CN111132700A - 双模放射性示踪剂与治疗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及配体‑SIFA‑螯合剂偶联物，其在单个分子中包含三个独立部分：(a)一或多种能够与疾病相关靶分子结合的配体，(b)氟化硅受体(SIFA)部分，其包含硅原子与氟原子之间的共价键，以及(c)一或多种螯合基团，任选地含有螯合的非放射性或放射性阳离子。
Description
本发明涉及一种配体-SIFA-螯合剂偶联物，其在单个分子中包含：(a)一或多种能够与疾病相关靶分子结合的配体，(b)氟化硅受体(SIFA)部分，其包括硅和氟原子之间的共价键，并且可以通过18F同位素交换19F来用18F标记或是18F标记的，以及(c)一或多种螯合基团，任选地包含螯合的非放射性或放射性阳离子。
在本说明书中，引用了许多文件，包括专利申请和制造商手册。这些文件的披露虽然被认为与本发明的可专利性无关，但在此通过引用将其全部内容并入本发明。更具体地说，所有被引用的文件都是通过援引加入的，其程度与每个单独的文件都被明确和单独地表示为通过援引加入的程度相同。
前列腺癌
前列腺癌(PCa)在过去几十年中一直是男性最常见的恶性疾病，其发病率高，生存率低。由于其在前列腺癌中的过度表达(Silver等,Clinical Cancer Research 3,81-85(1997))，前列腺特异性膜抗原(PSMA)或谷氨酸羧肽酶II(GCP II)证实其可作为开发用于放射治疗和PCa成像的高敏感性放射性标记试剂的优秀靶标(Afshar-Oromieh等,Europeanjournal of nuclear medicine and molecular imaging 42,197-209(2015)；
等,Journal of Nuclear Medicine 56,914-920(2015)；Robu等,Journal of NuclearMedicine,jnumed.116.178939(2016)；Weineisen等；Journal of Nuclear Medicine 55,1083-1083(2014)；Rowe等,Prostate cancer and prostatic diseases(2016)；Maurer等,Nature Reviews Urology(2016))。前列腺特异性膜抗原是一种胞外水解酶，其催化中心包含两个锌离子和桥连氢氧化配体。它在转移性和激素难治性前列腺癌中高度上调，但它在肾脏、唾液腺、小肠、大脑和健康前列腺组织(低水平)中的生理表达也有报道。在肠中，PSMA通过将蝶酰聚-γ-谷氨酸转化为蝶酰谷氨酸酯(叶酸)来促进叶酸的吸收。在大脑中，它将N-乙酰基-L天冬氨酸-L-谷氨酸(NAAG)水解为N-乙酰基-L-天冬氨酸和谷氨酸。
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种II型跨膜糖蛋白，在前列腺癌上皮细胞上高表达。尽管它的名字，PSMA也在不同程度上在各种非前列腺癌的新生脉管系统中表达。最常见的显示PSMA表达的非前列腺癌包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌和肾细胞癌。
PSMA靶向分子的一般必要结构包括结合单元，该结合单元包含与P1'谷氨酸部分相连的锌结合基团(例如脲(Zhou等，Nature Reviews Drug Discovery 4，1015-1026(2005)、次膦酸酯或氨基磷酸酯)，其保证了对PSMA的高度亲和力和特异性，并且通常与效应器功能进一步相关(Machulkin等,Journal of drug targeting,1-15(2016))。效应器部分更加灵活，并且在一定程度上可以耐受结构修饰。入口通道具有另外两个突出的结构特征，这对于配体结合非常重要。第一个是精氨酸片(patch)，其为入口漏斗壁上的带正电荷的区域以及在PSMA的P1位置偏爱带负电荷的功能的机理解释。这似乎是在配体支架中优选引入负电荷残基的原因。据我们所知，迄今为止尚未对正电荷对PSMA配体的影响进行深入分析。结合后，精氨酸侧链的一致重新定位可导致S1疏水性配件袋的打开，这是第二个重要结构，已显示可容纳几种脲基抑制剂的碘苄基，因此有助于它们对PSMA的高亲和力(Barinka等,Journal of medicinal chemistry 51,7737-7743(2008))。
Zhang等人发现了PSMA的一个远程结合位点，可用于双齿结合模式(Zhang等,Journal of the American Chemical Society 132,12711-12716(2010))。所谓的芳烃结合位点是由Arg463，Arg511和Trp541的侧链形成的简单结构基序，并且是GCPII入口盖的一部分。由于亲和力作用，远端抑制剂部分与芳烃结合位点的结合可导致抑制剂对PSMA的亲和力大大提高。PSMA I&T的开发旨在通过这种方式与PSMA进行交互，尽管无法进行结合模式的晶体结构分析。根据张等人的必要特征是连接单元(在PSMA I&T情况下为辛二酸)，其有助于GCPII的入口盖的开放构象，从而使芳烃结合位点可接近。进一步显示，接头的结构组成对肿瘤靶向和生物学活性以及成像对比和药代动力学具有明显影响(Liu等，Bioorganic&Medicinical chemistry Letters 21，7013-7016(2011))，这些特性对于高成像质量和有效的体内靶向放射治疗至关重要。
两类PSMA靶向抑制剂目前在临床应用。一方面，有用于放射性核素复合的螯合单元示踪剂，如PSMA I&T或相关化合物(Kiess等,The quarterly journal of nuclearmedicine and molecular imaging 59,241(2015))。另一方面是小分子，包括靶向单元和效应分子。
最常用的选择性PSMA显像剂是PSMA HBED-CC(Eder等，Bioconjugate chemistry23688-697(2012))、PSMA-617(
等，Journal of Nuclear Medicine 56914-920(2015))和PSMA I&T(Weineisen等；Journal of Nuclear Medicine 551083-1083(2014))，主要用68Ga标记(88.9％β+，Eβ+,max＝1.89MeV，t1/2＝68min)。其中68Ga-PSMA-HBED-CC(又称68Ga-PSMA-11)目前被认为是PCa的PET成像的金标准。
18F标签
近年来，多个研究小组致力于开发新的18F标记的脲基抑制剂用于PCa诊断。与可从商业上购得的68Ge/68Ga放射性核素发生器(68Ge；t1/2＝270.8d)获得的放射性68Ga相比，放射性同位素18F氟化物(96.7％β+，Eβ+,max＝634keV)的生产需要一个现场回旋加速器。尽管有这一限制，18F由于其较长的半衰期(t1/2＝109.8分钟)和较低的正电子能量，在常规处理和图像质量方面提供显著优势。此外，在回旋加速器中有可能大规模生产，这将有利于更高的患者接待量并降低生产成本。18F标记的基于脲的PSMA抑制剂18F-DCFPyl在检测原发性和转移性PCa方面显示出有希望的结果(Rowe等人，Molecular Imaging and Biology，1-9(2016))并且在一项比较研究中优于68Ga-PSMA-HBED-CC(Dietlein等人，MolecularImaging and Biology 17，575-584(2015))。基于PSMA-617的结构，最近开发了18F标记的类似物PSMA-1007，显示出可比的肿瘤-器官比率(Cardinale等,Journal of nuclearmedicine:official publication,Society of Nuclear Medicine 58,425-431(2017)；Giesel等,European journal of nuclear medicine and molecular imaging 43,1929-1930(2016))。利用68Ga-PSMA-HBED-CC进行的一项比较研究显示，两种示踪剂的诊断准确性相似，并且18F-PSMA-1007的尿清除率降低，从而能够更好地评估前列腺(Giesel等,European journal of nuclear medicine and molecular imaging 44,678-688(2017))。
引入18F标记的一种有吸引力的方法是使用氟化硅受体(SIFA)。氟化硅受体描述于例如Lindner等人，Bioconjugate Chemistry 25，738-749(2014)中。为了保持氟化硅键，氟化硅受体的使用引入了在有机硅原子周围的空间要求高的基团的必要性。这又使氟化硅受体高度疏水。就与靶分子的结合特别是与PSMA靶分子的结合而言，可以利用由硅氧烷氟化物受体提供的疏水部分来建立放射诊断或治疗化合物与在Zhang等人，Journal of theAmerican Chemical Society 132，12711-12716(2010)中描述的疏水口袋的相互作用。然而，在结合之前，引入分子中的较高程度亲脂性对开发具有合适的体内生物分布即在非靶组织中具有低非特异性结合的放射性药物造成严重的问题。
未能解决疏水性问题
尽管进行了许多尝试，但是现有技术中由氟化硅受体引起的疏水性问题并没有得到令人满意的解决。
为了进一步解释，Schirrmacher E.等人(Bioconjugate Chem.2007,18,2085-2089)使用高效标记合成物对(二叔丁基氟硅)苯甲醛([18F]SIFA-A)(氟化硅受体的一个例子)合成了不同的18F标记肽。SIFA技术可实现出乎意料的有效同位素19F-8F交换，并且无需进行HPLC纯化即可以几乎定量的产率获得在225至680GBq/μmol(6081-18 378Ci/mmol)之间的高比活的18F-合成子。[18F]SIFA-苯甲醛最终用于以高放射化学产率标记N末端氨基氧基(N-AO)衍生肽AO-Tyr3-奥曲肽(AO-TATE)，环(fK(AO-N)RGD)和N-AO-PEG2-[D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-Ala-His-Thi-Nle-NH2](AO-BZH3，一种蛙皮素衍生物)。然而，标记的肽具有高度亲脂性(可以使用本文所述条件从HPLC保留时间中得出)，因此不适合在动物模型或人体中进行进一步评估。
在
等(Bioconjugate Chem.，2009，20(2)，pp 317-321)中，已经描述了蛋白质(大鼠血清白蛋白，RSA)的第一个基于SIFA的Kit样放射性氟化。作为标记剂，可以通过简单的同位素交换以40-60％的放射化学收率(RCY)生成4-(二叔丁基[18F]氟甲硅烷基)苯硫醇(Si[18F]FA-SH)，并以总RCY为12％在20-30分钟内将产物直接偶联至马来酰亚胺衍生的血清白蛋白。技术上简单的标记程序不需要任何复杂的纯化程序，并且是Si-18F化学试剂成功应用于PET体内成像的直接示例。小鼠的时间活动曲线和μPET图像显示，大多数活动都位于肝脏中，因此表明标记剂亲脂性太强，并引导体内探针进行肝胆排泄和广泛的肝代谢。
Bernard-Gauthier等(Biomed Res Int。2014；2014：454503)综述了文献中报道的大量不同的SIFA种类，从小的修复基团和其他低分子量化合物到标记的肽以及最近的亲和体分子。基于这些数据，尚未解决SIFA基假基团(SIFA-based prosthetric group)的亲脂性问题。即，没有描述将SIFA偶联肽的总体亲脂性降低至log D小于约-2,0的方法。
在Lindner S.等(Bioconjug Chem.2014Apr 16；25(4)：738-49)中描述了聚乙二醇化蛙皮素(PESIN)衍生物作为特定的GRP受体配体和RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的单字母代码)肽作为特异性αvβ3结合剂被合成并用硅-氟-受体(SIFA)部分标记。为了补偿SIFA部分的高亲脂性，引入了各种亲水结构修饰，导致logD值降低。SIFA-Asn(AcNH-β-Glc)-PESIN，SIFA-Ser(β-Lac)-PESIN，SIFA-Cya-PESIN，SIFA-LysMe3-PESIN，SIFA-γ-羧基-d-Glu-PESIN，SIFA-Cya2-PESIN，SIFA-LysMe3-γ-羧基-d-Glu-PESIN，SIFA-((γ-羧基-d-Glu)2-PESIN，SIFA-RGD，SIFA-γ-羧基-d-Glu-RGD，SIFA-(γ-羧基-d-Glu)2-RGD，SIFA-LysMe3-γ-羧基-d-Glu-RGD。所有这些肽(已经经过改进和衍生化以降低亲脂性)均显示出logD值在+2到-1.22之间。
在Niedermoser S.等(J Nucl Med.2015Jul；56(7)：1100-5)中，新开发的18F-SIFA-和18F-SIFAlin-(SIFA＝氟化硅受体)修饰的TATE衍生物与当前临床金标准68Ga-DOTATATE用于对生长抑素受体受体肿瘤的高质量成像。为此目的，开发了18F-SIFA-TATE和两个非常复杂的类似物18F-SIFA-Glc-PEG1-TATE，18F-SIFAlin-Glc-Asp2-PEG1-TATE。没有一个试剂显示logD<-1.5。
鉴于上述情况，本发明的技术问题可以是提供包含氟硅氧化合物受体并同时具有良好的体内特性的放射诊断剂和放射治疗剂。
在下文中将变得显而易见，本发明使用与前列腺特异性抗原(PSMA)具有高亲和力结合的特异性偶联物建立了原理证明。因此，本发明的另一个技术问题是为癌症优选前列腺癌的医学适应症提供改进的放射治疗剂和诊断剂。
这些技术问题通过权利要求的主题解决。因此，在第一方面，本发明涉及配体-SIFA-螯合剂偶联物，其在单个分子内包含：(a)一或多种能够与疾病相关靶分子结合的配体，(b)氟化硅受体(SIFA)部分，其包含硅和氟原子之间的共价键并且其可以通过18F同位素交换19F而用18F标记或其为18F标记的，以及(c)一或多种螯合基团，任选地含有螯合的非放射性或放射性阳离子。
配体-SIFA-螯合剂偶联物包含三个独立的部分。这三个独立的部分是：a)一或多种能够与疾病相关靶分子结合的配体，(b)包含在硅和氟原子之间的共价键的氟化硅受体(SIFA)部分，和(c)一或多种螯合基团，任选地含有螯合的非放射性或放射性阳离子。
SIFA部分的氟原子可以是19F或18F。
