CN111217843A - 一种合成2-氟-6-羟基苯硼酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化合物的合成领域。一种合成2‑氟‑6‑羟基苯硼酸的方法，二步合成，第一步合成中间体：将3‑氟苯酚与保护基试剂在催化剂催化下反应得中间体A；第二步硼化反应：将中间体A与丁基锂拔氢，然后硼酸三甲酯硼化、酸化水解脱保护基反应生成2‑氟‑6‑羟基苯硼酸（产品B）。本发明两步总收率40%以上。此方法原料易得、操作简便，是一种制备2‑氟‑6‑羟基苯硼酸的适宜路径。
Description
技术领域：
本发明涉及2-氟-6-羟基苯硼酸的制备方法，属于药物化合物的合成领域。
背景技术：
KRAS是30多年前在人体中发现的第一个致癌基因，KRAS突变多见于实体瘤。特定位点的KRASG12C突变在非小细胞肺癌中的发生率大约为13％，在结直肠癌中大约为3％-5％，在其他实体瘤中大约为1％-2％。
此后KRAS成为癌症研究领域最活跃的研究方向之一，但是由于这个蛋白靶点缺少传统意义上的小分子结合口袋，导致目前仍认为“不可成药”。美国Amgen(安进)研发的AMG510是通过结合KRAS蛋白表面隐藏的沟槽来发挥作用，可以与突变的KRAS蛋白上的半胱氨酸发生不可逆结合，从而使KRAS进入失活状态。由于对KRASG12C具有高度选择性，因此AMG510有非常大的成药潜力，可以单药使用，也可以与其他靶向药物和免疫疗法联合使用。
美国每年大约有30000例新确诊的KRASG12C突变肿瘤患者。AMG 510是研究RAS通路长达30年后首个进入临床的KRASG12C候选药物，获得了FDA授予的治疗KRASG12C突变阳性NSCLC和结直肠癌的孤儿药资格。
2-氟-6-羟基苯硼酸是AMG 510药物的重要片段，目前文献检索只有一篇关于2-氟-6-羟基苯硼酸的合成方法。该方法使用2-氟-6-甲氧基苯硼酸用三溴化硼脱甲基生成2-氟-6-羟基苯硼酸(Angewandte Chemie-International Edition,2013,vol.52,#37,p.9755-9758)。这条合成路线的问题在于三溴化硼不易操作，难以得到高纯度的2-氟-6-羟基苯硼酸。
发明内容：
本发明的目的是解决2-氟-6-羟基苯硼酸合成工艺操作难的不足问题，提供一种合成2-氟-6-羟基苯硼酸的方法，用3-氟苯酚上保护基，然后硼化、脱保护基生成2-氟-6-羟基苯硼酸产品。此方法原料易得、操作简单，是一种制备2-氟-6-羟基苯硼酸的适宜路径。
本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：一种合成2-氟-6-羟基苯硼酸的方法，二步合成，
第一步合成中间体：将3-氟苯酚与保护基试剂在催化剂催化下反应得中间体A；
第二步硼化反应：将中间体A与丁基锂拔氢，然后硼酸三甲酯硼化、酸化水解脱保护基反应生成2-氟-6-羟基苯硼酸(产品B)。
反应机理如下：
所述一种合成2-氟-6-羟基苯硼酸的方法，具体工艺：
第一步合成中间体：将3-氟苯酚与溶剂混合，降温至-10℃，加入催化剂，搅拌并连续入保护基试剂，控制反应温度-10℃至5℃，加完保护基试剂0.5-2小时后，取反应液用气相中控反应完成；配制1-4N氢氧化钠溶液，冷却至室温；将反应液倒入到氢氧化钠溶液中，搅拌5-30分钟；分液，水层萃取后用饱和食盐水洗涤一次，旋蒸至干；加入正庚烷加热，降温至-10℃，有大量固体析出，搅拌10-30分钟，抽滤；得白色固体中间体A——2-(3-氟苯氧基)四氢吡喃，测GC为98％以上；
