CN111183352A - 高通量测量中减轻蒸发的方法和设备 - Google Patents

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Abstract

公开了用于收集从多孔板内容纳的液体样品散射的光的方法和设备，其中通过在液体样品和环境之间施加屏障来减缓液体样品从孔蒸发。跨越容器施加竖直热梯度以抑制凝结在屏障的内表面上形成，从而允许对样品进行清晰的照明以进行视觉成像、荧光研究和光散射检测。

Description

高通量测量中减轻蒸发的方法和设备
优先权
本申请要求2017年10月6日提交的美国专利申请序号15/727,521的优先权。
相关申请和专利
以下专利涉及多孔板中液体样品的物理特性的测量，并且在此通过引用并入：
美国专利号6,519,032B1,S.C.Kuebler和J.Bennett,“Fiber optic apparatusand use thereof in combinatorial material science,”2003年2月11日授权。
美国专利号6,819,420B2,S.C.Kuebler和J.Bennett,“Fiber optic apparatusand use thereof in combinatorial material science,”2004年11月16日授权。
美国专利号8,964,177B2,D.I.Some,M.I.Larkin,P.G.Neilson,和D.N.Villalpando,“Method and apparatus to illuminate sample and containingvessel in a light scattering detector,”2015年2月24日授权。
美国专利号8,976,353B2,M.I.Larkin,A.D.Hanlon,D.I.Some,R.J.Sleiman,D.N.Villalpando,“Mutiwell plate lid for improved optical measurements,”2015年3月10日授权。
美国专利号9,347,869B2,M.I.Larkin,A.D.Hanlon,D.I.Some,R.J.Sleiman,D.N.Villalpando,“Mutiwell plate lid for improved optical measurements,”2016年5月24日授权。
美国专利号9,658,156B2,A.D.Hanlon,M.I.Larkin,“Method of characterizinginteractions and screening for effectors,”2016年5月23日授权。
美国专利号9,459,207B2,A.D.Hanlon,M.I.Larkin,“Method of characterizinginteractions and screening for effectors,”2016年10月4日授权。
背景技术
贯穿本说明书，术语“颗粒”是指液体样品等分试样的组分，其可以是不同类型和大小的分子、纳米颗粒、病毒样颗粒、脂质体、乳剂、细菌、胶体等。其大小范围可以在1nm与几千微米之间。
光散射是一种非侵入性技术，用于表征溶液中的大分子和各种颗粒。经常用于表征大分子的两种类型的光散射检测是静态光散射(SLS)和动态光散射(DLS)。
静态光散射实验涉及对从样品散射的光的绝对强度的测量。这种测量允许测定样品分子的大小，并且当与已知样品浓度结合时允许测定其重均摩尔质量。另外，散射光强度随样品浓度而变的非线性可被用于测量颗粒间的相互作用和关联性(associations)。
动态光散射也称为准弹性光散射(QELS)和光子相关光谱法(PCS)。在DLS实验中，使用快速光电探测器测量散射光信号中的时变波动。DLS测量测定分子或颗粒的漫射系数，这进而可用于计算其流体动力学半径。