虽然能够与疾病相关靶分子结合的某些配体可以是环肽，但此类环肽并非如本文所设想的螯合基团，因为疏水SIFA部分的问题在没有其它螯合部分的情况下无法解决。因此，除了能够与疾病相关靶分子结合的配体外，本发明化合物还需要亲水性螯合基团。需要亲水性螯合基团减少由于SIFA部分的存在而引起的化合物的疏水性。
与本发明第一方面相关的配体以功能术语定义。这是因为本发明不依赖于配体在结构上的具体性质。而本发明的一个关键方面是在单个分子内，氟化硅受体和螯合剂或螯合物的组合。这两种结构元素，SIFA和螯合剂，显示出空间上的接近性。优选地，两个元素的两个原子之间的最短距离小于或等于
更优选小于
甚至更优选小于
可选或者另外，优选不超过25个共价键分离SIFA部分的原子和螯合剂的原子，优选不超过20个化学键并且甚至更优选不超过15个化学键。
符合第一方面(c)项的阳离子是放射性或非放射性阳离子。优选为放射性或非放射性金属阳离子，更优选为放射性金属阳离子。下面将进一步给出示例。
因此，偶联物属于第一方面的术语，其为在SIFA部分和螯合基团处均被放射性标记的分子，仅在两侧之一处被放射性标记的分子，以及完全未被放射性标记的分子。在后一种情况下，螯合基团可以是冷(非放射性)离子的复合物，也可以是没有任何离子的复合物。
本发明人惊奇地发现，将硅酮氟化物受体放置在亲水性螯合剂(例如但不限于DOTAGA或DOTA)附近，有效地屏蔽或补偿SIFA部分的亲脂性，使放射性治疗或诊断化合物的整体疏水性在使该化合物适合体内给药的范围内发生变化。
此外，结合使用螯合剂和通过18F-氟化物在SIFA上进行同位素交换的组合还可以产生“成对”的诊断示踪剂，这些示踪剂可以用作[18F][natIon]示踪剂，在具有现场回旋加速器的中心或可以通过从回旋加速器中心运输获得18F氟化物的中心，而在不能使用18F氟化物但可以使用放射性同位素发生器(例如Ge-68/Ga-68发生器)的中心中，则可以使用相应的版本，例如[natF][68Ga]。
重要的是，在这两种情况下，化学上相同的放射性药物被注射，因此预期体内行为没有差异。然而，目前由于化学差异，一个位置的患者队列提供的18F标记化合物的临床数据不能与另一个位置的另一组提供的68Ga类似物的临床数据直接比较，根据本发明的放射性药物和/或诊断剂可直接进行比较，从而允许关联此类数据(例如，来自欧洲的利用F-18的中心和来自印度的利用Ga-68的另一个中心的数据)。
此外，当适当选择时，所述螯合剂还可用于以治疗性同位素标记，例如β发射同位素Lu-177、Y-90或α发射同位素Ac-225，从而允许扩展“成对”示踪物的概念，以桥接诊断性放射性药物([18F][natLu]示踪物)和治疗性放射性药物([natF][177Lu]。
所述化合物，尤其是本发明的PSMA靶向化合物的另一个优点是，与其他PSMA靶向放射性药物如PSMA I&T相比，它们在小鼠肾脏中的累积低得令人惊讶。不希望受特定理论的束缚，似乎是结构元素SIFA与螯合剂的组合提供了肾脏中累积的意外减少。
就亲脂性/亲水性而言，logP值(有时也称为logD值)是本领域已建立的量度。
“亲脂性”一词是指在脂质溶液中溶解或吸收，或在类脂质表面或基质上吸附的强度。它表示与水相比，对脂类或有机或非极性液体或具有小偶极矩的液体、溶液或表面的偏好(字面意思)。术语“疏水性”在本文中具有等同含义。形容词亲脂性和憎水性具有与上述实质上相对应的含义。
分子在两种不混溶或基本上不混溶的溶剂界面处的质量通量受其亲脂性控制。亲脂性分子越多，它在亲脂性有机相中的溶解度越高。在水和正辛醇之间观察到的分子的分配系数已被用作亲脂性的标准量度。种类A的分配系数P定义为比率P＝[A]n-辛醇/[A]水。通常报告的数字是logP值，它是分配系数的对数。如果分子是可电离的，则原则上两个相中都将存在多种不同的微生物(分子的离子化形式和非离子化形式)。描述可电离物质的整体亲脂性的量是分布系数D，其定义为比率D＝[所有微生物种类的浓度之和]n-辛醇/[所有微生物种类的浓度之和]水。与logP相似，经常会报告分布系数的对数logD。在上述logP的确定中，通常使用缓冲系统(例如磷酸盐缓冲盐水)代替水。
如果要评估和/或定量测定第一分子上取代基的亲脂性，则可以评估与该取代基相对应的第二分子，其中所述第二分子的获得是通过断开所述取代基与所述第一分子的其余部分的连接并将由此获得的自由价连接到氢。
或者，可以确定取代基对分子logP的贡献。取代基X对分子R-X的logP的贡献πX X被定义为πX X＝logPR-X-logPR-H，其中R-H是未取代的母体化合物。
P和D值大于1，logP、logD和πX X值大于0表示亲脂性/疏水性，而P和D值小于1，logP、logD和πX X值小于0表示相应分子或取代基的亲水性。
根据本发明，表征亲脂基团或整个分子亲脂性的上述参数可以通过实验手段确定和/或通过本领域已知的计算方法预测(参见例如Sangster,Octanol-water PartitionCoefficients:fundamentals and physical chemistry,John Wiley&Sons,Chichester.(1997))。
在优选实施例中，本发明化合物的logP值在-5到-1.5之间。特别优选的是logP值在-3.5和-2.0之间。
在优选实施方案中，根据本发明的配体包括肽、拟肽或取代脲、包括氨基酸的取代基，或者由其组成。应理解，包含肽或拟肽的配体还包括非肽和非拟肽部分。在分子量方面，优先选择低于15kda、低于10kda或低于5kda的分子量。因此，小蛋白也包含于术语“配体”。靶分子并不特别局限，包括酶、受体、表位、转运蛋白、细胞表面分子和细胞外基质蛋白。优选与疾病相关的靶点。特别优选的是与给定疾病有因果关系的靶点，或在给定疾病中高度过表达的靶点和/或其抑制可对患有给定疾病的患者造成有益影响的靶点。所述配体优选为具有优选亲和力的高亲和力配体，表达为IC50小于50nm、小于20nm或小于5nm。
尤其优选那些与疾病相关靶分子或疾病相关生物分子以高亲和力结合的配体，包括但不限于生长抑素受体、蛙皮素受体、趋化因子受体、整合素受体、胆囊收缩素受体、黑素皮质素受体、血管活性肠肽受体，神经降压素受体、神经肽Y受体、神经激肽受体、胰高血糖素样肽1受体、Her2受体、PD-L1、PD-1、促性腺激素释放激素受体和前列腺特异性膜抗原(PSMA)。
术语“疾病相关”优选地指疾病的因果关系。
优选地，氟化硅受体(SIFA)部分具有式(I)表示的结构：
其中R1S和R2S独立地为直链或支链C3到C10烷基，优选R1S和R2S选自异丙基和叔丁基，且更优选R1S和R2S为叔丁基；R3S是C1到C20烃基，其可包含一或多种芳香族和一或多种脂肪族单元和/或多达3个选自O和S的杂原子，优选R3S是C6到C10烃基，其包含芳香环并可包含一或多种脂肪族单元；更优选R3S是苯环，并且最优选R3S是苯环，其中含硅取代基和由
标记的键位于对位，并且SIFA部分通过由
标记的键连接到所述偶联物的其余部分。
更优选地，氟化硅受体(SIFA)部分具有式(Ia)表示的结构：
其中t-Bu表示叔丁基。
优选螯合基团包括以下(i)，(ii)或(iii)中的至少一个。
(i)具有8至20个环原子的大环结构，其中2个或更多个，更优选3个或更多个，选自氧原子或氮原子。优选地，6个或更少的环原子选自氧原子或氮原子。特别优选的是3或4个环原子是氮原子或氧原子。在氧和氮原子中，优选氮原子。与大环结构相结合，优选的螯合基团可包含2个或更多个，例如2至6个，优选2至4个羧基和/或羟基。在羧基和羟基中，优选羧基。
(ii)具有8至20个主链(主干)原子的无环开链螯合结构，其中2个或更多个，更优选3个或更多个是选自氧原子或氮原子的杂原子。优选地，6个或更少的主链原子选自氧原子或氮原子。在氧和氮原子中，优选氮原子。更优选地，所述开链螯合结构是这样的结构，其包含以下的组合：选自氧原子或氮原子的2个或更多个，更优选3个或更多个杂原子和2个或更多个如2至6个，优选2至4个羧基和/或羟基。在羧基和羟基中，优选羧基。
(iii)含有季碳原子的支链螯合结构。优选地，除了SIFA/配体部分之外，用3个相同的螯合基团取代所述季碳原子。取代的螯合基团可包含酰胺。取代的螯合基团可包含芳香基团。取代的螯合基团可包含羟基吡啶酮。
在优选的具体实施例中，所述螯合基团是选自以下的螯合剂的残基：选自双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷(CBTE2a)，环己基1,2-二胺四乙酸(CDTA)，4-(1,4,8,11-四氮杂环四癸-1-基)-甲基苯甲酸(CPTA)，N'-[5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基]-N-[5-[[4-[5-氨基戊基-(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基]氨基]戊基]-N-羟基丁二酰胺(DFO)，4,11-双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷(DO2A)1,4,7,10-四环十二碳烷-N，N'，N”，N”'-四乙酸(DOTA)，α-(2-羧乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTAGA),1,4,7,10四氮杂环十二烷N,N',N”,N”'1,4,7,10-四(亚甲基)膦酸(DOTMP)，N,N'-二吡啶氧基乙基乙二胺-N,N'-二乙酸-5,5'-双(磷酸)酯(DPDP)，二亚乙基三胺N,N',N”五(亚甲基)膦酸(DTMP)，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，乙二胺-N,N'-四乙酸(EDTA)，乙二醇-O,O-双(2-氨基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)，N,N-双(羟基苄基)-乙二胺-N,N'-二乙酸(HBED)，羟乙基二胺三乙酸(HEDTA)，1-(对硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环癸烷-4,7,10-三乙酸酯(HP-DOA3)，6-肼基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺(HYNIC)，四3-羟基-N-甲基-2-吡啶酮螯合剂(4-((4-(3-(双(2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酰胺基)乙基)氨基)-2-((双(2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酰胺基)乙基)氨基)甲基)丙基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸)，缩写为Me-3,2-HOPO，1,4,7-三氮环壬烷-1-琥珀酸-4,7-二乙酸(NODASA)，1-(1-羧基-3-羧丙基)-4,7-(羰氧基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(NODAGA)，1,4,7-三氮杂环壬烷三乙酸(NOTA)，4,11-双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷(TE2A)，1,4,8,11-四氮杂环十二烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)，三(羟基吡啶酮)(THP)，萜品双-(亚甲基氨基四乙酸)(TMT)，1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三[亚甲基(2-羧乙基)次膦酸](TRAP)，1,4,7,10-四氮杂环丁烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(TRITA)，3-[[4,7-双[[2-羧乙基(羟基)磷酰基]甲基]-1,4,7-三唑烷-1-基]甲基-羟基-磷酰基]丙酸和三亚乙基四胺六乙酸(TTHA)，所述残基可通过将所述螯合剂中含有的羧基通过酯或酰胺键与所述偶联物的其余部分共价结合而提供。
具体螯合剂如下：
在上述示例性螯合剂中，特别优选选自TRAP、DOTA和DOTAGA的螯合剂。
金属或阳离子螯合大环和无环化合物在本领域中是众所周知的，并且可从许多制造商处获得。虽然根据本发明的螯合部分不是特别限定的，但是可以理解，许多部分可以由技术人员以现成的方式使用而无需进一步的麻烦。
所述螯合基团可包括可放射性或非放射性的螯合阳离子，优选可为放射性或非放射性的螯合金属阳离子。更优选的是螯合放射性金属同位素。
可由螯合基团螯合的阳离子的优选实例为43Sc,44Sc,47Sc,51Cr,52mMn,58Co,52Fe,56Ni,57Ni,62Cu,64Cu,67Cu,66Ga,67Ga 68Ga,,89Zr,90Y,89Y,<Tc,99mTc,97Ru,105Rh,109Pd,111Ag,110mIn,111In,113mIn,114mIn,117mSn,121Sn,127Te,142Pr,143Pr,149Pm,151Pm,149Tb,152Tb,155Tb,161Tb,153Sm,157Gd,161Tb,166Ho,165Dy,169Er,169Yb,175Yb,172Tm,177Lu,186Re,188Re,191Pt,197Hg,198Au,199Au,212Pb,203Pb,211At.,212Bi,213Bi,223Ra,225Ac,227Th，一种含有18F的阳离子分子或诸如18F-[AlF]2+的阳离子；更优选44Sc,47Sc,64Cu,67Cu,68Ga,90Y,111In,161Tb,166Ho,177Lu,188Re,212Pb 212Bi,213Bi,225Ac和227Th的阳离子或含有18F的阳离子分子。
以PSMA粘合剂为例，本发明者将上述公开的发明付诸为实践。以下是本发明的优选方面和实施方案的主题。然而，本发明人所做出的令人惊讶的发现——在令人惊讶的程度上补偿了SIFA部分的亲脂性——并不局限于包含PSMA粘合剂的分子。
因此，该配体优选地能够与前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合。
更优选地，所述配体具有式(II)所表示的结构：
其中m是2到6的整数，优选2到4，更优选2；n是2到6的整数，优选2到4，更优选2或3；R1L是CH2、NH或O，优选NH；R3L是CH2、NH或O，优选NH；R2L是C或P(OH)，优选C；其中配体通过由
