CN111233884A - 一种利用微通道反应装置合成含螺环1,3-茚二酮结构的γ-丁内酯的方法 - Google Patents

一种利用微通道反应装置合成含螺环1,3-茚二酮结构的γ-丁内酯的方法 Download PDF

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CN111233884A CN202010146587.2A CN202010146587A CN111233884A CN 111233884 A CN111233884 A CN 111233884A CN 202010146587 A CN202010146587 A CN 202010146587A CN 111233884 A CN111233884 A CN 111233884A
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    • B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors

Abstract

本发明公开了一种利用微通道反应装置合成含螺环1,3‑茚二酮结构的γ‑丁内酯的方法，其包括如下步骤：(1)将2‑亚苄基‑1,3‑茚二酮类化合物、丙二酸环(亚)异丙酯溶于有机溶剂中，制成均相溶液A；(2)将催化剂、氧化剂溶于有机溶剂中，制成均相溶液B；(3)将均相溶液A和均相溶液B分别同时泵入微通道反应装置中的微混合器，混合后通入微反应器进行反应；(4)收集微反应器的流出液，即得。与现有技术相比，本发明首次以2‑亚苄基‑1,3‑茚二酮类化合物为底物制备新的含螺环1,3‑茚二酮结构的γ‑丁内酯，该方法避免使用酸性原料以及价格昂贵的金属，使用的非金属催化剂同样具备优异的催化性能。

Description

一种利用微通道反应装置合成含螺环1,3-茚二酮结构的γ- 丁内酯的方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种利用微通道反应装置合成含螺环1,3-茚二酮结构的γ-丁内酯的方法。
背景技术
含螺环1,3-茚二酮结构的γ-丁内酯是大量天然产物及具有生理活性化合物的关键骨架和重要结构单元，且具有潜在的抗肿瘤、抗菌和生长调节等作用。不仅如此，该类化合物还被广泛应用于染料、颜料以及半导体材料的合成，此外，在法医化学中可用于指纹识别。发展该类化合物快速高效的合成方法是有机合成方法学需要解决的重要问题之一。
目前报道的制备该类含螺环1,3-茚二酮结构的γ-丁内酯一般有两种方法。第一种方法如路线1所示，肉桂酸酯溴代物与1H-茚-1,2,3-三酮通过两步反应环化合成α-亚甲基-γ-丁内酯。该方法步骤繁琐，需用到价格较贵的金属铟、酯化过程用到的催化剂对甲苯磺酸易引起环境污染(Lee,Ka Young et al.,Bulletin of the Korean ChemicalSociety,2006,27(9),1489-1492.)。第二种方法如路线2所示，1H-茚-1,2,3-三酮，乙烯和CO在Ru3(CO)12催化下通过[2+2+1]环化合成螺环丁内酯(Tobisu,Mamoru et al,Journalof the AmericanChemical Society,2000,122(51),12663-12674.)。该方法同样需要用到价格昂贵的金属催化剂Ru3(CO)12，且反应时间长，所需条件苛刻，反应效率低。
因此研究开发一种简单高效的螺内酯合成方法显得尤为重要。目前，以2-亚苄基-1,3-茚二酮类化合物为底物合成含螺环1,3-茚二酮结构的γ-丁内酯的方法未见文献报道。
Figure BDA0002400925910000011
路线1
Figure BDA0002400925910000012
路线2
发明内容
发明目的：本发明针对现有技术的不足，提供一种利用微通道反应装置合成含螺环1,3-茚二酮结构的γ-丁内酯的方法，以解决现有技术存在的反应步骤繁琐、反应时间长、酸废水难处理、反应效率低等问题，在不使用强酸和昂贵金属催化剂的情况下，简单高效的实现含螺环1,3-茚二酮结构的γ-丁内酯的合成。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种利用微通道反应装置合成如式Ⅱ所示的含螺环1,3-茚二酮结构的γ-丁内酯的方法，其包括如下步骤：
(1)将式Ⅰ所示的2-亚苄基-1,3-茚二酮类化合物、丙二酸环(亚)异丙酯溶于有机溶剂中，制成均相溶液A；
(2)将催化剂、氧化剂溶于有机溶剂中，制成均相溶液B；
(3)将均相溶液A和均相溶液B分别同时泵入微通道反应装置中的微混合器，混合后通入微反应器进行反应；
(4)收集微反应器的流出液(为有机相)，将有机相经真空浓缩得到粗产物，将粗产物分离纯化，即得产物；
Figure BDA0002400925910000021
式I、式Ⅱ中R1为烷基、芳基、卤素、酯基、硝基、羧基、氨基或氢；优选地，R1为氢。
步骤(1)中，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、γ-戊内酯、四氢呋喃、环己烷、乙腈、乙醇、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、水中的任意一种或几种组合；优选地，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液，且溶液的体积比为1:1。
步骤(1)中，2-亚苄基-1,3-茚二酮类化合物与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:(0.5～2)，优选1:1.5；2-亚苄基-1,3-茚二酮类化合物的浓度为0.1～0.2mol/L，优选0.2mol/L。
步骤(2)中，所述的催化剂为四丁基碘化铵、碘化钾、碘化钠、碘化铵、N-溴代丁二酰亚胺中的任意一种或几种组合，优选四丁基碘化铵；催化剂的摩尔量为2-亚苄基-1,3-茚二酮类化合物摩尔量的5％～20％(优选20％)。
步骤(2)中，所述的氧化剂为过氧化苯甲酰、叔丁基过氧化氢、过硫酸钠、过硫酸铵、30wt％过氧化氢水溶液、叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酸叔丁酯中的任意一种或几种组合，优选30wt％过氧化氢水溶液；氧化剂的摩尔量为2-亚苄基-1,3-茚二酮类化合物摩尔量的1～3倍(优选3倍)。
步骤(2)中，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、γ-戊内酯、四氢呋喃、环己烷、乙腈、乙醇、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、水中的任意一种或几种组合；优选地，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液，且溶液的体积比为1:1；催化剂的浓度为0.02～0.04mol/L，优选0.04mol/L。
步骤(3)中，控制均相溶液A和均相溶液B的泵入速度，使得均相溶液A与均相溶液B的体积比为1:(0.8～2)；优选地，均相溶液A与均相溶液B的体积比为1:1；
其中，所述的流速优选为2.5mL/min。
步骤(3)中，反应的温度为80～120℃；反应的停留时间为4～32min。
优选地，反应的温度为100℃；反应的停留时间为4min。
步骤(3)中，所述的微通道反应装置包括第一进料泵、第二进料泵、混合器、微反应器和接收器；其中，第一进料泵和第二进料泵通过管道以并联的方式连接到微混合器上，微混合器、微反应器、接收器依次串联，所述的连接为通过管道连接。
