CN111148564A - 过滤装置、过滤系统及过滤方法 - Google Patents

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Abstract

一种过滤装置包括：蜿蜒的流路；过滤膜，将流路的供给侧与透过侧隔开；第1流通口，设置在流路的所述供给侧的一端；第2流通口，设置在流路的所述供给侧的另一端；第1排出口，设置在流路的所述透过侧；及第2排出口，设置在与流路的所述透过侧的所述第1排出口不同的位置。交替进行使从第1流通口流入的液体从第2流通口流出的第1送液、以及使从第2流通口流入的液体从第1流通口流出的第2送液，在进行第1送液的期间，从第1排出口排出已透过过滤膜的液体，在进行第2送液的期间，从第2排出口排出已透过过滤膜的液体。

Description

过滤装置、过滤系统及过滤方法
技术领域
发明技术涉及一种过滤装置、过滤系统及过滤方法。
背景技术
作为与具备过滤膜的过滤装置有关的技术，例如已知有以下技术。
例如，在日本特开平8-024590号公报中记载有：在使用了中空膜的两个开口端分别被聚集固定的中空膜组件的进出方式过滤中，从第1液出入口和第2液出入口交替地切换进行待处理液向中空膜中空部的供给，在刚切换液流方向之后，从供给停止侧液出入口排出待处理液的一部分，同时进行过滤。
在日本特开2009-291744号公报中记载有一种基于过滤装置的膜过滤方法，该过滤装置通过使待处理水沿着膜组件的膜面从膜组件的一端部侧向另一端部侧流动的交叉流方式进行过滤处理，并在另一端部侧收集过滤处理水。
在日本特开2017-104832号公报中记载有一种膜分离装置，其具备过滤膜，该过滤膜将壳体区划为被供给待处理水的浓缩侧空间和容纳从待处理水分离的透过水的透过侧空间，所述膜分离装置构成为具有多个U字形管状第一连接部件，其以多个过滤膜串联连接的方式连接多个过滤膜的一端彼此之间及另一端彼此之间。
发明内容
发明要解决的技术课题
在细胞培养中进行膜分离处理，以从细胞悬浮液中去除使用过的培养基及死细胞等。细胞悬浮液的膜分离处理为了使对细胞的损伤最小化，多采用切向流方式(也称为交叉流方式)。切向流方式是一边使成为膜分离处理对象的细胞悬浮液沿着过滤膜的膜面流动，一边将透过成分输送到透过侧的方式。根据切向流方式，能够与空端(Dead-end)方式进行比较以减小对细胞的损伤。
为了实现细胞的大量培养，需要提高膜分离处理的每单位的处理量，即，提高过滤效率。作为提高过滤效率的方法，可以考虑提高在过滤膜的膜面上流动的细胞悬浮液的送液速度，但是在该情况下，有损伤细胞的担忧。从而，作为提高过滤效率的方法，可以认为扩大过滤膜的面积会有效。例如，通过使在过滤膜的膜面上流动的细胞悬浮液的流路蜿蜒，能够一边维持面积效率，一边增大过滤膜的面积。然而，若形成蜿蜒流路以增大过滤膜的面积，则过滤膜的膜面压差(以下，称为过滤压力)容易变得不均匀。若在过滤膜的膜面上过滤压力变得不均匀，则在过滤膜的过滤压力相对高的部分产生细胞的堵塞，并且细胞的回收率降低。细胞的回收率的降低导致细胞培养效率的降低，其结果，细胞培养的成本上升。
本发明的一实施方式提供一种确保过滤膜的膜面上的过滤压力的均匀性，同时能够增大过滤膜的面积的过滤装置、过滤系统及过滤方法。
用于解决技术课题的手段
发明技术所涉及的过滤装置包括：蜿蜒的流路；过滤膜，将流路的供给侧与透过侧隔开；第1流通口，设置在流路的供给侧的一端；第2流通口，设置在流路的供给侧的另一端；第1排出口，设置在流路的透过侧；及第2排出口，设置在与流路的透过侧的第1排出口不同的位置。
当将从第1流通口的中心到过滤膜的膜面的最远位置的距离设为W1，将从第1流通口的中心到第1排出口的中心的距离设为d1，将从第2流通口的中心到过滤膜的膜面的最远位置的距离设为W2，将从第2流通口的中心到第2排出口的中心的距离设为d2时，满足0.5W1≤d1≤W1，优选满足0.5W2≤d2≤W2，从抑制在过滤膜中细胞堵塞的观点考虑，满足0.7W1≤d1≤W1，更优选满足0.7W2≤d2≤W2。
流路具有多个折返部，从折返部中的一个到下一个折返部的各个距离可以彼此相同。
在流路的一端及另一端和一侧的各个折返部可以设置在第1直线上，另一侧的各个折返部设置在与第1直线平行的第2直线上。
流路具有多个折返部，可以具有从折返部中的一个到下一个折返部的距离比其他部分短的部分。
发明技术所涉及的过滤系统包括：上述过滤装置；及控制部，进行第1送液控制，即，对穿过第1流通口及第2流通口的液体的送液进行控制，并与第1送液控制联动而进行第2送液控制，即，对从第1排出口及第2排出口排出的液体的送液进行控制。
控制部可以进行：第1送液控制，可以交替进行使从第1流通口流入的液体从第2流通口排出的第1送液、以及使从第2流通口流入的液体从第1流通口排出的第2送液；及第2送液控制，在进行第1送液的期间，从第1排出口排出已透过过滤膜的液体，在进行第2送液的期间，从第2排出口排出已透过过滤膜的液体。液体可以是细胞悬浮液。
