CN111170308A - 壳聚糖-f127二元体系制备球形亲水纳米介孔碳材料的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种壳聚糖‑F127二元体系制备球形亲水纳米介孔碳材料的方法，以壳聚糖为新的碳源和氮源的前驱体、三嵌段两亲共聚物F127为软模板，采用喷雾干燥和直接碳化技术制备氮掺杂介孔碳纳米粒NMCS。并将制备得到的氮掺杂的介孔碳材料通过过硫酸铵APS改性制备得到氧化介孔碳O‑NMCs。并将制备得到的氧化介孔碳O‑NMCs应用作为药物传输载体。本发明可以为纳米介孔碳球材料更好地应用于药物输送领域提供可靠的理论依据，具有重要的实用意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种壳聚糖-F127二元体系制备球形亲水纳米介孔碳材料的制备和方法，属于介孔碳纳米材料领域。
背景技术
介孔碳纳米材料是近年来纳米材料科学研究的热点，因其独特性能而备受关注。介孔碳材料不仅具有比表面积大、孔容大和孔径可调的特点，而且介孔碳材料的表面易官能化、具有独特的生理化学性质和生物相容性的特点，广泛地应用于生物传感器、药物/基因传递、燃料电池、超级电容器和锂电池等方面。
由于缺乏适当的合成方法来构造一定结构、亲水性和分散性能的介孔碳材料，使得介孔碳纳米材料在生物医药领域的应用一直受限。近年来，研究者们一直致力于介孔碳纳米材料的合成，最早制备介孔碳的方法是两步硬模板法，此法需要预先合成有序无机介孔硬模板，然后将碳源浸入模板剂孔道中，最后碳化并除去模板得到介孔碳材料。制备过程不仅繁琐，且耗时、合成周期长、成本较高，而且制得的介孔碳具有不规则的形态和很大的粒径尺寸，负载药物后不容易被细胞摄取与内吞，更重要的是，所得到的介孔碳颗粒具有固有的疏水性很难在溶液中分散因而限制了介孔碳的应用。为了克服两步硬模板法繁琐步骤，近年来，Fang等用软模板法，以F127为模板，酚醛树脂为碳源，采用水热合成技术制备了纳米碳微球。合成出的的介孔碳具有多种空间对称性、孔道开阔且大大改善了物质的传输等特性，但软模板法碳源采用的低分子量酚醛树脂需通过多步有机反应合成，而且酚类化合物和甲醛均具有毒性，甲醛更是公认的强致癌物。因此上述制备方法的不足之处是以苯酚和甲醛合成的酚醛树脂作为碳源，不能从根本上满足介孔碳制备过程环境友好、生物用材料无有害残留的要求。而且其亲水性和分散性问题需通过后序处理才能得到完善。大多数介孔碳材料的表面疏水且相对惰性，活性位点有限，这使得其应用范围受到限制，大量的研究表明，氮原子的掺杂(包括原位氮掺杂和后处理氮掺杂)方法可有效改善碳材料亲水性和分散性。因此，含氮介孔碳材料(nitrogen-dopedmesoporous carbon,NMC)的制备具有重要的意义。
为此笔者以壳聚糖为碳源和氮源，通过调整F127用量和采用喷雾干燥技术制备出了球形形貌介孔碳材料。介孔碳粒径小于1μm、孔径3-6nm，比表面积274-868m2/g范围可调。但是由于高温(900℃)直接碳化除去模板后由于表面含氧基团的减少使得介孔碳的亲水性能仍然不理想，固有的疏水性、惰性性质和官能团的会限制了在药物载体中的实际应用。为此进一步对介孔碳材料的改性和功能化方法进行了广泛的研究，其中湿法氧化是一种有效的方法，它可以将大量含氧官能团引入到介孔碳的表面，强极性含氧组分的增加改变了介孔碳材料的物理化学性质，特别是亲水性，到目前为止，对介孔碳表面润湿性能改性和药物吸附行为的研究主要集中在硬模板制备的介孔碳CMK系列介孔碳材料和以酚醛树脂为碳源软模板制备的介孔碳材料的相关研究，湿法氧化涉常使用硝酸、硫酸、磷酸单独或与过氧化氢、次氯酸钠等结合使用，使用HNO3溶液湿法氧化介孔碳时，观察到介孔碳的结构发生明显的破坏，而且会放出有毒的NOx气体。另外，过硫酸铵(APS，(NH4)2S2O8)被认为是一种良性、毒性较低的氧化剂，能有效地将羧基引入介孔碳表面，同时避免了对介孔结构的明显破坏，因此采用APS湿法氧化介孔碳是一种比较有效的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种壳聚糖-F127二元体系制备球形亲水纳米介孔碳材料的方法，以克服现有技术的不足。
本发明是这样实现的：
一种壳聚糖-F127二元体系制备球形亲水纳米介孔碳材料的方法，是以壳聚糖为新的碳源和氮源的前驱体、三嵌段两亲共聚物F127为软模板，采用喷雾干燥和直接碳化技术制备氮掺杂介孔碳纳米粒NMCS。
具体的制备方法包括如下步骤：将壳聚糖于40℃下溶于5％醋酸水溶液制备2％的壳聚糖溶液；分别取三嵌段共聚物F127于40℃条件下溶于100ml乙醇溶液，将该溶液加入至壳聚糖溶液中混合60min，室温下放置24h后，混和溶液采用喷雾干燥器进行干燥，于进风温度为170℃，进料流量为3.5ml/min条件下制备得到粉末样品，将喷雾干燥得到的粉末放入管式炉中在氮气条件下焙烧，焙烧条件为：室温下以升温速率为2℃/min到410℃保温2h，然后以升温速率为5℃/min升至900℃焙烧2h得到氮掺杂的介孔碳材料。
进一步的，还包括将制备得到的氮掺杂的介孔碳材料改性的方法，该改性的方法是通过过硫酸铵APS将氮掺杂的介孔碳材料NMCS氧化改性制备得到氧化介孔碳O-NMCs。
进一步的，还包括将制备得到的氧化介孔碳O-NMCs应用作为药物传输载体。这里的药物包括羟基喜树碱。
与现有技术相比：
