CN111163797A - 组合物和由其制备的营养补剂 - Google Patents

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J·卢戈
Z·赛义德
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Abstract

本公开涉及营养补剂组合物，其包含与维生素A和/或一种或多种类胡萝卜素组合的未变性的或变性的II型胶原蛋白。不同的膳食或营养保健剂能够彼此协同起作用，以改善人或动物的保健和健康状况。与单独的II型胶原蛋白源、维生素A或其它类胡萝卜素相比，这种协同作用可能表现为起效更快，响应者数量增加，或功效更高，或其任意组合。该营养补剂可用于在人和动物群体中治疗因关节炎引起的关节疼痛或其它关节疾病，改善免疫健康、改善眼部健康和/或改善脑部健康，所述人和动物群体处于危险中并主动出现此类疾病。

Description

组合物和由其制备的营养补剂
相关申请
本申请基于并要求于2017年8月21日提交的美国临时专利申请顺序号62/547,951的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
背景
近年来，胶原蛋白在治疗各种病症中的应用已变得非常流行。胶原蛋白是一种可以在肌肉、骨骼、皮肤、血管和身体其它部位中发现的蛋白质。根据胶原蛋白的功能和形式的不同，存在多种不同类型的胶原蛋白。例如，I型胶原蛋白是最丰富的胶原蛋白，其由肌腱、韧带、器官和皮肤中发现的纤维构成。另一方面，II型胶原蛋白主要帮助建立软骨，这是一种主要的结构实体，其位于包含接合关节的那些骨的表面上。III型胶原蛋白是构成器官和皮肤的细胞外基质的主要组分。III型胶原蛋白还可以在心脏内形成血管和组织。
胶原蛋白可以在许多不同的产品中找到，包括美容霜和润肤露。胶原蛋白还存在于各种口服补剂中。例如，随着年龄的增长，体内胶原蛋白的生成趋于缓慢。因此，过去已经服用胶原蛋白补剂以通过改善皮肤和头发的健康来减少衰老的影响。
还发现胶原蛋白可有效治疗关节炎和其它关节疼痛。例如，美国专利9,066,926公开了一种通过向哺乳动物施用II型胶原蛋白来减轻哺乳动物的运动引起的关节疼痛的方法。该专利还公开了这种成分通过其起作用的作用机理：口腔耐受性。这种推定的机制需要刺激位于肠相关淋巴组织中的T调节细胞(Treg)，以特异性识别天然胶原蛋白上的抗原决定簇(表位)。一旦被诱导，则Treg离开肠道区域并迁移到关节空间，在那里它们刺激软骨细胞沉积新的II型胶原蛋白，由此增强了关节的结构完整性和柔韧性。已经发表其临床数据的一个这样的实例为膝盖。‘926专利通过引用并入本文。
已经提出了包含骨材料的各种其它补剂。已经提出了包含骨材料的各种其它补剂。例如，美国专利No.9,011,930涉及包含脱矿质骨基质的营养补剂，认为它们通过各种骨形态发生蛋白和其它促进骨形成和稳态的因子起作用。在这种情况下，认为主要作用方式通过刺激骨形成细胞而发生，正如该营养成分的商业文献所指出的，也称作
Figure BDA0002434875080000021
该补剂还可以包含维生素，并且用于维持或改善骨骼和软骨的状况。
除了治疗关节疼痛之外，还已知胶原蛋白可治疗肠漏综合征，即一种其中毒素能够通过消化道的病症。摄取胶原蛋白还可以加强新陈代谢、肌肉质量和能量输出，以及改善肝脏和心血管健康。
尽管胶原蛋白在施用于人或动物时可以提供各种优点，但是仍然需要一种组合物和方法，其可以提高胶原蛋白的有效性和/或与胶原蛋白结合起作用以提供协同作用、例如改善的功效或更快的起效。
概述
一般地，本公开涉及包含胶原蛋白源与维生素A、类胡萝卜素或其混合物的组合的组合物。本公开的组合物具有多种多样的应用和用途。例如，在一个实施方案中，本公开涉及营养补剂。例如，在一个实施方案中，本公开的营养补剂包含与维生素A、类胡萝卜素或其混合物组合的II型胶原蛋白。胶原蛋白源例如可以包括变性的胶原蛋白或未变性的胶原蛋白。在一个实施方案中，胶原蛋白源包括未变性的胶原蛋白，而另一实施方案包括水解的胶原蛋白。胶原蛋白可以从各种不同的来源、例如动物来源获得，并且可以作为动物部分提供，或者可以作为纯蛋白质或作为活性肽片段提供。当施用于人、动物或其它哺乳动物时，所得组合物可以具有许多不同的健康益处效果。例如，所述组合物非常适合于治疗或处置任何种类的关节疼痛、不适或受限的行为，以改善眼部健康、改善脑部健康和/或改善免疫健康。
除营养补剂外，本公开的组合物还可以用作药物组合物，以向人类或动物递送各种健康益处。例如，该药物组合物可以通过口服、皮下、局部、静脉内或通过任何其它适合的方法施用。
在本公开的又一个实施方案中，包含胶原蛋白源与维生素A、类胡萝卜素化合物或其混合物的组合物可以包含在局部用制剂中，所述局部用制剂应施用于皮肤。例如，局部用组合物可以是凝胶或霜剂的形式，并且可以包含多种不同的成分，这取决于最终用途。例如，局部用组合物可包含溶剂，表面活性剂，乳化剂，稠度因子，调理剂，润肤剂，皮肤护理成分，保湿剂，增稠剂，润滑剂等。可以将局部用组合物施用于使用者的皮肤以改善皮肤健康。或者，可以将所述组合物施加到皮肤上以吸收到体内，以提供一种或多种健康益处。
如上所述，本公开的组合物一般地包含与维生素A、类胡萝卜素或其混合物组合的胶原蛋白源。
例如，维生素A可以包括视黄醇、视黄醛、视黄酸或视黄酯。例如，视黄酯可以包括脂肪酸视黄酯，例如棕榈酸视黄酯。特别充分地适用于本公开的类胡萝卜素包括维生素A前体，例如β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、β-隐黄质(β-cryptoxanthine)或其混合物。非常适合在本公开中使用的其它类胡萝卜素包括玉米黄质(zeaxanthin)、番茄红素、藏花酸、叶黄素(lutein)或其混合物。
