棕黄色2分、d.棕褐色3分；2.染色面积：a级比例5％评分为0分、b级比例在5％-25％评分为1分、c级比例在26％-50％评分为2分、d级比例在51％-75％评分为3分、级比例在76％-100％评分为4分；。将染色强度得分与染色面积得分相乘得到最终得分(图2)。
实施例3：免疫印迹检测癌组织与正常组织中SNEP1的表达量准备好碎冰，5ml离心管称重并做好标记，与PBS一起冰上预冷；组织冻存管用装有液氮的保温杯转移，剪取部分组织，放入预冷的离心管内，剩余的组织放回冻存管内，放回原处；称重组织，记录；用预冷的PBS洗涤组织，2-3次，洗去粘附的血液；剪碎组织，加入含有1：100蛋白酶抑制剂和1mMPMSF的RIPA buffer，加入比例组织：buffer＝1:10(g/ml)；在组织破碎仪上匀浆组织，13000g，10s，至组织绞碎；组织要时刻保持在冰上；旋转仪上，4℃旋转30min，使组织充分裂解；裂解液转入EP管，离心，4℃，12000g，15min；取上清，即得所需组织蛋白裂解液；取100μl蛋白定量及做WB，其余若暂时不用放-80℃保存。BCA蛋白定量，根据所得的数值，定量拟合曲线，得出线性方程和稀释后的蛋白浓度，计算实际的蛋白浓度。取适量的蛋白Western上样检测正常组织与癌组织中SNEP1的蛋白含量。结果表明SNEP1在癌组织中表达量比正常组织高(图3)。

Claims (2)

1.抗人SNEP1蛋白特异性抗体在制备结直肠癌诊断试剂盒中的用途，SNEP1蛋白的氨基酸序列为MTPASGATASLGRLRARPRSRWDAAYLPAVAAVCVARASHVPNGTLRFGVCKARRTMRPLPRRIEVRTKRGPQRPAAPERSPQPRLPPSRHPSRRGPRRHLSGCSAPACRIPTGCRCPCGRPS。
2.SNEP1蛋白特异性核酸探针在制备结直肠癌诊断试剂盒中的用途，SNEP1蛋白的氨基酸序列为MTPASGATASLGRLRARPRSRWDAAYLPAVAAVCVARASHVPNGTLRFGVCKARRTMRPLPRRIEVRTKRGPQRPAAPERSPQPRLPPSRHPSRRGPRRHLSGCSAPACRIPTGCRCPCGRPS。
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