已经发表了广泛的文献，描述在流动和批式(间歇，batch)(非流动)系统中进行静态和动态光散射测量的方法。参见，例如，P.J.Wyatt,"Light scattering and theabsolute characterization of macromolecules,"Analytica chimica Acta,272,1-40,(1993)。多种可商购的仪器可以测量SLS和/或DLS，并且有多种方法来进行这些测量。例如，Kuebler和Bennet的美国专利号6,819,420公开了用于测量容器中溶液的光散射特性的方法和设备，其中光可以通过光学透明的容器的底部透射到溶液中，并且可借助与光电二极管联接的光纤通过同一表面来检测散射光。
随着多孔板的光学质量的发展和提高，直接从其中所容纳的样品中进行SLS和DLS以及其他物理特性(如荧光、浓度和吸光度)的测量已经成为可能。考虑到高通量测量性质和减少的样品体积要求，总体上期望能够直接在这些多孔板中测量样品的方法。多孔板可以包含任意数量的独立的孔。诸如这些的可用于分析的大多数可商购的板包含96、384或1536，各孔能够容纳不同的样品，并且所有孔都可以在单次数据收集运行中被测试。另外，这些板的使用避免了每次测量后清洁和干燥各个闪烁瓶(闪烁计数瓶，scintillationvials)的劳动需求。这些板总体上具有非常低体积的孔，并且可商购的基于多孔板的测量仪器能够由4μL或更小的样品体积进行光散射测量。当具有有限的样品量来进行测量时，特别是在与当其他光散射技术通常需要的300μl或更大尺寸的测量体积相比时，这些微小的样品体积大有裨益。
所有光散射测量都受到各种来源的不期望的噪声的影响，其可导致样品本身的光散射特性的测量不准确。这种噪声可能是由于样品中存在未知的污染物，透射和/或测量光所穿过的容器的弄脏的或制造不当或维护不当的或脏污的表面。容器表面的缺陷或其容纳或粘附的其他污染物(如气泡、沉淀的颗粒、残留物等)也可导致背景散射，这也可干扰对来自样品的散射光的恰当测量，或可干扰预期离开容器并被检测器测量的光束或散射光。换句话说，有害的高背景信号或噪声是由样品以外的任何事物所散射的光引起的。此背景噪声降低光散射仪器的灵敏度，这是由于相对于从样品本身散射的有用信号而言存在的噪声增加，因此测量灵敏度所依赖的信噪比总体上降低。对于DLS测量，需要较高样品浓度的贵重样品材料来克服这种背景信号。
虽然多孔板中的光散射检测有多种优点——包括高通量测量、同时控制多个样品的温度的能力、以及监测聚集和其他的自身和异质(hetero)结合的能力仅作几例，但是这些测量关联特别的隐患。例如，气泡可附着于孔的底部或侧面，或者可漂浮在样品本身内或流体弯月面处或附近。另外，多孔板可以被再利用，因此需要在样品收集之间进行仔细清洁；不完全清洗可留下可不利地影响光散射测量的人为物(artifacts)或残留物。操作员或机器人注入器填充整个板所需的时间量产生了灰尘颗粒落入孔中或在对孔进行装载时通过对板的处理而其他污染物(如来自皮肤的油、来自操作手套的粉末、化妆品、剥落的皮肤细胞、装载移液器上的碎屑)引入孔中的可能性。为了减轻与蒸发相关的问题，通常使用油盖层(overlay)来“盖住”孔，并且来自这种油的残留物和/或液滴可留在孔中。为了识别可能被污染的样品池(单元，cell)孔，Some等在美国专利号8,964,177B2中公开了一种系统，其中多孔板被照亮，能够实现在不干扰光散射测量的情况下在软件中获取和存储孔的高分辨率照片，并且因此在分析数据时可以在数据与其采集孔的清洁度之间进行关联。在未消除污染物时，此系统有助于减小部分与多孔板中光散射测量相关的误差。