当组合物包含与维生素A组合的胶原蛋白、例如未变性的II型胶原蛋白时，对于添加的最低量的II型胶原蛋白源，所述胶原蛋白与维生素A之间的重量比可以为约10:1至约1:5，而对于添加的最高量的II型胶原蛋白源，所述胶原蛋白与维生素A之间的重量比可以为约5000:1至约100:1。当组合物包含未变性的胶原蛋白和类胡萝卜素时，对于添加的最低量的II型胶原蛋白源，所述胶原蛋白材料与类胡萝卜素之间的重量比可以为约2:1至约1:1,000；而对于添加的最高量的II型胶原蛋白源，胶原蛋白材料与类胡萝卜素之间的重量比可以为约2,000:1至约1:1。
当组合物包含与维生素A组合的胶原蛋白、例如水解的II型胶原蛋白时，对于添加的最低量的II型胶原蛋白源，所述胶原蛋白与维生素A之间的重量比可以为约10:1至约1:5，而对于添加的最高量的II型胶原蛋白源，所述胶原蛋白与维生素A之间的重量比可以为约150,000:1至约3,000:1。当组合物包含水解的胶原蛋白和类胡萝卜素时，对于添加的最低量的II型胶原蛋白源，所述胶原蛋白材料与类胡萝卜素之间的重量比可以为约2:1至约1:1,000，而对于添加的最高量的II型胶原蛋白源，所述胶原蛋白材料与类胡萝卜素之间的重量比可以为约30,000:1至约15:1。
在一个实施方案中，所述组合物可以是单独剂量容器(dosage vessel)形式的营养补剂。每个剂量容器可以由口服可接受的组合物制成。例如，剂量容器可以包括胶囊剂、片剂、散剂等。或者，营养补剂可以是糖浆剂或液体混悬剂的形式。或者，本实施方案的组合物可以以食品或饮料形式施用。
当为单独剂量容器形式时，每个剂量容器可以包含约1mg至约2000mg，例如约1mg至约1000mg，例如约1mg至约200mg，例如约20mg至约100mg的量的II型胶原蛋白。当存在维生素A时，维生素A可以以约100微克至约5000微克的量存在于每个剂量容器中。另一方面，当剂量容器包含类胡萝卜素时，每个剂量容器可以包含约0.5mg至约500mg，例如约1mg至约150mg的量的类胡萝卜素。
本公开还涉及用于治疗或处置各种疾病的方法。例如，在一个实施方案中，本公开还涉及用于治疗或处置个体中关节疼痛、关节不适或关节柔韧性受限的方法，所述个体是未患病(“健康受试者”)，且其症状归因于参与正常的日常活动，所述活动包括但不限于剧烈运动，步行，跑步等。在另一个实施方案中，如上所述，本公开还涉及用于治疗人和其它哺乳动物中由于疾病(包括关节炎)引起的关节疾病的方法。所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的组合物或补剂。在一个实施方案中，所述组合物包含与维生素A、类胡萝卜素或其混合物组合的未变性的II型胶原蛋白。可以将可以呈口服剂量容器形式的组合物以足以减轻关节疼痛的量施用于哺乳动物。
本公开还涉及用于改善眼部健康的方法。所述方法包括向哺乳动物施用如上所述的包含与维生素A、类胡萝卜素或其混合物组合的未变性的II型胶原蛋白的组合物或补剂的步骤。将组合物以足以改善哺乳动物的眼部健康的治疗有效量施用于哺乳动物。
本公开还涉及用于改善脑部健康的方法。所述方法包括向哺乳动物施用如上所述的包含与维生素A、类胡萝卜素或其混合物组合的未变性的II型胶原蛋白的组合物或补剂的步骤。以足以改善哺乳动物的脑部健康的治疗有效量向哺乳动物施用所述组合物。所述组合物提供的脑部/认知健康益处可以根据特定的应用和期望的结果的不同而变化。例如，所述组合物可以改善记忆、言语流利度和/或各种其它认知功能。
定义
相对于上述组合物而言，本文所用的术语“治疗有效量”是指，对于将该组合物(包含与维生素A、类胡萝卜素或其混合物组合的胶原蛋白源)施用或递送给需要这种治疗的受试者而言，提供特定的药理或营养反应的组合物的剂量或量。需要强调的是，如本文所述，在特定情况下向特定受试者施用的“治疗有效量”并非始终有效地治疗疾病或者另外改善健康，即使这些剂量被本领域技术人员视为“治疗有效量”。实际上，特定受试者可能对“治疗有效量”是“难治疗的”。例如，难治疗的受试者可能具有较低的生物利用度，从而无法获得临床疗效。应当进一步理解，在特定情况下，所述组合物或补剂可以作为口服剂量或参考可以在血液中测量的成分水平来确定。在另外的实施方案中，当组合物包含在局部用制剂中时，剂量可以以施加在皮肤上的量来测定。
如本文所用，术语“递送”或“施用”是指用于向医学界作为标准并由法律规定所接受的受试者提供组合物或营养保健品(nutraceutical)的任何途径。例如，本发明关注包括口服摄取以及任何其它适合的递送途径的递送或施用途径，所述途径包括、但不限于经皮，静脉内，腹膜内，肌内，局部或皮下。
术语“包封”、“包封的”或“封装”是指被保护材料完全包围的任何化合物。例如，在微流化过程中，化合物可以被纳米乳液颗粒形成群体而包封。
术语“营养保健品”是指添加到膳食来源(即，例如，强化食品或饮食补剂)中的任何化合物，它们除其基本营养价值之外还提供健康或医学益处。
下面更详细地讨论本公开的其它特征和方面。
详细描述
本领域的普通技术人员将理解，本讨论仅是示例性实施方案的描述，并且并不预期限制本公开的更广泛的方面。
一般地，本公开涉及用于人和动物的组合物，例如营养补剂、药物或食品制剂或局部用组合物，它们可以用作每日补剂或可以用于治疗特定疾病。特别有利的是，可以配制该组合物以治疗或改善体内许多不同器官系统的健康。实际上，本公开的组合物可以同时提供多种健康益处。
在一个实施方案中，例如，可以将本公开的组合物特别配制以改善关节健康。例如，该组合物可用于治疗关节炎或非关节炎性关节疼痛、关节不适或关节缺乏柔韧性。本公开内容的组合物还可用于改善眼部健康和治疗各种眼部疾病。此外，本公开的组合物可以改善免疫健康或脑部健康。
一般地，本公开的组合物包含与另一种膳食或营养保健剂(nutraceuticalagent)组合的胶原蛋白，例如变性的或水解的或未变性的II型胶原蛋白，在一个实施方案中，所述另一种膳食或营养保健剂可以与所述胶原蛋白协同起作用。例如，在一个实施方案中，所述膳食或营养保健剂可以增加胶原蛋白的功效。另外或可替代地，胶原蛋白与膳食或营养保健剂或成分的组合可以提供用于治疗一种以上疾病、或者另外改善体内多个器官系统的健康的平台。