发明技术所涉及的过滤方法为使用了上述过滤装置的液体的过滤方法，其包括：交替进行使从第1流通口流入的液体从第2流通口流出的第1送液、以及使从第2流通口流入的液体从第1流通口流出的第2送液，在进行第1送液的期间，从第1排出口排出已透过过滤膜的液体，在进行第2送液的期间，从第2排出口排出已透过过滤膜的液体。可以将细胞悬浮液设为第1送液及第2送液的对象。
发明效果
根据本发明的一实施方式，提供一种确保过滤膜的膜面上的过滤压力的均匀性，同时能够增大过滤膜的面积的过滤装置、过滤系统及过滤方法。
附图说明
图1是表示发明技术的实施方式所涉及的过滤装置的结构的一例的平面图。
图2A是沿着图1中的2A-2A线的剖面图。
图2B是沿着图1中的2B-2B线的剖面图。
图2C是沿着图1中的2C-2C线的剖面图。
图2D是沿着图1中的2D-2D线的剖面图。
图3是表示发明技术的实施方式所涉及的过滤装置的结构的一例的平面图。
图4是表示发明技术的实施方式所涉及的过滤方法的一例的流程图。
图5A是表示已实施发明技术的实施方式所涉及的过滤方法时的过滤压力适当区域的分布的一例的图。
图5B是表示图5A中的单点划线L1上的各个位置上的过滤压力的分布的一例的图。
图5C是表示图5A中的单点划线L1上的各个位置上的送液速度的分布的一例的图。
图6A是表示已实施发明技术的实施方式所涉及的过滤方法时的过滤压力适当区域的分布的一例的图。
图6B是表示图6A中的单点划线L2上的过滤压力的分布的一例的图。
图6C是表示图6A中的单点划线L2上的各个位置上的送液速度的分布的一例的图。
图7A是重叠示出图5A及图6A所示的过滤压力适当区域的图。
图7B是重叠示出图5B及图6B所示的过滤压力的分布的图。
图7C是重叠示出图5C及图6C所示的送液速度的分布的图。
图8是表示发明技术的实施方式所涉及的过滤系统的结构的一例的图。
图9是表示构成发明技术的实施方式所涉及的过滤系统的控制部的动作的一例的流程图。
图10是表示已实施第1比较例所涉及的过滤方法时的过滤压力适当区域的分布的一例的图。
图11是表示已实施第2比较例所涉及的过滤方法时的过滤压力适当区域的分布的一例的图。
图12是表示已实施第3比较例所涉及的过滤方法时的过滤压力适当区域的分布的一例的图。
图13是表示已实施第4比较例所涉及的过滤方法时的过滤压力适当区域的分布的一例的图。
图14A是表示通过第2比较例所涉及的过滤方法已实施包括模拟了细胞的模拟粒子的液体的膜分离处理之后的过滤膜的状态的一例的图。
图14B是表示通过发明技术的实施方式所涉及的过滤方法已实施包括模拟了细胞的模拟粒子的液体的过滤处理之后的过滤膜的状态的一例的图。
图15是表示发明技术的其他实施方式所涉及的过滤装置的结构的平面图。
图16是表示已实施发明技术的实施方式所涉及的过滤方法时的过滤压力适当区域的一例的图。
图17是表示已实施发明技术的其他实施方式所涉及的过滤方法时的过滤压力适当区域的一例的图。
图18是表示发明技术的其他实施方式所涉及的过滤装置的结构的一例的平面图。
具体实施方式
以下，参考附图对发明技术的实施方式的一例进行说明。另外，在各个附图中，对相同或等同的构成要件及部分标注同一参考符号。
[第1实施方式]
图1是表示发明技术的实施方式所涉及的过滤装置1的结构的一例的平面图，图2A、图2B、图2C及图2D分别是沿着图1中的2A-2A线、2B-2B线、2C-2C线及2D-2D线的剖面图。
作为一例，过滤装置1能够使用于通过切向流方式的细胞悬浮液的膜分离处理的用中途。过滤装置1具备过滤膜20，该过滤膜20设置在上侧外壳11及下侧外壳12与上侧外壳11及下侧外壳12之间。并且，过滤装置1具有沿着过滤膜20的外缘设置的O型环13和包围过滤膜20的外周的O型环14。由O型环13来确保过滤膜20与上侧外壳11的密合性，由O型环14来确保上侧外壳11与下侧外壳12的密合性。
在上侧外壳11及下侧外壳12上，分别设置有向过滤膜20突出且前端部接触到过滤膜20的突起部15及16，由该突起部15及16形成细胞悬浮液所穿过的流路30。即，突起部15及16形成流路30的壁面。过滤膜20将流路30的供给侧31与透过侧32隔开。多个单位流路30a在多个折返部30b中被连结而构成流路30。即，流路30如图1所示蜿蜒。
过滤膜20具有矩形形状，各个单位流路30a的长度彼此相同。即，流路30的一端及另一端和一侧的各个折返部30b设置在第1直线上，另一侧的各个折返部30b设置在与第1直线平行的第2直线上。从多个折返部30b中的一个到下一个折返部30b的各个距离彼此相同。另外，各个单位流路30a的长度彼此相同是指，各个单位流路30a的长度之差收入切削加工中偏差范围的加工精度误差(例如0.05mm左右)的范围内。过滤膜20具有直径比细胞悬浮液中所包含的细胞直径小的多个孔。作为过滤膜20，例如能够使用精密过滤膜(MF膜：MicrofiltrationMembrane：微滤膜)。