与所有所谓“批式”光散射测量(即，从流动池内的静态样品获取的测量，其中总体上样品经由样品/空气界面至少部分地暴露于环境)相关的另一问题是蒸发的问题。蒸发可改变样品状态，通过背景强度改变而使结果偏离，或者完全阻止光散射测量。溶剂从孔部分蒸发提高了溶解溶质的浓度，这可对样品本身具有不利影响。蒸发还可影响孔中的弯月面以及弯月面高度，导致结果不一致。样品溶剂的较显著的蒸发通常可完全阻止精确测量，这是在极小体积的多孔板中尤为普遍的问题，其中即使少量蒸发也会导致液位高度发生大的变化。甚至对于96孔板中所容纳的较大样品体积，蒸发问题也通常阻碍有用的延长测量时间以及在升高温度下的测量，使得对温度依赖性的研究过于困难。
传统上，从孔板的蒸发通过在样品孔上方的板表面上布置膜或覆盖物，或者如上所述对各孔中容纳的样品覆盖油层已被解决。然而，对于光散射测量来说，这些常用的蒸发减轻技术都可能有问题。膜和固体透明覆盖物可促进自出射光束与盖或膜的界面的显著反向散射。尽管此问题通过采用吸收照射源的波长下的光的盖可以被部分克服，但是其他问题仍然存在。与被覆盖的多孔板中的蒸发相关的最大问题之一涉及孔中容纳的流体蒸发，然后在膜或覆盖物的内表面上凝结。此凝结层是高度散射的，并且总体上孔与孔之间是不均一的，因此还是反向散射强度可能会掩盖(压倒，overwhelm)样品信号，大大降低测量的灵敏度，并还是通常导致错误的结果。尽管使用油盖层可以消除凝结的问题，但油和样品分子之间的潜在负面相互作用是公知的，如L.S.Jones等的2004年文章——在Journal ofPharmaceutical Sciences第94卷第918-927页发表的“Silicone oil inducedaggregation of proteins”中所记载。这种非预期的相互作用可能导致真实样品特征的不准确表示，并且可能在实验人员不知情的情况下发生。另外，油盖层施加到每个样品容纳孔可能是困难且耗时的。对控制凝结的这种油盖层的实际需要阻碍了很多使用者对基于多孔板的光散射测量进行尝试。
这些问题中很多在Hanlon等在美国专利号8,976,353B2中被讨论并通过使用新型盖结构而被解决，该新型盖结构包含从盖底表面突出到每个样品孔中的柱或管。这些盖单独密封各孔，以及提供导向和收集穿过样品后的照射光束的装置。然而，除了在使用之间清洁困难之外，这些专用的盖元件的花费也可阻碍一些研究人员对其的使用。此外，这些专用的盖元件倾向于干扰对孔的内容物进行成像的机载(onboard)光学照相机，如在上文以及在美国专利号8,964,177B2号中讨论的那些。
本发明的一个目的是提供一种简单的用户友好的装置，在无需油盖层(且可能是负担的并且可与所研究的样品相互作用)的情况下减轻与从多孔板中的样品蒸发相关的多个问题，以及提供使用专用多孔板盖的成本有效替代方式。本发明的另一目的是提供蒸发减轻装置——同时保持获取光散射仪器中包含的多孔板的孔的高质量照片的能力。
附图说明
图1显示了如美国专利号8,964,177B2中描述的光散射/照相多孔板读取器，其包含为照片提供照射(照明，illumination)的装置。
图2示例了本发明的实施方式的关键元件，包括产生跨越收集外壳以及跨越样品板本身的温度梯度的加热源。
图3显示了本发明的优选实施方式，其具有减轻蒸发和凝结而同时能够实现从样品孔收集照相数据和光散射数据的元件。
具体实施方式
蒸发可能是个问题的多孔板的另一常见用途是在聚合酶链式反应(PCR)实验的生化领域中。在一般的PCR实验中，例如将蛋白质的液体样品的反应暴露于布置在单独锥形小瓶内的不同量的具体酶，各小瓶有其自己包含的盖，并且这些小瓶被布置在单个板中，置于多孔板的壁内，该多孔板总体上被设置以接收锥形小瓶。然后适当装载的多孔板进行热循环——总体上通过被置于室内，该室在变性步骤大约96℃和退火步骤降至大约60℃之间循环。此循环总体上重复20至40次。与光散射应用一样，蒸发可能是PCR分析中的问题。PCR样品被加热和冷却的方式可因仪器而异。在一些情况下，小瓶或小瓶条板(strips of vials)包含在导热板中，该导热板用于升高和降低温度。在这些情况下，顶板常被布置与小瓶的盖接触。