第二步硼化反应：将2-(3-氟苯氧基)四氢吡喃和四氢呋喃混合溶解置于反应器中，氮气保护，降温至-70℃，连续加入丁基锂，保温-70℃--80℃，加入完毕后，反应1-3小时；再连续加入硼酸三甲酯，保温反应1-3小时后，自然升温至室温，搅拌8-16小时，将反应液降温至-15℃，连续加入水解用盐酸淬灭，撤去冰浴，室温搅拌，TLC中控，搅拌1-3小时，四氢吡喃保护基本脱完；分层，水层萃取，油层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤旋蒸至不滴液，加入打浆溶剂打浆，抽滤，打浆溶剂淋洗得白色固体固体，晾干后，真空干燥，得2-氟-6-羟基苯硼酸，测HPLC为97％以上。
进一步地，所述第一步合成中间体：反应中保护基试剂的用量为1～1.5当量，催化剂的用量为0.001-0.01当量。
进一步地，所述第一步合成中间体：保护基试剂为3,4-二氢-2H-吡喃或乙烯基乙醚。
进一步地，所述第一步合成中间体：催化剂为质量浓度30％-37％的浓盐酸。
进一步地，所述第一步合成中间体：有机溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，庚烷，石油醚或甲苯等既可以易回收又不与反应原料和产物发生化学反应的惰性溶剂。
进一步地，第二步硼化反应：反应中丁基锂的用量为1～1.3当量；硼酸三甲酯的用量为1-1.5当量；水解用盐酸的用量为1-4当量。
进一步地，第二步硼化反应：打浆溶剂为甲苯或石油醚或庚烷。
进一步地，所述原料3-氟苯酚、原料3，4-二氢-2H-吡喃、原料乙烯基乙醚、原料硼酸三甲酯纯度均大于98％；
本发明工艺平稳，成本低，可以得到到高纯度活性产品，适合放大的一条工艺路线。所用原料3-氟苯酚、二氢吡喃、乙烯基乙醚、丁基锂等都是大宗化学原料，价格低廉。两步总收率40％以上。此方法原料易得、操作简便，是一种制备2-氟-6-羟基苯硼酸的适宜路径。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明作详细说明，但本发明并不局限于具体实施例，所有在本发明构思范围内的技术方案均在本发明保护范围内。
实施例1
一种制备2-氟-6-羟基苯硼酸的方法，用3-氟苯酚上保护基，然后硼化、脱保护基反应生成产品。
具体工艺：
第一步上保护基:将3-氟苯酚(336g，3mol，1eq)与二氯甲烷混合，降温至-10℃，加入催化量浓度为37％的盐酸1ml，搅拌并滴入3,4-二氢-2H-吡喃(385g，4.5mol，1.5eq)，控制反应温度-10℃至5℃。滴完3,4-二氢-2H-吡喃0.5小时后,取反应液用气相中控反应完成。配制2N氢氧化钠溶液600ml，冷却至室温。将反应液倒入到氢氧化钠溶液中，搅拌5分钟。分液，水层用乙酸乙酯600ml萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水400ml洗涤一次，旋蒸至干。加入正庚烷250g加热，冰机降温至-10℃，有大量固体析出，搅拌10min，抽滤。得白色固体产品2-(3-氟苯氧基)四氢吡喃471g，收率80％，测GC为98％。
第二步硼化反应将2-(3-氟苯氧基)四氢吡喃(313g，1.595mol)和四氢呋喃1600g混合溶解置于反应瓶中，氮气保护，降温至-70℃，滴入2.5M正丁基锂(702ml，1.755mol)，保温-70℃--80℃。滴完后，反应1.5小时。滴入硼酸三甲酯(199g，1.914mol)，保温反应2小时后，自然升温至室温，搅拌过夜。将反应液降温至-15℃，滴入3N盐酸900ml淬灭，撤去冰浴，室温搅拌，TLC中控，搅拌2小时，四氢吡喃保护基本脱完。分层，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并油层，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，抽滤旋蒸至不滴液，加入溶剂庚烷打浆，抽滤，庚烷淋洗得白色固体固体，晾干后，真空干燥，得2-氟-6-羟基苯硼酸125g，测HPLC为97％，收率50％,1H NMR结构符合。2-氟-6-羟基苯硼酸1H NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O)δppm:9.82(1H,br)7.13(1H,dd,J＝8.0),6.51(1H,d,J＝8.0)，6.47(1H,t,J＝8.0)。