标记的键连接到所述偶联物的其余部分。
所述配体的结构可由式(IIa)表示：
其中n是2到6的整数；其中所述配体通过由
标记的键连接到所述偶联物的其余部分。
本领域已知一些PSMA粘合剂，其都适合本发明。上述优选实施方案是PSMA粘合剂优选基团的结构定义。
具体优选的是，第一方面的偶联物是式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
SIFA是氟化硅受体(SIFA)部分，其包含硅和氟原子之间的共价键，其可通过18F同位素交换19F用18F标记，或其为18F标记的；优选SIFA是式(I)的SIFA部分，且更优选地是如上定义的式(Ia)的SIFA部分；
m是2到6的整数，优选2或3，更优选2；
n是2到6的整数，优选2或3，更优选2或4；
R1L为CH2、NH或O，优选NH；
R3L为CH2、NH或O，优选NH；
R2L为C或P(OH)，优选C；
X1选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥和胺键，优选酰胺键；
X2选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥和胺键，优选酰胺键；
L1是二价连接基团，其具有选自以下的结构：低聚酰胺、低聚醚、低聚硫醚、低聚酯、低聚硫酯、低聚脲、低聚(醚-酰胺)、低聚(硫醚-酰胺)、低聚(酯-酰胺)、低聚(硫酯-酰胺)、低聚(脲-酰胺)、低聚(醚-硫醚)、低聚(醚-酯)、低聚(醚-硫酯)、低聚(醚-脲)、低聚(硫醚-酯)、低聚(硫醚-硫酯)、低聚(硫醚-脲)、低聚(酯-硫酯)、低聚(酯-脲)和低聚(硫酯-脲)，优选具有选自低聚酰胺和低聚(酯-酰胺)的结构。
L1可任选地由一种或多种独立选自-OH、-OCH3、-COOH、-COOCH3、NH2和NHC(NH)NH2的取代基取代。
X3选自酰胺键、酯键、醚、胺和下式的连接基：
其中，在NH基团由
标记键与RB结合，另一个由
标记的键与SIFA结合；优选地，X3是酰胺键；RB是三价偶联基；
X4选自酰胺键、醚键、硫醚键和酯键、硫酯键、脲桥、胺键、下式的连接基团：
其中，由
标记的酰胺键与所述螯合基团形成，由
标记的另一个键与RB结合；以及下式中的连接基团：
其中羰基端由
标记的键与所述螯合基团形成，另一个由
标记的键与RB结合；优选X4为酰胺键；
RCH是选择性地包含螯合放射性或非放射性阳离子、优选放射性或非放射性金属阳离子的螯合基团，其中所述螯合基团和任选螯合阳离子的优选实施方案如上文所定义。
术语“低聚”用于低聚酰胺、低聚醚、低聚硫醚、低聚酯、低聚硫酯、低聚脲、低聚(醚-酰胺)、低聚(硫醚-酰胺)、低聚(酯-酰胺)、低聚(硫酯-酰胺)、低聚(脲-酰胺)、低聚(醚-硫醚)、低聚(醚-酯)、低聚(醚-硫酯)、低聚(醚-脲)、低聚(硫醚-酯)、低聚(硫醚-硫酯)、低聚(硫醚-脲)、低聚(酯-硫酯)、低聚(酯-脲)和低聚(硫酯-脲)中优选地理解为是指这样的基团，其中2到20，更优选其中2到10个亚基通过相同术语中指定的键的类型连接。如本领域技术人员将理解的，在括号中示出两种不同类型的键的情况下，这两种键都包含在相关基团中(例如，在“低聚(酯-酰胺)”中，包含酯键和酰胺键)。
优选地，L1在其主链中包含总共1到5个、更优选总共1到3个、并且最优选总共1个或2个酰胺和/或酯键，优选酰胺键。
因此，术语低聚酰胺描述了这样的部分，其具有CH2或CHR基团的链，其中散布有选自NHCO或CONH的基团。R部分每次出现的情形的都是选自-OH、-OCH3、-COOH、-COOCH3、NH2和NHC(NH)NH2的可选取代基。
还优选-X1-L1-X2表示以下结构(L-1)和(L-2)之一：
-NH-C(O)-R6-C(O)-NH-R7-NH-C(O)- (L-1)
-C(O)-NH-R8-NH-C(O)-R9-C(O)-NH-R10-NH-C(O)- (L-2)
其中R6至R10独立地选自C2至C10亚烷基，优选直链C2至C10亚烷基，每个亚烷基可由独立选自-OH、-OCH3、-COOH、-COOCH3、NH2和NHC(NH)NH2的一或多种取代基取代。
特别优选的是，R6和R7中的碳原子总数为4到20，更优选为4到16，不含任选取代基中的碳原子。特别优选的是，R8到R10中的碳原子总数为6到20，更优选的是6到16，不含任选取代基中的碳原子。
尤其优选地，-X1 L1-X2表示以下结构(L-3)和(L-4)之一：
-NH-C(O)-R11-C(O)-NH-R12-CH(COOH)-NH-C(O)- (L-3)
-C(O)-NH-CH(COOH)-R13-NH-C(O)-R14-C(O)-NH-R15-CH(COOH)-NH-C(O)- (L-4)
其中，R11至R15独立地选自C2至C8亚烷基，优选直链C2至C8亚烷基。
特别优选的是，R11和R12或R13到R15中的碳原子总数分别为8到18，更优选为8到12，但更优选为9或10。
优选地，RB具有式(IV)所表示的结构：
其中：A选自N，CR16，其中R16为H或C1-C6烷基，以及5-7元碳环或杂环基团；优选A选自N和CH，更优选A为CH；在(CH2)a由
标记的键与X2形成，且a为0-4的整数，优选0或1，且最优选0；在(CH2)b由
标记的键与X3形成，且b是0到4的整数，优选0到2，更优选0或1；在(CH2)c由
标记的键与X4形成，且c是0到4的整数，优选0到2，更优选0或1。
根据本发明，作为偶联物更优选的是式(IIIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐的盐，其中m、n、R1L、R2L、R3L、X1、L1、b、c、X4和RCH如上文所定义，包括其所有优选实施方案。
对于式(IIIa)的化合物，优选b+c≥1。
对于式(IIIa)的化合物，还优选b+c≤3。
对于式(IIIa)的化合物，更优选b为1，c为0。
对于式(III)的化合物，还优选-X4-RCH表示从DOTA和DOTAGA中选择的螯合剂的残基，其羧基中的一个羧基通过酰胺键与偶联物的其余部分相结合。
在式(III)化合物的优选实施方案中，所述化合物是式(IIIb)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中m、n、R1L、R2L、R3L、X1、L1、b、c、X4和RCH如上文所定义；且r为0或1。
尤其优选的是，-N(H)-RCH代表选自DOTA和DOTAGA的螯合剂的残基，其中羧基中的一个羧基通过酰胺键与所述偶联物的其余部分相结合。
本发明的最优选化合物如下：
PSMA-SIFA1(5)
及其异构体:
PSMA-SIFA2(6)
及其异构体:
PSMA-SIFA3(7)
及其异构体:
PSMA-SIFA4(8)
及其异构体:
PSMA-SIFA5(9)
及其异构体:
PSMA-SIFA 10
及其异构体:
PSMA-SIFA 11
及其异构体:
这些最优选化合物的优选标记方案如上文所定义。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含或由如上文所公开的本发明的一种或多种偶联物或化合物组成。
在另一方面，本发明提供了一种诊断组合物，其包含或由如上文所公开的本发明的一或多种偶联物或化合物组成。
在另一方面，本发明提供一种治疗组合物，其包含或由如上文所公开的本发明的一种或多种偶联物或化合物组成。
所述药物组合物还可包括药物上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。合适的药物载体、赋形剂和/或稀释剂的实例在本领域中是众所周知的，并且包括磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液例如油/水乳液、各种类型的润湿剂、无菌溶液等。包含该载体的组合物可通过众所周知的常规方法来制备。这些药物组合物可以适当剂量施用于受试者。适当组合物的施用可通过不同方式进行，例如经静脉内、腹膜内、皮下、肌内、局部、皮内、鼻内或支气管内施用。尤其优选的是，所述施用通过注射和/或递送进行，例如，注射和/或递送到胰腺中的部位或脑动脉中或直接进入到脑组织中。所述组合物也可直接施用于靶位点，例如，通过加压(biolistic)递送至外部或内部靶位点，例如胰腺或脑。给药方案由主治医师和临床因素决定。如医学领域所知，任何一个患者的剂量取决于许多因素，包括患者的体格、体表面积、年龄、要施用的特定化合物、性别、施用时间和途径、一般健康和其他同时施用的药物。药物活性物质可以每剂量0.1ng至10mg/kg体重之间的量存在；然而，可考虑低于或高于该举例范围的剂量，特别是考虑到前述的因素。
在另一方面，本发明提供一种或多种如上文所公开的本发明的化合物用于医学中。
医学上的优选用途是在核医学中，例如核诊断成像，也称为核分子成像，和/或与疾病组织上优选为PSMA的过度表达相关的疾病的靶向放射治疗。
在另一方面，本发明提供如上文所定义的本发明的化合物，用于诊断和/或分期癌症、优选前列腺癌的方法。前列腺癌不是唯一表达PSMA的癌症。显示PSMA表达的非前列腺癌包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌和肾细胞癌。因此，本文所描述的具有PSMA结合部分的任何化合物可用于具有PSMA表达的癌症的诊断、成像或治疗。
优选的适应症是癌症的检测或分期，例如但不限于高级别神经胶质瘤，肺癌，尤其是前列腺癌和转移性前列腺癌，对中度风险至高度风险的原发性前列腺癌患者的转移性疾病的检测，甚至在生化复发性前列腺癌患者中，即使血清PSA值较低，也可以检测到转移部位。另一个优选的适应征是新血管生成的成像和可视化。
对于将要接受治疗特别是放射治疗的医学适应征，癌症是优选适应征。前列腺癌是尤其优选的适应征。
在另一方面，本发明提供如上文所定义的本发明的偶联物或化合物，以用于诊断和/或分期癌症、优选前列腺癌的方法。
本发明还涉及以下项。
1.配体-SIFA-螯合剂偶联物，其在单个分子内包含：
(a)一或多种能与疾病相关靶分子结合的配体，
(b)氟化硅受体(SIFA)部分，其包括硅和氟原子之间的共价键并可通过18F同位素交换19F用18F标记或其为18F标记的；以及
(c)一或多种螯合基团，任选地包含螯合的非放射性或放射性阳离子。
2.根据第1项的偶联物，其中所述氟化硅受体(SIFA)部分具有式(I)所表示的结构：
其中
R1S和R2S独立地为直链或支链C3到C10烷基，优选R1S和R2S选自异丙基和叔丁基，且更优选R1S和R2S为叔丁基；
R3S是C1到C20烃基，其可包含一或多种芳香族和一或多种脂肪族单元和/或达3个选自O和S的杂原子，优选R3S是C6到C10烃基，其包含芳香环且其可包含一或多种脂肪族单元；更优选R3S是苯环，且最优选地R3S是苯环，其中含硅取代基和由
标记的键位于对位，
其中SIFA部分通过由
标记的键连接到偶联物的其余部分。
3.根据第2项的偶联物，其中所述氟化硅受体(SIFA)部分具有式(Ia)表示的结构：
其中t-Bu表示叔丁基。
4.根据第1至3项中任一项的偶联物，其中所述螯合基团包含
(i)具有8到20个环原子的大环结构，其中2个或更多，优选3个或更多，选自氧原子和氮原子；以及
(ii)具有8到20个主链原子的无环、开链螯合结构，其中2个或更多、优选3个或更多为选自氧原子和氮原子的杂原子。
5.根据第1至3项中任一项的偶联物，其中所述螯合基团为螯合剂的残基，所述螯合剂选自双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷(CBTE2a)，环己基1,2-二胺四乙酸(CDTA)，4-(1,4,8,11-四氮杂环四癸-1-基)-甲基苯甲酸(CPTA)，N'-[5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基]-N-[5-[[4-[5-氨基戊基-(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基]氨基]戊基]-N-羟基丁二酰胺(DFO)，4,11-双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷(DO2A)1,4,7,10-四环十二碳烷-N，N'，N”，N”'-四乙酸(DOTA)，α-(2-羧乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTAGA),1,4,7,10四氮杂环十二烷N,N',N”,N”'1,4,7,10-四(亚甲基)膦酸(DOTMP)，N,N'-二吡啶氧基乙基乙二胺-N,N'-二乙酸-5,5'-双(磷酸)酯(DPDP)，二亚乙基三胺N,N',N”五(亚甲基)膦酸(DTMP)，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，乙二胺-N,N'-四乙酸(EDTA)，乙二醇-O,O-双(2-氨基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)，N,N-双(羟基苄基)-乙二胺-N,N'-二乙酸(HBED)，羟乙基二胺三乙酸(HEDTA)，1-(对硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环癸烷-4,7,10-三乙酸酯(HP-DOA3)，6-肼基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺(HYNIC)，四3-羟基-N-甲基-2-吡啶酮螯合剂(4-((4-(3-(双(2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酰胺基)乙基)氨基)-2-((双(2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酰胺基)乙基)氨基)甲基)丙基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸)，缩写为Me-3,2-HOPO，1,4,7-三氮环壬烷-1-琥珀酸-4,7-二乙酸(NODASA)，1-(1-羧基-3-羧丙基)-4,7-(羰氧基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(NODAGA)，1,4,7-三氮杂环壬烷三乙酸(NOTA)，4,11-双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷(TE2A)，1,4,8,11-四氮杂环十二烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)，三(羟基吡啶酮)(THP)，萜品双-(亚甲基氨基四乙酸)(TMT)，1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三[亚甲基(2-羧乙基)次膦酸](TRAP)，1,4,7,10-四氮杂环丁烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(TRITA)，3-[[4,7-双[[2-羧乙基(羟基)磷酰基]甲基]-1,4,7-三唑烷-1-基]甲基-羟基-磷酰基]丙酸和三亚乙基四胺六乙酸(TTHA)；该残基是通过螯合剂中所含的羧基通过酯或酰胺键，优选通过酰胺键与所述偶联物的其余部分共价结合而提供的。