贯穿循环程序存在从样品蒸发，导致溶剂凝结在各小瓶的内盖上的风险。这种蒸发必定会改变小瓶主体内容纳的残留样品浓度，并且在整个循环过程中样品的这些变化可影响结果。此外，一些用于加热该室的技术(例如，外部加热器)可导致整个室的加热不均、保持板(retaining plate)的膨胀、和其中容纳的样品的蒸发不均匀，因此一些样品小瓶可经历蒸发引起的浓度变化，而其他小瓶的变化可更显著，因此结果的一致性得不到保证。另外，由于板是被保持底板内的热块和正好位于样品盖上方和/或与样品盖接触的加热盖加热，孔可膨胀并在孔壁和盖/密封装置之间引入小空间，气体可以在此逃逸。这些膨胀问题通过两件式结构板(如
Figure BDA0002432277710000041
(Wotton,Surrey,UK)的利用聚丙烯管和聚碳酸酯保持架的FramestarTM板)得到部分减轻，虽然即使是这些进步的系统仍导致因蒸发损失一定样品体积。
尽管蒸发问题对PCR和光散射检测均构成挑战，但应注意，PCR主要是一种制备技术，因此PCR中处理蒸发的方法可与光散射测量所用的方法不同。例如，Yamamoto等在欧洲专利公开号0311440B1中公开了一种多步骤、占地小的制备仪器，用于分配、制备和循环样品以便随后通过另一仪器进行分析。在该设备的一个区域中，自动移液器从布置在一个平台上的试剂瓶中获取样品，并将其注入第二平台上的多孔板的备用孔中。然后通过自动化系统将包含多孔板的平台移入与制备室隔离的加热室，其中通过将加热块置于与多孔板上方和下方接触而使样品达到期望的温度。在Yamamato发明的一个实施方式中，当达到期望的温度(以及在需要时通过所达到的温度循环)时，可将底部加热板从样品中移除，同时保持顶部加热与多孔板热传递接触。此方法促使多孔板的孔中的液体样品的冷却速率快于上部加热器的冷却速率，因此孔中的空间中汽化的液体可以冷却，阻碍样品在上部加热板的下表面上凝结。在多孔板处于适当的温度后，将上部加热板从与多孔板的接触中移开，然后将多孔板移回装载室，并从仪器中手动移出或通过添加其他化合物(酶等)来进行进一步处理，然后放回加热室以进行进一步的温度循环。在样品制备完成后，可将多孔板从PCR站点移至分析仪器，该分析仪器可以是从孔中取出制备的样品以进行分析的仪器(例如，通过注入色谱系统)，或其可通过多种方式(包括光散射)在板自身内被分析。
然而，即使有这些进步的自动化制备系统，在对多孔板的孔内样品进行直接原位分析时，蒸发仍然是个问题。尽管Yamamoto的装置可在准备过程中成功保留尽可能多的样品在孔中，但实际的分析仪器中有充裕时间蒸发仍然是个问题。如上讨论，诸如DynaPro读板器II(Wyatt Technology,Santa Barbara,California)的仪器能够测量从多孔板中容纳的样品散射的光，然而，光散射测量，特别是DLS测量，总体上每次测量用时5-10秒。因此，为扫描完整的1536孔板可用时几个小时。在此期间，所有孔保持尽可能接近其原始状态总体上是很重要的，并且在第一个样品和最后一个样品的测量时间之间发生的任何蒸发都将导致由于样品容纳孔的物理和化学变化而造成所得结果不准确。因此，至关重要的是，在进行光散射测量时，无论样品之前是否经过PCR处理，都尽可能最大程度地减轻蒸发的影响。
如上所述，阻碍各个孔的蒸发的常用方法是提供覆盖各孔的顶部的物理屏障。这些方法可以包括专用的盖、油盖层或粘合剂屏障如粘附至孔板顶部的胶带。本发明的一个目的是能够实现孔本身的照相成像以及样品的光散射检测，同时还减轻多孔板内的蒸发，特别是板上布置的任何屏障上的凝结。现有技术(包括上文讨论的那些)与这些目标不相容。例如，Hanlon提出的盖，不仅价格昂贵，而且还会干扰孔的照相。Yamamoto讨论的与多孔板接触的加热板以及Framestar系统中使用的加热板将阻碍用于照相目的的板的照射以及经由可移动探针(或相对于固定探针移动的板，或其组合)进行的光散射检测。
