CN111138510A - 一种维生素d3中间体7-酮胆固醇乙酸酯的制备方法 - Google Patents

一种维生素d3中间体7-酮胆固醇乙酸酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种维生素D3中间体7‑酮胆固醇乙酸酯的制备方法，包括如下步骤：在主催化剂、助催化剂和引发剂的作用下，以氧气为氧化剂，胆固醇乙酸酯进行氧化反应，反应结束后经过后处理得到所述的7‑酮胆固醇乙酸酯；所述的主催化剂为N‑羟基邻苯二甲酰亚胺；所述助催化剂为吸水性树脂；所述引发剂为乙酸锰、乙酸钴中的至少一种。采用具有吸水性树脂(SAP)为助催化剂，可有效地促进氧化反应的发生，使产品收率提高，简化了后处理方式，同时，主催化剂和助催化剂廉价易得，主催化剂和助催化剂可以循环套用六次以上，该反应的选择性和转化率均较高，是一种高效低成本的制备方法。

Description

一种维生素D3中间体7-酮胆固醇乙酸酯的制备方法
技术领域
本发明属于维生素制备领域，具体涉及一种维生素D3中间体7-酮胆固醇乙酸酯的制备方法。
背景技术
7-酮胆固醇乙酸酯是维生素D3中间体7-去氢胆固醇的一个重要前体，现有技术中，7-酮胆固醇乙酸酯一般通过腙化、脱腙、皂化几个步骤，即能以较高的收率得到7-去氢胆固醇。
7-酮胆固醇乙酸酯主要通过胆固醇乙酸酯烯丙位的氧化反应制备得到，传统方法是以过渡金属及其络合物进行催化，过渡金属如Cr、Fe、Cu、Co等。较为常见的是铬盐为氧化物，主要包括氧化铬、重铬酸钾、重铬酸酸钠等，但当铬盐为氧化剂时，氧化剂的用量大，易于对环境造成重金属污染，难以适用绿色工业的发展方向。
另一种常见的方法是用催化量的硒化物为氧化剂对烯丙位进行氧化反应，该方法中硒化物用量较多，存在着严重的环境污染，难于广泛应用。
近年来，一种在氮氧化合物催化的催化下，采用氧气对烯丙位进行氧化的新方法，受到了越来越多的关注和报道。有的专利申请专利表明，采用重金属助催化剂乙酸钴和乙酸锰，N-羟基邻苯二甲亚酰胺为催化剂，氧气氧化胆固醇乙酸酯，反应收率较高，符合绿色化学的发展方向，在未来具较强的发展潜力。
公开号为CN 105669813A的中国专利申请公开了一种7-酮胆固醇乙酸酯的合成方法，该方法以氧气为氧化剂，再加入主催化剂和非金属助催化剂，进行催化烯丙位氧化反应。该方法具有较高的收率，但是该反应需要采用的过氧化苯甲酰作为助催化剂，一方面过氧化物有一定的爆炸危险性，另一方面过氧化苯甲酰在反应体系中分解产生的水分会对反应产生不利的影响，反应过程中需要不断的蒸馏出四氢呋喃进行带水，操作很复杂，不易控制，因而并不利于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种维生素D3中间体7-酮胆固醇乙酸酯的制备方法，该制备方法得到的产品的收率和纯度高，并且操作简单，更加适合工业生产。
为解决上述问题，本发明所提供的技术方案如下：
一种维生素D3中间体7-酮胆固醇乙酸酯的制备方法，包括如下步骤：
在主催化剂、助催化剂和引发剂的作用下，以氧气为氧化剂，胆固醇乙酸酯进行氧化反应，反应结束后经过后处理得到所述的7-酮胆固醇乙酸酯；
所述的主催化剂为N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)
所述助催化剂为吸水性树脂(SAP)；
所述引发剂为乙酸锰、乙酸钴中的至少一种。
所述维生素D3中间体7-酮胆固醇乙酸酯的制备路线如下：
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本发明中，通过加入吸水性树脂作为助催化剂，可以有效提高氧化反应的收率和纯度，同时不需要在反应过程中一边蒸除溶剂脱水，一边加入溶剂，因而操作过程更加简单，更加适合工业化生产。
本发明中，所述的吸水性树脂会对反应效率产生一定的影响，所述的吸水性树脂可以为纤维类吸水性树脂、淀粉类吸水性树脂和合成类吸水性树脂中的至少一种。作为优选，所述的吸水性树脂选自聚丙烯酰胺树脂、聚丙烯酸树脂中的至少一种；作为进一步的优选，所述的吸水性树脂为聚丙烯酰胺树脂，所述的聚丙烯酰胺树脂的分子量进一步优选为500～2000万，该类合成类树脂机械强度高，且热稳定性好，对反应的促进效率高。
作为优选，所述的吸水性树脂与胆固醇乙酸酯的质量比(0.1％～1％)：1，优选为0.35％：1；所述吸水性树脂在所述氧化反应进行3～10h加入，优选为3～5h加入。
本发明中，所述的氧化反应在混合溶剂中进行，所述的混合溶剂由可溶解胆固醇乙酸酯的烃类溶剂和可溶解主催化剂的极性溶剂组成，由于N-羟基邻苯二甲酰亚胺在非极性溶剂中溶解度很小，即在烃类溶剂中的溶解度很小，采用混合溶剂可以提高其溶解度，促进反应。作为优选，所述的烃类溶剂选自正己烷、石油醚、辛烷中的至少一种，所述的极性溶剂选自乙醇、甲乙酮、丙酮中的至少一种；作为进一步的优选，所述的烃类溶剂选自正己烷，所述的极性溶剂选自丙酮。
本发明中，所述的烃类溶剂与胆固醇乙酸酯的摩尔比为(30～10)：1；所述极性溶剂与胆固醇乙酸酯的摩尔比为(30～20):1。
