CN111228572B - 一种人工皮肤及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种人工皮肤及其制备方法与应用。所述方法包括:S1、将液态硅橡胶均匀涂布于固相支持物表面,进行第一固化处理,形成未完全固化的硅橡胶层;S2、将已成型的胶原膜直接放置于步骤S1中所述未完全固化的硅橡胶层的表面,进行第二固化处理,使所述硅橡胶层完全固化并与所述胶原膜紧密粘结;S3、将步骤S2中粘结所述胶原膜的完全固化的所述硅橡胶层与所述固相支持物分离,获得所述人工皮肤。本发明在制备硅橡胶膜时将成型的胶原蛋白膜直接与硅橡胶层贴合在一起,缩短了生产步骤,节约时间,节约成本;产品中不包含粘结剂,具有优良的生物安全性;粘结牢固;便于对人工皮肤进行质量控制和工业化生产,提高生产效率。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械领域,具体涉及一种人工皮肤及其制备方法与应用。
背景技术
现有的胶原层和硅橡胶层结构的双层人工皮肤包括外层的真皮层和内层的表皮层,胶原层为真皮层修复材料,硅橡胶层是起到临时替代表皮层的作用,在植入2-3周后,胶原层降解,生成新生真皮组织,然后去掉硅胶层,在新生真皮层上移植患者其他部位取得的自体表皮,最终表皮和新生真皮完全长在一起,完成整个恢复过程。
目前,胶原层和硅橡胶层结构的双层人工皮肤的制备方法包括如下几种:一种是制备好硅橡胶膜及胶原蛋白膜,用粘结剂将两层膜粘在一起,随着粘结剂的固化两层膜贴合在一起。该方法存在生产步骤繁琐、粘结剂存在生物安全隐患、粘结剂会降低产品的柔软性、粘结不牢固等缺点。另一种是对硅橡胶膜进行修饰改性,再与胶原蛋白结合在一起。该方法存在步骤复杂、难工业化生产、粘结不牢固等问题。第三种是将硅橡胶涂抹在胶原膜表面然后固化结合。该方法的缺点在于操作过程难重复,硅橡胶膜厚度不稳定。上述人工皮肤如果两层粘结不牢固,在使用时在患处易产生空腔,因而造成感染。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷,本发明的目的在于提供一种人工皮肤及其制备方法与应用,该方法是在制备硅橡胶膜的过程中使胶原蛋白膜与硅橡胶层贴合在一起,从而去除了粘结剂成分,同时采用硅橡胶膜涂抹在固相支持物如背衬板表面的方式,经过多次固化,达到胶原硅橡胶紧密贴合的目的。
为达到以上目的,本发明提供的技术方案如下:
一种人工皮肤的制备方法,包括如下步骤:
S1、将液态硅橡胶均匀涂布于固相支持物表面,进行第一固化处理,形成未完全固化的硅橡胶层;
S2、将已成型的胶原膜直接放置(即不使用粘结剂)于步骤S1中所述未完全固化的硅橡胶层的表面,进行第二固化处理,使所述硅橡胶层完全固化并与所述胶原膜紧密粘结;
S3、将步骤S2中粘结所述胶原膜的完全固化的所述硅橡胶层与所述固相支持物分离,获得所述人工皮肤。
在上述方法中,所述固相支持物的表面设有防粘层,以便于将硅橡胶层分离;步骤S1所述涂布使用涂布机进行,以便于控制硅橡胶层的厚度和均匀性,该方法便于对人工皮肤进行质量控制和工业化生产,提高生产效率;
优选的,所述涂布机为刮刀式涂布机、辊式涂布机、帘式涂布机、喷雾式涂布机、或狭缝式涂布机。
在上述方法中,所述液态硅橡胶具体可为双相加成型室温固化硅橡胶、单相缩合型室温固化硅橡胶、高温硫化硅橡胶。
在一种优选的实施方式中,所述液态硅橡胶为双相加成型室温固化硅橡胶,优选的,所述双相加成型室温固化硅橡胶包括如下重量百分含量的组分:
更优选的,所述双相加成型室温固化硅橡胶包括如下重量百分含量的组分:
更优选的,所述双相加成型室温固化硅橡胶包括如下重量百分含量的组分:
更优选的,所述双相加成型室温固化硅橡胶包括如下重量百分含量的组分:
在一种优选的实施方式中,所述第一固化处理的温度为20~75℃,时间为0.1~3h,
优选的,所述第一固化处理的温度为25-70℃,时间为0.2-2h;
更优选的,所述第一固化处理的温度为40-50℃,时间为0.5-1.5h;
更优选的,所述第一固化处理的温度为43-47℃,时间为0.8-1.2h。
在一种优选的实施方式中,所述第二固化处理的温度为55~75℃,时间为5-7h,优选的,所述第二固化处理的温度为60-70℃,时间为5.5-6.5h。
在上述方法中,所述胶原膜具有三维孔状结构,按照包括如下步骤的方法制备:将胶原蛋白按照2-10g:1000ml的比例溶于浓度为0.2-1.0%的乙酸溶液中,制成胶原蛋白溶液;加入终浓度为5%~15%的粘多糖,混合均匀,冷冻干燥成型;
所述粘多糖为硫酸软骨素、透明质酸、硫酸皮肤素、硫酸角质素或硫酸乙酰肝素,优选硫酸软骨素。