6.根据第5项的偶联物，其中所述螯合剂选自DOTA和DOTAGA。
7.根据项目1至6中任一项的偶联物，其中所述螯合基团包含螯合阳离子，优选选自如下的所述螯合放射阳离子：44Sc,47Sc,51Cr,52mMn,58Co,52Fe,56Ni,57Ni,62Cu,64Cu,67Cu,66Ga,68Ga,67Ga,89Zr,90Y,89Y,<Tc,99mTc,97Ru,105Rh,109Pd,111Ag,110mIn,111In,113mIn,114mIn,117mSn,121Sn,127Te,142Pr,143Pr,149Pm,151Pm,149Tb,153Sm,157Gd,161Tb,166Ho,165Dy,169Er,169Yb,175Yb,172Tm,177Lu,186Re,188Re,191Pt,197Hg,198Au,199Au,212Pb,203Pb,211At.,212Bi,213Bi,223Ra,225Ac,227Th，含有18F的阳离子分子或诸如18F-[AlF]2+的阳离子；更优选44Sc,47Sc,64Cu,67Cu,68Ga,90Y,111In,161Tb,166Ho,177Lu,188Re,212Pb,212Bi,213Bi,225Ac和227Th的阳离子或含有18F的阳离子分子。
8.根据第1至8项中任一项的偶联物，其中所述配体能够与PSMA结合。
9.根据第1至8项中任一项的偶联物，其中所述配体具有式(II)所示的结构：
其中：
m是2到6的整数，优选2到4，更优选2；
n是2到6的整数，优选2到4，更优选2或3；
R1L为CH2、NH或O，优选NH；
R3L为CH2、NH或O，优选NH；
R2L为C或P(OH)，优选C；
其中所述配体通过由
标记的键连接到所述偶联物的其余部分。
10.根据第1至9项中任一项的偶联物，其为式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
SIFA是氟化硅受体(SIFA)部分，其包括硅和氟原子之间的共价键，并可通过用18F同位素交换19F用18F标记或其用18F标记；优选SIFA是权利要求2中定义的SIFA部分；
m是2到6的整数，优选2到4，更优选2；
n是2到6的整数，优选2到4，更优选2或3；
R1L为CH2、NH或O，优选NH；
R3L为CH2、NH或O，优选NH；
R2L为C或P(OH)，优选C；
X1选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥和胺键，优选酰胺键；
X2选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥和胺键，优选酰胺键；
L1是二价连接基团，其结构选自低聚酰胺，低聚醚，低聚硫醚，低聚酯，低聚硫酯，低聚脲，低聚(醚-酰胺)，低聚(硫醚-酰胺)，低聚(酯-酰胺)，低聚(硫酯-酰胺)，低聚(脲-酰胺)，低聚(醚-硫醚)，低聚(醚-硫酯)，低聚(醚-硫酯)，低聚醚-脲)，低聚(硫醚-酯)，低聚(硫醚-硫酯)，低聚(硫醚-脲)，低聚(酯-硫酯)，低聚(酯-脲)和低聚(硫酯-脲)；优选具有选自低聚酰胺和低聚(酯-酰胺)的结构；
X3是选自酰胺键、酯键、醚、胺和下式的连接基团：
其中，在NH基团由
标记的键与RB结合，而由
标记的另一个键与SIFA结合；优选地，X3是酰胺键；
RB是三价偶联基团；
X4选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥、胺键和下式的连接基团：
其中由
标记的酰胺键与所述螯合基团形成，由
标记的另一个键与RB结合；优选X4为酰胺键；
RCH是选择性地包含螯合放射性或非放射性阳离子的螯合基团，优选放射性或非放射性金属阳离子、优选如项目4中定义的螯合基团、更优选如项目5中定义的螯合基团和最优选如项目6中定义的螯合基团。
11.根据第10项所述的偶联物，其中L1在其主链内包括总共1至5个，更优选总共1至3个，以及最优选总共1或2个酰胺键和/或酯键，优选酰胺键。
12.根据第10项的偶联物，其中–X1-L1-X2-表示以下结构(L-1)和(L-2)之一：
-NH-C(O)-R6-C(O)-NH-R7-NH-C(O)- (L-1)
-C(O)-NH-R8-NH-C(O)-R9-C(O)-NH-R10-NH-C(O)- (L-2)
其中
R6至R10独立地选自C2至C10亚烷基，优选直链C2至C10亚烷基，其中亚烷基可分别由独立选自-OH、-OCH3、-COOH、-COOCH3、NH2和NHC(NH)NH2的一或多种取代基取代。
13.根据第12项的偶联物，其中R6和R7或R8到R10中的碳原子总数分别为8到20，更优选为8到14，不含任选取代基中的碳原子。
14.根据10的偶联物，其中–X1-L1-X2-表示以下结构(L-3)和(L-4)之一：-NH-C(O)-R11-C(O)-NH-R12-CH(COOH)-NH-C(O)-(L-3)-C(O)-NH-CH(COOH)-R13-NH-C(O)-R14-C(O)-NH-R15-CH(COOH)-NH-C(O)-(L-4)
其中
R11至R15独立地选自C2至C8亚烷基，优选直链C2至C8亚烷基。
15.根据第14项的偶联物，其中R11和R12或R13到R15中的碳原子总数分别为8到18，更优选为8到12，但更优选为9或10。
16.根据第10至15项中任一项的偶联物，其中RB具有式(IV)所表示的结构：
其中：
A选自N，CR16，其中R16是H或C1-C6烷基，以及5-7元碳环或杂环基团；优选A选自N和CH，更优选A是CH；
在(CH2)a由
标记的键与X2形成，a是0到4的整数，优选0或1，并且最优选0；
在(CH2)b由
标记的键与X3形成，并且b是0到4的整数，优选0到2，并且更优选0或1；并且
在(CH2)c由
标记的键与X4形成，并且c是0到4的整数，优选0到2，并且更优选0或1。
17.根据第10至16项中任一项之偶联物，其是式(IIIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中m、n、R1L、R2L、R3L、X1、L1、b、c、X4和RCH如第10至16项所定义。
18.根据第17项的偶联物，其中b+c≥1。
19.根据第17至18项中任一项的偶联物，其中b+c≤3。
20.根据第17至19项中任一项的偶联物，其中b为1，c为0。
21.根据第10项至第20项中任一项之偶联物，其中-X4-RCH表示选自DOTA和DOTAGA的螯合剂的残基，通过酰胺键与其羧基中的一个键合至所述偶联物的其余部分。
22.根据第10至20项中任一项的偶联物，其是式(IIIb)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
m、n、R1L、R2L、R3L、X1、L1、b、c、X4和RCH如第10至20项所定义；以及
r是0或1。
23.根据第22项所述的偶联物，其中-N(H)-RCH表示选自DOTA和DOTAGA的螯合剂的残基，通过酰胺键与其羧基中的一个羧基键合至所述偶联物的其余部分。
附图说明
图1：测定九种参比物质与人血清白蛋白(OriginPro 2016G)结合的示例性相关性。
图2:68Ga-natF-5在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠(1小时腹腔注射，15min采集时间)中的代表性PET图像(最大强度投影，背侧帧)和选定器官的ROI定量。数据表示为平均值±SD(n＝4)。％ID/mL＝％注射剂量每mL。肿瘤位置由箭头指示。
图3:68Ga-natF-6在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠(1小时腹腔注射，15min采集时间)中的代表性PET图像(最大强度投影，背侧帧)和选定器官的ROI定量。数据表示为平均值±SD(n＝4)。％ID/mL＝％注射剂量每mL。肿瘤位置由箭头指示。
图4:68Ga-natF-7以及68Ga-natF-7共注射PMPA(8mg/kg)在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠(1小时腹腔注射，15min采集时间)中的代表性PET图像(最大强度投影，背侧帧)以及无封闭(blocking)PET扫描的选定器官的ROI定量。数据表示为平均值±SD(n＝2)。％ID/mL＝％注射剂量每mL。肿瘤位置由箭头指示。
图5:单位为％ID/mL的时间活性曲线(TACs，对数图)，其得自68Ga-natF-7在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠的血池(心脏)、肌肉、肾脏、肝脏和LNCaP肿瘤异种移植物中的动态PET数据(90分钟采集时间，OSEM 3D重建)。
图6:18F-7(具有游离螯合剂)在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠(1小时腹腔注射，15min采集时间)中的代表性PET图像(最大强度投影，背侧帧)以及无封闭PET扫描的选定器官的ROI定量。数据表示为平均值±SD(n＝3)。％ID/mL＝％注射剂量每mL。肿瘤位置由箭头指示。
图7:单位为％ID/mL的时间活性曲线(TACs，对数图)，其得自18F-7在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠的血池(心脏)、肌肉、肾脏、肝脏和LNCaP肿瘤异种移植物中的动态PET数据(90分钟采集时间，OSEM 3D重建)。
图8:68Ga-natF-7(灰条)和18F-7(具有游离螯合剂)(白条)1小时腹腔注射(p.i.)在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠中的生物分布(以％ID/g表示)。数据表示为平均值±SD(n＝3)。
图9:68Ga-natF-8和68Ga-natF-8共注射PMPA(8mg/kg)在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠(1小时腹腔注射,15min采集时间)中的代表性PET图像(最大强度投影，背框)和无封闭PET扫描的选定器官的ROI定量。数据表示为平均值±SD(n＝2)。％ID/mL＝％注射剂量每mL。肿瘤位置由箭头指示。
图10:单位为％ID/mL的时间活性曲线(TACs，对数图)，其得自68Ga-natF-8在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠的血池(心脏)、肌肉、肾脏、肝脏和LNCaP肿瘤异种移植物中的动态PET数据(90分钟采集时间，OSEM 3D重建)。
图11:18F-8(游离螯合剂)和18F-8(游离螯合剂)共注射PMPA(8mg/kg)在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠(1小时腹腔注射,15min采集时间)中的代表性PET图像(最大强度投影，背框)和无封闭PET扫描的选定器官的ROI定量。数据表示为平均值±SD(n＝3)。％ID/mL＝％注射剂量每mL。肿瘤位置由箭头指示。注意不同的缩放比例(0-10左；0-20右)。
图12:单位为％ID/mL的时间活性曲线(TACs，对数图)，其得自18F-8在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠的血池(心脏)、肌肉、肾脏、肝脏和LNCaP肿瘤异种移植物中的动态PET数据(90分钟采集时间，OSEM 3D重建)。
图13:68Ga-natF-8(游离螯合剂)(灰条)和18F-8(白条)1小时腹腔注射(p.i.)在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠中的生物分布(以％ID/g表示)。数据表示为平均值±SD(n＝3)。
图14:68Ga-natF-9(游离螯合剂)和68Ga-natF-9(游离螯合剂)共注射PMPA(8mg/kg)在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠(1小时腹腔注射,15min采集时间)中的代表性PET图像(最大强度投影，背框)和无封闭PET扫描的选定器官的ROI定量。数据表示为平均值±SD(n＝3)。％ID/mL＝％注射剂量每mL。肿瘤位置由箭头指示。
图15:单位为％ID/mL的时间活性曲线(TACs，对数图)，其得自68Ga-natF-9在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠的血池(心脏)、肌肉、肾脏、肝脏和LNCaP肿瘤异种移植物中的动态PET数据(90分钟采集时间，OSEM 3D重建)。
图16:18F-9(游离螯合剂)和18F-9(游离螯合剂)共注射PMPA(8mg/kg)在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠(1小时腹腔注射，15min采集时间)中的代表性PET图像(最大强度投影，背框)和无封闭PET扫描中选定器官的ROI定量。数据表示为平均值±SD(n＝4)。％ID/mL＝％注射剂量每mL。肿瘤位置由箭头指示。
图17:单位为％ID/mL的时间活性曲线(TACs，对数图)，其得自荷LNCaP肿瘤SCID小鼠体内的血池(心脏)、肌肉、肾脏、肝脏和LNCaP肿瘤异种移植物18F-9(游离螯合剂)中的动态PET数据(90分钟采集时间，OSEM 3D重建)。
图18:68Ga-natF-9(灰条)和18F-9(游离螯合剂)(白条)1小时腹腔注射在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠体内的生物分布(以％ID/g表示)。数据表示为平均值±SD(n＝3)。