作为一种有效的过程强化工具，微流场反应器通过缩小反应器体积来节省能源和投资成本。与传统反应器相比，微流场反应器提供了更短的扩散路径，通过增大接触面积提高了传质和传热速率，从而获得了更高的收率和更好的选择性。除此之外，微流场反应系统中的工艺更加安全，节能，环保。
其中，所述的微反应器中的管道为毛细管或聚四氟乙烯管，优选聚四氟乙烯管，管道的内径为0.5～2mm(优选0.5mm)；体积为2～10mL(优选10mL)。
步骤(4)中，所述真空浓缩为旋蒸除去有机溶剂，且旋蒸的温度为45℃；所述的分离纯化包括使用石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂进行柱层析。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
(1)本发明首次以2-亚苄基-1,3-茚二酮类化合物为底物制备新的含螺环1,3-茚二酮结构的γ-丁内酯，该方法避免使用酸性或价格昂贵的金属催化剂以及苛刻的反应条件，使用的非金属催化剂同样具备优异的催化性能，相比于酸性或金属催化剂，本发明在相同条件下的产率能够与之相同或更高，易于进行后处理且对环境友好。
(2)本发明采用的微通道反应装置可加快反应速率，缩短反应时间，实现该类化合物的连续合成，产品质量稳定，反应过程易控制，且能有效地提高反应的传质传热效果，提高反应过程的安全性，降低废水排放量，具有良好的工业应用前景。
说明书附图
图1为化合物1的氢谱图；
图2为化合物1的碳谱图；
图3为化合物2的氢谱图；
图4为化合物2的碳谱图；
图5为化合物3的氢谱图；
图6为化合物3的碳谱图；
图7为化合物4的氢谱图；
图8为化合物4的碳谱图；
图9为化合物5的氢谱图；
图10为化合物5的碳谱图；
图11为化合物6的氢谱图；
图12为化合物6的碳谱图；
图13为化合物7的氢谱图；
图14为化合物7的碳谱图；
图15为化合物8的氢谱图；
图16为化合物8的碳谱图；
图17为化合物9的氢谱图；
图18为化合物9的碳谱图；
图19为化合物10的氢谱图；
图20为化合物10的碳谱图；
图21为化合物11的氢谱图；
图22为化合物11的碳谱图；
图23为化合物12的氢谱图；
图24为化合物12的碳谱图；
图25为化合物13的氢谱图；
图26为化合物13的碳谱图；
图27为化合物14的氢谱图；
图28为化合物14的碳谱图；
图29为化合物15的氢谱图；
图30为化合物15的碳谱图；
图31为化合物16的氢谱图；
图32为化合物16的碳谱图；
图33为化合物17的氢谱图；
图34为化合物17的碳谱图；
图35为化合物18的氢谱图；
图36为化合物18的碳谱图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
除有特别说明之外，柱层析采用山东青岛康业鑫药用硅胶干燥剂有限公司生产的200-300目的硅胶。
本发明的合成路线如下所示：
Figure BDA0002400925910000051
合成路线中R1为烷基、芳基、卤素、酯基、硝基、羧基、氨基或氢。
微反应装置包括通过连接管依次串联的微混合器1(slitplate mixer LH25Hastelloy C)和微反应器2(sandwich reactor HC)，其中微混合器的进料口连接有第一料液进口3和第二料液进口4，溶液A通过第一料液进口3注入混合器1，溶液B通过第二料液进口4注入混合器1，所述微反应器2中的管道为聚四氟乙烯管，内径为0.5mm，管道体积为10mL。
检测方法：采取液相色谱法对获得的反应液进行检测，选取Agilent HC-C18色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)，流动相为水-乙腈(起始体积比为60:40，25min后体积比为90:10)，柱温30℃，流速为1.0mL·min-1，检测波长为254nm。选取内标法对数据进行分析处理。
实施例1
2-亚苄基茚-1,3-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-亚苄基茚-1,3-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-亚苄基茚-1,3-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-亚苄基茚-1,3-二酮的3倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-亚苄基茚-1,3-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A；将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为2.5mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，液相转化率>99％，产率为96％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为93％。其核磁图见图1，图2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.85-7.74(m,2H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.00(m,5H),4.21-4.16(q,J＝12.8,8.3Hz,1H),3.54-3.47(q,J＝17.1,12.8Hz,1H),3.04-2.98(q,J＝17.1,8.3Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ195.2,194.2,173.8,141.2,140.6,137.1,136.8,131.8,128.8,128.6,127.8,123.7,85.3,48.7,32.5；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C18H13O4[M+H]293.0814,Found293.0833.
对比例1-1
2-亚苄基茚-1,3-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-亚苄基茚-1,3-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-亚苄基茚-1,3-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-亚苄基茚-1,3-二酮的3倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-亚苄基茚-1,3-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A；将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为2.5mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于80℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为93％,，产率为88％,，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，产率为85％。
对比例1-2