在一种优选的实施方式中,所述胶原膜的厚度为1.0-4.0mm,优选2.0-3.0mm,更优选2.5mm。
在一种优选的实施方式中,所述硅橡胶层的厚度为0.05-0.50mm,优选0.1-0.3mm,更优选0.2mm;通过调节硅橡胶层的厚度可调控人工皮肤的柔顺性。
本发明提供了一种人工皮肤,由以上任一所述方法制备得到。
本发明保护以上任一所述人工皮肤在制备人或动物的组织器官修复产品中的应用。
另一方面,本发明还提供了一种人工皮肤用硅橡胶组合物,包括如下重量百分含量的组分:
优选的,所述组合物包括如下重量百分含量的组分:
更优选的,所述组合物包括如下重量百分含量的组分:
更优选的,所述组合物包括如下重量百分含量的组分:
本发明保护以上所述硅橡胶组合物在制备人工皮肤中的应用,优选的,所述人工皮肤为胶原层和硅橡胶层结构的双层人工皮肤。
本发明的有益效果如下:
1、本发明在制备硅橡胶膜时将成型的胶原蛋白膜直接与硅橡胶层贴合在一起,缩短了生产步骤,节约时间,节约成本;2、人工皮肤产品中不包含粘结剂,具有优良的生物安全性;3、粘结牢固;4、本发明方法利于便于对人工皮肤进行质量控制和工业化生产,提高生产效率。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例1、一种人工皮肤的制备方法
一、胶原膜制备
将来源于牛跟腱的Ⅰ型胶原蛋白5.0g溶于pH值2.5的1000mL乙酸溶液中,经过机械搅拌制备成胶原蛋白溶液;加入终浓度为10%的硫酸软骨素,混合均匀。混合均匀后的浆液经冷冻干燥,获得具有三维孔隙结构的胶原膜。将胶原膜的厚度控制在2.5mm。
二、人工皮肤制备
1、将双相加成型室温固化硅橡胶各组分(单乙烯基封端的二甲基(硅氧烷与聚硅氧烷)(A)、1,1,1-三甲基-N-(三甲基硅烷基)-硅烷胺与二氧化硅水解产物(B)、二甲基甲基氢(硅氧烷与聚硅氧烷)(C)、铂金属络合物(即一种铂催化剂)(D))分别按两种比例(表1)混合好后,使用刮刀涂布机均匀涂布于表面设有防粘层(聚四氟乙烯)的金属背衬板上,将硅橡胶层控制在0.20mm。
2、将硅橡胶层进行第一固化处理,形成未完全固化的硅橡胶层,将步骤一的胶原膜直接贴合在未完全固化的硅橡胶层表面;其中,第一固化处理分别设如表1所示不同的温度和时间。
3、在65℃条件下对步骤2中未完全固化的硅橡胶层进行第二固化处理6h,使所述硅橡胶层完全固化并与所述胶原膜紧密粘结,将粘结所述胶原膜的完全固化的所述硅橡胶层与所述背衬板分离,得到胶原蛋白/硅橡胶膜结构的双层人工皮肤。
三、人工皮肤性能测试
对步骤二得到的人工皮肤分别按如下方法进行性能测试方法:
1、两层之间的贴合情况
观察人工皮肤产品的两层是否贴合好,如果贴合不佳,在使用时会增加感染风险。对产品反复折叠、弯折后,观察胶原层与硅橡胶层的贴合情况:两层之间有开口为不贴合,无开口为贴合,贴合的产品再进行其他项目的进一步测试。
2、牵拉强度
硅橡胶层与胶原层的贴合实际上是两层有一定程度的相互浸入,当过多的胶原膜浸入到硅橡胶层中时,硅橡胶层结构遭到破坏,从而降低了整个产品的力学性能,导致在缝合时或使用时出现硅橡胶层破裂的情况,无法继续保证患处的密闭性,这样被认为虽然贴合,但贴合的不佳。
产品使用时主要以订皮器或者缝线进行固定,因此对产品力学性能的评价方法如下:
按照YY0500-2004标准中8.8牵拉强度的测定方法,使用人手术时常用的3-0缝合线,记录缝合线将产品拉坏的力值。
3、拉伸载荷和永久伸长率
产品的预期使用方法决定了其需要具有很好的适应人体形状和运动的能力,即贴肤性,而硅橡胶组成的不同会影响产品的贴肤性。对产品贴肤性的评价主要参考YY/T0471.4-2004标准第4部分:舒适性中的评价方法,将相同宽度的湿态产品以(300±10)mm/min拉伸速度拉伸20%,记录其最大载荷以及松弛后的永久伸长率。
结果:如表1所示。
表1、硅橡胶组成、第一固化处理的温度和时间的不同对人工皮肤性能的影响
人工皮肤评价标准:
根据自我尝试以及医生的判断,认为牵拉强度>0.5N可以缝合,在某些需要活动区域,牵拉强度>1.0N可以保证使用需求。在贴肤性方面,永久伸长率以及拉伸载荷越小,产品越紧贴皮肤,反复尝试以及多方评价后,认为拉伸载荷≤2.0N为佳。
根据上述评价标准,分析表1结果表明:硅橡胶组成相同,第一固化处理的温度和时间不同,会影响硅橡胶与胶原层粘贴的是否牢固,以及最终人工皮肤的性能。其中,第一种硅橡胶组成中,编号1-4得到的人工皮肤产品综合性能最佳,第二种硅橡胶组成中,编号2-4和2-5得到的人工皮肤产品综合性较佳。
对比例1、