本发明的几个实施方式利用了与较被动加热系统联接的主动但光学相容的屏障系统——允许光到达板以进行光散射，和照相探针，同时防止蒸发和干扰性凝结。图1显示了常规的光散射/照相多孔板，如Some在美国专利号8,964,177B2中所述，其利用了位于多孔板102的孔上方的吸收/透射光学结构101。此吸收/透射光学结构101吸收光散射照射源103(通常是激光)的波长的光，而透射其他波长的光。此光散射照射源103产生波长λ1的光束104。光散射源光束104穿过多孔板102的底部。散射光束从个体孔105内容纳的样品射出，并被位于多孔容器上方的吸收/透射光学结构101拦截。通过孔105中容纳的样品从照射光束103散射的光由一个或多个光散射检测器105检测，其中此光学结构101已被选择以吸收光散射源的波长下的辐射。第二图像照射源104发射波长λ2或波长范围不同的总体上更加漫散的光束，并且其光束以一定角度在位于多孔板102上方的吸收/透射光学结构101上入射，该吸收/透射光学结构101总体上由特殊玻璃制成。此吸收/透射光学结构吸收激光波长λ1的光，但透射图像照射源104的至少一些波长λ2的光。可被用作吸收/透射光学结构101的吸收特定波长的滤光器玻璃可从诸如Schott North America,Inc.(Elmsford，纽约)的光学供应商获得。来自成像照射源的透射光然后由漫射表面106(其可采用多种形式，包括一张普通白纸的形式)散射和反射，并在透射后穿过吸收/透射光学结构101返回，从上方照射孔。吸收/透射光学结构101因此充当光散射源103的“光束转储器(beam dump)”，同时透射照相机107能够记录的一定波长下的照射所需的光。还应注意，图像照射源104或其他漫射照射源可以充当激发辐射源，以在板102的孔内容纳的一个或多个样品中引起荧光。在这种情况下，荧光检测器，如独立的荧光探针——包括例如光电二极管和过滤波长λ2的光的装置。在另一实施方式中，与适当的滤光器联接的照相机、或者第二照相机和滤光器可以充当荧光检测器。在其他实施方式中，可以利用多个探针来测量静态光散射和动态光散射以及荧光，如Hsieh等于2017年5月1日提交在审美国专利申请序号15/583,899，“Highthroughput method and apparatus for measuring multiple optical properties ofa liquid sample”(通过引用并入本文)所示，其通过引用并入本文。本发明的一些实施方式包括用于测量荧光和光散射的独立探针，但是在一些实施方式中，荧光激发源可以是漫射源，如如上讨论的图像照射源104。
板101的吸收和透射可被选择以对应于两个光源的波长，或反之，并且波长λ1和λ2的一定差异是可能的。例如，板可被选择吸收830nm±30nm，但透射所有其他波长。因此，在该范围内或其周围的任何点的激光波长可以工作，只要板充分吸收光束，使得光散射信号不被不利地影响且仪器不被损坏。
尽管一张普通白纸可充当漫射表面106，但也可以使用任何数量的其他表面，如3M(St.Paul，明尼苏达州)生产的漫射塑料，只要其有助于返回穿过吸收板101透射的光漫射。薄防风乙烯基片材也被证明可用作漫射元件106。此特定元件的一个具体优点是，防风材料有助于经过多个温度攀升循环(这可例如在高通量光散射实验中常见)保持漫射片材的完整性。此外，漫射表面甚至无需是另外的元件，而可以是并入玻璃的特殊漫射表面，或蚀刻、粘附或布置在其上的漫射层。
尽管到目前为止讨论的系统代表了现有技术的改进，但是其还没有解决本公开中所讨论的基本挑战，在不干扰各孔的光学到达(optical access)并且无油封各孔的不利影响的情况下对蒸发的控制。对于大多数应用，使用诸如覆盖孔口的透明粘合带或盖的屏障是可接受的，但这会引起在该带上的凝结不可接受地增加来自探针激光的背景散射的问题。基本发明要素是确保各孔可见竖直的温度梯度，其中各孔的顶部保持温度高于孔底部。这防止液滴在密封带上形成。其还具有防止各孔的流体内对流的附带益处。