本发明以壳聚糖同时作为碳源和氮源，利用壳聚糖结构中本身含有氨基通过碳化后形成的氮掺杂碳材料提高材料的电子结构和润湿性，采用F127作为模板剂用软模板法制备氮掺杂介孔碳材料，一方面解决目前酚醛树脂作为碳源在制备环节中对人体和环境造成的危害，另一方面采用软模板法免除了除硅这一繁琐的步骤，采用喷雾干燥技术制粒、碳化制备出氮掺杂纳米介孔碳球材料并通过TG、FTIR、TEM、BET、XRD和XPS对氮掺杂介孔碳材料的组成和结构进行了表征分析，系统考察了模板剂用量对介孔碳材料NMCs孔结构和氮含量的调控。
本发明还通过进一步的利用过硫酸铵(APS)对氮掺杂介孔碳材料进行表面氧化改善介孔碳表面亲水性能，解决目前介孔碳润湿性和分散性差的问题，增强介孔碳的亲水性，并且对制备出的介孔碳材料及氧化改性后的表面化学性质、结构性质进行研究，以难溶性抗肿瘤药物羟基喜树碱为模型药物，进一步研究介孔碳材料对羟基喜树碱的吸附和释放性能，为纳米介孔碳球材料更好地应用于药物输送领域提供可靠的理论依据，具有重要的实用意义。
附图说明
图1为壳聚糖CTS、F127及壳聚糖CTS-F127复合材料的TG曲线；
图2为壳聚糖CTS,醋酸溶解壳聚糖HAC-CTS,复合物F127-CTS和介孔碳NMCS的红外光谱；
图3为不同模板剂添加量条件下制备的介孔碳材料的吸附-脱附线(a)和孔径分布图(b)；
图4为氮掺杂介孔碳材料的XRD谱图；
图5为介孔碳材料NMCS-6-2的TEM图谱；
图6为氮掺杂介孔碳材料的XPS全谱图，(a)XPS全谱；
图7为氮掺杂介孔碳材料的XPS全谱图，(b-g)N1s光谱；
图8为水与氮掺杂介孔碳材料表面的接触角；
图9为NMCs和O-NMCs的XRD谱图；
图10为NMCs和O-NMCs(b,d)的TEM图；
图11为NMCs和O-NMCs N2吸附-脱附曲线和孔径分布图；
图12为NMCs和O-NMCs的Raman谱图；
图13为XPS的全谱(a)、NMCS(b,c,d)和O-NMCS(e,f,g)的C1s/N1s/O1s；
图14为水与NMCs和NMCs介孔碳材料表面的接触角；
图15为氮掺杂介孔碳材料NMCs和氧化改性介孔碳材料O-NMCs在乙醇溶液中对HCPT的吸附曲线；
图16为原料HCPT、NMCs@HCPT和O-NMCs@HCPT的XRD谱图；
图17为原料药HCPT及HCPT从NMCs@HCPT、O-NMCs@HCPT在磷酸盐缓冲溶液中(PBS，PH7.4(a)和PH5.0(b)的体外药物释放行为曲线。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明。
实验例1：
1.1原料
两亲性三嵌段共聚物F127(Mw＝12600,EO106-PO70-EO106,美国Sigma-Aldrich公司)；壳聚糖(脱乙酰度≥95％,,粘度100-200mpa.s,)，阿拉丁试剂公司；冰醋酸，上海国药集团化学试剂有限公司；无水乙醇，分析纯，上海国药集团化学试剂有限公司)，实验室用水为去离子水。
1.2氮掺杂介孔碳纳米粒(NMCs)的合成
6g壳聚糖于40℃下溶于5％醋酸水溶液制备2％的壳聚糖溶液。分别取1～6g三嵌段共聚物F127于40℃条件下溶于100ml乙醇溶液，将该溶液加入至壳聚糖溶液中混合60min.室温下放置24h后，混和溶液采用喷雾干燥器(BUCHI B-290，BUCHI公司，瑞士)进行干燥，于进风温度为170℃，进料流量为3.5ml/min条件下制备得到粉末样品，将喷雾干燥得到的粉末放入管式炉中在氮气条件下焙烧，焙烧条件为：室温下以升温速率为2℃/min到410℃保温2h,然后以升温速率为5℃/min升至900℃焙烧2h得到氮掺杂的介孔碳材料记为NMCS-6-1，NMCS-6-2，NMCS-6-3，NMCS-6-4，NMCS-6-5和NMCS-6-6。
1.3表征方法
N2吸附-脱附测试是在美国Micromeritics公司ASAP2460比表面与孔隙分析仪上进行，分析前先将样品在200℃下真空预先脱气6h，在77K下测定样品的吸附-脱附等温线。采用Barrett-Emmer-Teller法计算得到比表面积(SBET)；由等温吸附分支采用Barrett-Joyner-Halanda(BJH)模型计算孔容(VBJH)和孔径(DBJH)，其中孔容以相对压力P/P0＝0.975处的吸附量计算。采用美国德国Netzsch STA449C型热分析仪对F127、壳聚糖CTS及二元元体系喷雾中间产物CTS-F127进行热解过程分析表征。温度范围为室温-900℃，升温速率为5℃/min。采用美国Thermo FisherNicolet IS50型傅立叶变换红外光谱谱仪对醋酸溶解的壳聚糖、F127和二元体系喷雾制备的中间产物CTS-F127及二元体系制备的产品介孔碳材料Nmcs进行基团表征分析。采用德国Bruker D8 Advance型X射线衍射仪对氮掺杂介孔碳材料的晶化状况进行表征。测试条件为：采用Cu靶Kα辐射，入射波长λ＝0.154060nm，扫描角度范围2θ＝5～80°,电压40.0kV,电流40.0mA，扫描速度0.5°/min，扫描步长0.002°。采用Hitachi H800型透射电镜分析介孔碳形貌，加速电压为200kV.采用美国Thermo ScienfticEscalab 250XI型X射线电子能谱对氮掺杂介孔碳材料的原子结合态进行表征分析。测试条件：Al Kalph辐射源，测试能量1486.8ev,测试光斑直径500微米，测试管电压15KV，管电流10mA,分析室本底真空2*10-9mbar.校正：用C1s 284.8ev为准来进行峰位校正。样品的元素分析采用德国Elementar公司的Vario ELⅢ仪器进行测定。采用德国Dataphysics OCA25测试水在样品表面的接触角。
