CN111249319A - 一种东革阿里提取物的磷脂复合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种东革阿里提取物的磷脂复合物及其制备方法，属于天然药物提取与药物制剂技术领域。一种东革阿里提取物的磷脂复合物，由东革阿里提取物和磷脂组成，东革阿里提取物与磷脂的质量比为1∶1‑1∶10。本发明的优点如下：将东革阿里的提取物制备成磷脂复合物可以显著提高其肠道吸收率，改善其生物利用度。本发明提取方法简单，安全无毒，且提取率较高，成本较低，能够以磷脂复合物为原料制备不同类型的口服固体制剂，具有非常良好的应用前景。

Description

一种东革阿里提取物的磷脂复合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种东革阿里提取物的磷脂复合物及其制备方法，属于天然药物提取与药物制剂技术领域。
背景技术
近些年来，伴随自然环境、生活环境、工作压力等因素造成包括我国在内的全世界范围内不孕不育率不断攀升。自1973年至2011年来全球男性精子浓度整体下降59.3％，男性生殖健康问题已经不容忽视。当前克服男性不育症的方法包括体外受精、输卵管内转移、细胞质内精子注射、手术和激素治疗等。但是这些方法存在价格昂贵、毒副作用大等缺点，无法广泛使用。传统的草药治疗以其经济方便，无明显毒副作用等优势越来越受到重视。
近两年，一种名为东革阿里的保健产品开始进入我国，知名度也迅速提升。东革阿里相关的食品、保健品、饮片、提取物等已经大量进口到中国市场。东哥阿里(拉丁文名：Eurycoma longifolia Jack)是苦木科灌木植物，原产地马来西亚，分布于热带多雨国家，马来文名为Tongkat Ali(东革阿里)。作为马来西亚的国药，其入药部位为东哥阿里的根部，在东南亚国家有上百年的使用历史。被誉为马来西亚人参。其传统功效是提高男性抗疲劳能力和提高生殖能力。现代科学研究也发现，其提取物具有提升体力、减轻疲劳、杀菌、抗溃疡、降血压、抗癌、抗疟疾、改善男性性功能障碍等功效。
现代药理学研究发现，其提高男性生殖能力的活性成分是东革阿里中的苦木素(quassinoids)二萜类化合物，尤其是含量最高的宽樱酮(eurycomanone)，其作用机理是刺激下丘脑垂体性腺轴，从而促进精子生成，进而促进男性生殖能力。尽管苦木素类化合物具有广泛的药理作用和使用价值，但是其是高水溶性且低脂溶性化学物质，在生物药剂学分类(biopharmaceutical classification system，BCS)中被规划为第三类，具有低的脂水分配系数和短暂的生物半衰期，使得该类化合物的口服生物利用度非常低，从而影响了生物学活性的发挥。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种有效成分含量高的东革阿里提取物及其制备方法；同时还提供一种提高东革阿里提取物的生物利用度的制剂方法及磷脂复合物制剂。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案。
首先，本发明提供一种东革阿里提取物，采用如下方法制备得到：将东革阿里药材粉碎50-65目，并用浓度为10％-100％的乙醇溶液进行提取，加入5倍体积的溶剂，放入加热套中加热4h，连续提取3-5次，合并提取液，蒸干得到东革阿里粗提物，然后进行分离洗脱，将东革阿里提取物用乙醇溶解后，在大孔树脂柱上缓慢上样，用0-100％的含水乙醇进行梯度洗脱，收集10％-30％乙醇洗脱级分F2，洗脱液旋蒸得到东革阿里提取物。本提取物为精提物，相较于现有技术中的东革阿里提取物，本提取物中有效成分宽缨酮的含量较高。