在流路30的供给侧31的一端设置有第1流通口41，在流路30的供给侧31的另一端设置有第2流通口42。即，第1流通口41及第2流通口42分别设置在具有矩形形状的过滤膜20的角部附近。细胞悬浮液在流路30的供给侧31的第1流通口41与第2流通口42之间，沿着过滤膜20的膜面流动。例如，从第1流通口41流入的细胞悬浮液在蜿蜒的流路30的供给侧31沿着过滤膜20的膜面流动，并从第2流通口42流出。并且，从第2流通口42流入的细胞悬浮液在蜿蜒的流路30的供给侧31沿着过滤膜20的膜面流动，并从第1流通口41流出。流路30的透过侧32维持比供给侧31低的压力，在细胞悬浮液在流路30的供给侧31流动的期间，比过滤膜20的孔径小的成分透过到透过侧32。细胞悬浮液中所包含的细胞不透过过滤膜20，而从第1流通口41或第2流通口42流出并被回收。
在流路30的透过侧32的彼此不同的位置，设置有用于排出已透过过滤膜20的透过液的第1排出口51及第2排出口52。在本实施方式中，第1排出口51设置在流路30的离第1流通口41最远的位置，第2排出口52设置在流路30的离第2流通口42最远的位置。另外，“离第1流通口41最远的位置”是指，离第1流通口41的直线距离最长的流路30上的位置。并且，“离第2流通口42最远的位置”是指，离第2流通口42的直线距离最长的流路30上的位置。
另外，第1排出口51可以设置在离第1流通口41最远的位置的附近，第2排出口52可以设置在离第2流通口42最远的位置的附近。即，如图3所示，第1排出口51可以设置在过滤膜20的角部A3的附近区域R1内，该角部A3相对于配置有第1流通口41的角部A1成对角，第2排出口52可以配置在过滤膜20的角部A4的附近区域R2内，该角部A4相对于配置有第2流通口42的角部A2成对角。
更具体而言，当将从第1流通口41的中心到过滤膜20的膜面的最远位置B1的距离设为W1，将从第1流通口41的中心到第1排出口51的中心的距离设为d1，将从第2流通口42的中心到过滤膜20的膜面的最远位置B2的距离设为W2，将从第2流通口42的中心到第2排出口52的中心的距离设为d2时，优选满足下述(1)式及(2)式。
0.5W1≤d1≤W1……(1)
0.5W2≤d2≤W2……(2)
从抑制过滤膜20中产生细胞堵塞的观点考虑，更优选满足下述(3)式及(4)式。
0.7W1≤d1≤W1……(3)
0.7W2≤d2≤W2……(4)
以下，参考图4所示的流程图对使用了具有上述结构的过滤膜20的发明技术的实施方式所涉及细胞悬浮液的过滤方法进行说明。
在步骤S1中，进行使细胞悬浮液从第1流通口41流入并从第2流通口42流出的第1送液。从第1流通口41流入的细胞悬浮液在流路30的供给侧31蜿蜒的同时沿着过滤膜20的膜面流动。当细胞悬浮液在流路30的供给侧31流动的期间，细胞悬浮液中所包含的比过滤膜20的孔径小的成分透过到透过侧32。由此，细胞悬浮液被浓缩。从第2流通口42流出的被浓缩的细胞悬浮液临时回收到容器(未图示)内。并且，在步骤S1中，在进行第1送液的期间，从第1排出口51排出已透过过滤膜20的透过液。此时，关闭第2排出口52，以免透过液从第2排出口52排出。另外，为了促进从第1排出口排出透过液，在与第1排出口51连通的流路上连接有泵，通过启动该泵，可以使抽吸力产生于第1排出口51。
在步骤S2中，判定第1送液时有无异常。例如，在检测出第1送液中的送液负载过大的情况下，可以判定为在过滤膜20中产生细胞堵塞而有异常。在判定为有异常的情况下，处理转移到步骤S7，并通报在过滤膜20中产生有细胞堵塞的内容。另一方面，在判定为无异常的情况下，将处理转移到步骤S3。
另外，在图4的流程图中记载了大概的流动，但是步骤S2在步骤S1的第1送液中重复进行。而且，若第1送液时无异常且第1送液结束的条件成立，则转移到步骤S3。第1送液结束的条件例如是结束处理所有规定的处理量的情况。并且，可以在第1送液结束的条件成立之后进行步骤S2的判定。
在步骤S3中，进行使回收到上述容器的细胞悬浮液从第2流通口42流入并从第1流通口41流出的第2送液。即，使在流路30的供给侧31流动的细胞悬浮液的流动方向相反。从第2流通口42流入的细胞悬浮液在流路30的供给侧蜿蜒的同时沿着过滤膜20的膜面流动。当细胞悬浮液在流路30的供给侧31流动的期间，细胞悬浮液中所包含的比过滤膜20的孔径小的成分透过到透过侧32。由此，细胞悬浮液被浓缩。从第1流通口41流出的被浓缩的细胞悬浮液临时回收到容器(未图示)内。并且，在步骤S3中，在进行第2送液的期间，从第2排出口52排出已透过过滤膜20的透过液。此时，关闭第1排出口51，以免从第1排出口51排出透过液。另外，为了促进从第2排出口排出透过液，在与第2排出口52连通的流路上连接有泵，通过启动该泵而可以使抽吸力产生于第2排出口52。
在步骤S4中，判定第2送液时有无异常。例如，在检测出第2送液中的送液负载过大的情况下，可以判定在过滤膜20中产生细胞堵塞而有异常。在判定为有异常的情况下，处理转移到步骤S7，并通报在过滤膜中产生有细胞堵塞的内容。另一方面，在判定为无异常的情况下，将处理转移到步骤S5。