1.4热重分析及碳化温度的确定
图1是模板剂F127、壳聚糖CTS以及以壳聚糖为碳源和氮源、F127为模板剂通过喷雾干燥法形成的CTS-F127复合物的TG曲线。由图1可知，模板剂F127在400～420℃，失重约99.6％，该显著变化是F127的降解所致，因此确定了有机复合物在410℃保温2h的碳化条件。壳聚糖CTS在420℃时失重56％；在800℃时剩余物的质量分数为31.9％，表明在该温度以后骨架炭逐渐形成。复合物CTS-F127样品在420℃的失重为77.61％，此失重主要来源于F127的分解和壳聚糖的热分解，因此，在该样品焙烧时，选择410℃保温2h以去除F127。在600℃时剩余物的质量分数为16.46％，为壳聚糖进一步热解碳化，形成骨架C，在高温度区域TG曲线趋于平缓，表明壳聚糖基本碳化完全，Andrzej等指出，碳化温度升高，材料的氮含量会降低，为了获得较高的氮含量，同时保证材料较高的碳含量和石墨化程度，选择在900℃进行碳化。鉴于此，我们将制备样品的碳化温度设定为：以升温速率为2℃/min升至410℃焙烧2h主要发生模板剂F127的分解；之后以5℃/min的升温速率升至900℃，并保持3h得到碳材料。碳化结束后，管式炉中的样品自然降至室温。
1.5壳聚糖-F127相互作用研究
图2为壳聚糖CTS，醋酸溶解后的壳聚糖HAC-CTS，两者复合物F127-CTS和二元体系制备的的介孔碳NMCS和红外光谱，由图可见，HAC-CTS、F127-CTS及NMCS均在3450cm-1和2930cm-1附近分别出现O-H/N-H和C-H伸缩振动峰；在1650cm-1和1385cm-1处出现了N-H变形振动吸收峰，吸收峰的强度有较大的差异，表现在HAC-CTS的N-H变形振动吸收峰较弱，而F127-CTS及NMCs的吸收峰强度明显变强，表明醋酸溶解后的壳聚糖中氨基处于较稳定的游离状态，而加入模板剂F127后，壳聚糖中的氨基活性明显增强，F127与壳聚糖之间形成了较为稳定的氢键作用，实现分子间的自组装，高温焙烧脱除模板剂后产生介孔空隙。
1.6介孔碳材料的孔结构分析
(a)N2吸附-脱附分析
图3显示了碳源和模板剂不同比例合成的介孔碳材料的氮气等温吸附脱附曲线(a)和孔径分布曲线(b)。相应的孔结构数据列于表1所示。由图及表可见，在相对压力P/P0≥0.4后，其中五个样品的N2吸附等温线都有回滞环，说明这些材料均含有介孔。其中样品NMCs-6-2的滞后回环最大，相应的介孔孔容最大；样品NMCs-6-5的滞后回环最小，相应的介孔孔容最小。NMCS-6-1样品由于模板剂添加量过少未能形成介孔碳结构，因而没有回滞环出现。孔径分布图显示也反映了样品NMCS-6-1材料没有孔径分布，其它五个样品材料具有较窄孔径分布的，约为3.05-6.09nm之间，随着模板剂F127的增加，平均孔径呈现增大的趋势，主要是在壳聚糖-F127溶液体系中，模板剂F127的量增加后，体系中F127的浓度增加，形成的F127胶束增大，所以制备的介孔碳材料的孔径向增加的方向迁移，因而模板剂用量可有效地调节介孔碳材料的孔径分布。表1中表明了介孔碳材料的比表面积和孔容的数据变化有一定的规律，表现为随着模板剂F127的增加，比表面积和孔容先增大后减少，当模板剂添加量为2g时，达到最大值，分别为868.9m2·g-1和0.96cm3·g-1.而且随着模板剂的增加，孔径从3.05nm增加到6.09nm，表明碳源和模板剂不同比例可以有效调节介孔碳材料的孔径分布。
表1氮掺杂介孔碳材料的孔结构参数
(b)XRD图
图4为介孔碳材料的XRD分析结果，结果显示介孔碳材料在2θ为230出现了较宽的衍射峰，为无定形碳材料的002衍射峰，表明碳材料具有无定型结构。由此可见，壳聚糖基二元体系软模板制备的氮掺杂介孔碳材料是一种无定形结构的碳材料。
(c)TEM图
图5为掺杂介孔碳NMCS-6-2纳米碳材料的TEM图谱。图中可以看出，介孔碳具有发达的孔隙结构，以不规则的蠕虫状排列，孔道特征为典型的蠕虫状,该结果与XRD(图4)分析和孔径分布图谱(图2b)相符。a、c图显示了样品NMCS-6-2的TEM照片，发现产物具有球形结构，尺寸大小约为300-400nm。b、d图显示微球状的介孔碳材料有着清晰均一的孔道。可见，利用壳聚糖和F127软模板喷雾干燥法制备出的是蠕虫状孔结构的无定形纳米介孔碳球材料，因为介孔碳材料具有较大的比表面积和发达的孔隙结构，而且具备的孔道和纳米尺寸的球形结构可在药物传递方面进行应用。
1.7介孔碳材料的组成分析
图6为氮掺杂介孔碳材料的XPS全谱图，由图可见，样品在532.61eV,400.97eV,284.82eV出现了三个能谱峰，分别对应于O、N和C元素，未发现其他元素的存在，说明样品不含其他杂质，而且碳球含有丰富的C和少量的O、N元素，进一步说明介孔碳材料是由丰富的碳质组成的。图7(b-g)对N1s光谱进行分峰，按以上六个图，N1s光谱被拟合成四个峰，每个峰面积及其对应的结合能列表于表2，它显示了这六个峰结合能在398.2eV、399.2eV、400.9eV、402.2eV、403.90eV和405.0eV这些位置，归属于吡啶氮(Pyridinic nitrogen，N-6)、吡咯氮(Pyrrolic nitrogen,N-5)、季铵氮(Quater nary nitrogen,N-Q)、吡啶-N-氧化物(Pyridinic-N-oxide,N-X)和氮的氧化物(nitrogen oxides，NOX)。同时，我们还看到，季铵氮的XPS峰强度较强，可推测出碳表面的更多的氮原子以N-Q形式掺入到石墨层结构，而少量的氮原子以吡啶-N-氧化物形式存在石墨层边缘。这六个样品的N/C比例按照以下顺序，NMCS-6-1>NMCS-6-2>NMCS-6-3>NMCS-6-4>NMCS-6-5>NMCS-6-6，研究表明NMCS-6-1样品含有较高含量的氮元素，归因于制备过程中当模板剂含量较少时，F127中的氧原子与壳聚糖中存在的氨基的氢键作用较弱，焙烧过程中氨基随着F127模板的去除的量少，因而保留在碳骨架中的氮元素量较大。