东革阿里提取物优选的制备方法如下：东革阿里提取物优选的制备方法如下：将东革阿里药材粉碎65目，并用浓度为10％-15％乙醇溶液进行提取，加入5倍体积的溶剂，放入加热套中加热4h，连续提取5次，合并提取液，蒸干得到东革阿里粗提物，然后进行分离洗脱，将东革阿里提取物用乙醇溶解后，在大孔树脂柱上缓慢上样，用10％-30％的含水乙醇进行梯度洗脱，收集30％乙醇洗脱级分F2，洗脱液旋蒸得到东革阿里提取物。通过本方法制备的东革阿里提取物中有效成分宽缨酮的含量较高。
另一方面，本发明提供一种东革阿里提取物的制备方法，将东革阿里药材粉碎50-65目，并用浓度为10％-100％的乙醇溶液进行提取，加入5倍体积的溶剂，放入加热套中加热4h，连续提取3-5次，合并提取液，蒸干得到东革阿里粗提物，然后进行分离洗脱，将东革阿里提取物用乙醇溶解后，在大孔树脂柱上缓慢上样，用0-100％的含水乙醇进行梯度洗脱，收集10％-30％乙醇洗脱级分F2，洗脱液旋蒸得到东革阿里提取物。
东革阿里提取物优选的制备方法如下：将东革阿里药材粉碎65目，并用浓度为10％-15％乙醇溶液进行提取，加入5倍体积的溶剂，放入加热套中加热4h，连续提取5次，合并提取液，蒸干得到东革阿里粗提物，然后进行分离洗脱，将东革阿里提取物用乙醇溶解后，在大孔树脂柱上缓慢上样，用10-30％的含水乙醇进行梯度洗脱，收集30％乙醇洗脱级分F2，洗脱液旋蒸得到东革阿里提取物。通过本方法制备的东革阿里提取物中有效成分宽缨酮的含量较高。
本发明提高了东革阿里有效成分的提取率，而且解决了东革阿里提取物即苦木素类化合物吸收方面的问题，由于苦木素类化合物是高水溶性且低脂溶性化学物质，具有低的脂水分配系数和短暂的生物半衰期，使得该类化合物的口服生物利用度非常低，将其制备成磷脂复合物可以增加它的脂溶性，使药物与细胞膜的亲和力加强，使得其更易于被小肠细胞吸收，最终提高药物的生物利用度。
另一方面，本发明提供一种东革阿里提取物磷脂复合物，有东革阿里提取物和磷脂组成，东革阿里提取物与磷脂的质量比为1∶1-1∶10。
所述磷脂为大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂中的一种或几种。
所述合成磷脂为DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)、DPPE(二棕榈酰磷脂酰乙醇胺)、DSPC(二硬脂酰磷脂酰胆碱)或任意组合。
磷脂复合物(Phytosome)是1987年意大利学者Bombardelli研究脂质体时无意间发现的，磷脂结构中磷原子上羟基中的氧原子有较强的得电子倾向，而氮原子有较强的失电子倾向，因此在一定条件下，它可与一定结构的药物分子生成复合物。很多天然活性成分都能够与磷脂形成复合物，表现出更强的药理活性。将药物制成磷脂复合物可以达到生物可降解、生物相容性良好和毒性低的优点，且操作更简便。药物磷脂化后由于其亲脂性增加，导致药物与细胞膜的亲和力加强，使得口服性的药物更加易于进入小肠细胞，增强吸收，最终提高药物的生物利用度。对于很多水溶性好吸收却较差的药物来说，药物磷脂化后可明显改善药物对细胞的亲和性。复合物的生成还可增强药物的药理作用及疗效，延长药物作用时间，降低药物不良反应。因此根据东革阿里提取物的水溶性强但吸收差的特点，本发明将其制成磷脂复合物。
另一方面，本发明提供给一种东革阿里提取物的磷脂复合物的制备方法，包括以下步骤：
S1，按照东革阿里提取物与磷脂的质量比为1∶1-1∶10的配比量，将东革阿里提取物与磷脂混合；
S2，加入有机溶剂，有机溶剂为甲醇或乙醇或四氢呋喃或二氯甲烷，加入有机溶剂后，使药物浓度为20-80mg/mL；
S3，在30-60℃下回流搅拌1-4h，搅拌速度为500-800rpm；
S4，将反应液在30-60℃下减压蒸发，除去有机溶剂，干燥后，得到东革阿里磷脂复合物。
所述磷脂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂或合成磷脂中的一种或几种。