另外，在图4的流程图中记载了大概的流动，但是步骤S4在步骤S3的第2送液中重复进行。而且，若第2送液时无异常且第2送液结束的条件成立，则转移到步骤S5。第2送液结束的条件例如是结束处理所有规定的处理量的情况。并且，可以在第2送液结束的条件成立之后进行步骤S4的判定。
在步骤S5中，判定将包括上述步骤S1及S2的一系列处理设为一个单位的处理的循环数是否达到规定数。在判定为上述一系列处理的循环数未达到规定数的情况下，处理返回到步骤S1。在判定为上述一系列处理的循环数达到规定数的情况下，将处理转移到步骤S6。
在步骤S6中，判定被浓缩的细胞悬浮液中的细胞的浓度(以下，称为细胞浓度)是否达到目标值。在判定为细胞浓度达到目标值的情况下，处理结束。另一方面，在判定为细胞浓度未达到目标值的情况下，处理转移到步骤S7，并通报产生有一些异常的内容。另外，在步骤S6中判定为细胞浓度未达到目标值的情况下，可以将处理返回到步骤S1。
如此，在本实施方式所涉及的细胞悬浮液的过滤方法中，交替进行使从第1流通口41流入的细胞悬浮液从第2流通口42流出的第1送液、以及使从第2流通口42流入的细胞悬浮液从第1流通口41流出的第2送液。而且，在进行第1送液的期间，从第1排出口51排出已透过过滤膜20的透过液，在进行第2送液的期间，从第2排出口52排出已透过过滤膜20的透过液。
在此，图5A是表示在进行使从第1流通口41流入的细胞悬浮液从第2流通口42排出的第1送液，同时进行使已透过过滤膜20的透过液从第1排出口51排出的处理(以下，称为第1处理)时的、产生有过滤膜20的膜面上的适当的过滤压力(过滤膜20的膜面压差)的区域(以下，称为过滤压力适当区域)RA1的分布的一例的图。图5B是表示图5A中的单点划线L1上的各个位置上的过滤压力的分布的一例的图。图5C是表示图5A中的单点划线L1上的各个位置上的送液速度的分布的一例的图。另外，送液速度是指，在流路30的供给侧31流动的细胞悬浮液的流速。
在进行第1处理的情况下，如图5C所示，单点划线L1上的送液速度随着接近第1排出口51的配置位置而降低。另一方面，如图5B所示，单点划线L1上的过滤压力随着接近第1排出口51的配置位置而增大。其结果，在过滤膜20的配置有第2流通口42的角部A2的周边区域，生成过滤压力超过适当范围而变高的区域(图5A中未标注有阴影线的区域，以下，称为过滤压力过大区域)。可以认为过滤压力过大区域是通过与在流路30的供给侧31流动的细胞悬浮液的流动方向与在流路30的透过侧32流动的透过液的流动方向彼此相反的区域的产生相关联地生成的。在过滤压力过大区域中容易产生细胞堵塞，因此优选抑制产生过滤压力过大区域。在本实施方式所涉及到的过滤方法中，在进行使从第1流通口41流入的细胞悬浮液从第2流通口42流出的第1送液的期间，从设置在离第1流通口41最远的位置或其附近的第1排出口51排出已透过过滤膜20的透过液。由此，能够使在流路30的供给侧31流动的细胞悬浮液的流动方向与在流路30的透过侧32流动的透过液的流动方向彼此相反的区域的面积最小化。其结果，在过滤膜20的膜面上，能够使过滤压力适当区域RA1的面积最大化，并能够使过滤压力过大区域的面积最小化。
图6A是表示在进行使从第2流通口42流入的细胞悬浮液从第1流通口41流出的第2送液，同时进行从第2排出口52排出已透过过滤膜20的透过液的处理(以下，称为第2处理)时的、过滤膜20的膜面上的过滤压力适当区域R A2的分布的一例的图。图6B是表示图6A中的单点划线L2上的过滤压力的分布的一例的图。图6C是表示图6A中的单点划线L2上的各个位置上的送液速度的分布的一例的图。
在进行第2处理的情况下，如图6C所示，单点划线L2上的送液速度随着接近第2排出口51的配置位置而降低。另一方面，如图6B所示，单点划线L2上的过滤压力随着接近第2排出口52的配置位置而增大。其结果，在过滤膜20的配置有第1流通口41的角部A1的周边区域生成过滤压力过大区域(图6A中未标注有阴影线的区域)。在本实施方式所涉及到的过滤方法中，在进行使从第2流通口42流入的细胞悬浮液从第1流通口41流出的第2送液的期间，从设置在离第2流通口42最远的位置或其附近的第2排出口52排出已透过过滤膜20的透过液。由此，能够使在流路30的供给侧31流动的细胞悬浮液的流动方向与在流路30的透过侧32中流动的透过液的流动方向彼此相反的区域的面积最小化。其结果，在过滤膜20的膜面上，能够使过滤压力适当区域RA2的面积最大化，并能够使过滤压力过大区域的面积最小化。
图7A是重叠示出图5A及图6A所示的过滤压力适当区域RA1及RA2的图。图7B是重叠示出图5B及图6B所示的过滤压力的分布的图，是表示图7A中的单点划线L3上的过滤压力的分布的一例的图。图7C是重叠示出图5C及图6C所示的送液速度的分布的图，是表示图7A中的单点划线L3上的送液速度的分布的一例的图。