在一个实施方案中，例如，II型胶原与维生素A、类胡萝卜素组合，或者可以与维生素A和类胡萝卜素二者组合。根据本公开配制的组合物或营养补剂可以口服形式施用。其它肠内施用方式也是可能的。在一个实施方案中，将营养补剂形成剂量容器，例如可以口服摄取的片剂或胶囊剂。此外，可以将营养补剂掺入饮料、食品和膳食补剂中。例如，可以将营养补剂制成胶囊剂，片剂，粘性咀嚼物，食用膜剂，锭剂，散剂(powder)，液体混悬剂，糖浆剂等形式。在一个实施方案中，营养补剂在形成胶囊剂或片剂时被保护性材料包封。或者，该组合物可以通过皮下、静脉内施用或可以通过局部施用于使用者的皮肤。
为了治疗或处置特定病症，可以定期服用所述组合物(每日一次或每周一次)或可以将其服用短暂时间期限。如上所述，所述组合物包含胶原蛋白，特别是II型胶原蛋白，例如未变性的II型胶原蛋白。用于本公开的II型胶原蛋白可以从任何适合的来源获得。例如，胶原蛋白可以来源于多种哺乳动物来源，禽类来源或可获自多种鱼类或其组合物。例如，胶原蛋白可以从鲑鱼，鲨鱼，家禽，猪，蛋壳，火鸡软骨，牛软骨等中获得。在一个实施方案中，例如，II型胶原蛋白可以如Schilling的美国专利No.7,083,820中公开的那样获得，该专利以引用方式并入本文。例如，未变性的II型胶原蛋白可以作为
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购自InterHealthNutraceuticals。
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是一种天然成分，其包含糖基化的未变性的II型胶原蛋白。胶原蛋白源还可包括水解的胶原蛋白。胶原蛋白源还可以包括纯蛋白质或活性蛋白质片段。在一个实施方案中，胶原蛋白源可以不含任何骨骼或骨骼材料。在其它实施方案中，胶原蛋白源可以不含任何转化生长因子(TGF)、骨形态发生蛋白(BMP)或它们两者。在又一个实施方案中，胶原蛋白源包括II型胶原蛋白并且完全不含任何I型胶原蛋白。
在制备用于口服施用的动物组织中，在一个实施方案中，可以首先将包含II型胶原蛋白的组织剖离，使其与周围组织分开，然后切成小块，或者另外将其粉碎成颗粒。可以通过不对组织中的II型胶原蛋白的主要部分的结构产生影响或不使其变性的方式对颗粒状或磨碎的软骨进行灭菌，并形成包含治疗有效水平的未变性II型胶原蛋白的剂量，所述水平为通常为剂量中至少约0.01克且优选约0.02至约0.5克动物组织的量。作为天然产品，预计样品之间会有一些差异。这些差异可以通过在粉碎后共混来最小化。可以通过允许测量未变性的II型胶原蛋白和其它成分的量的分析技术来辅助共混。
这些测量值将允许共混批次以获得均匀性，并且在某些情况下，通过经混合来自不同来源的软骨增加某些抗原表位来改变功效。最佳剂量可变。
根据本公开，II型胶原与维生素A、类胡萝卜素或其混合物组合。维生素A是指一组包括各种类视黄醇(retinoids)的有机化合物。例如，维生素A包括视黄醇，其也称为维生素A1。其它维生素A化合物包括所有不同形式的视黄酸，例如维甲酸，其也称为全反式视黄酸。其它维生素A化合物包括视黄醛和视黄酯。视黄酯包括视黄基的脂肪酸酯。例如，一个实例为棕榈酸视黄酯。另一种维生素A化合物是乙酸视黄酯。乙酸视黄酯和棕榈酸视黄酯典型地称作维生素A的维生素原，并在小肠中转化为视黄醇。
动物和人中的维生素A摄取可以改善免疫健康，视觉健康，生殖健康，脑部和认知健康，并改善细胞通讯。在改善免疫健康中，认为视黄酸调节树突细胞分化、迁移和抗原呈递能力，特别是在肠道相关的淋巴组织中。视黄酸还可以通过与TGF-β一起起作用以促进从原始T细胞的Treg细胞诱导来维持稳态。视黄酸在维持粘膜完整性中也很重要。
或者，或除维生素A外，本公开的组合物可以包含一种或多种类胡萝卜素(与上述维生素A种类分开)。已知某些类胡萝卜素是有效的抗氧化剂，其可以保护生物体免受由活性氧物质例如自由基等引起的不利影响。摄入类胡萝卜素还可以降低慢性疾病，例如心脏病和各种癌症的机会。认为在营养补剂中包含类胡萝卜素可以改善人或动物的免疫系统。某些类胡萝卜素，例如叶黄素和玉米黄质也可以提供脑部和认知健康益处。例如，类胡萝卜素可以改善记忆力，改善言语流利度，或者另外对认知功能具有有益作用。特别有利的是，认为类胡萝卜素可以与II型胶原蛋白一起有效地起作用以增加整个组合物的有效性。
类胡萝卜素化合物是一类含有长多烯链的四萜类化合物。类胡萝卜素包括叶黄素类(xanthophylls)例如叶黄素和玉米黄质，和胡萝卜素例如β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、ζ-胡萝卜素，和番茄红素和相关分子，包括1-HO-3’,4’-二脱氢番茄红素，3,1’-(HO)2-γ-胡萝卜素，1,1’-(HO)2-3,4,3’,4’-四脱氢番茄红素，1,1’-(HO)2-3,4-二脱氢番茄红素。