图19:18F-natGa-7(游离螯合剂)和18F-natGa-7(游离螯合剂)共注射PMPA(8mg/kg)在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠(1小时腹腔注射，15min采集时间)中的代表性PET图像(最大强度投影，背框)和无封闭PET扫描中选定器官的ROI定量。数据表示为平均值±SD(n＝3)。％ID/mL＝％注射剂量每mL。肿瘤位置由箭头指示。
图20:18F-natGa-7(游离螯合剂)(白色条状物)与结构相同的化合物68Ga-natF-7(游离螯合剂)(灰色条状物)相比1小时腹腔注射下在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠体内的生物分布(以％ID/g表示)。数据表示为平均值±SD(n＝3)。
图21：左侧图显示具有正常生物分布(未发现肿瘤病灶)的受试者的PET的最大强度投影(MIR)。注射272MBq 18F标记PSMA-SIFA3(7)后76min获得图像。图21右侧图显示了中度进展期疾病患者PET的最大强度投影(MIP)，表现为多个具有高病变-背景比值的肿瘤病变。注射312MBq 18F标记PSMA-SIFA3(7)后102min获得图像。
图22：是表6的图示。
图23：是表7的图示。
图24：是表8的图示。
图25：是表9的图示。
图26：显示70岁前列腺癌根治术后生化复发1.5年患者(Gleason 8，pT2c，pN1)的MIR(A)和横轴图像(B-D)。存在单个前列腺癌典型病灶，直径5毫米，位于右骨盆，高摄取18F标记的PSMA-SIFA3(7)。病理组织学证实病变为恶性。
图27：80岁进行性晚期去势抵抗前列腺癌患者的一组图像(PSA 66.4ng/ml)。图像显示18F标记的PSMA-SIFA3(7)在不同类型的前列腺癌病变(局部肿瘤、淋巴结转移、骨转移、肝转移)中高摄取。显示的病变小至2mm(箭头表示代表性的但并非所有的肿瘤病变)。
图28：显示了68Ga标记的SiFA取代螯合剂基PET示踪剂的概念验证研究。
图29:18F-natLu-rh-7在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠(1小时腹腔注射，15min采集时间)中的代表性PET图像(最大强度投影，背框)和无封闭PET扫描中选定器官的ROI定量。数据表示为平均值±SD(n＝3)。％ID/mL＝％注射剂量每mL。肿瘤位置由箭头指示。
图30:单位为％ID/mL的时间活性曲线(TACs，对数图)，其得自18F-natLu-rh-7在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠的血池(心脏)、肌肉、肾脏、肝脏和LNCaP肿瘤异种移植物中的动态PET数据(90分钟采集时间，OSEM 3D重建)。
图31:177Lu-natF-7、177Lu-natF-8和177Lu-natF-10以24小时腹腔注射在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠中的生物分布(以％ID/g表示)。数据表示为平均值±SD(n＝4)。
图32:177Lu-natF-10以1h和24h腹腔注射在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠体内的生物分布(以％ID/g表示)。数据表示为平均值±SD(n＝4)。
图33:已建立的rhPSMA配体和新的rhPSMA配体以24小时腹腔注射在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠中的比较生物分布(以％ID/g表示)。数据表示为平均值±SD(n＝4-5)。
图34:177Lu-natF-10和68Ga-natF-10以1小时腹腔注射在荷LNCaP肿瘤SCID小鼠中的生物分布(以％ID/g表示)。数据表示为平均值±SD(n＝4)。
以下实施例举例说明本发明。
实施例1：材料和方法
一般内容
Fmoc-(9-芴基甲氧基羰基-)和所有其他受保护的氨基酸类似物是从Bachem(瑞士布本多夫)或Iris Biotech(德国马克特雷德维茨)购买的。三苯甲基氯化物聚苯乙烯(TCP)树脂获自PepChem(德国图宾根)。Chematech(法国第戎)提供了螯合剂DOTAGA-酸酐和NOTA。如前所述合成了TRAP螯合剂(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三[亚甲基(2-羧乙基)次膦酸])(Notni等人,Chemistry(Weinheim an der Bergstrasse，Germany)16),7174-85(2010))。氟化硅受体SIFA-苯甲酸的合成根据先前公开的方法(Iovkova等人，Chemistry(Weinheiman der Bergstrasse，Germany)15，2140-7(2009))进行。所有必需的溶剂和其他有机试剂均购自Alfa Aesar(德国卡尔斯鲁厄)，Sigma-Aldrich(德国慕尼黑)或VWR(德国达姆施塔特)。肽的固相合成是通过使用Intelli-Mixer注射器摇床(德国海德堡的Neolab)手动操作进行的。使用Shimadzu梯度系统(Shimadzu Deutschland GmbH，Neufahrn，德国)进行分析和制备型反相高压色谱(RP-HPLC)，每个系统均配备SPD-20A UV/Vis检测器(220nm，254nm)。使用Nucleosil 100C18(125×4.6mm，粒径为5μm)柱(CS GmbH，Langerwehe，德国)以1mL/min的流速进行分析测量。在本文中引用了特定的梯度和相应的保留时间tR。用Multospher 100RP 18(250×10mm，5μm粒径)色谱柱(CS GmbH，德国Langerwehe)以5mL/min的恒定流速进行制备型HPLC纯化。使用Nucleosil 100C18(5μm，125×4.0mm)色谱柱(CSGmbH，Langerwehe，Germany)进行分析性和制备性放射RP-HPLC。所有HPLC操作的洗脱液是水(溶剂A)和乙腈(溶剂B)，均含有0.1％三氟乙酸。在expressionL CMS质谱仪(AdvionLtd.，Harlow，英国)上获得用于表征物质的电喷雾电离质谱。通过将紫外光度计的出口连接到EG&G Ortec(德国慕尼黑)的NaI(Tl)阱型闪烁计数器来检测放射性。凝胶渗透色谱法(GPC)在Sephadex GP-10(100g，床尺寸约30×3cm)上进行，以水为洗脱液，将洗脱液分离为20mL级分。在Bruker AVHD-300或AVHD-400光谱仪上以300K记录NMR光谱。用SevenEasy pH计(Mettler Toledo，Gieβen，德国)测量pH值。
合成方案
1)遵循Fmoc策略的固相多肽合成
TCP树脂加载
将TCP树脂(1.95mmol/g)和Fmoc AA-OH(1.5当量)在含DIPEA(4.5当量)的无水DCM中的溶液在室温搅拌2小时，以Fmoc保护的氨基酸(AA)加载三氯化三苯(TCP)树脂。剩余的三苯甲基氯通过添加甲醇(2mL/g树脂)封端15分钟。随后，用DCM(2×5ml/g树脂)、DMF(2×5ml/g树脂)、甲醇(5ml/g树脂)对树脂进行过滤和洗涤，并在真空中干燥。Fmoc-AA-OH的最终负荷由以下等式确定：
m2＝加载树脂的质量[g]
m1＝空载树脂的质量[g]
MW＝AA的分子量[g/mol]
MHCl＝HCl的分子量[g/mol]
On-resin肽形成
将各侧链保护的Fmoc-AA-OH(1.5当量)溶解于DMF(8mL/g树脂)中，并通过添加TBTU(1.5当量)、HOBt(1.5当量)和DIPEA(4.5当量)预活化。类似地对SIFA-BA进行预活化。对于叠氮取代氨基酸(2.0当量)，使用HATU(3.0当量)、HOAt(3.0当量)和DIPEA(6.0当量)。活化15分钟后，将溶液加入树脂结合的游离胺肽TCP-AA-NH2中，在室温振摇2小时。随后，用DMF(6×5ml/g树脂)洗涤树脂，Fmoc脱保护后，类似地偶联下一个氨基酸。
On-resin Fmoc脱保护
在DMF(v/v，8ml/g树脂)中用20％哌啶处理树脂结合的Fmoc肽5min，然后15min，然后用DMF(8×5ml/g树脂)彻底洗涤树脂。
On-resin Dde脱保护
将Dde保护肽(1.0当量)溶解于DMF中的2％水合肼溶液(v/v，5mL/g树脂)中并振摇15分钟。对于目前的Fmoc基，通过添加NMP(2.5ml)和DMF(0.5ml)中的咪唑(0.46g)、盐酸羟胺(0.63g)的溶液来进行Dde保护，室温放置3h。脱保护后，用DMF(6×5ml/g树脂)洗涤树脂。
On-resin异位脱保护
通过添加溶解在DCM(6mL)中的三异丙基硅烷(TIPS)(50.0当量)和四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)(0.3当量)来除去烯丙氧基保护基团。室温1.5小时后，用DCM(6×5mL/g树脂)洗涤树脂。
tBu/Boc脱保护
通过将粗产物溶解于TFA中并在室温搅拌40分钟来进行tBu/tBoc保护基的去除。在氮气流下除去TFA之后，将残余物溶解在叔丁醇和水的混合物中。冻干后，获得粗肽。
从树脂上裂解肽
a)酸不稳定的保护基的保留：将结合树脂的肽溶解在DCM/TFE/AcOH(v/v/v；6/3/1，8mL/g树脂)的混合物中，振摇30分钟。滤出含有完全保护的肽的溶液，并用另一部分裂解溶液处理树脂30分钟。合并两个级分，并通过依次加入甲苯和水在减压下除去乙酸。将剩余的水冻干后，获得粗制的完全保护的肽。
b)所有酸不稳定的保护基的脱保护：将完全保护的与树脂结合的肽溶解在TFA/TIPS/水(v/v/v；95/2.5/2.5)的混合物中，并振摇30分钟。滤出溶液，并将树脂以相同方式再处理30分钟。合并两种滤液，并在氮气流下浓缩。将残余物溶于叔丁醇和水的混合物中，然后冻干得到粗肽。
2)结合基序的合成
Lys-脲-Glu((tBuO)KuE(OtBu)2)(1)
tBu保护的Lys-脲-Glu结合基序(EuK)的合成如先前通过溶液相合成所述进行(Weineisen等人，EJNMMI research 4,63(2014))。获得为蜡状固体的产物(91.5％)。HPLC(15分钟内10至90％B)：tR＝12.6分钟。计算的单同位素质量(C24H45N3O7)：487.6发现：m/z＝488.3[M+H]+，510.3[M+Na]+。
Glu-脲-Glu((tBuO)EuE(OtBu)2)(2)
tBu保护的Glu-脲-Glu结合基序(EuE)的合成如先前通过溶液相合成所述进行(Weineisen等人，EJNMMI research 4,63(2014))。获得为吸湿性固体的产物(84％)。HPLC(15分钟内10至90％B)：tR＝11.3分钟。计算的单同位素质量(C23H49N2O9)：488.3；发现：m/z＝489.4[M+H]+，516.4[M+Na]+。
PfpO-Sub-(tBuO)KuE(OtBu)2(3)
如先前所述进行EuK与辛二酸间隔基的偶联(Weineisen等人，EJNMMI research4，63(2014))。获得产物，为无色油状物(72％)。HPLC(15分钟内10至90％B)：t R＝15.5min。计算出的单同位素质量(C38H56F5N3O10)：809.4发现：m/z＝810.6[m+H]+，832.4[m+Na]+。
EuK亚部分(3)与肽的偶联
将N-末端去保护的肽(1.0当量)加入到3(1.2当量)的DMF溶液中，并加入TEA(8当量)。在室温下搅拌溶液2小时后，真空除去DMF。为了裂解tBu-酯，加入TFA并将溶液在室温搅拌45分钟。在氮气流下除去TFA之后，通过RP-HPLC纯化粗产物。
3)炔丙基-TRAP的合成(4)
如先前所述进行炔丙基-TRAP的合成(Reich等人，Chemical communications(Cambridge，England)53，2586-2589(2017))。通过制备型HPLC进行最终纯化，得到60.2mg(82.4μmol，46％)炔丙基-TRAP，为无色固体。HPLC(20分钟内2至40％B)：t R＝6.0分钟。计算的单同位素质量(C21H39N4O11P3)：616.5发现:m/z＝617.5[m+H]+。
1H-NMR(300MHz,D2O,300K)δ＝1.96–2.08(m,6H,C(O)-CH2),2.46–2.55(m,2H,PB-CH2-C),2.59–2.70(m,4H,PA-CH2-C),3.36(d,2H,2JPH＝6Hz,PB-CH2-N),3.41(d,4H,2JPH＝6Hz,PA-CH2-N),3.47–3.48(m,12H,ring-CH2),3.95(d,2H,CH2-C≡CH,4JHH＝3Hz)ppm*.13C{1H}-NMR(101MHz,D2O,300K)δ＝24.61(d,1JPP＝95Hz,PB-C-C),25.07(d,1JPP＝94Hz,PA-C-C),26.71(d,2JPP＝4Hz,PB-C-C),27.82(d,2JPP＝3Hz,PA-C-C),28.89(C-C≡C),51.29/51.41/51.50(三种不同环-C),53.66(d,1JPP＝91Hz,N-C-PA),53.66(d,1JPP＝90Hz,N-C-PB),71.79(C-C≡C),79.65(C-C≡C),174.46(d,3JPP＝14Hz,N(H)-C＝OB),177.24(d,3JPP＝13Hz,C＝OA)ppm*.31P{1H}-NMR(162MHz,D2O,300K)δ＝37.99(PA),38.68(PB)ppm*。*:上标A和B分别表示属于未修饰的A和修饰的B侧臂的P和O原子。
炔丙基-TRAP(4)与肽的偶联
为了通过铜(I)催化的炔-叠氮化物环加成将叠氮化物官能化的肽偶联至炔丙基-TRAP，使用了先前开发的方法(Reich等人，Chemical Communications(Cambridge，England)53，2586-2589(2017))。简而言之，将炔丙基-TRAP(1.0当量)溶于水(40mM溶液)中，并与肽(1.1当量)在tBuOH和水的1∶1(v/v)混合物中合并。随后，加入抗坏血酸钠(0.5M，50当量)在水中的溶液。为了开始反应，加入Cu(OAc)2·H2O(0.05M，1.2eq.)的水溶液，其产生棕色沉淀，其在搅拌后溶解在澄清的绿色溶液中。为了使TRAP脱金属，加入1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸的水溶液(NOTA，8mM，12eq.)，并用1M aq盐酸水溶液将pH调节至2.2。在60℃1小时或在室温48小时后，将混合物直接进行制备型HPLC纯化。