所述合成磷脂为DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)、DPPE(二棕榈酰磷脂酰乙醇胺)、DSPC(二硬脂酰磷脂酰胆碱)或任意组合。
所述有机溶剂A选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或几种。
本发明的东革阿里磷脂复合物的制备工艺通过如下两种方法进行优化：
(1)单因素试验
采用单因素试验，分别考察反应溶剂、反应温度、药物浓度、药脂比、反应时间对F2磷脂复合物复合率的影响。
(2)应用Box-Behnken Design(BBD)响应面法优化制备工艺
考察完各个单因素对试验结果的影响后，选择对影响最显著的三个因素，应用3因素3水平的Box-Behnken Design响应面法优化F2磷脂复合物的制备工艺。
通过单因素试验优化，得到最优的工艺参数，其中乙醇为优选的反应溶剂，40℃为优选的反应温度，最优的药物浓度为40mg/mL，1∶2为优选的药脂比，优选的反应时间为1h。
通过Box-Behnken Design(BBD)响应面法优化的处方工艺为药脂比2.28，反应温度为40.85℃，药物浓度为32.66mg/mL，根据预测的最优处方条件条件制备三批次磷脂复合物，其复合率的真实值和预测值高度吻合，高于所有实验组，说明预测结果准确，该处方为最优处方工艺。
本发明将制备的东革阿里提取物的磷脂复合物进行药代动力学研究，方法如下：
S1，实验前，将大鼠禁食24h，但可以自由饮水。将大鼠随机分成两组(对照组和实验组)，每组六只。对照组大鼠口服东革阿里提取物(下称F2)水溶液，实验组大鼠口服东革阿里提取物磷脂复合物(下称EPC)，口服剂量均为200mg/kg。
S2，准确称量F2或EPC溶于2mL蒸馏水中，使用灌胃针口服给药。
S3，给药后0、0.083、0.25、0.5、0.45、1、2、4、6、8和10h，从大鼠眼静脉丛取血0.5mL，收集到含有10μg肝素钠的微量离心管中。将血样8000g离心10min，取上层血浆100μL与5μL的70％高氯酸充分混合以沉淀蛋白。涡旋混匀混合物2min后，再以8000g的转速离心10min。收集澄清的上清液层，并取20μL注射到HPLC系统中进行测定分析。结果见图3所示。相对生物利用度的为209.20％。(相对生物利用度即为与对照的对比的结果，对照组相当于100％)
本发明的优点如下：本发明东革阿里提取物的制备方法提高了东革阿里有效成分的提取率，东革阿里提取物的磷脂复合物通过独特方法优化得到磷脂复合物的制备工艺，其进行大鼠体内生物利用度研究试验，结果表明将东革阿里的提取物制备成磷脂复合物可以显著提高其肠道吸收率，改善其生物利用度。本发明东革阿里提取物的提取方法简单，安全无毒，且提取率较高，东革阿里提取物磷脂复合物制备简单易行，成本较低，能够以磷脂复合物为原料制备不同类型的口服固体制剂，具有非常良好的应用前景。本发明的提取方法和制剂方法具有制备简便、成本较低、生物利用度高、安全性好以及适合工业放大生产要求等特点。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出差示扫描量热分析验证磷脂复合物的形成。扫描速度10cel/min，量程范围30-280℃。(A)东革阿里提取物(F2)；(B)卵磷脂；(C)东革阿里提取物(F2)与卵磷脂物理混合物；(D)东革阿里提取物(F2)与卵磷脂复合物。
图2示出傅里叶变换红外光谱验证磷脂复合物的形成。(A)东革阿里提取物(F2)；(B)卵磷脂；(C)东革阿里提取物(F2)与卵磷脂物理混合物；(D)东革阿里提取物(F2)与卵磷脂复合物。
图3示出大鼠静灌胃给予东革阿里提取物(F2)和东革阿里提取物磷脂复合物(EPC)的血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