可如本文所述使用的其它适合的类胡萝卜素化合物包括烃，例如十氢番茄红素(7,8,11,12,15,7’,8’,11’,12’,15’-十氢-γ,γ-胡萝卜素)、六氢番茄红素(phytofluene)、六氢番茄红素(hexahydrolycopene)(15-顺式-7,8,11,12,7’,8’-六氢-γ,γ-胡萝卜素)、圆酵母素(torulene)(3’,4’-二脱氢-β,γ-胡萝卜素)和α-玉米胡萝卜素(zeacarotene)(7’,8’-二氢-ε,γ-胡萝卜素)；醇，例如别藻黄素(alloxanthin)、梳黄质(cynthiaxanthin)、蛤黄质(pectenoxanthin)、茜草黄质(cryptomonaxanthin)((3r,3’r)-7,8,7’,8’-四脱氢-β,β-胡萝卜素-3,3’-二醇)、甲壳黄素(crustaxanthin)(β,-胡萝卜素-3,4,3’,4’-四醇(tetrol))、尬赞黄素(gazaniaxanthin)((3r)-5’-顺式-β,γ-胡萝卜素-3-醇)、oh-绿菌烯(oh-chlorobactene)(1’,2’-二氢-f,γ-胡萝卜素-1’-醇)、绿藻黄素(loroxanthin)(β,ε-胡萝卜素-3,19,3’-三醇)、番茄黄素(lycoxanthin)(γ,γ-胡萝卜素-16-醇)、紫菌红素乙(rhodopin)(1,2-二氢-γ,γ-胡萝卜素-1-醇)、玫红品醇(rhodopinol)(aka warmingol；13-顺式-1,2-二氢-γ,γ-胡萝卜素-1,20-二醇)、腐菌黄素(saproxanthin)(3’,4’-二脱氢-1’,2’-二氢-β,γ-胡萝卜素-3,1’-二醇)和玉米黄质；糖苷，例如颠藻黄素(oscillaxanthin)(2,2’-双(β-l-吡喃鼠李糖基氧基)-3,4,3’,4’-四脱氢-1,2,1’,2’-四氢-γ,γ-胡萝卜素-1,1’-二醇)和草分枝杆菌叶黄素(phleixanthophyll)(1’-(β-d-吡喃葡糖基氧基)-3’,4’-二脱氢-1’,2’-二氢-β,γ-胡萝卜素-2’-醇)；醚，例如紫菌红醇(rhodovibrin)(1’-甲氧基-3’,4’-二脱氢-1,2,1’,2’-四氢-γ,γ-胡萝卜素-1-醇)和球形烯(spheroidene)(1-甲氧基-3,4-二脱氢-1,2,7’,8’-四氢-γ,γ-胡萝卜素)，环氧化物，例如硅甲藻黄素(diadinoxanthin)(5,6-环氧-7’,8’-二脱氢-5,6-二氢-胡萝卜素-3,3-二醇)、黄黄素(luteoxanthin)(5,6:5’,8’-二环氧-5,6,5’,8’-四氢-β,β-胡萝卜素-3,3’-二醇)、玉米黄呋喃素(mutatoxanthin)、柠黄质(citroxanthin)、玉米黄质(呋喃氧化物(furanoxide)5,8-环氧-5,8-二氢-β,β-胡萝卜素-3,3’-二醇)、新色素(neochrome)(5’,8’-环氧-6,7-二脱氢-5,6,5’,8’-四氢-β,β-胡萝卜素-3,5,3’-三醇)、铃兰色素(foliachrome)、金莲花色素(trollichrome)和无隔藻黄素(vaucheriaxanthin)(5’,6’-环氧-6,7-二脱氢-5,6,5’,6’-四氢-β,β-胡萝卜素-3,5,19,3’-四醇)；醛，例如玫红品醛(rhodopinal)、瓦明醛(wamingone)(13-顺式-1-羟基-1,2-二氢-γ,γ-胡萝卜素-20-醛)、圆酵母红素醛(torularhodinaldehyde)(3’,4’-二脱氢-β,γ-胡萝卜素-16’-醛)；酸和酸的酯，例如红酵母红素(torularhodin)(3’,4’-二脱氢-β,γ-胡萝卜素-16’-酸)和红酵母红素甲酯(3’,4’-二脱氢-β,γ-胡萝卜素-16’-酸甲酯)；酮，例如虾青素(astaxanthin)、斑蝥黄(canthaxanthin)(aka束丝藻黄素(akaaphanicin))、斑蝥黄素(chlorellaxanthin)(β,β-胡萝卜素-4,4’-二酮)、辣椒红素(capsanthin)((3r,3's,5’r)-3,3’-二羟基-β,κ-胡萝卜素-6’-酮)、辣椒玉红素(capsorubin)((3s,5r,3's,5’r)-3,3’-二羟基-κ,κ-胡萝卜素-6,6’-二酮)、隐辣椒质(cryptocapsin)((3’r,5’r)-3’-羟基-β,κ-胡萝卜素-6’-酮)、2,2’-二酮基螺菌黄素(2,2’-diketospirilloxanthin)(1,1’-二甲氧基-3,4,3’,4’-四脱氢-1,2,1’,2’-四氢-γ,γ-胡萝卜素-2,2’-二酮)、屈曲黄素(flexixanthin)(3,1’-二羟基-3’,4’-二脱氢-1’,2’-二氢-β,γ-胡萝卜素-4-酮)、3-oh-斑蝥黄(aka adonirubin；aka芬尼黄质(akaphoenicoxanthin)；3-羟基-β,β-胡萝卜素-4,4’-二酮)、羟基球形烯酮(hydroxyspheriodenone)(1’-羟基-1-甲氧基-3,4-二脱氢-1,2,1’,2’,7’,8’-六氢-γ,γ-胡萝卜素-2-酮)、奥克酮(okenone)(1’-甲氧基-1’,2’-二氢-c,γ-胡萝卜素-4’-酮)、扇贝醇酮(pectenolone)(3,3’-二羟基-7’,8’-二脱氢-β,β-胡萝卜素-4-酮)、脱氢金盏花红素(phoeniconone)(aka dehydroadonirubin；3-羟基-2,3-二脱氢-β,β-胡萝卜素-4,4’-二酮)、phoenicopterone(β,ε-胡萝卜素-4-酮)、玉红黄素酮(rubixanthone)(3-羟基-β,γ-胡萝卜素-4’-酮)、管藻黄质(siphonaxanthin)(3,19,3’-三羟基-7,8-二氢-β,ε-胡萝卜素-8-酮)；醇的酯，例如虾红素(astacein)(3,3’-双棕榈酰氧基-2,3,2’,3’-四脱氢-β,β-胡萝卜素-4,4’-二酮或二棕榈酸3,3’-二羟基-2,3,2’,3’-四脱氢-β,β-胡萝卜素-4,4’-二酮酯)、褐藻素(fucoxanthin)(3’-乙酰氧基-5,6-环氧-3,5’-二羟基-6’,7’-二脱氢-5,6,7,8,5’,6’-六氢-β,β-胡萝卜素-8-酮)、异褐藻素(isofucoxanthin)(3’-乙酰氧基-3,5,5’-三羟基-6’,7’-二脱氢-5,8,5’,6’-四氢-β,β-胡萝卜素-8-酮)、酸浆果红素(physalien)、玉米黄质二棕榈酸酯((3r,3’r)-3,3’-双棕榈酰氧基-β,β-胡萝卜素或二棕榈酸(3r,3’r)