4)DOTAGA的偶联
肽和各自的螯合剂DOTAGA-酸酐的缩合在数篇出版物中有所描述，并总结如下：将N-末端脱保护的肽(1.0当量)与DOTAGA-酸酐(1.5当量)和DIPEA(10.0当量)一起溶解在干DMF中。将反应混合物搅拌过夜后，真空除去DMF，得到粗产物。
5)EuK基PSMA-SIFA抑制剂的合成
PSMA-SIFA1(5)
使用上述方法，在三苯甲基氯聚苯乙烯(TCP)树脂上根据标准Fmoc-固相肽合成(SPPS)合成PSMA-SIFA1。简而言之，将树脂结合的Fmoc-D-Lys(Boc)用在DMF中的20％哌啶进行Fmoc脱保护，并且Fmoc-D-Dap(Dde)-OH(2.0当量)用HOBt(2.0当量)，TBTU(2.0当量)和DIPEA(6.0当量)在DMF中偶联。在NMP和DMF的混合物中用咪唑和盐酸羟胺进行正交Dde-脱保护后，类似地偶联SIFA-BA(1.5当量)。随后进行Fmoc脱保护并在DCM中用TFE和AcOH从树脂中轻度裂解，得到Boc保护的肽主链。通过将DIPEA(10当量)加入DMF中进行DOTAGA酸酐(1.5当量)的缩合。在TFA中进行Boc脱保护后，将PfpO-Sub-(tBuO)KuE(OtBu)2部分(1.2当量)加入到TEA(8当量)和DMF的混合物中。在TFA和RP-HPLC纯化中对tBu-酯的最终裂解得到无色固体状PSMA-SIFA1(70％)。HPLC(15分钟内10至90％B)：t R＝9.1分钟。计算得出的单同位素质量(C63H102FN11O22Si):1411.7发现：m/z＝1412.3[m+H]+，706.8[m+2H]2+。
方案1:合成PSMA-SIFA1:a)20％哌啶(DMF)；b)Fmoc-D-Dap(Dde)-OH,HOBt,TBTU,DIPEA(DMF)；c)咪唑，盐酸羟胺,(NMP,DMF)；d)SIFA-BA,HOBt,TBTU,DIPEA(DMF)；e)TFE,AcOH,(DCM)；f)DOTAGA-酸酐,DIPEA,(DMF)；g)TFA；h)PfpO-Sub-(tBuO)KuE(OtBu)2,TEA,(DMF)
PSMA-SIFA2(6)
PSMA-SIFA2的合成通过应用前面提到的一般方法和步骤进行。随后，将树脂结合的Fmoc-D-Lys(Boc)-OH用20％哌啶在DMF中进行Fmoc脱保护，并用HATU(3.0当量)，HOAt(3.0当量)和DIPEA(6.0当量)与N3-L-Dap(Fmoc)-OH(2.0当量)在DMF中偶联。裂解Fmoc-基团后，向SIFA-BA(1.5当量)中加入DMF中的HOBt(1.5当量)，TBTU(1.5当量)和DIPEA(4.5当量)。随后用TFA从树脂上裂解得到完全脱保护的肽主链。为了偶联EuK-部分，将PfpO-Sub-(tBuO)KuE(OtBu)2(1.2当量)添加到TEA(8eq.)和DMF的混合物中。通过添加TFA来切割tBu-酯。在最后步骤中，如上所述，在铜(I)催化的炔-叠氮化物环加成中，将纯化的肽(1.1eq.)与炔丙基-TRAP(1.0eq.)反应。RP-HPLC纯化后，获得无色固体PSMA-SIFA2(4％)。HPLC(15分钟内10至90％B)：tR＝8.5分钟。计算的单同位素质量(C65H109FN13O24P3Si)：1595.7发现：m/z＝1596.5[m+H]+，799.1[m+2H]2+。
方案2:PSMA-SIFA2的合成：a)20％哌啶(DMF)；b)N3-L-Dap(Fmoc)-OH,HATU,HOAt,DIPEA(DMF)；c)SIFA-BA,HOBt,TBTU,DIPEA(DMF)；d)TFA；e)PfpO-Sub-(tBuO)-KuE(OtBu)2,TEA,(DMF)；f)炔丙基-TRAP,Cu(OAc)2·H2O,抗坏血酸钠(tBuOH,H2O)。
6)EuE基PSMA-SIFA抑制剂的合成
PSMA-SIFA3(7)
PSMA-SIFA3应用上述标准Fmoc-SPPS方案合成了PSMA-SIFA3。简而言之，将树脂结合的Fmoc-D-Orn(Dde)-OH用20％哌啶在DMF中Fmoc脱保护，并将(tBuO)EuE(OtBu)2(2.0当量)与HOBt(2.0当量)TBTU(2.0当量)和DIPEA(6.0当量)在DMF中偶联。用2％肼的DMF混合物将Dde-基团裂解后，加入琥珀酸酐(7.0当量)和DIPEA(7.0当量)的DMF溶液。通过加入在DMF中的HOBt(1.5当量)，TBTU(1.5当量)和DIPEA(4.5当量)的混合物来实现Fmoc-D-Lys-OAll·HCl(1.5当量)的偶联。在DMF中用20％哌啶裂解Fmoc-基团后，在HOBt(2.0)，TBTU(2.0当量)和DIPEA(6.0当量)在DMF中的混合物中对氨基酸进行预活化后，将游离胺与Fmoc-D-Dap(Dde)-OH(2.0当量)偶联。在正交的Dde-脱保护之后，使用咪唑和盐酸羟胺溶解在NMP和DMF的混合物中。使SIFA-BA(1.5eq.)与侧链的游离胺以HOBt(1.5eq.)、TBTU(1.5eq.)和DIPEA(4.5eq.)作为活化剂在DMF中反应。通过添加溶解在DCM中的TIPS(50.0当量)和Pd(PPh3)4(0.3当量)来除去烯丙氧基保护基团。用哌啶进行Fmoc脱保护后，通过在DCM中使用TFE和AcOH的混合物将肽从树脂上裂解下来，并保留酸不稳定的保护基。用哌啶(10当量)在DMF中实现DOTAGA酸酐(1.5当量)的最终缩合。用TFA裂解EuE部分的tBu-酯后，将粗制肽通过RP-HPLC纯化，得到PSMA-SIFA3(24％)，为无色固体。HPLC(15分钟内10至70％B)：tR＝10.4分钟。计算的单同位素质量(C63H99FN12O25Si)：1470.7发现:m/z＝1471.8[m+H]+，736.7[m+2H]2+。
方案3:PSMA-SIFA3的合成：a)20％哌啶(DMF),(DMF)；b)(tBuO)EuE(OtBu)2,HOBt,TBTU,DIPEA,(DMF)；c)2％肼(DMF)；d)琥珀酸酐,DIPEA,(DMF)；e)Fmoc-D-Lys-OAll·HCl,HOBt,TBTU,DIPEA,(DMF)；f)Fmoc-D-Dap(Dde)-OH,HOBt,TBTU,DIPEA,(DMF)；g)咪唑，盐酸羟胺,(NMP,DMF)；h)SIFA-BA,HOBt,TBTU,DIPEA(DMF)；i)TIPS,Pd(PPh3)4,(DCM)；j)TFE,AcOH(DCM)；k)DOTAGA-酸酐,DIPEA,(DMF)；l)TFA。
PSMA-SIFA4(8)
通过SPPS合成PSMA-SIFA4作为化合物7，存在一个偏差；Fmoc-D-Dap(Dde)-OH偶联后，首先用20％哌啶在DMF中裂解Fmoc保护基，然后将SIFA-BA与该肽的游离N末端反应。通过使用溶解在NMP和DMF混合物中的咪唑和盐酸羟胺除去烯丙氧基保护基团后，将剩余的Dde基团裂解。后续反应步骤与PSMA-SIFA3相同。RP-HPLC纯化后，获得PSMA-SIFA4(11％)，为无色固体。HPLC(15分钟内10至70％B)：t R＝10.4分钟。计算的单同位素质量(C63H99FN12O25Si)：1470.7发现:m/z＝1471.7[m+H]+，736.8[m+2H]2+。
方案4:PSMA-SIFA4的合成：a)20％哌啶，(DMF)；b)Fmoc-D-Dap(Dde)-OH，HOBt，TBTU，DIPEA，(DMF)；c)SIFA-BA，HOBt，TBTU，DIPEA(DMF)；D)TIPS，Pd(PPh3)4，(DCM)；e)咪唑，盐酸羟胺，(NMP，DMF)；f)TFE，AcOH(DCM)；g)DOTAGA-酸酐，DIPEA，(DMF)；h)TFA。
PSMA-SIFA5(9)
PSMA-SIFA5的肽主链类似于配体7和8制备。不同之处在于，使用N3-L-Dap(Fmoc)-OH代替Fmoc-D-Dap(Dde)-OH，其为与炔丙基-TRAP的最终点击反应所需的。叠氮基取代的氨基酸(2.0当量)与DMF中的HATU(3.0当量)，HOAt(3.0当量)和DIPEA(6.0当量)偶联。用20％哌啶对其侧链进行Fmoc脱保护后，如上所述使SIFA-BA(1.5当量)反应。直到螯合剂部分的偶联，所有其余反应步骤与肽7和8相同。在同时脱保护所有酸不稳定保护基团的情况下，用TFA从树脂上裂解后，使纯化的EuE-叠氮基偶联物(1.1当量)与炔丙基-TRAP(1.0当量)在铜(I)催化的炔-叠氮化物环加成反应中反应。RP-HPLC纯化得到为无色固体的PSMA-SIFA5(9％)。HPLC(15分钟内10至90％B)：t R＝8.7分钟。计算的单同位素质量(C65H106FN14O27P3Si)：1654.6发现：m/z＝1655.6[m+H]+，828.4[m+2H]2+。
方案5:PSMA-SIFA5的合成：a)20％哌啶，(DMF)；b)N3-L-Dap(Fmoc)-OH,HOBt,TBTU,DIPEA,(DMF)；c)SIFA-BA,HOBt,TBTU,DIPEA(DMF)；d)TIPS,Pd(PPh3)4,(DCM)；e)TFA；f)炔丙基-TRAP,Cu(OAc)2·H2O,抗坏血酸钠(tBuOH,H2O)。
复合实验
natGa–TRAP复合物的合成：将500μL的2mM PSMA前体在DMSO中的储备溶液与750μL的2mM Ga(NO3)3水溶液合并。在室温瞬间发生复合。通过RP-HPLC和随后的质谱控制反应的完成。
natGa-PSMA-SIFA2:HPLC(15分钟内10-90％B)：tR＝9.5分钟。计算的单同位素质量(C65H106FGaN13O24P3Si):1661.6发现:m/z＝1663.9[m+H]+，832.6[m+2H]2+。
natGa-PSMA-SIFA5:HPLC(15分钟内10-90％B)：tR＝9.0分钟。计算的单同位素质量(C65H103FGaN14O27P3Si):1720.5发现:m/z＝1720.8[m+H]+，861.1[m+2H]2+。
nat Ga-DOTAGA复合物的合成：将500μL的2mM PSMA前体在DMSO中的储备溶液与1500μL的2mM Ga(NO3)3水溶液合并。将反应混合物在60℃加热30分钟。通过RP-HPLC和随后的质谱监测反应的结果。为了用18F放射性标记[natGa]PSMA-SIFA配体，在标记反应之前，通过RP-HPLC纯化复合的化合物。
natGa-PSMA-SIFA1:HPLC(15分钟内10-90％B)：tR＝9.1分钟。计算的单同位素质量(C63H99FGaN11O22Si)：1477.6发现:m/z＝1479.5[m+H]+，740.2[m+2H]2+。
natGa-PSMA-SIFA3:HPLC(15分钟内10-70％B)：tR＝10.4分钟。计算的单同位素质量(C63H96FGaN12O25Si)：1536.6发现：m/z＝1539.4[m+H]+，770.3[m+2H]2+。
natGa-PSMA-SIFA4:HPLC(15分钟10-70％B)：HPLC(15分钟10-70％B)：tR＝10.4分钟。计算的单同位素质量(C63H96FGaN12O25Si)：1536.6发现：m/z＝1539.1[m+H]+，770.5[m+2H]2+。
natLu-复合物：对应的natLuIII复合物由PSMA抑制剂的2mM水溶液和2.5摩尔过量的LuCl3(20mM溶液)制备，加热至95℃30分钟。冷却后，用HPLC和MS证实了natLuIII螯合剂的形成。然后，将产生的相应natLu-复合物的1mM水溶液稀释并用于体外IC50研究，而无需进一步处理。
放射性标记
68Ga-标记：68Ga标记使用自动化系统(德国Scintomics的GallElut+)完成，如先前所述(Notni等人，EJNMMI research，28(2012))。简而言之，带有SnO2基质的68Ge/68Ga发生器(IThemba LABS)用1.0M HCl水溶液洗脱，然后将其中具有大约80％活性(500-700MBq)的级分(1.25mL)转移到反应瓶(ALLTECH，5mL)中。对反应器上样，然后在2.7M HEPES水溶液(DOTAGA-偶联物：900μL，TRAP-偶联物：400μL)中，用2-5nmol的相应螯合剂偶联物洗脱。洗脱后，将瓶在95℃加热5分钟。通过将反应混合物通过固相萃取柱(C 8light，SepPak)进行纯化，所述的柱用水(10mL)清洗，并将产物用50％乙醇水溶液(2mL)、磷酸盐缓冲盐水(PBS，1mL)并再次用水(1mL)洗脱。真空除去乙醇后，通过放射性TLC(ITLC-SG色谱纸，流动相：0.1M柠檬酸三钠和1M乙酸铵和甲醇的1：1混合物(v/v))确定放射性标记化合物的纯度。
18F-标记：对于18F标记，应用先前公布的方法(Wangler等人，Nat Protoc 71946-55(2012))，但稍加修改。使18F-水溶液通过SAX柱(Sep-Pak Accell Plus QMA Carbonatelight)，其用10mL水进行预处理。用10mL空气干燥后，通过先后用10mL无水乙腈和20mL空气冲洗所述的柱，除去水。用溶于500μL无水乙腈的
OH-洗脱18F。标记前，加入无水乙腈(1M，25μL)中的25μmol草酸。将该混合物整体或等分用于10-25μmol PSMA-SIFA的氟化(1M在无水DMSO中)。所得反应混合物在室温温育5分钟。为了纯化示踪剂，使用以10mL乙醇然后以10mL H2O进行预处理的Sep-Pak C18轻型柱。标记混合物用9mL 0.1MHEPES缓冲液(pH 3)稀释，先通过所述的柱，然后用10mL H2O通过所述的柱。用500μLEtOH在水中的4:1混合物(v/v)洗脱肽。通过放射RP-HPLC和放射-TLC(硅胶60RP-18F254s，流动相：MeCN在水中的3：2混合物(v/v)补充了10％的2M NaOAc溶液和1％的TFA)确定标记化合物的放射化学纯度。
125I-标记：根据先前公布的方法(Weineisen等人，EJNMMI research，4，63(2014))制备用于体外研究的参比配体([125I]I-BA)KuE。简而言之，将0.1mg的苯乙烯化前体(SnBu3-BA)(OtBu)KuE(OtBu)2溶解在含有20μL过乙酸，5.0μL(21MBq)[125I]NaI(74TBq/mmol，3.1GBq/mL，40mM NaOH，Hartmann Analytic，德国不伦瑞克)，20μL MeCN和10μL乙酸的溶液中。将反应溶液在室温温育10分钟，加载在柱上，并用10mL水(C18 Sep Pak Plus柱，用10mL MeOH和10mL水预处理)冲洗。用2.0mL EtOH/MeCN 1:1混合物(v/v)洗脱后，将放射性溶液在温和的氮气流下蒸发至干，并用200μL TFA处理30分钟，然后蒸发TFA。([125I]I-BA)KuE的粗产物通过RP-HPLC纯化(20分钟内20％至40％B)：tR＝13.0min。