2-亚苄基茚-1,3-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-亚苄基茚-1,3-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-亚苄基茚-1,3-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-亚苄基茚-1,3-二酮的3倍。
将2-亚苄基茚-1,3-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷配置所得记为溶液A；将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为2.5mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为89％，产率为83％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，产率为80％。
对比例1-3
2-亚苄基茚-1,3-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-亚苄基茚-1,3-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-亚苄基茚-1,3-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-亚苄基茚-1,3-二酮的3倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-亚苄基茚-1,3-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A；将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为1mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为8mL)于100℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为94％，产率为90％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，产率为87％。
对比例1-4
2-亚苄基茚-1,3-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-亚苄基茚-1,3-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-亚苄基茚-1,3-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-亚苄基茚-1,3-二酮的3倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-亚苄基茚-1,3-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A；将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为0.25mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为1mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于100℃下反应16min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为86％，产率为82％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，产率为79％。
对比例1-5
2-亚苄基茚-1,3-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-亚苄基茚-1,3-二酮的浓度为0.1mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-亚苄基茚-1,3-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.02mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-亚苄基茚-1,3-二酮的2倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-亚苄基茚-1,3-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A；将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为2.5mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为95％，产率为92％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，产率为88％。
以实施例1和对比例1-1、1-2、1-3、1-4、1-5中的最优条件进行以下实施例。
实施例2
2-[(2-甲基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-[(2-甲基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-[(2-甲基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-[(2-甲基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的3倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-[(2-甲基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A；将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为2.5mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为98％，产率为94％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为91％。其核磁图见图3，图4；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.76-7.66(m,2H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.05-7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.93-6.89(t,J＝7.4Hz,1H),6.79(d,J＝7.5Hz,1H),4.41-4.36(q,J＝11.8,8.6Hz,1H),3.35-3.27(q,J＝17.3,11.9Hz,1H),2.99-2.92(q,J＝17.4,8.5Hz,1H),1.95(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ195.0,194.6,174.1,140.7,140.5,137.3,136.8,136.7,130.9,130.4,128.2,127.0,126.5,123.6,85.9,44.1,34.0,19.6；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd forC19H15O4[M+H]307.0970,Found 307.1038.