表3的元素分析结果表明掺氮介孔碳材料的C、N和O元素的百分含量，结果表明碳材料的表面含有丰富的元素，主要是C元素，而且壳聚糖原料通过热解后氨基上的氮被保留在介孔碳材料上，制得的六个介孔碳材料样品的氮含量从3.020％到6.324％，而且掺氮介孔碳材料NMCS-6-1样品的氮含量达到一个最大值6.324％，虽然元素分析法和XPS测定的元素含量结果有一些细微的差别，但是两者测试结果具有较好的一致性。由表2的元素分析结果和XPS分析结果表明，壳聚糖因为具有较高的碳和氮含量，以它为前驱体制备的氮掺杂介孔碳材料含有丰富的N元素，因此壳聚糖作为前驱体是适宜的。
表2氮掺杂介孔碳材料NMCs的XPS N1s光谱拟合
表3氮掺杂介孔碳材料的元素组成(元素分析法和XPS)
1.8氮掺杂介孔碳材料亲水性能的测试
通过测量水滴在材料表面的接触角可判定材料的亲水性和疏水性能，接触角越小表明了亲水性能越好，因此研究不同模板添加量制备的N掺杂介孔碳材料的润湿性和亲水性，不同碳源/模板比例制备的掺氮介孔碳材料NMCS-6-1，NMCS-6-2，NMCS-6-3，NMCS-6-4，NMCS-6-5和NMCS-6-6对水的接触角如图8所示，从图8中可以看出，模板剂比例越大制备的介孔碳材料由于较少的氮含量因而表现出较大的接触角。氮碳比从2.55％增加到5.45％后介孔碳材料表面与水的接触角从150.7°减少到124.1°，研究表明氮的引入增强了介孔碳材料表面的亲水性，主要由于氮掺杂引入了C-N极性键所致随着氮含量的增加，掺氮介孔碳材料对水的接触角不断减少，材料表面亲水性增强。当碳源/模板剂比例为6:1时，其接触角降低到124.1°，但还未达到亲水材料的要求，需要进一步的进行改性研究。
1.9结论：
本实验例以壳聚糖为碳和氮的前驱体，F127为模板剂，采用软模板法结合喷雾干燥和直接碳化技术成功地制备了掺氮的纳米介孔碳球形材料，孔径分布在3.05-6.09nm之间进行调控，介孔碳材料的颗粒尺寸小，约300-400nm,具有较高的比表面积和可调的孔容，采用原位氮掺杂技术制备的氮掺杂碳材料含氮量高达6.324％，氮的含量可通过改变模板剂的用量进行调控，而且通过润湿角测定实验，掺氮后介孔碳材料的接触角随着氮含量的增加接触角变小。这种原位氮掺杂技术采用生物质碳源壳聚糖使用一步法绿色合成工艺路线，缩短了材料的制备周期，降低了成本同时减少了实验制备过程中试剂对人体和环境的不利影响。该方法制备的氮掺杂纳米介孔碳球材料在生物医学领域的应用正在进行中。
实验例2：
2.1原料
两亲性三嵌段共聚物F127(Mw＝12600,EO106-PO70-EO106,美国Sigma-Aldrich公司)；壳聚糖(脱乙酰度≥95％,,粘度100-200mpa.s,)，阿拉丁试剂公司；冰醋酸，上海国药集团化学试剂有限公司；无水乙醇，分析纯，上海国药集团化学试剂有限公司),硫酸二氢铵，分析纯，天津市科密欧化学试剂有限公司；羟基喜树碱(HCPT-160201，成都元成生物科技有限公司)；Twen-80,分析纯；磷酸二氢钾，分析纯，上海国药集团化学试剂有限公司；氢氧化钠，分析纯，上海国药集团化学试剂有限公司；实验室用水为去离子水。
2.2壳聚糖基软模板氮掺杂介孔碳的制备(NMCS)
6g壳聚糖于40℃下溶于5％醋酸水溶液制备2％的壳聚糖溶液。分取2g三嵌段共聚物F127于40℃条件下溶于100ml乙醇溶液，将该溶液加入至壳聚糖溶液中混合60min.室温下放置24h后，混和溶液采用喷雾干燥器(BUCHI B-290，BUCHI公司，瑞士)进行干燥，于进风温度为170℃，进料流量为3.5ml/min条件下制备得到粉末样品，将喷雾干燥得到的粉末放入管式炉中在氮气条件下焙烧，焙烧条件为：室温下以升温速率为2℃/min到410℃保温2h,然后以升温速率为5℃/min升至900℃焙烧2h得到氮掺杂的介孔碳材料记为NMCS。
2.3介孔碳的氧化改性(O-NMCS)
将上述方法制备出的氮掺杂介孔碳NMCS0.5g加入50ml 2.0M H2SO41M过硫酸铵溶液中70℃条件下回流处理8h,然后进行过滤并用乙醇和水交替洗涤，直至用硝酸钡放入滤液中无沉淀为止，过滤后得到的样品放入100℃烘箱干燥得到的样品标记为氮氧共掺杂介孔碳O-NMCS。
2.4表征方法
采用美国Micrometrics公司ASAP2020 N2吸附/脱附物理吸附仪测试介孔碳比表面积、孔容、孔径。样品在真空条件(76mmHg)下于120℃预先脱气12h。采用Barrett-Emmer-Teller法计算得到比表面积(SBET)；由等温吸附分支采用Barrett-Joyner-Halanda(BJH)模型计算孔容(VBJH)和孔径(DBJH)，其中孔容以相对压力P/P0＝0.975处的吸附量计算。
采用德国ElementarVario ELⅢ型元素分析仪对氮掺杂介孔碳材料的元素组成(C、H、O、N)进行分析表征。