在本实施方式所涉及的过滤方法中，交替进行在进行第1送液的同时从第1排出口51排出透过液的第1处理和在进行第2送液的同时从第2排出口52排出透过液的第2处理。由此，能够在第2处理中的过滤压力适当区域RA2中包括第1处理中的整个过滤压力过大区域，并能够在第1处理中的过滤压力适当区域RA1中包括整个第2处理中的过滤压力过大区域。即，将第1处理中的过滤压力适当区域RA1和第2处理中的过滤压力适当区域RA2加在一起的区域覆盖整个过滤膜20。并且，能够提高过滤膜20的膜面上的过滤压力的时间平均值的均匀性。由此，能够抑制在过滤膜20中产生细胞堵塞。
另外，若单位流路30a排列方向上的过滤膜20的长度过大(即，若单位流路30a的连接数增加)，则难以在第2处理中的过滤压力适当区域RA2中包括整个第1处理中的过滤压力过大区域，并难以在第1处理中的过滤压力适当区域RA1中包括整个第2处理中的过滤压力过大区域。因此，优选确定单位流路30a排列方向上的过滤膜20的长度(单位流路30a的连接数)，以使在单位流路30a排列方向上的过滤膜20的中央部附近所配置的单位流路30a包括于第1处理中的过滤压力适当区域RA1及第2处理中的过滤压力适当区域RA2这两者。
图8是表示实现上述的发明技术的实施方式所涉及的过滤方法的、发明技术的实施方式所涉及的过滤系统100的结构的一例的图。
过滤系统100构成为包括过滤装置1、第1注射器111、第2注射器112、第1注射器泵121、第2注射器泵122、第1细胞浓度检测部123、第2细胞浓度检测部124、回收容器130、控制部140、通报部150、阀V1、V2、V3、V4及配管P1、P2、P3、P4。
第1注射器111及第2注射器112分别作为临时储存设为基于过滤装置1的浓缩处理对象的细胞悬浮液的容器发挥功能，并且作为细胞悬浮液的送液构件的一部分发挥功能。第1注射器111的吐出口经由配管P1连接于过滤装置1的第1流通口41。第2注射器112的吐出口经由配管P2连接于过滤装置1的第2流通口42。
第1细胞浓度检测部123输出表示容纳于第1注射器111内的细胞的浓度的浓度检测信号D3。第2细胞浓度检测部124输出表示容纳于第2注射器112内的细胞的浓度的浓度检测信号D4。
第1注射器泵121具有使第1注射器111的推杆滑动的滑动机构，通过根据从控制部140供给的控制信号C1使第1注射器111的推杆滑动而进行容纳于第1注射器111内的细胞悬浮液的送液。第1注射器泵121输出表示当使第1注射器111的推杆滑动时的负载的大小的负载量检测信号D1。例如，随着在过滤膜20中产生细胞堵塞且送液负载变大，当使第1注射器111的推杆滑动时的负载变大。同样地，第2注射器泵122具有使第2注射器112的推杆滑动的滑动机构，通过根据从控制部140供给的控制信号C2使第2注射器112的推杆滑动而进行容纳于第2注射器112内的细胞悬浮液的送液。第2注射器泵122输出表示当使第2注射器112的推杆滑动时的负载的大小的负载量检测信号D2。例如，随着在过滤膜20中产生细胞堵塞且送液负载变大，当使第2注射器112的推杆滑动时的负载变大。
回收容器130是回收已透过过滤膜20的透过液的容器。过滤装置1的第1排出口51经由配管P4连接于回收容器130，过滤装置1的第2排出口52经由配管P3连接于回收容器130。
在配管P1的中途设置有阀V1，在配管P2的中途设置有阀V2。在配管P3的中途设置有阀V3，在配管P4的中途设置有阀V4。阀V1、V2、V3及V4分别具有电磁阀的形式，并根据从控制部140供给的控制信号C3、C4、C5及C6被控制为打开状态或关闭状态。
控制部140构成为例如包括微型计算机，通过在规定的时刻输出控制信号C1～C6而进行过滤系统100中的送液控制。并且，控制部140根据负载量检测信号D1、D2及浓度检测信号D3、D4判定过滤处理中的有无异常，在判定为有异常的情况下，输出错误信号E1。
在从控制部140输出了错误信号E1的情况下，通报部150通报在过滤系统100中产生有异常。
以下，参考图9所示的流程图对控制部140的动作的一例进行说明。另外，作为初始状态，设为在第1注射器111内容纳有细胞悬浮液。
在步骤S11中，控制部140通过输出控制信号C3及C4，将阀V1及V2分别控制为打开状态。
在步骤S12中，控制部140通过输出控制信号C1而驱动第1注射器泵121。并且，控制部140通过输出控制信号C5及C6，将阀V4控制为打开状态，并将阀V3控制为关闭状态。由此，容纳于第1注射器111内的细胞悬浮液从第1流通口41流入到过滤装置1的内部，在流路的供给侧31沿着过滤膜20的膜面流动，并从第2流通口42流出。从第2流通口42流出的细胞悬浮液容纳于第2注射器112内。已透过过滤膜20的透过液从第1排出口51排出，并容纳于回收容器130中。
在步骤S13中，控制部140根据负载量检测信号D1来判定在第1注射器泵121的负载量中是否产生异常。在通过负载量检测信号D1来示出的负载量超过规定量的情况下，控制部140判定为有异常，在除此以外的情况下，判定为无异常。控制部140在判定为第1注射器泵121的负载量异常的情况下，将处理转移到步骤S18。在步骤S18中，控制部140输出错误信号E1。通报部150根据错误信号E1来通报在过滤膜20中产生有细胞堵塞的内容。