实施例2
一种制备2-氟-6-羟基苯硼酸的方法，与实施例1方法及反应机理相同，具体工艺：
第一步上保护基:将3-氟苯酚(336g，3mol，1eq)与二氯甲烷混合，降温至-10℃，加入催化量浓度为30％的盐酸1ml，搅拌并滴入3,4-二氢-2H-吡喃(308g，3.6mol，1.2eq)，控制反应温度-10℃至5℃。滴完3,4-二氢-2H-吡喃0.5小时后,取反应液用气相中控反应完成。配制2N氢氧化钠溶液600ml，冷却至室温。将反应液倒入到氢氧化钠溶液中，搅拌5分钟。分液，水层用乙酸乙酯600ml萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水400ml洗涤一次，旋蒸至干。加入正庚烷250g加热，冰机降温至-10℃，有大量固体析出，搅拌10min，抽滤。得白色固体产品2-(3-氟苯氧基)四氢吡喃412g，收率70％，测GC为98％。
第二步硼化反应将2-(3-氟苯氧基)四氢吡喃(313g，1.595mol)和四氢呋喃1600g混合溶解置于反应瓶中，氮气保护，降温至-70℃，滴入2.5M正丁基锂(670ml，1.68mol)，保温-70℃--80℃。滴完后，反应1.5小时。滴入硼酸三甲酯(199g，1.914mol)，保温反应2小时后，自然升温至室温，搅拌过夜。将反应液降温至-15℃，滴入3N盐酸900ml淬灭，撤去冰浴，室温搅拌，TLC中控，搅拌2小时，四氢吡喃保护基本脱完。分层，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并油层，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，抽滤旋蒸至不滴液，加入溶剂庚烷打浆，抽滤，庚烷淋洗得白色固体固体，晾干后，真空干燥，得2-氟-6-羟基苯硼酸100g，测HPLC为97％，收率40％,1H NMR结构符合。2-氟-6-羟基苯硼酸1H NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O)δppm:9.82(1H,br)7.13(1H,dd,J＝8.0),6.51(1H,d,J＝8.0)，6.47(1H,t,J＝8.0)。
实施例3
一种制备2-氟-6-羟基苯硼酸的方法，与实施例1方法及反应机理相同，具体工艺：
第一步上保护基:将3-氟苯酚(336g，3mol，1eq)与庚烷混合，降温至-10℃，加入催化量浓度为30％的盐酸1ml，搅拌并滴入乙烯基乙醚(260g，3.6mol)，控制反应温度-10℃至5℃。滴完乙烯基乙醚0.5小时后,取反应液用气相中控反应完成。配制2N氢氧化钠溶液600ml，冷却至室温。将反应液倒入到氢氧化钠溶液中，搅拌5分钟。分液，水层用乙酸乙酯600ml萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水400ml洗涤一次，旋蒸至干,得白色固体产品1-(1-乙氧基乙氧基)-3-氟苯525g，收率95％，测GC为98％。