采用美国德国Netzsch STA449C型热分析仪对F127、壳聚糖及三元体系喷雾中间产物CS/SiO2/F127进行热解过程分析表征。温度范围为室温-1000℃，升温速率为5℃/min。
采用德国Bruker D8 Advance型X射线衍射仪对氮掺杂介孔碳材料的晶化状况进行表征分析。测试条件为：采用Cu靶Kα辐射，入射波长λ＝0.154060nm，扫描角度范围2θ＝5～80°,电压40.0kV,电流40.0mA，扫描速度0.5(°)min，扫描步长0.002°。
采用日本FEI Tecnai G2 F20 S-Twin型透射电子显微镜对介孔碳样品的微观形貌进行表征分析。实验条件为场发射，测试电压200kV。
采用美国ThermoScienfticEscalab250XI型X射线电子能谱对氮掺杂介孔碳材料的原子结合态进行表征分析。测试条件：Al Kalph辐射源，测试能量1486.8ev,测试光斑直径500微米，测试管电压15KV，管电流10mA,分析室本底真空2*10-9mbar.校正：用C1s284.8ev为准来进行峰位校正。
采用英国雷尼绍公司Renishaw Invia显微共焦激光拉曼光谱仪(Raman)。激光波长：632.8nm。功率：～1mW。取少量粉末样品放置于载玻片上，再取一片载玻片将其压平整即可进行测试。
采用德国Dataphysics OCA25利用视频光学法测试水在样品表面的接触角。
2.5氮掺杂介孔碳对羟基喜树碱的吸附
精密称取羟基喜树碱HCPT10mg溶解在50mL的无水乙醇溶液中配置成200μg/mL的标准贮备液，分别精密量取HCPT标准贮备液，用10mL容量瓶分别配置成浓度为(0.4、0.5、1、3、5、7、10)μg/mL的溶液。以无水乙醇溶液为参比溶液，用紫外分光光度计在分析波长为385nm下对各种浓度的标准液测定其吸光度值。以吸收度(A)对质量浓度(C)进行回归分析，得到回归方程:y＝0.07573x+0.04149，标准曲线在测得的范围内0.4～10μg/mL吸光度与浓度之间具有良好的线性关系，相关系数R2＝0.99947.
载药方法采用溶液浸渍法：精密称取一定量的HCPT先将HCPT溶于无水乙醇配制0.2～1.2μg/mL的HCPT溶液，加入介孔碳载体NMCS和O-NMCS各20mg，将所得混合溶液避光条件下在37℃的水浴中振荡24h后进行离心分离，取上清液通过紫外吸收光谱在最大吸收波长385nm条件下进行检测，将载药体放入真空干燥于40℃条件烘干24h。使用NMCS和O-NMCS不同孔结构的介孔碳材料作为载体负载HCPT后分别标记为HCPT@NMCS和HCPT@O-NMCS。药物负载量按以下公式进行计算：
2.6羟基喜树碱的药物释放研究
采用动态透析法测定15mg原料药HCPT及相应载药材料HCPT@NMCS和HCPT@O-NMCS中药物的溶出，体外释放实验在含0.1％的Twen-80的磷酸盐缓冲溶液(PBS，pH7.4，pH5.0)37℃避光条件下进行测试(每个样品平行测试3份)，每份样品加入配置好的PBS缓冲溶液(pH＝7.4，pH5.0)放入透析袋(MWCO＝14000)，投入500mLpH值7.4和5.0的磷酸缓冲液中，在37℃的溶出仪中以100r/min的速率进行溶出，间隔1，2，4，6，8，10，12h时间定时取样4mL，并补充新鲜的等温、等体积磷酸缓冲液。取出透析液在2000r/min离心10min，取1mL上清液稀释20倍，用紫外分光光度法在385nm处测其吸光度值，根据标准曲线计算药物浓度，由以下公式计算羟基喜树碱的累积释放量。
V2为取样体积，ml；V1为介质体积，ml；Cn为第n次取样时羟基喜树碱的释放浓度，μg/ml；n为取样次数；W为羟基喜树碱在介孔碳材料中的含药量。
2.7结果与讨论
2.7.1介孔碳材料的结构特性
图9为样品NMCs，O-NMCs在2θ为5-80°之间的XRD谱图，结果显示介孔碳材料在2θ为23°都出现了较宽的馒头峰，为碳材料的无定型峰，表明碳材料具有无定型结构；氧化处理前样品NMCs在2θ为43°有较小的峰，表明碳材料具有少量石墨化的结构特征，但经过氧化处理后样品O-NMCs的100衍射峰消失了，说明经过氧化改性后的结构石墨化程度减少。由此可见，过硫酸铵对介孔碳材料的氧化改性对结构有一定的破坏。
图10a-d为样品NMCs(a,c)和O-NMCS(b,d)的TEM图，由图可见，壳聚糖基软模板法制备出的介孔碳及经过氧化处理的样品在不同倍率下观察均为球形结构，其粒径均在1μm以下，其中粒径200nm左右的介孔碳材料能高效地携带药物穿过细胞膜,进而发挥一些独特的治疗学功能。图10c、d指出所制备介孔碳的孔道清晰，为典型的蠕虫状结构，从图中可以看出通过APS氧化改性前后的介孔碳材料形貌和结构变化不明显。
图11是样品NMCs及O-NMCs的氮气吸附脱附等温线(a)和孔径分布曲线图(b)，相应的孔结构数据列于表1所示。如图11(a)所示，在相对压力P/P0≥0.4后，两个样品的N2吸附等温线都有滞后回环，说明这些材料均含有中孔。其中样品NMCS的滞后回环最大，相应的介孔孔容最大；样品O-NMCs的滞后回环最小，相应的介孔孔容最小。孔径分布图显示这些材料的孔径分布较窄，主要集中在2-3nm左右。在样品O-NMCs中的吸附曲线中，滞后环明显由减少，这说明经过氧化改性后对材料的介孔结构和孔容产生了影响。在图11(b)是由吸附支BJH得到的孔径分布曲线，由孔径分布图可看出，NMCs样品的孔径集中在4nm左右，O-NMCs样品的孔径集中在2nm左右，结果表明介孔碳经过APS氧化处理可能由于负载含氧基团的缘故使得介孔碳的孔径减少。由表4的BET测试结果表明，NMCs样品的比表面积为803.73m2/g，孔容为0.8714cm3/g，平均孔径为3.988nm。氧化改性处理后介孔碳O-NMCs的比表面积由803.73m2/g降至321.53m2/g，孔容由0.8714cm3/g降至0.635cm3/g.这说明介孔碳氧化改性处理后对介孔碳的微观结构有一定的破坏作用，经过氧化改性处理后的比表面积均有大幅度的减少，这是由于在氧化作用下介孔碳发生了少量的破坏，导致比表面积减少。