实施例3
2-[(2-溴苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-[(2-溴苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-[(2-溴苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-[(2-溴苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的3倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-[(2-溴苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A；将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为2.5mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为95％，产率为92％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为89％。其核磁图见图5，图6；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.81-7.69(m,2H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.20(m,3H),6.97-6.94(t,J＝7.3Hz,1H),4.66-4.62(t,J＝9.2Hz,1H),3.17-3.13(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ193.9,173.8,140.7,140.5,137.1,136.9,133.2,132.8,129.9,128.9,128.0,125.4,124.2,123.4,85.5,46.2,33.7；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C18H11BrNaO4[M+Na]392.9738,Found 392.9745.
实施例4
2-[(3-甲基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-[(3-甲基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-[(3-甲基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-[(3-甲基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的3倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-[(3-甲基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A；将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为2.5mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为93％，产率为90％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为87％。其核磁图见图7，图8；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.78-7.67(m,2H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),6.93-6.71(m,4H),4.09-4.04(q,J＝12.8,8.3Hz,1H),3.45-3.38(q,J＝17.1,12.8Hz,1H),2.94-2.88(q,J＝17.1,8.3Hz,1H),2.06(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ195.2,194.3,173.9,141.3,140.6,138.6,137.1,136.7,131.7,129.3,128.7,128.5,124.8,123.7,85.4,48.7,32.5,21.2；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd forC19H15O4[M+H]307.0970,Found 307.1038.
实施例5
2-[(3-氯苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-[(3-氯苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-[(3-氯苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-[(3-氯苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的3倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-[(3-氯苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A；将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为2.5mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为94％，产率为91％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为88％。其核磁图见图9，图10；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.90-7.80(m,2H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.09-7.05(m,2H),7.00(s,1H),6.93(d,J＝7.0Hz,1H),4.18-4.13(q,J＝12.6,8.3Hz,1H),3.49-3.42(q,J＝17.1,12.6Hz,1H),3.06-3.00(q,J＝17.1,8.3Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ194.9,193.9,173.3,141.1,140.5,137.4,137.1,134.8,134.2,130.1,128.8,128.1,126.0,123.9(d,J＝10.2Hz),84.8,48.0,32.5；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C18H11ClNaO4[M+Na]349.0244,Found 349.0178.
实施例6
2-[(3-甲氧基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-[(3-甲氧基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-[(3-甲氧基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-[(3-甲氧基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的3倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-[(3-甲氧基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A，将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为2.5mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为94％，产率为90％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为86％。其核磁图见图11，图12；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.78-7.69(m,2H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),6.97-6.93(t,J＝8.0Hz,1H),6.57-6.51(m,2H),6.44(s,1H),4.11-4.06(q,J＝12.8,8.3Hz,1H),3.56(s,3H),3.44-3.37(q,J＝17.1,12.8Hz,1H),2.96-2.89(q,J＝17.1,8.3Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ195.2,194.2,173.7,159.7,141.3,140.7,137.1,136.8,133.4,130.0,123.7,120.0,114.1,113.5,85.1,55.2,48.6,32.6；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C19H15O5[M+H]323.0919,Found 323.0936.