-β,β-胡萝卜素-3,3’-二醇酯)和管藻素(siphonein)(3,3’-二羟基-19-月桂酰氧基-7,8-二氢-β,ε-胡萝卜素-8-酮或19-月桂酸3,19,3’-三羟基-7,8-二氢-β,ε-胡萝卜素-8-酮酯)；阿朴类胡萝卜素，例如β-阿朴-2’-胡萝卜素醛(3’,4’-二脱氢-2’-阿朴-b-胡萝卜素-2’-醛)、阿朴-2-番茄红素醛、阿朴-6’-番茄红素醛(6’-阿朴-y-胡萝卜素-6’-醛)、玄参红酸醛(azafrinaldehyde)(5,6-二羟基-5,6-二氢-10’-阿朴-β-胡萝卜素-10’-醛)、胭脂树橙(bixin)(6’-甲基氢9’-顺式-6,6’-二阿朴胡萝卜素-6,6’-二酸酯)、枳橙黄素(citranaxanthin)(5’,6’-二氢-5’-阿朴-β-胡萝卜素-6’-酮或5’,6’-二氢-5’-阿朴-18’-去甲-β-胡萝卜素-6’-酮或6’-甲基-6’-阿朴-β-胡萝卜素-6’-酮)、藏花酸(8,8’-二阿朴-8,8’-胡萝卜素二酸)、藏花酸半醛(crocetinsemialdehyde)(8’-氧代-8,8’-二阿朴-8-类胡萝卜素酸)、藏花素(crocin)(8,8’-二阿朴-8,8’-胡萝卜素二酸二龙胆二糖酯)、霍普斯金叶黄素(hopkinsiaxanthin)(3-羟基-7,8-二脱氢-7’,8’-二氢-7’-阿朴-b-胡萝卜素-4,8’-二酮或3-羟基-8’-甲基-7,8-二脱氢-8’-阿朴-b-胡萝卜素-4,8’-二酮)、阿朴-6’-番茄红素甲酯(methyl apo-6’-lycopenoate)(6’-阿朴-y-胡萝卜素-6’-酸甲酯)、C31-丙二烯阿朴-类胡萝卜素(paracentrone)(3,5-二羟基-6,7-二脱氢-5,6,7’,8’-四氢-7’-阿朴-b-胡萝卜素-8’-酮或3,5-二羟基-8’-甲基-6,7-二脱氢-5,6-二氢-8’-阿朴-b-胡萝卜素-8’-酮)和辛塔叶黄素(sintaxanthin)(7’,8’-二氢-7’-阿朴-b-胡萝卜素-8’-酮或8’-甲基-8’-阿朴-b-胡萝卜素-8’-酮)；去甲和裂环类胡萝卜素，例如珊瑚红素(actinioerythrin)(3,3’-双酰氧基-2,2’-二去甲-b,b-胡萝卜素-4,4’-二酮)、β-胡萝卜素酮(β-carotenone)(5,6:5’,6’-二裂环-b,b-胡萝卜素-5,6,5’,6’-四酮)、多甲藻素(peridinin)(3’-乙酰氧基-5,6-环氧-3,5’-二羟基-6’,7’-二脱氢-5,6,5’,6’-四氢-12’,13’,20’-三去甲-b,b-胡萝卜素-19,11-交酯)、皮洛苍耳素醇(pyrrhoxanthininol)(5,6-环氧-3,3’-二羟基-7’,8’-二脱氢-5,6-二氢-12’,13’,20’-三去甲-b,b-胡萝卜素-19,11-交酯)、半-α-胡萝卜素酮(semi-α-carotenone)(5,6-裂环-b,e-胡萝卜素-5,6-二酮)、半-β-胡萝卜素酮(semi-β-carotenone)(5,6-裂环-b,b-胡萝卜素-5,6-二酮或5’,6’-裂环-b,b-胡萝卜素-5’,6’-二酮)和臭橘黄素(triphasiaxanthin)(3-羟基半-b-胡萝卜素酮3’-羟基-5,6-裂环-b,b-胡萝卜素-5,6-二酮或3-羟基-5’,6’-裂环-b,b-胡萝卜素-5’,6’-二酮)；退类胡萝卜素和退阿朴类胡萝卜素，例如花菱草类黄素(eschscholtzxanthin)(4’,5’-二脱氢-4,5’-退-b,b-胡萝卜素-3,3’-二醇)、花菱草类黄素酮(eschscholtzxanthone)(3’-羟基-4’,5’-二脱氢-4,5’-退-b,b-胡萝卜素-3-酮)、紫杉紫素(rhodoxanthin)(4’,5’-二脱氢-4,5’-退-b,b-胡萝卜素-3,3’-二酮)和福橘黄素(tangeraxanthin)(3-羟基-5’-甲基-4,5’-退-5’-阿朴-b-胡萝卜素-5’-酮或3-羟基-4,5’-退-5’-阿朴-b-胡萝卜素-5’-酮)；和高级类胡萝卜素，例如壬异戊二烯黄素(nonaprenoxanthin)(2-(4-羟基-3-甲基-2-丁烯基)-7’,8’,11’,12’-四氢-e,y-胡萝卜素)、癸异戊二烯黄素(decaprenoxanthin)(2,2’-双(4-羟基-3-甲基-2-丁烯基)-e,e-胡萝卜素)，c.p.450(2-[4-羟基-3-(羟基甲基)-2-丁烯基]-2’-(3-甲基-2-丁烯基)-b,b-胡萝卜素)，c.p.473(2’-(4-羟基-3-甲基-2-丁烯基)-2-(3-甲基-2-丁烯基)-3’,4’-二脱氢-1’,2’-二氢-b,y-胡萝卜素-1’-醇)和菌红素(bacterioruberin)(2,2’-双(3-羟基-3-甲基丁基)-3,4,3’,4’-四脱氢-1,2,1’,2’-四氢-y,y-胡萝卜素-1,1’-二醇)。
如本文所述使用的类胡萝卜素化合物可以是天然的，即得自天然来源，例如，从植物中提取，例如番茄，甜瓜或万寿菊等。多种从植物中提取、浓缩和/或纯化方法纯化类胡萝卜素的方法是本领域已知的。例如，可以采用使用乙醇，DMSO，乙酸乙酯，己烷，丙酮，大豆油或其它植物油或非植物油的溶剂提取。可以分离出类胡萝卜素化合物，其不含或基本上不含在其天然来源或环境中发现的其它分子。这种提取和纯化方法的应用是本领域技术人员已知的。
如本文所述使用的类胡萝卜素化合物可以是合成的，即通过人工方式例如通过化学合成或发酵产生的。用于化学合成类胡萝卜素的多种方法是本领域已知的。
在一个实施方案中，包括在组合物、例如营养补剂中的类胡萝卜素包括在体内代谢为维生素A、例如视黄醛、视黄醇或视黄酸的类胡萝卜素。这样的类胡萝卜素可以被视为维生素A前体。这种类胡萝卜素的实例包括β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、γ-胡萝卜素和β-隐黄质。