按照实施例1编号1-4的人工皮肤制备方法进行,不同之处在于:硅橡胶层在金属背衬板上完全固化后,将实施例1步骤一中的浆液涂布于硅橡胶层上再进行冷冻干燥形成胶原层,得到硅橡胶层表面复合胶原层的人工皮肤。
结果:按照实施例1步骤三中的步骤1方法进行检测,该人工皮肤两层之间不贴合,且产品不平整,厚度不均一,且涂布时容易破损。
结果表明,将未成型的胶原材料涂布于硅橡胶层上,两层之间的贴合性明显降低,且不适于大规模工业化生产。
本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。以上所述仅为本申请的实施例而已,并不用于限制本申请。对于本领域技术人员来说,本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本申请的权利要求范围之内。
Claims (11)
1.一种人工皮肤的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1、将液态硅橡胶均匀涂布于固相支持物表面,进行第一固化处理,形成未完全固化的硅橡胶层;
S2、将已成型的胶原膜直接放置于步骤S1中所述未完全固化的硅橡胶层的表面,进行第二固化处理,使所述硅橡胶层完全固化并与所述胶原膜紧密粘结;
S3、将步骤S2中粘结所述胶原膜的完全固化的所述硅橡胶层与所述固相支持物分离,获得所述人工皮肤;
所述液态硅橡胶为双相加成型室温固化硅橡胶,包括如下重量百分含量的组分:
单乙烯基封端的二甲基(硅氧烷与聚硅氧烷) 62.5%,
1,1,1-三甲基-N-(三甲基硅烷基)-硅烷胺与二氧化硅水解产物 36%,
二甲基甲基氢(硅氧烷与聚硅氧烷) 1.5%,
铂催化物 0.1%,
其中,第一固化处理的固化温度为25℃,固化时间为2h,或固化温度为45℃,固化时间为0.2h,或固化温度为45℃,固化时间为1h,或固化温度为70℃,固化时间为0.2h;或
所述液态硅橡胶为双相加成型室温固化硅橡胶,包括如下重量百分含量的组分:
单乙烯基封端的二甲基(硅氧烷与聚硅氧烷) 55%,
1,1,1-三甲基-N-(三甲基硅烷基)-硅烷胺与二氧化硅水解产物 42%,
二甲基甲基氢(硅氧烷与聚硅氧烷) 3%,
铂催化物 0.1%,
其中,第一固化处理的固化温度为50℃,固化时间为0.2h,或固化温度为50℃,固化时间为1h,或固化温度为65℃,固化时间为0.5h。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述固相支持物的表面设有防粘层;步骤S1所述涂布使用涂布机进行。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述涂布机为刮刀式涂布机、辊式涂布机、帘式涂布机、喷雾式涂布机或狭缝式涂布机。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述第二固化处理的温度为55~75℃,时间为5-7h。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,所述第二固化处理的温度为60-70℃,时间为5.5-6.5h。
6.根据权利要求1-5中任一所述的方法,其特征在于,所述胶原膜具有三维孔状结构,按照包括如下步骤的方法制备:
将胶原蛋白按照2-10g:1000ml的比例溶于浓度为0.2-1.0%的乙酸溶液中,制成胶原蛋白溶液;加入终浓度为5%~15%的粘多糖,混合均匀,冷冻干燥成型;
所述粘多糖为硫酸软骨素、透明质酸、硫酸皮肤素、硫酸角质素或硫酸乙酰肝素。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,所述粘多糖为硫酸软骨素。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述胶原膜的厚度为1.0-4.0mm;
所述硅橡胶层的厚度为0.05-0.50mm。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,所述胶原膜的厚度为2.0-3.0mm;所述硅橡胶层的厚度为0.1-0.3mm。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,所述胶原膜的厚度为2.5mm;所述硅橡胶层的厚度为0.2mm。
11.权利要求1-10中任一所述的方法制备的人工皮肤在制备人或动物的组织器官修复产品中的应用。
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