有几种方法可以施加竖直温度梯度。最简单的是在仪器顶部添加加热板上方空气的加热元件。事实上，当仪器在环境温度以上运行时，测量室与环境隔离，但不管隔离效率如何，热量都将通过这些表面流失。如果仪器是从下方加热(通常是这种情况)，则测量室的上表面自然冷于内部，这会产生小的负温度梯度，加剧凝结问题。添加顶部加热器使仪器压倒(充溢，overwhelm)流失到环境的热，从而产生期望的正温度梯度。
施加梯度而不加热测量室顶部空气的替代性方法是使用一个或多个IR照射器，将红外辐射施加到密封带。由于该带的热质量小，其可被快速加热，而不显著影响各孔内样品的温度。此外，如果照相机、DLS、SLS、或荧光传感器对用于产生热梯度的红外照射敏感，则照射器操作可以与测量传感器多路复用(multiplexed)，使得其仅在未主动测量孔时施加光。
图2示例了处于其最简单形式之一的本发明的基本元件。多孔板201容纳待研究的液体样品202。诸如透明粘合带的屏障203被布置在多孔板202的顶表面上。各孔的蒸气区域204被限定为液体样品202的弯月面上方和密封屏障203底部的空间，换句话说，蒸气区域是各孔未被液体样品占据的空间。多孔板201下方布置了各种光学考察探针205，其可包括光学照相机、DLS与SLS检测器和相关的光学器件以及荧光检测器。在其他实施方式中，根据需要，位于板下方的探针可以是光纤和相关光学器件的末端，其将照射导向至样品或板，和/或收集来自样品和/或板的光并将来自样品和/或板的光导向至检测装置。在密封的多孔板上方但不与其接触的是加热元件206。加热元件的目的是产生跨越多孔板的竖直高度的温度梯度。然而，应注意，测量室用加热器或Peltier装置恒温控制至恒定温度，并且另外的静态温度梯度由顶部加热元件带来。在优选实施方式中，这是通过顶表面上的加热器来实现的，但明确的是竖直热梯度也可以通过在板下方布置另外的冷却元件来实现。然而，这种改动在实践中更难实现，因为板下方的光测量活动对产生均匀的冷却分布有干扰。
跨越板的期望温度梯度ΔΤΡ是保持样品气态溶剂以气态容纳在各单元的蒸气区域204内所需要的温度差，也就是说，屏障处的温度Tb高于液体样品Ts的温度，因此梯度ΔΤΡ＝Tb-Ts>0。对于标准多孔板中的大多数水性样品，ΔΤΡ将大约是0.5℃。这种所需的温度梯度可以根据孔中的样品量、样品类型、溶剂、溶质、孔尺寸、和其他变量而变化，然而对于每种不同的样品配置，可以确定所需的ΔΤΡ并应用于本发明。为了获得所需的ΔΤΡ，必须在腔室竖直高度上施加显著更大的温度梯度ΔTν，其中加热元件位置在样品容纳多孔板上方几厘米。因此，例如，在图3中所示的本发明的一个优选实施方式中，跨越孔板容纳室的竖直高度的温度梯度ΔTν大约是30℃，以达到0.5℃的临界ΔΤΡ值。
图3显示了本发明的一个优选实施方式，其结合多种元件，以使通过板读取器分析的关于样品的信息量最大化。这种具体的新型实施方式允许测量液体样品的几种性质，同时使与蒸发相关的任何负面问题最小化，这迄今为止是不可能的。板读取仪器301含有测量室302，其中放置填充好的多孔板303。多孔板的一个或多个孔容纳液体样品304。防蒸发的样品用透明的光学屏障305覆盖。此屏障可以采用多种形式，如能够单独密封各孔的粘合膜或粘合带或者盖。在某些特殊情况下，如当所有样品具有相同组成时，较整体的盖就足以作为屏障，也就是说，其中孔共享蒸气区域，但是盖保留蒸气以免其离开共有的蒸气区域进入测量室302。然而，如前所述，屏障必须将多孔板相关的蒸气区域和与样品室相关的蒸气区域隔离，从而防止样品溶剂蒸发到溶剂测量室中。另外，多孔板必须对于下面讨论的至少某些波长的光透明，并且在大多数情况下将对于所有波长的可见光和UV光透明。测量室由门元件315总体上从上方密封。一个或多个加热元件306被包含在此门元件内，或者在该门关闭时移动到门与板之间的适当位置。