表4 NMCs和O-NMCs的孔结构参数
图12显示了改性前后的碳材料在500-2500cm-1范围内的Raman图。这些样品都有两个明显的特征峰，分别是位于1380cm-1的D峰和1601cm-1的G峰。其中D峰反应了碳材料中原子位移、无序碳、边缘缺陷和其它缺陷(sp3碳、悬浮碳和空位等)程度，G峰反应了sp 2碳的有序化程度。Zhu等采用D峰和G峰的强度比(即ID/IG)来反应碳材料的结晶度，并指出ID/IG值与其表面N含量顺序一致，较多的N含量使其ID/IG值较大，材料的结构缺陷较高。经计算可知，氧化改性前后的介孔碳材料NMCs和O-NMCs对应的I D/I G分别为0.811和0.752。很明显，经过氧化改性后的O-NMCs与NMCS碳材料相比，O-NMCs的ID/IG值较小。较小的ID/IG比值说明了O-NMCS有较高的石墨化程度和更少的结构缺陷，可能是因为氧化改性后负载羧基引起的。
2.7.2介孔碳材料的组成分析
XPS法用于研究NMCs和O-NMCs样品中的表面化学性质和分析其元素组成，并对杂原子进行了鉴定。表5为经XPS分析得到这两种介孔碳材料表面C、N、O的元素含量，表中同时也列出了利用元素分析仪测定得到碳材料表面C、N、H的元素含量。由表可见，XPS测定的元素含量和元素分析法测试的结果有一些差别，这主要是因为C、O和N元素的官能团分布不均匀和两种测量方法分析范围存在差异，XPS是一种表面分析技术，其穿透深度可达6nm左右，而元素分析法EA则是通过收集燃烧后的质量来测量样品的体积元素含量，但是两者测试结果具有较好的一致性，很显然，NMCS样品中主要是含C元素和少量的N和O元素，这表明了碳材料表面有较低浓度的缺陷，经过APS的湿法氧化处理后，介孔碳材料O-NMCS相对于NMCS样品表面的O含量极大程度的增加，这是由于经过APS氧化处理后增加了表面的含氧官能团，因而O-NMCS的含氧量大于NMCs的含氧量，但两种介孔碳材料表面N含量几乎一致。XPS的结果表明NMCs含91.66at.％的C和3.750at.％的O，APS湿法氧化处理后的O-NMCS含71.87at.％的C和23.26at.％的O，这意味着氧化处理后的介孔碳材料O-NMCS的含氧量增加了接近19.51at.％，使用APS的湿法氧化方法能将含氧官能团的数量增加到6.2倍。
表5 NMCs和O-NMCS介孔碳材料通过元素分析法和XPS测试的元素组成
图13为介孔碳材料改性前后NMCS和O-NMCS的XPS图。图13中a数据指出这改性前后的介孔碳均含有O、N和C三种元素，但是经过氧化改性处理后，介孔碳材料O-NMCS的C元素从91.66％减少到71.87％，O元素含量从3.75％增加到23.26％，氧含量的增加，表明了介孔碳材料经过硫酸铵的氧化后，样品中引入的功能基团绝大部分为含氧基团，但N元素的含量几乎没有发生变化。对C1s、N1s和O1s进行分峰拟合，数据如图13中b-g所示。由图可见，介孔碳材料NMCS中C1s可分成五个峰，对应的结合能分别在284.6eV、285.8eV、287.7eV、288.5eV、和289.3eV，分别对应于C＝C、C＝N、C＝O、C-N和O-C＝O，经过湿法氧化后，C1s谱中观察到一个宽大的谱峰(C＝O)峰，表明了更多的官能团存在于氧化处理后的O-NMCs碳材料中，这是因为介孔碳材料经过氧化改性后含氧基团增加的缘故。
由图13中c,f为制备的介孔碳材料NMCs中N1s谱图，对应的结合能分别在398.2eV、400.80eV、402.20eV、403.93和405.0eV，这些位置，归属于吡啶氮(Pyridinic nitrogen，N-6)、吡咯氮(Pyrrolic nitrogen,N-5)、季铵氮(Quater nary nitrogen,N-Q)、吡啶-N-氧化物(Pyridinic-N-oxide,N-X)和氮的氧化物(Nitrogen oxides，NOX)。其中，吡咯氮和季铵氮的峰面积较大，尤其是季铵氮。能谱峰面积越大，其含量也就越多。可见，N原位掺杂到介孔碳中，且主要以吡咯氮和季铵氮形式存在，但经过氧化改性处理后，吡啶氮的峰值大大减少，主要以吡咯氮和季铵氮的形式存在。
由图13中(d,g)分别为制备的NMCs及氧化改性后的介孔碳O-NMCs材料中的O1s谱图，NMCs分成了四个峰，对应的结合能分别在531.6eV、532.7eV、533.8eV和534.3eV的位置，分别对应于羧基COO-、C＝O、C-OH和吸附chemisorbed O。而氧化改性后的O-NMCs峰值为531.6eV和533.8eV对应的COO-、C-OH的峰值比NMCs的强很多，表明了更多的含氧基团的生成，羧基COO-、羟基C-OH基团可以有效的增加碳材料的亲水性和润湿性，进而有利于对药物进行负载和药物传输用途。
2.7.3介孔碳材料的润湿性能分析