177Lu标记：向10μL 1.0M NH4OAc缓冲液(pH＝5.9)的反应体积中加入0.75至1.0nmol示踪剂(7.5至10μL)，10至40MBq 177LuCl3(比活性(AS)>3000GBq/mg，740MBq/mL，0.04M HCl，ITG，Garching，Germany)，最后用微量纯水(Merck,Darmstadt,Germany)填充至100μL。将反应混合物在95℃加热30分钟，并且放射化学纯度的测定使用radio-TLC(Silicagel 60RP-18F254s,MeCN在H2O中的3:2混合物(v/v),补充10％的2M NaOAc溶液和1％的TFA，Rf＝0.5)。
体外实验
IC50的测定
PSMA-阳性LNCaP细胞在含Glutamax-I(1:1)(Invitrigon)的Dublecco改良的Eagle培养基/营养混合物F-12中生长，其中补充了10％的胎牛血清，并在湿润的5％CO2气中在37℃保持。为了确定PSMA亲和力(IC50)，在实验开始前24±2小时收获细胞，并将其接种在24孔板中(1.5mL×105细胞，1mL/孔)。除去培养基后，将细胞用500μL HBSS(汉克平衡盐溶液，德国柏林，伯克希尔，添加1％牛血清白蛋白(BSA))处理一次，并在冰上放置15分钟，在200μL HBSS(1％BSA)中平衡。接下来，每孔添加25μL溶液，其中包含HBSS(1％BSA，对照)或浓度渐增(10-10-10-4M)的相应配体的HBSS溶液，随后添加25μL的([125I]I-BA)KuE(2.0nM)的HBSS(1％BSA)溶液。所有实验中的每种浓度至少进行了3次实验，在冰上温育60分钟后，通过除去培养基并用200μL HBSS连续润洗终止实验。两个步骤的培养基合并为一个级分，并代表游离放射性配体的量，然后，将细胞用250μL 1M NaOH裂解，并与下一个洗涤步骤的200μL HBSS合并。结合的和游离的放射性配体的定量在γ计数器中完成。
内化
为了进行内化研究，在实验开始前24±2小时收获LNCaP细胞，并将其接种在24孔板中(1.25×105细胞，1mL/孔)。除去培养基后，将细胞用500μL DMEM-F12(5％BSA)洗涤一次，并在37℃于200μL DMEM-F12(5％BSA)中平衡至少15分钟。每个孔用25μL DMEM-F12(5％BSA)或100μM PMPA溶液处理以进行封闭。接下来，加入25μL68Ga/18F标记的PSMA抑制剂(5.0nM)，并将细胞在37℃温育60分钟。通过将24孔板置于冰上3分钟并连续除去培养基来终止实验。每个孔用250μL HBSS冲洗，合并前两个步骤的级分，代表游离放射性配体的量。通过将细胞与250μL冰冷的PMPA(在PBS中10μM)溶液温育5分钟，然后再用另外的250μL冰冷的PBS冲洗来完成表面结合活性的去除。通过在250μL 1M NaOH中温育细胞，并将随后的洗涤步骤的级分与250μL1.0M NaOH合并，确定内化活性。每个实验(对照和封闭)一式三份进行。游离、表面结合和内化的活性在γ-计数器中定量。所有内化研究都伴随有使用([125I]I-BA)KuE(c＝0.2nM)进行的参比研究，这些研究均以类似方式进行。校正数据的非特异性内在化并将其相对于对放射性碘标记的参比化合物所观察到的特异性内化进行标准化。
辛醇-水分配系数
在Eppendorf管中将约1MBq标记的示踪剂溶解在1mL 1:1磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH7.4)和正辛醇的混合物(按体积计)中。在室温将悬浮液剧烈混合3分钟后，将小瓶在15000g下离心3分钟(Biofuge 15，Heraus Sepatech，Osterode，Germany)，并在伽马计数器中测量两层的100μL等分部分。这个实验至少重复了六次。
HSA结合
为了测定HSA结合，以0.5mL/m的恒定流速使用Chiralpak HSA柱(50x 3m m，5μm，H13H-2433)。为每个实验制备新鲜流动相(a:NH4OAc，50mm在水中，pH 7和B:异丙醇)，并且仅使用一天。将柱保持在室温，检测到信号后停止每次运行，以缩短采集时间。所有物质均以0.5mg/ml浓度溶于50％2-丙醇和50％50mm pH 6.9乙酸铵缓冲液中。所选择的参比物质显示了从13％到99％的HSA结合范围，因为推定存在多种与肽有关的白蛋白结合。所有9种参比物(见表1)均连续注射，以利用OriginPro 2016G建立非线性回归；见图1。
表1用于校准HSA柱的参比物(Yamazaki等人，Journal of pharmaceuticalsciences 93,1480-94(2004))。
对于所进行的实验，示出了保留时间；tR保留时间；Lit HSA人血清白蛋白结合的文献值，以[％]示出；人血清白蛋白结合的Log K为对数K。
体内实验
所有动物实验均根据德国的一般动物福利法规以及动物护理和使用的机构指南进行。为了建立肿瘤异种移植物，将LNCaP细胞(107个细胞/200μL)悬浮在Dulbecco改良Eagle培养基/营养混合物F-12的1:1混合物(v/v)中，其中含有Glutamax-I(1:1)和Matrigel(BD Biosciences，德国)，并皮下接种到6-8周龄的CB17-SCID小鼠(德国苏尔兹菲尔德的查尔斯河)的右肩上。当肿瘤长到直径5-8毫米(接种后3-4周)时，使用小鼠。
μPET成像
成像研究是在Siemens Inveon小动物PET系统上进行的。使用三维有序子集期望最大值(OSEM3D)算法将数据重构为单帧，然后使用Inveon Research Workplace软件进行数据分析(基于ROI的量化)。对于PET研究，用异氟烷麻醉小鼠，并向尾静脉注射0.15–0.25nmol(2–20MBq)的68Ga或18F示踪剂。在床上注射90分钟后进行动态成像。注射后一小时以15分钟的采集时间记录静态图像。为了进行阻断，在示踪剂注射之前直接施用8mg/kg的PMPA。
生物分布
将大约2–20MBq(0.2nmol)的68Ga或18F标记的PSMA抑制剂注入荷LNCaP瘤雄性CB-17SCID小鼠的尾静脉，并在注射后1h处死(n＝3)。去除选定的器官，称重并在γ计数器中测量。
在人体实验中
在人体内以同情使用进行了使用的概念验证评估。依照《德国药品法》(AMG§132b)以及负责的监管机构(奥伯拜恩政府)的要求使用该制剂。
所有受试者在在Biograph mCT扫描仪(Siemens Medical Solutions，Erlangen，德国)或Biograph mMR扫描仪(Siemens Medical Solutions，Erlangen，德国)上检测。所有PET扫描均以3D模式采集，每次采集时间为2-4min每床位。校正了发射数据的随机性，停滞时间，散射和衰减，并通过有序子集期望最大化算法(四个迭代，八个子集)然后是重建后平滑的高斯滤波器(在半最大值处5mm全宽)进行迭代重建。在注射后平均84分钟(范围42-166)注射平均324(范围236-424)MBq 18F标记的PSMA-SIFA3(7)后，获得53位前列腺癌受试者的图像。47名受试者在PET/CT上成像，6名受试者在PET/MR扫描仪上成像。在示踪剂注射时，在33位受试者中应用了呋塞米，在20位受试者中未应用呋塞米。
分析腮腺，下颌下腺，肺，纵隔血池，肝脏，脾脏，胰头，十二指肠，肾脏，膀胱和未患病的骨骼的平均和最大标准化摄取值(SUVmean/SUVmax)。为了计算SUV，在经轴切片中局灶吸收增加的区域周围绘制了感兴趣的圆形区域，并在50％等高轮廓处自动适应了感兴趣的三维体积(VOI)。对视觉上被认为暗示前列腺癌复发或转移的病变进行计数。如上所述，使用SUVmax和SUVmean对每位患者分析同一类型的一种或两种病变(局部肿瘤，淋巴结转移，骨转移，内脏转移)。臀肌为背景。
实施例2：结果
合成的PSMA-SIFA配体综述
PSMA-SIFA1(5)
PSMA-SIFA2(6)
PSMA-SIFA3(7)
PSMA-SIFA4(8)
PSMA-SIFA5(9)
PSMA-SIFA 10
PSMA-SIFA 11
亲脂性
68Ga-或18F-标记化合物的辛醇/水分配系数(log D)如表2所示。在68Ga标记的EuK基抑制剂中，发现TRAP-功能化化合物(5)比6更亲水，其中DOTAGA用作螯合剂。这一结果也适用于68Ga标记的EuE基药物，其中TRAP衍生物(9)表现出最高的亲脂性。与68Ga标记的示踪剂相比，所有18F标记的化合物显示出较低的亲水性。
表2：合成的放射性标记PSMA-SIFA配体的log D值(n＝6)。
PSMA亲和力的测定
与基于EuK的试剂(5，6)相比，含有EuE结合基序(7，8，9)的合成化合物显示出更高的PSMA亲和力。与DOTAGA类似物(分别为5和7)相比，带有TRAP螯合剂(6和9)的化合物显示出轻微的亲和力下降。在natGa复合剂和各自的未复合化合物之间，PSMA亲和力没有显著差异(表3)。
表3:PSMA-SIFA配体与PSMA的结合亲和力(IC50，nM)。以LNCaP细胞(150000个细胞/孔)和([125I]I-BA)KuE(c＝0.2nm)为放射配体(1h，4℃，HBSS+1％BSA)测定亲和力。数据表示为平均值±SD(n＝3，在3个不同的实验中)。
内化
与结合亲和力类似，基于EuE的化合物(7、8、9)显示出显著高于含有EuK结合基序(5、6)的肽的内化值。关于螯合剂的影响，TRAP显示对内化有积极影响(5和9，分别与6和7相比)，尽管对DOTAGA类似物的结合亲和力较高(表3)。与相应的68Ga标记示踪剂相比，所有18F标记化合物显示出更高的内化值(表4)。
表4：在LNCaP细胞(37℃，DMEM F12+5％BSA，125000细胞/孔)上测定的1h内化活性(c＝0.5nm)的总结，表示为参比配体([125I]I-BA)KuE(c＝0.2nm)的百分比。数据对非特异性结合(10μmol PMPA)校正，并表示为平均值±SD(n＝3)。
人血清白蛋白结合
表5:PSMA-SIFA配体的HSA结合，在Chiralpak HSA柱(50x 3mm，5μm，H13H-2433)上测定。
小动物PET成像与生物分布
1.[68Ga][natF]PSMA-SIFA1(68Ga-natF-5)
见图2。
2.[68Ga][natF]PSMA-SIFA2(68Ga-natF-6)
见图3。
3.PSMA-SIFA3(7)
a)静态68Ga PET成像
见图4。
b)动态68Ga PET成像
见图5。
c)静态18F-PET成像
见图6。
d)动态18F-PET成像
见图7。
e)生物分布研究
见图8。
4.PSMA-SIFA4(8)
a)静态68Ga PET成像
见图9。
b)动态68Ga PET成像
见图10。
c)静态18F-PET成像
见图11。
d)动态18F-PET成像
见图12。
e)生物分布研究
见图13。
5.PSMA-SIFA5(9)
a)静态68Ga PET成像
见图14。
b)动态68Ga PET成像
见图15。
c)静态18F-PET成像
见图16。
d)静态18F-PET成像
见图17。
e)生物分布研究
见图18。
6.natGa-PSMA-SIFA3(natGa-7)概念验证研究
a)静态18F-PET成像
见图19。
b)生物分布研究
见图20。
7.使用rhPSMA配体的小动物PET显像。
a)静态PET成像：18F-natLu-rh-7
见图29。
b)动态PET成像：18F-natLu-rh-7
见图30。
c)177Lu-natF-7、177Lu-natF-8和177Lu-natF-10的24小时的生物分布研究。
见图31。
d)177Lu-natF-10在1小时和24小时的生物分布。
见图32。
e)已建立和新的rhPSMA配体在24小时的生物分布比较。
见图33。
f)177Lu-natF-rhPSMA-10和68Ga-natF-rhPSMA-10在1h的比较生物分布。
见图34。
人PSMA-SIFA3(7)在肿瘤病变中的生物分布和摄取
未发现不良事件或临床可检测到的药理效应。
图21显示了具有正常生物分布(未发现肿瘤病变)受试者PET的最大强度投影(MIR)。注射272MBq 18F标记的PSMA-SIFA3(7)后76min获得图像。图21右侧显示了中度进展期疾病患者PET的最大强度投影(MIP)，显示多个肿瘤病变，其具有高病变-背景比值。注射312MBq 18F标记的PSMA-SIFA3(7)后102min获得图像。
摄取参数反映不同组织类型的背景PSMA表达。只有唾液腺、肾脏、肝脏、脾脏和十二指肠有明显的放射性示踪剂摄取。背景组织中的摄取量低。肿瘤病变的摄取明显高于低PSMA表达组织中的情况。
表6：不同组织的平均SUVmax(左)和SUVmean(右)(组织/器官：n＝53，肿瘤病变：n＝72)及其标准误。有关图示参见图22。
由于低背景活性，器官和肿瘤病变的SUV相对于背景的比值有利于临床成像。与背景相比，肿瘤病变显示出高对比度。
表7：不同组织(组织/器官：n＝53，肿瘤病变：n＝72)中的平均比值SUVmax(左)和SUVmean(右)及其标准误。有关图示参见图23。
不同类型肿瘤(局部肿瘤[n＝24]、淋巴结转移[n＝23]、骨转移[n＝21]、内脏转移[n＝4])之间肿瘤病变的摄取和背景对比度相对相当。
表8：不同肿瘤类型的平均SUVmax，SUVmean，SUVmax与背景的比值和SUVmean与背景的比值及其标准误。有关图示参见图24。
膀胱中的人PSMA-SIFA3(7)示踪剂保留
示踪剂保留在排尿系统中是PSMA配体成像的常见缺陷。18F标记的PSMA-SIFA3(7)作为SiFA取代的螯合剂基PET剂的潜在先导化合物通过排尿系统排泄，但其程度比大多数其他PET剂低得多。此外，在示踪剂注射时应用呋塞米可明显影响其在膀胱中的保留。T-test 8显示当应用呋塞米时示踪剂保留量在统计上显著降低(对于SUVmax和SUVmean均为p＝0.018)。
表9：在施用和不施用呋塞米的受试者膀胱内示踪剂保留的平均SUVmax(左)和SUVmean(右)及其标准误。有关图示参见图25。