实施例7
2-[(3-硝基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-[(3-硝基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-[(3-硝基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-[(3-硝基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的3倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-[(3-硝基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A，将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为2.5mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为95％，产率为92％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为89％。其核磁图见图13，图14；1H NMR(400MHz,d-DMSO):δ8.08-7.99(m,3H),7.91-7.81(m,2H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.55-7.45(m,2H),4.50-4.45(t,J＝9.5Hz,1H),3.59-3.52(q,J＝17.6,10.6Hz,1H),3.26-3.19(q,J＝17.7,8.6Hz,1H)；13C NMR(100MHz,d-DMSO):δ194.8,194.0,174.8,147.9,140.7,140.2,138.2,138.1,136.2,135.0,130.7,124.3,123.8,123.6,123.2,86.2,47.8,32.4；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C18H11NNaO6[M+Na]360.0484,Found 360.0479.
实施例8
2-[(4-甲氧基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-[(4-甲氧基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-[(4-甲氧基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-[(4-甲氧基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的3倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-[(4-甲氧基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A，将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为2.5mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为94％，产率为90％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为87％。其核磁图见图15，图16；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.77-7.67(m,2H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,2H),6.58(d,J＝8.6Hz,2H),5.58(s,1H),3.61(s,3H),3.19(d,J＝17.3Hz,1H),2.83(d,J＝17.3Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ198.1,197.4,172.6,159.9,141.9,141.7,136.7,136.2,127.1,124.6,123.5,113.8,84.5,62.1,55.2,35.3；HRMS(ESI-TOF):m/zcalcd for C19H15O5[M+H]323.0919,Found 323.0936.
实施例9
2-[(4-氯苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-[(4-氯苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-[(4-氯苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-[(4-氯苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的3倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-[(4-氯苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A，将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为2.5mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为95％，产率为92％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为89％。其核磁图见图17，图18；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.81-7.73(m,2H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,2H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),4.12-4.07(q,J＝12.7,8.3Hz,1H),3.41-3.34(q,J＝17.1,12.7Hz,1H),2.98-2.92(q,J＝17.1,8.3Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ195.1,194.0,173.4,141.1,140.5,137.4,137.1,134.5,130.5,129.2,129.1,123.9,84.7,47.8,32.7；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd forC18H11ClNaO4[M+Na]349.0244,Found 349.0178.
实施例10
2-[(4-溴苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-[(4-溴苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-[(4-溴苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-[(4-溴苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的3倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-[(4-溴苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A，将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为2.5mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为96％，产率为93％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为90％。其核磁图见图19，图20；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝7.5Hz,1H),7.82-7.73(m,2H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),6.84(d,J＝8.5Hz,2H),4.10-4.05(q,J＝12.6,8.4Hz,1H),3.40-3.33(q,J＝17.1,12.6Hz,1H),2.98-2.91(q,J＝17.1,8.3Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ195.1,194.0,173.4,141.1,140.5,137.4,137.1,132.0,131.1,129.5,123.9,122.7,84.6,47.8,32.6；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd forC18H11BrNaO4[M+Na]392.9738,Found 392.9745.
实施例11
2-[(4-叔丁基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-[(4-叔丁基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-[(4-叔丁基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-[(4-叔丁基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的3倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-[(4-叔丁基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A，将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为2.5mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为95％，产率为90％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为87％。其核磁图见图21，图22；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.76-7.72(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),6.88(d,J＝8.3Hz,2H),5.61(s,1H),3.21(d,J＝17.3Hz,1H),2.85(d,J＝17.3Hz,1H),1.09(s,9H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ197.9,197.4,172.7,152.2,141.9,141.8,136.5,136.1,129.6,125.3(d,J＝11.6Hz),123.5(d,J＝8.8Hz),84.6,62.2,35.2,34.5,31.1；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C22H20NaO4[M+Na]371.1259,Found 371.1269.
实施例12
2-[(4-氟苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-[(4-氟苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-[(4-氟苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-[(4-氟苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的3倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-[(4-氟苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A，将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为2.5mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为94％，产率为89％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为86％。其核磁图见图23，图24；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.80-7.71(m,2H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),6.96-6.92(m,2H),6.76-6.72(t,J＝8.6Hz,2H),4.13-4.08(q,J＝12.8,8.3Hz,1H),3.42-3.34(q,J＝17.1,12.8Hz,1H),2.98-2.91(q,J＝17.1,8.3Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ195.2,194.1,173.5,163.7,161.2,141.2,140.5,137.3,137.0,129.6(d,J＝8.2Hz),127.7(d,J＝3.5Hz),123.8(d,J＝5.2Hz),116.0,115.8,84.9,47.8,32.8；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd forC18H12FO4[M+H]311.0720,Found311.0726.