实施例1：东革阿里的提取与分离
称取100g的东革阿里根片颗粒(购买于安国市庆丰堂中药饮片有限公司)置于1L圆底烧瓶中，加入5倍体积的10％乙醇溶液，放入加热套中加热4h，连续提取5次，收集并合并浸提液，减压浓缩干燥得到粗提物，然后用0-100％的含水乙醇进行梯度洗脱，洗脱流速为3BV/h，收集30％梯度的洗脱液，并减压浓缩干燥得到干燥物，收集30％乙醇洗脱级分(下称“F2”，即本发明东革阿里提取物)，于-20℃条件下保存。
实施例2：东革阿里的提取与分离
称取100g的东革阿里根片颗粒置于1L圆底烧瓶中，加入5倍体积的15％乙醇溶液，放入加热套中加热4h，连续提取5次，收集并合并浸提液，减压浓缩干燥得到粗提物，然后用0-100％的含水乙醇进行梯度洗脱，洗脱流速为3BV/h，收集25％梯度的洗脱液，并减压浓缩干燥得到干燥物，收集25％乙醇洗脱级分(下称“F2”，即本发明东革阿里提取物)，于-20℃条件下保存。
实施例3：东革阿里提取物(F2)磷脂复合物的制备
S1，称取实施例1中东革阿里提取物(F2)0.10g，大豆卵磷脂0.20g，将东革阿里提取物与磷脂混合；
S2，加入无水乙醇5mL；
S3，在40℃下回流搅拌2小时，搅拌速度为500-800rpm，至澄清；
S4，将反应液在45℃下减压蒸发，除去乙醇，真空干燥24h后，得到东革阿里磷脂复合物。
S4得到的东革阿里复合物的形成经差示扫描量热分析和傅里叶变换红外光谱确证，如图1和图2所示。
实施例4：东革阿里提取物(F2)磷脂复合物的制备
S1，称取实施例1中东革阿里提取物(F2)0.10g，大豆卵磷脂0.20g，将东革阿里提取物与磷脂混合；
S2，加入无水甲醇5mL；
S3，在40℃下回流搅拌2h，搅拌速度为500-800rpm，至澄清；
S4，将反应液在45℃下减压蒸发，除去甲醇，真空干燥24h后，得到东革阿里磷脂复合物。
实施例5：东革阿里提取物(F2)磷脂复合物的制备
S1，称取实施例1中东革阿里提取物(F2)0.10g，大豆卵磷脂0.20g，将东革阿里提取物与磷脂混合；
S2，加入无水乙醇5mL；
S3，在40℃下回流搅拌2h，搅拌速度为500-800rpm，至澄清；
S4，将反应液在45℃下减压蒸发，除去乙醇，真空干燥24h后，得到东革阿里磷脂复合物。
实施例6：F2磷脂复合物生物利用度的测定实验
将实施例3所制得的磷脂复合物0.30g，加入去离子水，制得0.5mg/mL的磷脂复合物溶液剂，以200mg/kg对大鼠进行口服给药。眼眶静脉丛采血时间点为：给药后0、0.083、0.25、0.5、0.45、1、2、4、6、8和10h。取50μL血浆样品，加入2.50μL高氯酸溶液(70％)，涡旋混合30s，离心10min(10000rpm)取上清液40μL，进样10μL到沃特世公司高效液相色谱系统Waters Quattro Premier XE/Acquity UPLC(含Binary Solvent manager，Sample manager，Quattro Premier XE MS，Masslynx V4.1色谱工作站)进行定量分析。
结果：得到口服给药的血药浓度-时间曲线，如图3所示。F2磷脂复合物(EPC)的相对生物利用度的为209.20％；对照组为F2(东革阿里提取物)，实验结果中F2对照组相当于100％。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。更具体地说，在本申请公开、附图和权利要求的范围内，可以对主题组合布局的组成部件和/或布局进行多种变型和改进。除了对组成部件和/或布局进行的变型和改进外，对于本领域技术人员来说，其他的用途也将是明显的。

Claims (10)