作为优选，所述主催化剂与胆固醇乙酸酯的摩尔比为(1.2～0.1)：1。
作为优选，所述引发剂为乙酸锰，所述的乙酸锰与胆固醇乙酸酯的摩尔比为(1‰-0.1‰)：1。
作为优选，所述氧化反应的温度为20～55℃。
作为优选，所述的后处理过程如下：蒸馏回收溶剂，然后加入烃类溶剂溶解所述的7-酮胆固醇乙酸酯，再进行过滤，过滤得到的固体作为套用回收的主催化剂，过滤得到的滤液进行浓缩结晶得到7-酮胆固醇乙酸酯。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明采用吸水性树脂(SAP)做助催化剂，可以有效的吸收水分，并可以促进氧化反应的发生，条件温和，操作简单，反应速度较快，并且所得目标产物的含量达到90％以上。
(2)本发明的主催化剂是N-羟基邻苯二甲亚酰胺，该主催化剂廉价易得，引发剂和助催化剂是乙酸锰和聚丙烯酰胺树脂，用量极少，且主催化剂可以循环套用6次以上，并且选择性和转化率均较高，反应收率最高可以达到94％以上，是一种高效率、绿色、低成本的合成方法。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明进行详细描述。实施例中涉及的7-酮胆固醇乙酸酯的含量均用高效液相色谱测定。液相色谱柱采用Agilent HC-C18柱，5μ*4.6*250mm,流动相乙腈：甲醇＝5:95，流速1.5mL/min。
实施例1
在反应釜中，投入胆固醇乙酸酯85.74g(0.2mol)、NHPI24.47g(0.15mol)、乙酸锰17.3mg，然后加入正己烷522mL，加入丙酮405mL，加热溶解，通氧气，保持整个体系为微正压，搅拌回流反应3小时，加入聚丙烯酰胺树脂0.3g(本实验采用的聚丙烯酰胺是上海超旋化工科技有限公司制造的阳离子聚丙烯酰胺树酯，分子量1800万)继续反应7小时，反应结束后，减压回收溶剂至干，然后加入522mL正己烷溶解，再过滤出NHPI,滤饼用正己烷清洗后即可回收套用，滤液减压回收除去正己烷，加入甲醇结晶，得到7-酮胆固醇乙酸酯86.71g，经检测其含量为96.31％收率为94.32％。
实施例2(对照例)
在反应釜中，投入胆固醇乙酸酯85.74g(0.20mol)、NHPI16.31g(0.10mol)、乙酸锰17.3mg，然后加入正己烷522mL，加入丙酮405mL，加热溶解，通氧气，保持整个体系为微正压，搅拌回流反应10小时。反应结束后，减压回收溶剂至干，然后加入522mL正己烷溶解，然后过滤出NHPI，滤饼用正己烷清洗后即可回收套用，滤液减压回收除去正己烷，加入甲醇结晶，得到7-酮胆固醇乙酸酯80.60g，经检测其含量为85.01％收率为77.39％。
实施例3
在反应釜中，投入胆固醇乙酸酯85.74g(0.2mol)、NHPI24.47g(0.15mol)、乙酸锰17.3mg，加入聚丙烯酰胺树脂0.3g(本实验采用的聚丙烯酰胺是由上海超旋化工科技有限 公司制造的阳离子聚丙烯酰胺树酯，分子量1600万)，加入正己烷522mL,加入丙酮405mL，加热溶解，通氧气，保持整个体系为微正压，搅拌回流反应10小时。反应结束后，减压回收溶剂至干，然后加入522mL正己烷溶解，然后过滤出NHPI,滤饼用正己烷清洗后即可回收套用，滤液减压回收除去正己烷，加入甲醇结晶，得到7-酮胆固醇乙酸酯85.80g,经检测其含量为92.88％收率为90.00％。
实施例4
在反应釜中，投入胆固醇乙酸酯85.74g(0.2mol)、NHPI24.47g(0.15mol)、乙酸锰17.3mg，加入正己烷522mL,加入丙酮405mL,加热溶解，通氧气，保持整个体系为微正压，搅拌回流反应5小时，然后加入聚丙烯酰胺树脂0.3g(本实验采用的聚丙烯酰胺是由上海超旋化工科技有限公司制造的阳离子聚丙烯酰胺树酯，分子量1000万)，继续反应5小时，反应结束后，减压回收溶剂至干，然后加入522mL正己烷溶解，然后过滤出NHPI,滤饼用正己烷清洗后即可回收套用，滤液减压回收除去正己烷，加入甲醇结晶，得到7-酮胆固醇乙酸酯86.59g，经检测其含量为96.12％收率为94.00％。
实施例5
在反应釜中，投入胆固醇乙酸酯85.74g(0.2mol)、NHPI24.47g(0.15mol)-套用第六次,乙酸锰17.3mg，加入正己烷522mL,加入丙酮405mL,加热溶解，通氧气，保持整个体系为微正压，搅拌回流反应3小时，加入聚丙烯酰胺树脂0.3g(本实验采用的聚丙烯酰胺是由上海超旋化工科技有限公司制造的阳离子聚丙烯酰胺树酯，分子量为800万)，继续反应7小时。反应结束后，减压回收溶剂至干，然后加入522mL正己烷溶解，然后过滤出NHPI,滤饼用正己烷清洗后即可回收套用，滤液减压回收除去正己烷，加入甲醇结晶，得到7-酮胆固醇乙酸酯86.48g，经检测其含量为95.82％，收率为93.59％。
实施例6
聚丙烯酰胺树脂的用量改为85.7mg，其它操作同实施例1，得到7-酮胆固醇乙酸酯83.21g，经检测其含量为94.85％，收率89.14％。
实施例7
聚丙烯酰胺树脂的用量改为857.4mg，其它操作同实施例1，得到7-酮胆固醇乙酸酯85.17g，经检测其含量为95.96％，收率92.31％。