PSMA-SIFA3(7)检测肿瘤病变及组织病理学验证的临床结果
对受试者进行原发阶段(n＝6)和复发性疾病(n＝47)的成像。在39例患者中发现了指示前列腺癌的病变。分析了72个病变。72个病变中有21个与形态学成像无关联。在形态学成像中，测量的72个病变中有14个的大小等于或小于5mm。两者都证明了18F标记的PSMA-SIFA3(7)在检测形态学显像上看不见的病变方面具有很高的临床价值。在形态学成像上没有相关性或较小尺寸的35个病变的摄取参数表现出有利的摄取参数。
表10：前列腺癌肿瘤中的平均SUVmax，SUVmean，SUVmax相对于背景的比值，SUVmean相对于背景的比值及其标准误。
成像实例显示出有利的特性。显示了涉及不同组织类型的小亚厘米病变和弥漫性转移性疾病。
图26显示：70岁的前列腺癌根治术后生化复发1.5年的患者(Gleason 8，pT2c，pN1)的MIR(A)和经轴影像(B-D)。右骨盆中存在大量摄取18F标记的PSMA-SIFA3(7)的直径为5mm的单个前列腺癌典型病变。病变的恶性性质已通过组织病理学证实。
图27显示了80岁进展性晚期去势抵抗前列腺癌患者的一组图像(PSA 66.4ng/ml)。图像显示18F标记的PSMA-SIFA3(7)在不同类型的前列腺癌病变(局部肿瘤、淋巴结转移、骨转移、肝转移)中的高摄取。显示的病变小至2毫米(箭头表示有代表性的但并非所有的肿瘤病变)。
68Ga标记的PSMA-SIFA3(7)的临床应用
作为68Ga标记的SiFA取代的螯合剂基PET示踪剂的概念研究的验证，一名在前列腺癌根治术后生化复发(PSA 0.44ng/ml pT2c,pNO,Gleason 7b)的受试者在注射144MBq 68Ga标记的PSMA-SIFA3(7)后，进行了PET/MR 66分钟。在2mm淋巴结中显示复发性前列腺癌的典型摄取。
图28显示了68Ga标记的SiFA取代的螯合剂基PET示踪剂的概念研究的验证。
人PSMA-SIFA3(7)研究
1.肿瘤病变的生物分布和摄取
(a)具有正态生物分布的受试者的PET最大强度投影。
见图21。
(b)不同组织中的平均标准化摄取值
见图22。
(c)不同组织中平均比值标准化摄取值
见图23。
(d)不同肿瘤类型中的平均标准化摄取值
见图24。
2.膀胱中的示踪剂保留
(a)膀胱示踪剂保留的平均标准化摄取值
见图25。
3.肿瘤病变检测及组织病理学验证的临床结果
见图26和27。
4.68Ga标记的PSMA-SIFA3(7)的临床应用
见图28。
Claims (20)
1.配体-SIFA-螯合剂偶联物，其在单个分子内包含三个独立部分：
(a)一或多种能与疾病相关靶分子结合的配体，
(b)氟化硅受体(SIFA)部分，其包含在硅和氟原子之间的共价键，以及
(c)一或多种螯合基团，任选地包含螯合的非放射性或放射性阳离子。
2.根据权利要求1所述的偶联物，其中所述配体能够与前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合。
3.根据权利要求1或2所述的偶联物，其中所述氟化硅受体(SIFA)部分具有式(I)所示的结构：
其中
R1S和R2S独立地是直链或支链C3到C10烷基；
R3S是C1到C20烃基，包含一或多种芳香族和/或脂肪族单元和/或选自O和S的达3个杂原子；
并且其中所述SIFA部分通过由
标记的键连接到所述偶联物的其余部分。
4.根据权利要求3所述的偶联物，其中所述氟化硅受体(SIFA)部分具有式(Ia)表示的结构：
其中t-Bu表示叔丁基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的偶联物，其中所述螯合基团包括以下至少之一：
(i)具有8到20个环原子的大环结构，其中2个或更多个是选自氧原子和氮原子的杂原子；
(ii)具有8到20个主链原子的无环、开链螯合结构，其中2个或更多个是选自氧原子和氮原子的杂原子；或
(iii)含有季碳原子的分支螯合结构。
6.根据权利要求5所述的偶联物，其中所述螯合基团选自双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷(CBTE2a)，环己基1,2-二胺四乙酸(CDTA)，4-(1,4,8,11-四氮杂环四癸-1-基)-甲基苯甲酸(CPTA)，N'-[5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基]-N-[5-[[4-[5-氨基戊基-(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基]氨基]戊基]-N-羟基丁二酰胺(DFO)，4,11-双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷(DO2A),1,4,7,10-四环十二碳烷-N，N'，N”，N”'-四乙酸(DOTA)，α-(2-羧乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTAGA),1,4,7,10四氮杂环十二烷N,N',N”,N”'1,4,7,10-四(亚甲基)膦酸(DOTMP)，N,N'-二吡啶氧基乙基乙二胺-N,N'-二乙酸-5,5'-双(磷酸)酯(DPDP)，二亚乙基三胺N,N',N”五(亚甲基)膦酸(DTMP)，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，乙二胺-N,N'-四乙酸(EDTA)，乙二醇-O,O-双(2-氨基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)，N,N-双(羟基苄基)-乙二胺-N,N'-二乙酸(HBED)，羟乙基二胺三乙酸(HEDTA)，1-(对硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环癸烷-4,7,10-三乙酸酯(HP-DOA3)，6-肼基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺(HYNIC)，四3-羟基-N-甲基-2-吡啶酮螯合剂(4-((4-(3-(双(2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酰胺基)乙基)氨基)-2-((双(2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酰胺基)乙基)氨基)甲基)丙基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸)，缩写为Me-3,2-HOPO，1,4,7-三氮环壬烷-1-琥珀酸-4,7-二乙酸(NODASA)，1-(1-羧基-3-羧丙基)-4,7-(羰氧基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(NODAGA)，1,4,7-三氮杂环壬烷三乙酸(NOTA)，4,11-双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷(TE2A)，1,4,8,11-四氮杂环十二烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)，三(羟基吡啶酮)(THP)，萜品双-(亚甲基氨基四乙酸)(TMT)，1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三[亚甲基(2-羧乙基)次膦酸](TRAP)，1,4,7,10-四氮杂环丁烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(TRITA)，3-[[4,7-双[[2-羧乙基(羟基)磷酰基]甲基]-1,4,7-三唑烷-1-基]甲基-羟基-磷酰基]丙酸和三亚乙基四胺六乙酸(TTHA)。
7.根据权利要求5所述的偶联物，其中所述螯合基团为1,4,7,10-四环十二烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(DOTA)，α-(2-羧乙基)-1,4,7,10-四氮环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTAGA)或1,4,7-三氮环壬烷-1,4,7-三[亚甲基(2-羧乙基)膦酸](TRAP)。
8.根据权利要求5所述的偶联物，其中所述螯合剂包含选自43Sc,44Sc,47Sc,64Cu,67Cu,67Ga,68Ga,90Y,111In,149Tb,152Tb,155Tb,161Tb,166Ho,177Lu,186Re,188Re,212Pb,212Bi,213Bi,225Ac及227Th的阳离子的螯合阳离子或包含18F的阳离子分子。
9.根据权利要求1-8之一所述的偶联物，其中SIFA氟原子为18F。
10.根据权利要求2-9之一所述的偶联物，其是式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
SIFA是氟化硅受体(SIFA)部分，包括在硅和氟原子之间的共价键；
m是2到6的整数；
n是2到6的整数；
R1L为CH2、NH或O；
R3L为CH2、NH或O；
R2L为C或P(OH)；
X1选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥和胺键；
X2选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥和胺键；
L1是二价连接基团，其结构选自低聚酰胺、低聚醚、低聚硫醚、低聚酯、低聚硫酯、低聚脲、低聚(醚-酰胺)、低聚(硫醚-酰胺)、低聚(酯-酰胺)、低聚(硫酯-酰胺)、低聚(脲-酰胺)、低聚(醚-硫醚)、低聚(醚-酯)、低聚(醚-硫酯)、低聚(醚-脲)、低聚(硫醚-酯)、低聚(硫醚-硫酯)、低聚(硫醚-脲)、低聚(酯-硫酯)、低聚(酯-脲)和低聚(硫酯-脲)，其中L1任选地由一种或多种独立选自-OH、-OCH3、-COOH、-COOCH3、NH2和NHC(NH)NH2的取代基取代；
X3选自酰胺键、酯键、醚和胺；
RB是三价偶联基团；
X4选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥、胺键、下式的连接基团：
其中，由
标记的酰胺键是与所述螯合基形成的，由
标记的另一个键与RB结合，以及下式的连接基团：
其中羰基端由
标记的键是与所述螯合基团形成的，另一个由
标记的键与RB结合；
RCH是任选地包含螯合放射性或非放射性阳离子的螯合基团。
11.根据权利要求10所述的偶联物，其中–X1-L1-X2-表示以下结构(L-1)和(L-2)之一：
-NH-C(O)-R6-C(O)-NH-R7-NH-C(O)- (L-1)
-C(O)-NH-R8-NH-C(O)-R9-C(O)-NH-R10-NH-C(O)- (L-2)
其中
R6到R10独立地选自C2到C10亚烷基，每个亚烷基可由独立选自-OH、-OCH3、-COOH、-COOCH3、NH2和NHC(NH)NH2的一或多种取代基取代
或者其中–X1-L1-X2-表示以下结构(L-3)和(L-4)之一：
-NH-C(O)-R11-C(O)-NH-R12-CH(COOH)-NH-C(O)- (L-3)
-C(O)-NH-CH(COOH)-R13-NH-C(O)-R14-C(O)-NH-R15-CH(COOH)-NH-C(O)- (L-4)
其中
R11到R15独立选自C2到C8亚烷基。
12.根据权利要求10或11所述的偶联物，其中RB具有式(IV)所表示的结构：
其中：
A选自N，CR16，其中R16是H或C1-C6烷基，以及5-7元碳环或杂环基团；
在(CH2)a由
标记的键与X2形成，a是0到4的整数；
在(CH2)b由
标记的键与X3形成，b是0到4的整数；并且
在(CH2)c由
标记的键与X4形成，c是0到4的整数。
13.根据权利要求10-12之一所述的偶联物，其是式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐：
，其中：
m是2到6的整数；
n是2到6的整数；
b是0到4的整数；
c是0到4的整数；
R1L为CH2、NH或O；
R3L为CH2、NH或O；
R2L为C或P(OH)；
X1选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥和胺键；
L1是二价连接基团，其结构选自低聚酰胺、低聚醚、低聚硫醚、低聚酯、低聚硫酯、低聚脲、低聚(醚-酰胺)、低聚(硫醚-酰胺)、低聚(酯-酰胺)、低聚(硫酯-酰胺)、低聚(脲-酰胺)、低聚(醚-硫醚)、低聚(醚-酯)、低聚(醚-硫酯)、低聚(醚-脲)、低聚(硫醚-酯)、低聚(硫醚-硫酯)、低聚(硫醚-脲)、低聚(酯-硫酯)、低聚(酯-脲)和低聚(硫酯-脲)，其中L1任选地由一种或多种独立选自-OH、-OCH3、-COOH、-COOCH3、NH2和NHC(NH)NH2的取代基取代；
X4选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥、胺键、下式的连接基团：
其中，由
标记的酰胺键是与所述螯合基团形成的，和下式的连接基团：
其中在羰基端由
标记的键是与所述螯合基团形成的；以及
RCH是选择性地包含螯合放射性或非放射性阳离子的螯合基团。
14.根据权利要求2至13之一所述的偶联物，其中所述偶联物是选自以下组成的组的化合物：
以及其药学可接受的盐及各自的异构体，任选地包含螯合非放射性或放射性阳离子，并且其中氟原子任选地为18F。
15.药物或诊断组合物，其包含根据权利要求1至14之一所述的一或多种偶联物或化合物或由根据权利要求1至14之一所述的一或多种偶联物或化合物组成。
16.根据权利要求1至15之一所述的用作癌症诊断剂或显像剂的偶联物、化合物或组合物。
17.一种成像和/或诊断癌症的方法，包括向有需要的患者施用根据权利要求1至15中任一项所述的偶联物、化合物或组合物。
18.根据权利要求1至15中任一项的偶联物、化合物或组合物，其用于治疗癌症。
19.根据权利要求1至15中任一项所述的偶联物、化合物或组合物，其用于诊断、显像或预防新血管生成/血管生成。
20.根据权利要求2至15中任一项所述的偶联物、化合物或组合物，用作癌症诊断剂或显像剂或用于治疗癌症，其中所述癌症为前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌或肾细胞癌。
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