在步骤S14中，控制部140通过输出控制信号C2而驱动第2注射器泵122。并且，控制部140通过输出控制信号C5及C6，将阀V3控制为打开状态，并将阀V4控制为关闭状态。由此，容纳于第2注射器112内的细胞悬浮液从第2流通口42流入到过滤装置1的内部，在流路的供给侧31沿着过滤膜20的膜面流动，并从第1流通口41流出。从第1流通口41流出的细胞悬浮液容纳于第1注射器111内。已透过过滤膜20的透过液从第2排出口52排出，并容纳于回收容器130中。
在步骤S15中，控制部140根据负载量检测信号D2来判定在第2注射器泵122的负载量中是否产生异常。在通过负载量检测信号D2来示出的负载量超过规定量的情况下，控制部140判定为有异常，在除此以外的情况下，判定为无异常。控制部140在判定为第2注射器泵122的负载量异常的情况下，将处理转移到步骤S18。在步骤S18中，控制部140输出错误信号E1。通报部150根据错误信号E1来通报在过滤膜20中产生有细胞堵塞的内容。
在步骤S16中，控制部140判定将包括从上述步骤S12至步骤S15的各个处理的一系列处理作为一个单位的处理的循环数是否达到规定数。控制部140在判定为上述一系列处理的循环数未达到规定数的情况下，将处理返回到步骤S12。另一方面，控制部140在判定为上述一系列处理的循环数达到规定数的情况下，将处理转移到步骤S17。
在步骤S17中，控制部140判定通过从第1细胞浓度检测部123输出的浓度检测信号D1或者从第2细胞浓度检测部124输出的浓度检测信号D2来表示的、经过上述各个处理之后的细胞浓度是否达到目标值。控制部140在判定为经过上述各个处理之后的细胞浓度未达到目标值的情况下，将处理转移到步骤S18。通报部150根据错误信号E1来通报在过滤系统100中产生有一些异常的内容。另一方面，控制部140在判定为经过上述各个处理之后的细胞浓度达到目标值的情况下，结束处理。另外，控制部140在判定为经过上述各个处理之后的细胞浓度未达到目标值的情况下，重置处理循环数的计数值，可以再次实施步骤S11至S16的各个处理。
如此，控制部140通过控制第1注射器泵121及第2注射器泵122而进行第1送液控制，即，对穿过第1流通口41及第2流通口42的液体的送液进行控制。并且，控制部140通过与第1送液控制联动而进行阀V3及V4的开闭控制而进行第2送液控制，即，对从第1排出口51及第2排出口52排出的透过液的送液进行控制。具体而言，控制部140进行第1送液控制，即，交替进行使从第1流通口41流入的细胞悬浮液从第2流通口42排出的第1送液、以及使从第2流通口42流入的细胞悬浮液从第1流通口41排出的第2送液。控制部140进行第2送液控制，即，在进行第1送液的期间，从第1排出口51排出已透过过滤膜20的透过液，在进行第2送液的期间，从第2排出口52排出已透过过滤膜20的透过液。
图10是示出当已实施使用了比较例所涉及的过滤装置1X的第1比较例所涉及的过滤方法时的、过滤膜20的膜面上的过滤压力适当区域RA3的分布的一例的图。
在过滤装置1X中，排出已透过过滤膜20的透过液的排出口的数量仅为一个。在比较例所涉及的过滤装置1X中，排出口50设置在连接有第1流通口41的单位流路30a的、与设置有第1流通口41的一侧端部相反的一侧端部的透过侧。在第1比较例所涉及的过滤方法中，在使从第1流通口41流入的细胞悬浮液从第2流通口42流出的期间，继续进行使透过液从排出口50排出的处理。即，在第1比较例所涉及的过滤方法中，不进行供给侧的送液方向的切换。
根据使用了过滤装置1X的第1比较例所涉及的过滤方法，由于排出口50的配置，过滤压力适当区域RA3的面积比适用了发明技术的实施方式所涉及的过滤方法时的过滤压力适当区域RA1(参考图5)的面积小。过滤压力适当区域RA3不覆盖整个过滤膜20。从而，根据第1比较例所涉及的过滤方法，与发明技术的实施方式所涉及的过滤方法相比，细胞堵塞产生的风险变高，细胞的回收率降低。
图11是表示已实施使用了过滤装置1X的第2比较例所涉及的过滤方法时的、过滤膜20的膜面上的过滤压力适当区域RA3及RA4的分布的一例的图。在第2比较例所涉及的过滤方法中，交替进行：第1处理，进行使从第1流通口41流入的细胞悬浮液从第2流通口42流出的第1送液，同时从排出口50排出已透过过滤膜20的透过液；及第2处理，进行使从第2流通口42流入的细胞悬浮液从第1流通口41流出的第2送液，同时从排出口50排出已透过过滤膜20的透过液。
根据第2比较例所涉及的过滤方法，能够在第2处理中的过滤压力适当区域RA4中包括第1处理中的过滤压力过大区域的一部分，并能够在第1处理中的过滤压力适当区域RA3中包括第2处理中的过滤压力过大区域的一部分。然而，由于排出透过液的排出口仅为一个，因此在第2处理中的过滤压力适当区域RA4中无法包括整个第1处理中的过滤压力过大区域。并且，在第1处理中的过滤压力适当区域RA3中无法包括整个第2处理中的过滤压力过大区域。即，将第1处理中的过滤压力适当区域RA3和第2处理中的过滤压力适当区域RA4经过组合的区域不覆盖整个过滤膜20。从而，根据第2比较例所涉及的过滤方法，与发明技术的实施方式所涉及的过滤方法相比，细胞堵塞产生的风险变高，细胞的回收率降低。