为了研究氮掺杂介孔碳材料NMCs和氮氧共掺杂介孔碳材料O-NMCs的润湿性和亲水性，对这两个样品的亲水性测试通过接触角进行测定，图14表示水在NMCs和O-NMCs材料表面的随着接触时间变化的光学显微图。
图14是水滴在接触NMCs和O-NMCS的照片,软模板法制备出的介孔碳NMCs呈现疏水特性，水滴在其表面不铺展，水滴在其表面呈球状，静态接触角大于133.4°，经过氧化处理后的介孔碳材料O-NMCS则呈现出亲水特性，水滴在其表面铺展开来，静态接触角减小到58.2°。介孔碳材料展现出非常好的亲水性，而且还远低于酚醛树脂作为碳源制备的介孔碳材料129°的接触角。这是由于介孔碳材料表面引入大量的含氧官能团(比如羟基和羧基)可以增加介孔碳材料表面的亲水性，因此通过过硫酸铵氧化改性可以极大的提高介孔碳材料的润湿性能，从而有利于提高水溶液与材料的接触机会，更好地扩大介孔碳材料的应用范围。
2.7.4壳聚糖-F27二元体系软模板制备NMCs及氧化改性介孔碳材料O-NMCs对羟基喜树碱吸附和释放性能的研究
图15为二元体系氮掺杂介孔碳材料NMCs和氧化改性介孔碳材料O-NMCS对抗肿瘤药物HCPT的吸附性能曲线。由图可见，介孔碳材料对HCPT的吸附量随溶液中HCPT浓度的增加逐渐增大,这主要是因为HCPT在多孔材料内的吸附主要是基于浓度梯度原理进行扩散吸附的。HCPT浓度越高，浓度梯度推动力越强，进入到介孔碳表面吸附位点进行吸附富集的HCPT量也就越多，因此其吸附量也就越大。
采用Freundlich模型对图中实验数据进行拟合，数据列于表6所示。
Freundlich吸附公式为：
式中,q为平衡时吸附在单位质量碳材料孔道的HCPT的质量(mg.g-1),KF为Freundlich吸附平衡常数(mg.g-1)，c为吸附平衡时HCPT的浓度(mg.mL-1),n为与温度、体系有关的常数。
表6掺氮介孔碳材料NMCs吸附HCPT药物的Freundlich常数
由图15及表6数据可见，HCPT分子在碳材料孔道的吸附均遵循Freundlichr吸附规律，吸附常数K的值变化差异不显著，说明介孔碳材料对HCPT的亲和力类似。值得注意的是，NMCs和O-NMCs介孔碳材料对HCPT的吸附量分别为766.97mg·g-1和757.20mg·g-1(载药量43.40％)以上，远高于没有氮掺杂的三维大孔炭材料对HCPT的载药量(载药量24％)。低浓度时O-NMCs比NMCs的润湿性好，表面粗糙度较大，因而对HCPT的吸附量较大，随着浓度的增加，O-NMCs比NMCs介孔碳比表面积和孔容小，因而较高浓度时对HCPT的吸附量相对要小一些。
图16为羟基喜树碱以及NMCs@HCPT和O-NMCs@HCPT的X射线衍射图，原料药羟基喜树碱是高度结晶的，在2θ＝6.9°、9.0°、11.70°、13.86°、19.73°、25.65°、27.27°、27.91°和28.52°之间显示了许多尖锐的衍射峰，表明羟基喜树碱原料药以一个特定的结晶状态存在，而在载药后的NMCs@HCPT和O-NMCs@HCP样品中，均没有观察到这些衍射峰，这表明了在介孔碳载体中的孔隙通道或表面吸附的所有药物都处于非结晶状态，这与QinfuZhao文献报道一致,介孔碳的纳米孔道能使药物处于无定型和非晶状态，有利于提高药物的溶出速率。
图17a,b为负载于氮掺杂介孔碳材料NMCs@HCPT和O-NMCs@HCPT和原料药HCPT在磷酸盐缓冲溶液中(PBS，PH7.4和PH5.0)的体外药物释放行为曲线。由图17a可见，原料药在磷酸盐缓冲溶液PH＝7.4中1h的释放量仅为9.96％，12h后仅释放出22.7％。与之相比，将HCPT药物分子吸附到掺氮介孔碳材料NMCs和O-NMCs后再于磷酸盐缓冲溶液中进行释放，其释放速率明显提高。表现在1h时有47.44％和49.78％的药物从载药材料NMCs@HCPT和O-NMCs@HCPT中缓释出来，之后12h，药物释放量达到83.40％和81.11％。由图17b可见，原料药在磷酸盐缓冲溶液PH＝5.0的酸性条件下1h的释放量仅为8.44％，12h后仅释放出21.56％。与之相比，将HCPT药物分子吸附到掺氮介孔碳材料NMCs和O-NMCs后再于磷酸盐缓冲溶液PH＝5.0中进行释放，其释放速率同样的比原料药明显提高，但是和PH为7.4的中性环境比较，在酸性条件下释放时1h时有38.24％和35.04％的药物从载药材料NMCs和O-NMCs中缓释出来，之后12h，药物释放量分别达到74.78％和70.45％，本研究表明HCPT药物负载于介孔碳后在PH为5.0酸性环境比中性PH＝7.4的环境释放缓慢，说明HCPT从介孔碳材料的释放具有PH响应的研究比较有意义。而且，HCPT药物负载于介孔碳后，其释放速率与原料药相比得到显著的提高，这是由于介孔碳具有独特的纳米孔道结构，在一定程度上可抑制药物的结晶，使药物以微晶或非晶的状态吸附于其中，从而增大了药物溶解度及释放速率。此外，HCPT从介孔碳材料上的释放都显示了相似的释放规律，首先是快速释放，然后是缓慢释放。前者是由于物理吸附在介孔碳材料外表面和孔口处药物分子的快速释放，后者是吸附于介孔碳材料孔隙内HCPT药物分子的缓慢释放。开始阶段药物的快速释放有利于药物快速的达到其有效浓度，随后药物的缓慢释放有利于维持药物的有效浓度。
采用Retger-peppas动力学方程对图17中实验数据进行拟合，数据列于表7所示。
Q＝ktn
其中Q是HCPT药物的释放率，t是时间，k和n分别是释放速率常数和指数。
表7采用Retger-peppas动力学方程得到的拟合数据