1.一种东革阿里提取物，其特征在于，采用如下方法制备得到：将东革阿里药材粉碎50-65目，并用浓度为10％-100％的乙醇溶液进行提取，加入5倍体积的溶剂，放入加热套中加热4h，连续提取3-5次，合并提取液，蒸干得到东革阿里粗提物，然后进行分离洗脱，将东革阿里提取物用乙醇溶解后，在大孔树脂柱上缓慢上样，用0-100％的含水乙醇进行梯度洗脱，收集10％-30％乙醇洗脱级分F2，洗脱液旋蒸得到东革阿里提取物。
2.根据权利要求1所述的一种东革阿里提取物，其特征在于：所述东革阿里提取物优选的制备方法如下：将东革阿里药材粉碎65目，并用浓度为10％-15％乙醇溶液进行提取，加入5倍体积的溶剂，放入加热套中加热4h，连续提取5次，合并提取液，蒸干得到东革阿里粗提物，然后进行分离洗脱，将东革阿里提取物用乙醇溶解后，在大孔树脂柱上缓慢上样，用10％-30％的含水乙醇进行梯度洗脱，收集30％乙醇洗脱级分F2，洗脱液旋蒸得到东革阿里提取物。
3.根据权利要求1所述的一种东革阿里提取物的制备方法，其特征在于：将东革阿里药材粉碎50-65目，并用浓度为10％-100％的乙醇溶液进行提取，加入5倍体积的溶剂，放入加热套中加热4h，连续提取3-5次，合并提取液，蒸干得到东革阿里粗提物，然后进行分离洗脱，将东革阿里提取物用乙醇溶解后，在大孔树脂柱上缓慢上样，用0-100％的含水乙醇进行梯度洗脱，收集10％-30％乙醇洗脱级分F2，洗脱液旋蒸得到东革阿里提取物。
4.根据权利要求3所述的一种东革阿里提取物的制备方法，其特征在于：所述东革阿里提取物优选的制备方法如下：将东革阿里药材粉碎65目，并用浓度为10％-15％乙醇溶液进行提取，加入5倍体积的溶剂，放入加热套中加热4h，连续提取5次，合并提取液，蒸干得到东革阿里粗提物，然后进行分离洗脱，将东革阿里提取物用乙醇溶解后，在大孔树脂柱上缓慢上样，用10-30％的含水乙醇进行梯度洗脱，收集30％乙醇洗脱级分F2，洗脱液旋蒸得到东革阿里提取物。
5.一种东革阿里提取物的磷脂复合物，其特征在于：由东革阿里提取物和磷脂组成，东革阿里提取物与磷脂的质量比为1∶1-1∶10。
6.根据权利要求5所述的一种东革阿里提取物磷脂复合物，其特征在于：所述磷脂为大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的一种东革阿里提取物磷脂复合物，其特征在于：所述合成磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰胆碱或任意组合。
8.根据权利要求5所述的一种东革阿里提取物磷脂复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，按照东革阿里提取物与磷脂的质量比为1∶1-1∶10的配比量，将东革阿里提取物与磷脂混合；
S2，加入有机溶剂，有机溶剂为甲醇或乙醇或四氢呋喃或二氯甲烷，加入有机溶剂后，使药物浓度为20-80mg/mL；
S3，在30-60℃下回流搅拌1-4h，搅拌速度为500-800rpm；
S4，将反应液在30-60℃下减压蒸发，除去有机溶剂，干燥后，得到东革阿里磷脂复合物。
9.根据权利要求8所述的一种东革阿里提取物磷脂复合物，其特征在于：所述磷脂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂或合成磷脂中的一种或几种。
10.根据权利要求8所述的一种东革阿里提取物磷脂复合物，其特征在于：所述合成磷脂为DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)、DPPE(二棕榈酰磷脂酰乙醇胺)、DSPC(二硬脂酰磷脂酰胆碱)或任意组合；所述有机溶剂A选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或几种。
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