图12是示出当已实施使用了比较例所涉及的过滤装置1Y的第3比较例所涉及的过滤方法时的、过滤膜20的膜面上的过滤压力适当区域RA5的分布的一例的图。
在过滤装置1Y中，排出已透过过滤膜20的透过液的排出口的数量仅为一个。在比较例所涉及的过滤装置1Y中，排出口50设置在位于设置有第1流通口41的单位流路30a与连接有第2流通口42的单位流路30a的中间的单位流路30a的、与设置有第1流通口41及第2流通口42的一侧端部相反的一侧端部的透过侧。在第3比较例所涉及的过滤方法中，在使从第1流通口41流入的细胞悬浮液从第2流通口42流出的期间，继续进行从排出口50排出透过液的处理。即，在第3比较例所涉及的过滤方法中，不进行供给侧的送液方向的切换。
根据使用了过滤装置1Y的第3比较例所涉及的过滤方法，过滤压力适当区域RA5的面积成为比已实施使用了过滤装置1X的第1比较例所涉及的过滤方法时的过滤压力适当区域RA3(参考图5)的面积大。然而，由于排出口50的配置不是最佳的，因此过滤压力适当区域RA5的面积比已实施发明技术的实施方式所涉及的过滤方法时的过滤压力适当区域RA1(参考图5)的面积小。并且，过滤压力适当区域RA5不覆盖整个过滤膜20。从而，根据第3比较例所涉及的过滤方法，与发明技术的实施方式所涉及的过滤方法相比，细胞堵塞产生的风险变高，细胞的回收率降低。
图13是表示已实施使用了过滤装置1Y的第4比较例所涉及的过滤方法时的、过滤膜20的膜面上的过滤压力适当区域RA5及RA6的分布的一例的图。在第4比较例所涉及的过滤方法中，交替进行：第1处理，进行使从第1流通口41流入的细胞悬浮液从第2流通口42流出的第1送液，同时从排出口50排出已透过过滤膜20的透过液；及第2处理，进行使从第2流通口42流入的细胞悬浮液从第1流通口41流出的第2送液，同时从排出口50排出已透过过滤膜20的透过液。
根据第4比较例所涉及的过滤方法，能将在第2处理中的过滤压力适当区域RA6中包括第1处理中的过滤压力过大区域的一部分，并能够在第1处理中的过滤压力适当区域RA5中包括第2处理中的过滤压力过大区域的一部分。然而，由于排出透过液的排出口仅为一个且其配置不是最佳的，因此在第2处理中的过滤压力适当区域RA6中无法包括整个第1处理中的过滤压力过大区域。并且，在第1处理中的过滤压力适当区域RA5中无法包括整个第2处理中的过滤压力过大区域。即，将第1处理中的过滤压力适当区域RA5和第2处理中的过滤压力适当区域RA6经过组合的区域不覆盖整个过滤膜20。从而，根据第4比较例所涉及的过滤方法，与发明技术的实施方式所涉及的过滤方法相比，细胞堵塞产生的风险变高，细胞的回收率降低。
另一方面，在使用了发明技术的实施方式所涉及的过滤装置1的过滤方法中，交替进行：第1处理，进行使从第1流通口41流入的细胞悬浮液从第2流通口42流出的第1送液，同时从设置在离第1流通口41最远的位置或其附近的第1排出口51排出透过液；及第2处理，进行使从第2流通口42流入的细胞悬浮液从第1流通口41流出的第2送液，同时从设置在离第2流通口42最远的位置或其附近的第2排出口52排出透过液。由此，能够在第2处理中的过滤压力适当区域RA2中包括第1处理中的整个过滤压力过大区域，并能够在第1处理中的过滤压力适当区域RA1中包括整个第2处理中的过滤压力过大区域。即，将第1处理中的过滤压力适当区域RA1和第2处理中的过滤压力适当区域RA2经过组合的区域覆盖整个过滤膜20。并且，能够使过滤膜20的膜面上的过滤压力的时间平均值大致均匀。从而，与上述第1～4的比较例相比，能够抑制产生细胞堵塞的风险，并能够提高细胞的回收率。
图14A是表示通过使用了过滤装置1X的第2比较例所涉及的过滤方法(参考图11)实施包括模拟了细胞的模拟粒子的液体的膜分离处理之后的过滤膜的状态的图。图14B是表示通过使用了过滤装置1的发明技术的实施方式所涉及的过滤方法已实施包括模拟了细胞的模拟粒子的液体的膜分离处理之后的过滤膜的状态的图。在图14A及图14B中，着色部分是堆积有模拟粒子的部分，着色浓度高的部分是过滤压力相对高的部分。
根据第2比较例所涉及的过滤方法，如图14A所示，着色浓度高的部分和着色浓度低的部分明确地分开。这表示在过滤膜的膜面上过滤压力高的部分与低的部分的差异显著，即，过滤膜的膜面上的过滤压力不均匀。另一方面，根据发明技术的实施方式所涉及的过滤方法，如图14B所示，着色浓度整体大致均匀。这表示过滤膜的膜面上的过滤压力大致均匀。
如以上所述，根据发明技术的实施方式所涉及的过滤装置1、过滤系统100及过滤方法，能够确保过滤膜20的膜面上的过滤压力的均匀性，同时能够增大过滤膜的面积。从而，能够抑制细胞回收率的降低，同时提高过滤效率。
[第2实施方式]