在一个可替代的实施方案中，组合物中包含的类胡萝卜素可以包括具有抗氧化活性的类胡萝卜素。这样的类胡萝卜素包括叶黄素，玉米黄质，番茄红素，藏花酸等。已经发现上述类胡萝卜素、尤其是叶黄素与II型胶原蛋白很好地匹配。例如，II型胶原蛋白可影响T-reg细胞产生抗炎细胞因子，这些细胞因子将软骨细胞的生理学从基质蛋白分解转化为基质蛋白的产生和沉积。另一方面，各种类胡萝卜素、例如叶黄素是强有力的抗氧化剂。叶黄素可以激活Nrf2途径，从而提供细胞保护活性并减少炎症。对于叶黄素而言，已经表明它可以减轻原代软骨细胞中碘乙酸一钠(MIA)诱导的氧化应激，并缓解大鼠中MIA诱导的OA症状。按照这种方式，类胡萝卜素可以与营养补剂中的II型胶原协同作用，以提供总体上更好的功效。例如，在一个实施方案中，认为II型胶原蛋白与具有抗氧化活性的类胡萝卜素的组合可提供总体上更好的组合物，其用于治疗由于参与正常、日常活动或因关节炎而引起的关节疼痛。
如本文所用，类胡萝卜素还包括在体内由于代谢过程等释放类胡萝卜素的类胡萝卜素前体。例如，在一个实施方案中，类胡萝卜素可以包括导致上述任何类胡萝卜素，例如具有抗氧化活性的类胡萝卜素的合成的前体或化合物。例如，在一个实施方案中，类胡萝卜素可包括一种一旦被摄入或以其它方式引入患者体内即可转化为番茄红素的前体。在其它实施方案中，类胡萝卜素可包括产生下游代谢中间体的前体，例如β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、β-隐黄质、玉米黄质、藏花酸、叶黄素或其混合物。
在任何给定时间所消耗的剂量中，II型胶原蛋白的量和维生素A和/或一种或多种类胡萝卜素的量将根据消耗的目的、症状的严重性以及待治疗的受试者(人或动物)的状况、年龄、体重、医学史和一般身体特征的不同而改变。因此，剂量、频率和施用剂量的时间期限可以广泛地变化。本公开的营养补剂可以与其它易消化成分例如以水分散体例如牛奶的形式组合，或与其它富含蛋白质的物质、糖和淀粉组合。在一个实施方案中，营养补剂可以以直接以粉碎固体的形式施用，也可以以包封的粉碎固体的形式施用，例如压制和制成药丸，以及以带有或不带有其它易消化组合物(例如食品)的浆液形式施用。
在一个实施方案中，当营养补剂包含与维生素A组合的未变性的II型胶原蛋白时，所述II型胶原蛋白与维生素A之间的重量比通常可以为约100:1至约20:1。例如，所述胶原蛋白与维生素A之间的重量比可以为约80:1至约30:1，例如约60:1至约35:1。
另一方面，当未变性的II型胶原蛋白与类胡萝卜素组合时，所述II型胶原蛋白与类胡萝卜素之间的重量比通常可以为约40:1至约1:10，例如约20:1至约1:4。在一个实施方案中，所述胶原蛋白与类胡萝卜素、例如β-胡萝卜素或叶黄素之间的重量比可以为约15:1至约1:4。
在一个实施方案中，当营养补剂包含与维生素A组合的水解的II型胶原蛋白时，所述II型胶原蛋白与维生素A之间的重量比通常可以为约150,000:1至约3,000:1。例如，所述胶原蛋白与维生素A之间的重量比可以为约80:1至约30:1，例如约60:1至约35:1。
另一方面，当水解的II型胶原蛋白与类胡萝卜素组合时，所述胶原蛋白与类胡萝卜素之间的重量比通常可以为约15,000:1至约37.5:1，例如约20:1至约1:4。在一个实施方案中，所述胶原蛋白与类胡萝卜素、例如β-胡萝卜素或叶黄素之间的重量比可以为约15:1至约1:4。
在一个实施方案中，本公开的组合物或营养补剂形成为预期由人或动物口服摄取的单独剂量容器。例如，所述剂量容器可以包括片剂、胶囊剂或其它递送媒介物。在一个实施方案中，未变性的II型胶原蛋白通常可以以约1毫克至约5000毫克的量存在于每个剂量容器中。例如，II型胶原蛋白可以以高于约5毫克的量，例如高于约10毫克的量，例如高于约15毫克的量，例如高于约20毫克的量，例如高于约25毫克的量，例如高于约30毫克的量存在于每个剂量容器中。存在于每个剂量容器中的II型胶原蛋白的量通常可以低于约1000毫克，例如低于约900毫克，例如低于约800毫克，例如低于约700毫克，例如低于约600毫克，例如低于约500毫克，例如低于约400毫克，例如低于约300毫克，例如低于约200毫克，例如低于约100毫克，例如低于约80毫克，例如低于约70毫克，例如低于约60毫克。
在一个实施方案中，将本公开的组合物或营养补剂形成为预期由人或动物口服摄取的单独剂量容器。例如，该剂量容器可以包括片剂、胶囊剂或其它递送媒介物。在一个实施方案中，II型胶原蛋白被变性或水解，并且其可以以约1毫克至约15,000毫克的量存在于每个剂量容器中。例如，II型胶原蛋白可以以高于约5毫克的量，例如高于约10毫克的量，例如高于约15毫克的量，例如高于约20毫克的量，例如高于约25毫克的量，例如高于约30毫克的量存在于每个剂量容器中。II型胶原蛋白通常可以以低于约15,000毫克的量，例如低于约14,000毫克，例如低于约13,000毫克，例如低于约12,000毫克，例如低于约11,000毫克，例如低于约10,000毫克，例如低于约9,000毫克，例如低于约8,000毫克，例如低于约7000毫克，例如低于约6,000毫克，例如低于约5,000毫克，例如低于约4,000毫克，例如低于约3,000毫克，例如低于约2,000毫克，例如低于约1000毫克，例如低于约900毫克，例如低于约800毫克，例如低于约700毫克，例如低于约600毫克，例如低于约500毫克，例如低于约400毫克，例如低于约300毫克，例如低于约200毫克，例如低于约100毫克，例如低于约50毫克存在于每个剂量容器中。
当II型胶原蛋白与维生素A、例如视黄醇或其酯化形式组合时，维生素A可以以高于约100微克的量，例如高于约200微克，例如高于约300微克，例如高于约400微克，例如高于约500微克，例如高于约600微克，例如高于约700微克存在于每个剂量容器中。维生素A可以以低于约5000微克的量，例如低于约3000微克，例如低于约2000微克，例如低于约1000微克，例如低于约900微克存在于每个剂量容器中。