实施例13
2-[(3，4-二甲基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-[(3，4-二甲基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-[(3，4-二甲基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-[(3，4-二甲基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮的3倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-[(3，4-二甲基苯基)亚甲基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A，将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为2.5mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为94％，产率为88％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为85％。其核磁图见图25，图26；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.77-7.66(m,2H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),6.80-6.64(m,3H),5.58(s,1H),3.18(d,J＝17.3Hz,1H),2.84(d,J＝17.3Hz,1H),2.02(d,J＝15.3Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ197.8,197.6,172.7,142.0,141.8,137.5,136.8,136.6,136.1,130.1,129.5,126.7,123.5(d,J＝6.3Hz),123.0,84.6,61.9,35.4,19.5；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C20H16NaO4[M+Na]343.0946,Found 343.0924.
实施例14
2-(2-萘基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-(2-萘基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-(2-萘基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-(2-萘基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮的3倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-(2-萘基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A，将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为2.5mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为94％，产率为89％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为86％。其核磁图见图27，图28；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.71-7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.59-7.56(m,3H),7.52-7.49(m,2H),7.44(s,1H),7.35-7.33(m,2H),7.01-6.99(m,1H),4.31-4.26(q,J＝12.7,8.3Hz,1H),3.60-3.53(q,J＝17.1,12.7Hz,1H),3.04-2.98(q,J＝17.1,8.3Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ195.2,194.3,173.8,141.2,140.6,137.1,136.8,132.9(d,J＝7.3Hz),129.3,128.7,127.8,127.5,127.4,126.7,125.0,85.1,48.7,32.8；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd forC22H14NaO4[M+Na]365.0790,Found365.0797.
实施例15
2-(1-萘基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-(1-萘基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-(1-萘基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-(1-萘基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮的3倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-(1-萘基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A，将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为2.5mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为95％，产率为90％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为87％。其核磁图见图29，图30；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.52(m,3H),7.46-7.40(m,3H),7.37-7.26(m,4H),5.04-4.99(q,J＝12.2,8.2Hz,1H),3.63-3.56(q,J＝17.2,12.2Hz,1H),3.08-3.02(q,J＝17.2,8.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ194.8,194.6,173.9,141.0,139.8,136.7,136.2,133.5,131.4,129.0(d,J＝5.4Hz),127.7,126.8,125.9,125.5,125.0,123.5,123.0,122.3,86.2,43.1,33.2；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C22H14NaO4[M+Na]365.0790,Found365.0797.
实施例16
2-(2-呋喃基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-(2-呋喃基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-(2-呋喃基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-(2-呋喃基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮的3倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-(2-呋喃基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A，将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为2.5mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为94％，产率为88％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为85％。其核磁图见图31，图32；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98-7.96(m,1H),7.82-7.79(m,3H),7.09(s,1H),6.29-6.17(m,2H),5.57(s,1H),3.06(d,J＝17.4Hz,1H),2.94(d,J＝17.3Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ195.9,195.6,171.0,145.2,142.4,140.7,140.2,135.8,135.3,122.9,122.7,109.7,109.4,77.0,58.9,33.5；HRMS(ESI-TOF):m/z calcdfor C16H11O5[M+H]283.0606,Found 283.0583.
实施例17
2-(2-噻吩基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-(2-噻吩基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-(2-噻吩基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-(2-噻吩基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮的3倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-(2-噻吩基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A，将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速为2.5mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为91％，产率为87％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为84％。其核磁图见图33，图34；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,J＝7.2Hz,1H),7.80-7.74(m,3H),7.08-7.06(m,1H),6.72(s,2H),5.84(s,1H),3.18(d,J＝17.3Hz,1H),2.87(d,J＝17.3Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ197.6,196.9,171.8,141.9,141.7,136.9,136.4,134.5,126.8,126.7,126.5,123.7,81.1,61.7,35.2；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd forC16H11O4S[M+H]299.0378,Found 299.0388.