第二步硼化反应将1-(1-乙氧基乙氧基)-3-氟苯(294g，1.595mol)和四氢呋喃1600g混合溶解置于反应瓶中，氮气保护，降温至-70℃，滴入2.5M正丁基锂(670ml，1.68mol)，保温-70℃--80℃。滴完后，反应1.5小时。滴入硼酸三甲酯(199g，1.914mol)，保温反应2小时后，自然升温至室温，搅拌过夜。将反应液降温至-15℃，滴入3N盐酸900ml淬灭，撤去冰浴，室温搅拌，TLC中控，搅拌2小时，四氢吡喃保护基本脱完。分层，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并油层，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，抽滤旋蒸至不滴液，加入溶剂庚烷打浆，抽滤，庚烷淋洗得白色固体固体，晾干后，真空干燥，得2-氟-6-羟基苯硼酸107.5g，测HPLC为97％，收率43％,1H NMR结构符合。
Claims (8)
1.一种合成2-氟-6-羟基苯硼酸的方法，其特征在于，二步合成，
第一步合成中间体：将3-氟苯酚与保护基试剂在催化剂催化下反应得中间体A；
第二步硼化反应：将中间体A与丁基锂拔氢，然后硼酸三甲酯硼化、酸化水解脱保护基反应生成2-氟-6-羟基苯硼酸（产品B）。
2.根据权利要求1所述的一种合成2-氟-6-羟基苯硼酸的方法，其特征在于，所述具体工艺：
第一步合成中间体：将3-氟苯酚与溶剂混合，降温至-10oC，加入催化剂，搅拌并连续入保护基试剂，控制反应温度-10oC至5oC，加完保护基试剂0.5-2小时后，取反应液用气相中控反应完成；配制1-4N氢氧化钠溶液，冷却至室温；将反应液倒入到氢氧化钠溶液中，搅拌5-30分钟；分液，水层萃取后用饱和食盐水洗涤一次，旋蒸至干；加入正庚烷加热，降温至-10 oC，有大量固体析出，搅拌10-30分钟，抽滤；得白色固体中间体A——2-(3-氟苯氧基)四氢吡喃，测GC为98%以上；
第二步硼化反应：将2-(3-氟苯氧基)四氢吡喃和四氢呋喃混合溶解置于反应器中，氮气保护，降温至-70 oC，连续加入丁基锂，保温-70 oC - -80 oC，加入完毕后，反应1-3小时；再连续加入硼酸三甲酯，保温反应1-3小时后，自然升温至室温，搅拌8-16小时，将反应液降温至-15 oC，连续加入水解用盐酸淬灭，撤去冰浴，室温搅拌，TLC中控，搅拌1-3小时，四氢吡喃保护基本脱完；分层，水层萃取，油层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤旋蒸至不滴液，加入打浆溶剂打浆，抽滤，打浆溶剂淋洗得白色固体固体，晾干后，真空干燥，得2-氟-6-羟基苯硼酸，测HPLC为97%以上。
3.根据权利要求1或2所述的一种合成2-氟-6-羟基苯硼酸的方法，其特征在于，所述第一步合成中间体：反应中保护基试剂的用量为1～1.5当量，催化剂的用量为0.001-0.01当量。
4.根据权利要求1或2所述的一种合成2-氟-6-羟基苯硼酸的方法，其特征在于，所述第一步合成中间体：保护基试剂为3,4-二氢-2H-吡喃或乙烯基乙醚。
5.根据权利要求1或2所述的一种合成2-氟-6-羟基苯硼酸的方法，其特征在于，所述第一步合成中间体：催化剂为质量浓度30%-37%的浓盐酸。
6.根据权利要求2所述的一种合成2-氟-6-羟基苯硼酸的方法，其特征在于，所述第一步合成中间体：溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，庚烷或石油醚。
7.第二步硼化反应：反应中丁基锂的用量为1～1.3当量；硼酸三甲酯的用量为1-1.5当量；水解用盐酸的用量为1-4当量。
8.根据权利要求1或2所述的一种合成2-氟-6-羟基苯硼酸的方法，其特征在于，第二步硼化反应：打浆溶剂为甲苯或石油醚或庚烷。
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