由图及表可见，药物的释放速率与介孔碳材料的润湿性能有着紧密的联系，亲水性好的O-NMCs表现出最慢的释放速率(K值较小)，而亲水性较差的NMCs表现出比较快的释放速率。这可能是由于亲水性好的介孔碳材料O-NMCs比亲水性差的NMCs介孔碳材料有较多的活性位点因而对HCPT药物的相互作用力强，使得药物不容易从介孔碳材料脱离而扩散进入释放介质中。
羟基喜树碱药物在pH为5.0的酸性环境比pH值为7.4的中性环境的释放速率慢，可见，羟基喜树碱的释放速率具有PH依赖性，在pH值越低的环境释放越慢。由于肿瘤的细胞外组织和细胞内的溶酶体和核内体的微环境都是酸性的，因此，磷酸盐缓冲溶液pH＝5.0的酸性环境下HCPT的缓慢释放可实现长效抗肿瘤的目的。综上可见，介孔碳的含氧量越多，亲水性越好，氧化改性的介孔碳材料O-NMCs比未改性的NMCs对抗肿瘤药物HCPT的吸附量大；同时，较高的含氧量增加了对HCPT的吸附作用，降低了药物从介孔孔道内的释放速率。使得介孔碳的含氧量越多，亲水性越好，药物释放速率越慢，因此，可通过调节介孔碳材料的润湿性能(或含氧量)和pH值达到控制HCPT释放速率的目的。
2.8结论
本实验例以壳聚糖为碳和氮的前驱体，F127为结构导向剂，采用喷雾干燥法制备掺氮的介孔碳材料NMCs的方法，通过过硫酸铵进行氧化和制备了氧化改性介孔碳O-NMCS，并对改性前后介孔碳材料结构、组成、形貌、亲水性能以及对紫杉醇药物的吸附和释放性能做了较详尽的研究。得到如下结论：
(1)介孔碳上N主要以吡咯氮和吡啶氮形式存在，其含N含量在6.014％，O含量为3.750％，介孔碳的介孔孔径分布较窄，主要集中在3.988nm左右，经过氧化改性后，氮气吸附脱附测试研究表明改性后介孔碳比表面积和孔体积减少，N含量为5.026％，O含量为23.26％，氧主要是以羧基和羟基的形式存在，XPS分析测试研究表明介孔碳材料的表面增加了含氧官能团和含氮官能团，确定了含氧官能团的元素组成和分布，证明了氧化改性的成功性。分别对改性前后的样品进行润湿性能测试，润湿性能测试表明氮氧掺杂改性后O-NMCS的润湿性能提高了，与NMCS介孔碳材料相比，接触角从133.4°降低到58.2°，使得介孔碳材料由疏水性材料变为亲水性材料，氧化后的O-NMCs在水溶液中表现出良好的亲水性和分散性。
(2)利用壳聚糖基二元体系制备介孔碳材料NMCs和氧化改性的介孔碳材料O-NMCs进行负载难溶性药物羟基喜树碱的实验研究结果表明。实验中发现药物低浓度时由于O-NMCs较NMCs有更好的亲水性因此载药量更高，药物的浓度较高时NMCs比O-NMCs有更大的比表面积和孔容，因此对HCPT的负载量更高，分别为766.97mg g-1和757.20mg g-1。通过比较负载前后羟基喜树碱的释放能力，发现负载到介孔材料内的羟基喜树碱水溶性大大提高，原料药在PH＝7.4的中性环境中12h的释放率仅为22.7％，负载介孔碳材料后提高到83.40％以上，是因为羟基喜树碱载入介孔碳材料的介孔孔道中使得HCPT呈无定型态，降低结晶能，增加了药物的溶出速率和累积释放率，这有利于提高HCPT的生物利用度。介孔碳材料对HCPT的释放可以通过一个Retger-peppas方程进行表达。药物释放速率与介孔碳材料NMCs的亲水性及孔容和比表面积有着密切的关系，亲水性越好药物的释放率越慢，而且也和释放介质的PH值有关，羟基喜树碱药物在PH＝5.0的酸性环境中比PH＝7.4的中性环境中释放慢，具有PH刺激响应。因此，以二元体系制备的介孔碳材料NMCs及改性处理后的介孔碳O-NMCs有着非常好的介孔和纳米形态，介孔碳材料作为药物传输载体具有着较好的应用潜力。
当然，以上只是本发明的具体应用范例，本发明还有其他的实施方式，凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明所要求的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种壳聚糖-F27二元体系制备球形亲水纳米介孔碳材料的方法，其特征在于：以壳聚糖为新的碳源和氮源的前驱体、三嵌段两亲共聚物F127为软模板，采用喷雾干燥和直接碳化技术制备氮掺杂介孔碳纳米粒NMCS。
2.根据权利要求1所述的壳聚糖-F27二元体系制备球形亲水纳米介孔碳材料的方法，其特征在于包括如下步骤：将壳聚糖于40℃下溶于5％醋酸水溶液制备2％的壳聚糖溶液；分别取三嵌段共聚物F127于40℃条件下溶于100ml乙醇溶液，将该溶液加入至壳聚糖溶液中混合60min，室温下放置24h后，混和溶液采用喷雾干燥器进行干燥，于进风温度为170℃，进料流量为3.5ml/min条件下制备得到粉末样品，将喷雾干燥得到的粉末放入管式炉中在氮气条件下焙烧，焙烧条件为：室温下以升温速率为2℃/min到410℃保温2h，然后以升温速率为5℃/min升至900℃焙烧2h得到氮掺杂的介孔碳材料。
3.根据权利要求1所述的壳聚糖-F27二元体系制备球形亲水纳米介孔碳材料的方法，其特征在于：还包括将制备得到的氮掺杂的介孔碳材料改性的方法，该改性的方法是通过过硫酸铵APS将氮掺杂的介孔碳材料NMCS氧化改性制备得到氧化介孔碳O-NMCs。
4.根据权利要求4所述的壳聚糖-F27二元体系制备球形亲水纳米介孔碳材料的方法，其特征在于：还包括将制备得到的氧化介孔碳O-NMCs应用作为药物传输载体。
5.根据权利要求5所述的壳聚糖-F27二元体系制备球形亲水纳米介孔碳材料的方法，其特征在于：所述的药物包括羟基喜树碱。
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