这些加热元件可以独立地提供跨越给定区域的均匀热量分布，或热量分布器如金属块307可以被连接至其，以有效地和高效地分布由加热元件306施加的热。为了允许收集照相数据，如上讨论，板303优选地被相对均匀地照射。吸收特定波长的光并透射其他波长的吸收/透射光学元件308定位在热分布器307下方。在吸收特定波长并且可用作吸收/透射光学结构的滤光玻璃可从诸如Schott North America，Inc.(Elmsford，纽约)的光学供应商获得。一个或多个漫射照射源309定位在测量室内，并被导向以直射(strike)吸收/透射光学元件。吸收/透射元件的光学性质被选择，使得其透射由漫射照射源309发射的其中一个或多个波长的光，而吸收下面讨论的光散射源310的波长的光。在优选实施方式中，来自漫射照射源的光穿过吸收/透射元件，并从诸如一张普通白纸的漫射表面311散射。被此漫射表面散射的光通过吸收/透射元件308透射回去并从上方照射孔。
一个或多个检测器元件和附带的照射元件定位在多孔板下方。在具体实施方式中，具有吸收/透射元件308的吸收范围内选择的波长的光散射源310照射多孔板的给定孔内容纳的样品304。从样品发出的光束最终与吸收/透射元件相交并被其吸收。一个或多个光散射检测器312收集由被照射样品散射的光。当板被漫射照射源309照射时，照相机元件313(也总体上位于孔板下方并且可在与光散射照射和检测装置相同的可移动平台上)获取板和样品的照相数据。其他检测器和照射源，例如紫外(UV)光源和荧光计，可以伴随多孔板下方的光散射检测器和照射装置。此外，在某些情况下，以下可以是有利的：漫射照射源本身在多个波长下工作或伴以其他漫射照射源，由此由这些来源产生的漫射照射能够实现照相数据被照相机元件313收集并且为荧光化样品提供紫外线激发照射。可利用可变波长的光电二极管，或者可利用包括可见光谱和紫外光谱那些在内的多个漫射光源。
如前讨论，为了跨越多孔板的高度施加足够量级的温度梯度——总体上大约0.5℃，需要在测量室302的高度上显著跟大的温度梯度。在一些优选实施方式中，此梯度必须是大约30℃。为了有效地提供此温度梯度而不无过度热流失至板读取仪器本身之外的环境，提供足够的热隔离总体上是重要的。
因此，隔离元件314可被布置在盖元件315中，加热元件306上方，从而保存由该元件产生的热并减少流失到环境中的热量。气凝胶是用于此目的的理想隔离体，因为其具有低密度和低导热性，并且其可以定制形成。除了从加热元件上方的热逃逸外，整个测量室还应被适当地隔离和通风，使得跨越测量室的竖直梯度可以维持。在密封孔的蒸气区域中的蒸气压力平衡后维持此梯度的情况下，只要维持必要的热梯度，则样品的蒸发被消除并密封膜上的凝结被阻碍，允许照相测量以及光散射测量和迄今为止不可能的其他光学测量。
本发明的如下多种实施方式对于测量光学和流体动力学领域技术人员将是显而易见的：本文公开的基本发明的简单变型(没有脱离为其实践已被列举的基本要素)；所有这些变型都不过是上文所述发明的显而易见的实施方式，并且通过参考所附权利要求而被包括在内。

Claims (26)

1.用于测量来自液体携带样品的光的设备，其包括：
A)包括测量室的光测量设备；
B)含有一个或多个液体样品容纳孔的容器，所述容器被布置在所述测量室内；
C)定位在所述液体样品容纳孔上方的屏障，所述屏障充当蒸气密封体，将所述孔隔离所述测量室密封；
D)一个或多个照射源，所述照射源射光通过所述液体样品；
E)一个或多个检测器，所述检测器被定向以收集来自所述液体样品的光；和
F)热梯度产生装置，所述装置在所述孔内容纳的所述样品与所述屏障的所述内表面之间产生温度差，所述温度差的量级足以防止凝结在所述屏障的内表面上形成，同时允许光到达所述孔的顶部和底部。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述屏障是粘合带。
3.根据权利要求1所述的设备，其中所述屏障是布置在所述容器上方的透明盖。