当II型胶原蛋白与类胡萝卜素组合时，类胡萝卜素可以以通常高于约0.1毫克，例如高于约0.5毫克，例如高于约1毫克，例如高于约2毫克，例如高于约2.5毫克，例如高于约5毫克，例如高于约10毫克，例如高于约15毫克，例如高于约20毫克，例如高于约25毫克，例如高于约30毫克，例如高于约35毫克，例如高于约40毫克的量存在于剂量容器中。类胡萝卜素通常以低于约5000毫克，例如低于约3000毫克，例如低于约1000毫克，例如低于约800毫克，例如低于约600毫克，例如低于约400毫克，例如低于约200毫克，例如低于约100毫克，例如低于约90毫克，例如低于约80毫克，例如低于约70毫克，例如低于约60毫克的量存在。在一个实施方案中，例如，类胡萝卜素可以包括胡萝卜素、例如β-胡萝卜素，并且可以以约20毫克至约50毫克的量存在于每个单独剂量容器中。在一个可替代的实施方案中，类胡萝卜素可以包括叶黄素，并且可以以约1毫克至约140毫克、例如约2.5毫克至约60毫克的量存在于每个单独剂量容器中。
可以在相当长的一段时间期限内定期服用上述剂量容器。例如，剂量容器可以每天服用一次，可以每两到五天服用一次，可以每周服用一次，或者可以每两周服用一次。
如上所述，在一个实施方案中，可以将本公开的组合物配制为通过口服摄取的营养补剂。然而，应当理解，可以使用任何适合的方法将本公开的组合物施用于人或动物。在一个实施方案中，可以将该组合物掺入旨在局部施用于使用者皮肤的局部用组合物中。当配制成局部用组合物时，例如，可以将与维生素A、类胡萝卜素或其混合物组合的胶原蛋白源与不同成分和组分共混。例如，当配制成局部用组合物时，可以将本公开的组合物与溶剂、表面活性剂、乳化剂、稠度因子、调理剂、润肤剂、皮肤护理成分、保湿剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂和各种不同的皮肤病学成分共混。当施用于使用者的皮肤时，本公开的组合物可以用于改善皮肤健康或可被配制以被吸收到体内。
除了涉及组合物，例如营养补剂外，本公开还涉及向人或动物施用营养补剂的方法。例如，在一个实施方案中，本公开涉及通过向哺乳动物施用包含与维生素A和/或至少一种类胡萝卜素组合的未变性的II型胶原的蛋白营养补剂来治疗包括关节炎的关节疼痛的方法。将营养补剂以治疗有效量施用于哺乳动物，以减轻关节疼痛，或者另外治疗关节疼痛。在一个实施方案中，例如，关节疼痛的减轻可通过关节(例如膝、肘等)范围运动的改善、活动水平的增加或依赖于功能性关节的任何活动的增加来证明。
在其它实施方案中，本公开涉及治疗哺乳动物以改善免疫健康、眼部健康和/或脑部健康的方法。所述方法包括以足以改善哺乳动物眼部健康、免疫健康和脑部健康的治疗有效量向哺乳动物施用如上所述的营养补剂。
在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本领域的普通技术人员可以实施对本发明的这些和其它变型和修改，本发明的精神和范围在所附权利要求中更具体地举出。另外，应当理解，不同的实施方案的各方面可以全部或部分互换。此外，本领域普通技术人员将理解，前述描述仅是示例性的，并且无意于限制在这类所附权利要求中进一步描述的本发明。

Claims (40)

1.组合物，包含：
与维生素A、类胡萝卜素或其混合物组合的II型胶原蛋白源。
2.如权利要求1中所定义的组合物，其中所述组合物包含口服摄取的营养补剂。
3.如权利要求1中所定义的组合物，其中所述组合物包含施用于皮肤的局部用组合物。
4.如权利要求1、2、3中所定义的组合物，其中所述II型胶原蛋白源包括未变性的II型胶原蛋白。
5.如权利要求1、2、3中所定义的组合物，其中所述II型胶原蛋白源包括变性的(水解的)II型胶原蛋白。
6.上述权利要求任一项中所定义的组合物，其中所述营养补剂为单独剂量容器形式。
7.如权利要求4和5中所定义的组合物，其中所述剂量容器包括片剂、胶囊剂、散剂等。
8.如上述权利要求任一项中所定义的组合物，其中所述II型胶原蛋白源与维生素A组合，所述维生素A包括视黄醇或视黄酯。
9.如权利要求1-7任一项中所定义的组合物，其中所述II型胶原蛋白与类胡萝卜素组合。
10.如权利要求9中所定义的组合物，其中所述类胡萝卜素包括β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、β-隐黄质或其混合物，或包括转化为β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、β-隐黄质的前体或其混合物。
11.如权利要求9中所定义的组合物，其中所述类胡萝卜素包括玉米黄质、番茄红素、藏花酸或其混合物；或包括转化为玉米黄质、番茄红素、藏花酸的前体或其混合物。
12.如权利要求9中所定义的组合物，其中所述类胡萝卜素包括叶黄素，或包括转化为叶黄素的前体。
13.如权利要求6或7中所定义的组合物，其中所述单独剂量容器包含约1mg至约15,000mg的II型胶原蛋白，例如约20mg至约100mg。
14.如权利要求6、7或13中所定义的组合物，其中所述II型胶原蛋白源与维生素A组合，所述维生素A以约100微克至约5000微克的量存在于每个剂量容器中。
15.如权利要求6、7或13中所定义的组合物，其中所述II型胶原蛋白与类胡萝卜素组合，所述类胡萝卜素以约0.5mg至约1000mg，例如约1mg至约150mg的量存在于每个剂量容器中。
16.上述权利要求任一项中所定义的组合物，其中所述未变性的II型胶原蛋白源与类胡萝卜素组合，对于添加的最低量的II型胶原蛋白源，所述II型胶原蛋白源相对于类胡萝卜素以约2:1至约1:1,000的重量比存在于组合物中，而对于添加的最高量的II型胶原蛋白源，所述II型胶原蛋白源相对于类胡萝卜素以约2,000:1至约1:1的重量比存在于组合物中。