图15是表示发明技术的第2实施方式所涉及的过滤装置1A的结构的平面图。过滤装置1A在流路30包括多个单位流路30a和流路长度比单位流路30a短的多个单位流路30c这一点上与第1实施例所涉及的过滤装置1不同。换言之，在过滤装置1A中，流路30具有从折返部30b中的一个到下一个折返部30b的距离比其他部分短的部分。在此，在将单位流路30a的长度设为La、将单位流路30c的长度设为Lc的情况下，优选满足下述(5)式。
0.5×La＜Lc＜La……(5)
在此，例如使用第1实施方式所涉及的过滤装置1交替进行：第1处理，进行使从第1流通口41流入的细胞悬浮液从第2流通口42流出的第1送液，同时从第1排出口51排出透过液；及第2处理，使从第2流通口42流入的细胞悬浮液从第1流通口41流出的第2送液，同时从第2排出口52排出透过液，在该情况下，如图16所示，在第2处理中的过滤压力适当区域RA2中无法包括在第1处理中的生成的整个过滤压力过大区域、且在第1处理中的过滤压力适当区域RA1中无法包括在第2处理中生成的整个过滤压力过大区域的情况下，在第1处理及第2处理中的任一种处理中也成为过滤压力过大区域的部分，细胞堵塞产生的风险提高，细胞的回收率可能会降低。
根据第2实施方式所涉及的过滤装置1A，如图17所示，即使在第1处理及第2处理中的任一种处理中也成为过滤压力过大区域的流路部分被删除，因此能够抑制细胞堵塞产生的风险。
另外，在上述说明中，例示出流路30的一端及另一端配置在具有矩形形状的过滤膜20的相同的边侧，随之，第1流通口41及第2流通口42配置在过滤膜20的相同的边侧的结构，但是并不限定于该方式。例如，如图18所示，流路30的一端及第1流通口41可以配置在具有矩形形状的过滤膜20的角部A1的附近，流路30的另一端及第2流通口42可以配置在过滤膜20的角部A1的对角的角部A3的附近。在该情况下，第1排出口51例如配置在过滤膜20的角部A3的附近，即，第2流通口42的正下方，第2排出口52例如配置在过滤膜20的角部A1的附近，即，第1流通口41的正下方。
本申请主张基于2017年9月25日于日本申请的日本专利申请2017-183956号的优先权，并将其内容援用于此。并且，本说明书中所记载的所有文献、专利申请及技术标准，以与具体且分别记载通过参考而援用各个文献、专利申请及技术标准之情况相同之程度，通过参考而援用于本说明书中。

Claims (10)

1.一种过滤装置，其包括：
蜿蜒的流路；
过滤膜，将所述流路的供给侧与透过侧隔开；
第1流通口，设置在所述流路的所述供给侧的一端；
第2流通口，设置在所述流路的所述供给侧的另一端；
第1排出口，设置在所述流路的所述透过侧；及
第2排出口，设置在与所述流路的所述透过侧的所述第1排出口不同的位置。
2.根据权利要求1所述的过滤装置，其中，
当将从第1流通口的中心到所述过滤膜的膜面的最远位置的距离设为W1，将从所述第1流通口的中心到所述第1排出口的中心的距离设为d1，
将从第2流通口的中心到所述过滤膜的膜面的最远位置的距离设为W2，将从所述第2流通口的中心到所述第2排出口的中心的距离设为d2时，
满足0.5W1≤d1≤W1，
并满足0.5W2≤d2≤W2。
3.根据权利要求1或2所述的过滤装置，其中，
所述流路具有多个折返部，从所述折返部中的一个到下一个折返部的各个距离彼此相同。
4.根据权利要求3所述的过滤装置，其中，
在所述流路的一端及另一端和一侧的所述各个折返部设置在第1直线上，另一侧的所述各个折返部设置在与所述第1直线平行的第2直线上。
5.根据权利要求1或2所述的过滤装置，其中，
所述流路具有多个折返部，具有从所述折返部中的一个到下一个折返部的距离比其他部分短的部分。
6.一种过滤系统，其包括：
权利要求1至5中任一项所述的过滤装置；及
控制部，进行第1送液控制，即，对穿过所述第1流通口及所述第2流通口的液体的送液进行控制，并与所述第1送液控制联动而进行第2送液控制，即，对从所述第1排出口及所述第2排出口排出的液体的送液进行控制。
7.根据权利要求6所述的过滤系统，其中，
所述控制部进行：
所述第1送液控制，交替进行使从所述第1流通口流入的液体从所述第2流通口排出的第1送液、以及使从所述第2流通口流入的液体从所述第1流通口排出的第2送液；及
所述第2送液控制，在进行所述第1送液的期间，从所述第1排出口排出已透过所述过滤膜的液体，在进行所述第2送液的期间，从所述第2排出口排出已透过所述过滤膜的液体。
8.根据权利要求6或7所述的过滤系统，其中，
所述液体是细胞悬浮液。
9.一种过滤方法，其为使用了权利要求1至5中任一项所述的过滤装置的液体的过滤方法，
其交替进行使从所述第1流通口流入的液体从所述第2流通口流出的第1送液、以及使从所述第2流通口流入的液体从所述第1流通口流出的第2送液，
在进行所述第1送液的期间，从所述第1排出口排出已透过所述过滤膜的液体，在进行所述第2送液的期间，从所述第2排出口排出已透过所述过滤膜的液体。
10.根据权利要求9所述的过滤方法，其中，
将细胞悬浮液设为所述第1送液及所述第2送液的对象。
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