4.根据权利要求1所述的设备，其中所述热梯度产生元件包括所述测量室的上表面上的一个或多个加热元件。
5.根据权利要求4所述的设备，其中所述加热元件是IR照射器。
6.根据权利要求5所述的设备，其中所述IR照射器是闪光灯。
7.根据权利要求3所述的设备，其中所述光散射照射源在波长λ1下或左右工作，并且进一步包括：
A)吸收/透射光学结构，所述吸收/透射光学结构被定位使得所述吸收/透射光学结构在来自所述光散射照射源的光束横穿所述液体样品后与所述光束的路径相交，并且被定位在所述热梯度产生装置与所述容器之间，
B)产生波长不同于λ1的或一定波长范围的光的成像照射装置，所述成像照射装置被定位使得由其产生的光的至少部分被透射通过所述吸收/透射光学结构；和
E)成像装置，所述成像装置被定位以记录所述样品的图像，
其中所述吸收/透射光学结构被选择选择性地吸收跨越λ1的波长范围内的光并且允许由所述成像照射装置产生的所述光的至少部分透射。
8.根据权利要求7所述的设备，其中所述吸收/透射光学结构是吸收处于或接近所述光散射源的波长λ1的光的玻璃板。
9.根据权利要求8所述的设备，其中所述成像照射装置包括一个或多个发光二极管。
10.根据权利要求7所述的设备，其中所述成像装置包括一个或多个光学照相机。
11.根据权利要求7所述的设备，进一步包括荧光检测，其中所述成像照射装置或不同的漫射荧光照射装置具有选定的波长，使得其充当激发源，在所述液体样品中引起荧光。
12.根据权利要求11所述的设备，进一步包括独立的荧光激发源。
13.根据权利要求12所述的设备，其中所述荧光照射装置作用以在所述液体样品中引起荧光并且向所述成像装置提供照射，并且其中所述荧光检测装置与滤光器联接，所述滤光器被选择以滤出所述激发辐射源的激发波长。
14.根据权利要求7所述的设备，进一步包括位于所述吸收/透射光学结构与所述热梯度产生装置之间的照射漫射面。
15.根据权利要求14所述的设备，其中所述容器是多孔板。
16.根据权利要求1所述的设备，其中所述容器是多孔板。
17.根据权利要求9所述的设备，其中所述容器是多孔板。
18.根据权利要求1所述的设备，其中跨越所述容器的所述热梯度大于0.5℃。
19.用于测量来自容器内容纳的液体样品的光同时减缓其蒸发的方法，其包括以下步骤：
A)提供容器；
B)用所述液体样品填充所述容器；
C)用屏障装置密封所述容器以防止所述液体样品从所述容器蒸发；
D)竖直跨越所述容器施加热梯度，从而抑制所述密封容器内容纳的所述液体样品的蒸气在所述屏障的内表面上凝结；
E)照射所述液体样品；和
F)用光检测装置收集来自所述液体样品的光。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述容器是多孔板的孔。
21.根据权利要求19所述的方法，进一步包括用漫射光源照射所述容器的步骤，所述漫射光源包括与所述照射装置的波长不同的一个或多个波长。
22.根据权利要求21所述的方法，其包括进一步的步骤：记录所述被漫射照射的容器的数字图像。
23.根据权利要求20所述的方法，其中在测量所述孔的光学特性后，研究所述多孔板的另一孔内容纳的第二液体样品的光散射特性。
24.根据权利要求20所述的方法，其包括进一步的步骤：
A)用漫射光源照射所述容器，所述漫射光源包括被选择以在所述液体样品中引起荧光的激发波长；和
B)用荧光检测装置检测所述荧光，其中所述荧光检测装置与被选择以阻挡处于所述激发波长的光的滤光器联接。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述热梯度是由红外照射源产生的。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述红外照射源与所述光检测装置多路复用，使得红外照射在光检测测量期间是关闭的。
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