实施例18
2-(3-苯基-2-丙烯-1-亚烷基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1.5，2-(3-苯基-2-丙烯-1-亚烷基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮的浓度为0.2mol/L；四丁基碘化铵的摩尔量为2-(3-苯基-2-丙烯-1-亚烷基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮的20％；四丁基碘化铵的摩尔量浓度为0.04mol/L；30wt％过氧化氢水溶液的摩尔量为2-(3-苯基-2-丙烯-1-亚烷基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮的3倍，1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液比为1:1。
将2-(3-苯基-2-丙烯-1-亚烷基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮、丙二酸环(亚)异丙酯和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液A，将四丁基碘化铵、30wt％过氧化氢水溶液和1,2-二氯乙烷与γ-戊内酯的混合溶液配置所得记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速为2.5mL/min，经微混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，液相转化率为94％，产率为90％，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为87％。其核磁图见图35，图36；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95-7.91(m,2H),7.82-7.80(m,2H),7.19-7.10(m,5H),6.48(d,J＝15.9Hz,1H),6.01-5.95(q,J＝15.9,8.3Hz,1H),5.16(d,J＝8.3Hz,1H),3.07(d,J＝17.4Hz,1H),2.82(d,J＝17.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ198.0,197.6,172.4,141.8,141.7,137.0,136.6,136.5,134.8,128.9,128.6,127.0,123.9,120.5,83.8,60.4,35.3；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C20H14NaO4[M+Na]341.0790,Found 341.0796.
实验结果表明，利用微通道反应装置合成含螺环1,3-茚二酮结构的γ-丁内酯，反应时间短、产率高。因此本发明提出的利用微通道反应装置合成含螺环1,3-茚二酮结构的γ-丁内酯在药物合成中具有很大的应用价值。
表1
Figure BDA0002400925910000201
Figure BDA0002400925910000211
Figure BDA0002400925910000221
本发明提供了一种利用微通道反应装置合成含螺环1,3-茚二酮结构的γ-丁内酯的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (10)

1.一种利用微通道反应装置合成含螺环1,3-茚二酮结构的γ-丁内酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将式Ⅰ所示的2-亚苄基-1,3-茚二酮类化合物、丙二酸环(亚)异丙酯溶于有机溶剂中，制成均相溶液A；
(2)将催化剂、氧化剂溶于有机溶剂中，制成均相溶液B；
(3)将均相溶液A和均相溶液B分别同时泵入微通道反应装置中的微混合器，混合后通入微反应器进行反应；
(4)收集微反应器的流出液，即得；
Figure FDA0002400925900000011
式I中R1为烷基、芳基、卤素、酯基、硝基、羧基、氨基或氢。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、γ-戊内酯、四氢呋喃、环己烷、乙腈、乙醇、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、水中的任意一种或几种组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，2-亚苄基-1,3-茚二酮类化合物与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:(0.5～2)；2-亚苄基-1,3-茚二酮类化合物的浓度为0.1～0.2mol/L。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的催化剂为四丁基碘化铵、碘化钾、碘化钠、碘化铵、N-溴代丁二酰亚胺中的任意一种或几种组合；催化剂的摩尔量为2-亚苄基-1,3-茚二酮类化合物摩尔量的5％～20％。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的氧化剂为过氧化苯甲酰、叔丁基过氧化氢、过硫酸钠、过硫酸铵、30wt％过氧化氢水溶液、叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酸叔丁酯中的任意一种或几种组合；氧化剂的摩尔量为2-亚苄基-1,3-茚二酮类化合物摩尔量的1～3倍。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、γ-戊内酯、四氢呋喃、环己烷、乙腈、乙醇、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、水中的任意一种或几种组合；催化剂的浓度为0.02～0.04mol/L。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，控制均相溶液A和均相溶液B的泵入速度，使得均相溶液A与均相溶液B的体积比为1:(0.8～2)。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，反应的温度为80～120℃；反应的停留时间为4～32min。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的微通道反应装置包括第一进料泵、第二进料泵、混合器、微反应器和接收器；其中，第一进料泵和第二进料泵通过管道以并联的方式连接到微混合器上，微混合器、微反应器、接收器依次串联，所述的连接为通过管道连接。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的微反应器中的管道为毛细管或聚四氟乙烯管，管道的内径为0.5～2mm，体积为2～10mL。
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