Claims (10)

1.一种维生素D3中间体7-酮胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在主催化剂、助催化剂和引发剂的作用下，以氧气为氧化剂，胆固醇乙酸酯进行氧化反应，反应结束后经过后处理得到所述的7-酮胆固醇乙酸酯；
所述的主催化剂为N-羟基邻苯二甲酰亚胺；
所述的助催化剂为吸水性树脂；
所述的引发剂为乙酸锰、乙酸钴中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的维生素D3中间体7-酮胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，所述的吸水性树脂选自纤维类吸水性树脂、淀粉类吸水性树脂和合成类吸水性树脂中的至少一种；优选为聚丙烯酰胺树脂、聚丙烯酸树脂中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的维生素D3中间体7-酮胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，所述的吸水性树脂与胆固醇乙酸酯的质量比为(0.1％～1％)：1；优选为0.35％：1。
4.根据权利要求1所述的维生素D3中间体7-酮胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，所述的氧化反应在混合溶剂中进行，所述的混合溶剂由可溶解胆固醇乙酸酯的烃类溶剂和可溶解所述主催化剂的极性溶剂组成。
5.根据权利要求4所述的维生素D3中间体7-酮胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，所述的烃类溶剂选自正己烷、石油醚、辛烷中的至少一种；所述的极性溶剂选自乙醇、甲乙酮、丙酮中的至少一种；所述的烃类溶剂优选为正己烷，所述的极性溶剂优选为丙酮。
6.根据权利要求4或5所述的维生素D3中间体7-酮胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，所述的烃类溶剂与胆固醇乙酸酯的摩尔比为(30～10)：1；所述极性溶剂与胆固醇乙酸酯的摩尔比为(30～20)：1。
7.根据权利要求1所述的维生素D3中间体7-酮胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，所述主催化剂与胆固醇乙酸酯的摩尔比为(1.2～0.1)：1。
8.根据权利要求1所述的维生素D3中间体7-酮胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，所述引发剂为乙酸锰，所述的乙酸锰与胆固醇乙酸酯的摩尔比为(1‰-0.1‰)：1。
9.根据权利要求1所述的维生素D3中间体7-酮胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为20～55℃。
10.根据权利要求1所述的维生素D3中间体7-酮胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，所述的后处理过程如下：蒸馏回收溶剂，然后加入烃类溶剂溶解所述的7-酮胆固醇乙酸酯，再进行过滤，过滤得到的固体作为套用回收的主催化剂，过滤得到的滤液进行浓缩结晶得到7-酮胆固醇乙酸酯。
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