17.上述权利要求任一项中所定义的组合物，其中所述水解的(变性的)II型胶原蛋白源与类胡萝卜素组合，对于添加的最低量的II型胶原蛋白源，所述II型胶原蛋白源相对于类胡萝卜素以约2:1至约1:1,000的重量比存在于组合物中，而对于添加的最高量的II型胶原蛋白源，所述II型胶原蛋白源相对于类胡萝卜素以约30,000:1至约15:1的重量比存在于组合物中。
18.如权利要求1-14任一项中所定义的组合物，其中所述未变性的II型胶原蛋白源与维生素A组合，对于添加的最低量的II型胶原蛋白源，所述II型胶原蛋白源相对于维生素A以约10:1至约1:5的重量比存在于组合物中，而对于添加的最高量的II型胶原蛋白源，所述II型胶原蛋白源相对于维生素A以约5000:1至约100:1的重量比存在于组合物中。
19.如权利要求1-14任一项中所定义的组合物，其中所述水解的(变性的)II型胶原蛋白与维生素A组合，对于添加的最低量的II型胶原蛋白源，所述II型胶原蛋白源相对于维生素A以约10:1至约1:5的重量比存在于组合物中，而对于添加的最高量的II型胶原蛋白源，所述II型胶原蛋白源相对于维生素A以约150,000:1至约3,000:1的重量比存在于组合物中。
20.用于治疗哺乳动物的关节疼痛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用包含与维生素A、类胡萝卜素或其混合物组合的未变性的或水解的II型胶原蛋白的组合物，所述组合物以治疗有效量向所述哺乳动物施用以减轻健康个体和具有关节炎性膝盖和其它关节的个体的关节疼痛。
21.如权利要求20中所定义的方法，其中所述组合物通过口服消耗。
22.如权利要求20或21中所定义的方法，其中所述II型胶原蛋白与维生素A组合，所述维生素A包括视黄醇、视黄酯或其组合。
23.如权利要求20或21中所定义的方法，其中所述II型胶原蛋白与类胡萝卜素组合。
24.如权利要求23中所定义的方法，其中所述类胡萝卜素包括β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、β-隐黄质、玉米黄质、番茄红素、藏花酸或其混合物。
25.如权利要求23中所定义的方法，其中所述类胡萝卜素包括叶黄素。
26.如权利要求20-25任一项中所定义的方法，其中所述组合物为单独剂量容器形式，每个单独剂量容器包含约1mg至约15,000mg，例如约20mg至约200mg的量的II型胶原蛋白，且其中当维生素A存在于组合物中时，每个剂量容器包含约100微克至约5000微克的量的维生素A，并且其中当所述组合物包含类胡萝卜素时，所述类胡萝卜素以约0.5mg至约1000mg，例如约1mg至约150mg的量存在于所述剂量容器中。
27.用于治疗哺乳动物的眼部疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用包含与维生素A、类胡萝卜素或其混合物组合的未变性的或水解的II型胶原蛋白源的组合物，所述组合物以治疗有效量向所述哺乳动物施用以改善眼部健康。
28.如权利要求27中所定义的方法，其中所述组合物通过口服消耗。
29.如权利要求27或28中所定义的方法，其中所述II型胶原蛋白与维生素A组合，所述维生素A包括视黄醇、视黄酯或其组合。
30.如权利要求27或28中所定义的方法，其中所述II型胶原蛋白与类胡萝卜素组合。
31.如权利要求30中所定义的方法，其中所述类胡萝卜素包括β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、β-隐黄质、玉米黄质、番茄红素、藏花酸或其混合物。
32.如权利要求30中所定义的方法，其中所述类胡萝卜素包括叶黄素。
33.如权利要求27-32任一项中所定义的方法，其中所述组合物为单独剂量容器形式，每个单独剂量容器包含约1mg至约15,000mg，例如约20mg至约200mg的量的II型胶原蛋白，且其中当维生素A存在于组合物中时，每个剂量容器包含约100微克至约5000微克的量的维生素A，并且其中当所述组合物包含类胡萝卜素时，所述类胡萝卜素以约0.5mg至约1000mg，例如约1mg至约150mg的量存在于所述剂量容器中。
34.用于支持哺乳动物脑部健康的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用包含与维生素A、类胡萝卜素或其混合物组合的未变性的或水解的(变性的)II型胶原蛋白源的组合物，所述组合物以治疗有效量向所述哺乳动物施用以改善脑部健康。
35.如权利要求34中所定义的方法，其中所述组合物通过口服消耗。
36.如权利要求34或35中所定义的方法，其中所述II型胶原蛋白与维生素A组合，所述维生素A包括视黄醇、视黄酯或其组合。
37.如权利要求34或35中所定义的方法，其中所述II型胶原蛋白与类胡萝卜素组合。
38.如权利要求37中所定义的方法，其中所述类胡萝卜素包括β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、β-隐黄质、玉米黄质、番茄红素、藏花酸或其混合物。
39.如权利要求37中所定义的方法，其中所述类胡萝卜素包括叶黄素。
40.如权利要求34-39任一项中所定义的方法，其中所述组合物为单独剂量容器形式，每个单独剂量容器包含约1mg至约15,000mg，例如约20mg至约200mg的量的II型胶原蛋白，且其中当维生素A存在于组合物中时，每个剂量容器包含约100微克至约5000微克的量的维生素A，并且其中当所述组合物包含类胡萝卜素时，所述类胡萝卜素以约0.5mg至约1000mg，例如约1mg至约150mg的量存在于所述剂量容器中。
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