CN116867520A - 双模式放射性示踪剂和治疗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(1)的复合物：及其药学上可接受的盐，其中M3+如本文所定义，以及它们用作癌症诊断剂或成像剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及与前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合的复合物，其包含PSMA结合部分、包含氟化硅受体(SIFA)部分的连接基团和螯合剂部分，其中SIFA部分包含硅和氟原子(可以是18F)之间的共价键，并涉及该复合物作为癌症诊断剂或成像剂的用途。
背景技术
前列腺癌
前列腺癌症(PCa)在过去几十年里一直是男性中最常见的恶性疾病，其发病率高，生存率低。由于其在前列腺癌症中的过度表达(Silver等，临床癌症研究3，81-85(1997))，前列腺特异性膜抗原(PSMA)或谷氨酸羧肽酶II(GCP II)证明其有资格成为开发用于放射治疗和PCa成像的高敏感性放射性标记试剂的优异靶标(Afshar-Oromieh等，欧洲核医学与分子成像杂志42，197-209(2015)；等，核医学杂志56，914-920(2015)；Robu等，核医学杂志，jnumed，116.178939(2016)；Weineisen等，核医学杂志55，1083-1083(2014)；Rowe等，前列腺癌与前列腺疾病(2016)；Maurer等，自然评论泌尿学(2016))。前列腺特异性膜抗原是一种细胞外水解酶，其催化中心包含两个锌(II)离子和桥连氢氧化配体。它在转移性和激素难治性前列腺癌中高度上调，但它在肾脏、唾液腺、小肠、大脑和健康前列腺组织(低水平)中的生理表达也有报道。在肠道中，PSMA通过将蝶酰聚-γ-谷氨酸转化为蝶酰谷氨酸(叶酸)来促进叶酸的吸收。在大脑中，它将N-乙酰基-L-天冬氨酰基-L-谷氨酸(NAAG)水解为N-乙酰基-L-天冬氨酸和谷氨酸。
前列腺特异性膜抗原(PSMA)
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种II型跨膜糖蛋白，在前列腺癌症上皮细胞上高度过表达。尽管PSMA的名字叫PSMA，但它也在各种非前列腺癌的新生脉管系统中不同程度地表达。显示PSMA表达的最常见的非前列腺癌包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌和肾细胞癌。
PSMA靶向分子的一般必要结构包括结合单元，该结合单元包含连接到P1’谷氨酸部分的锌结合基团(如脲(Zhou等，自然评论药物发现4，1015-1026(2005))、次膦酸酯或氨基磷酸酯)，其保证了对PSMA的高亲和力和特异性，并且通常与效应器功能进一步相关(Machulkin等，药物靶向杂志，1-15，(2016))。效应器部分更灵活，并且在一定程度上容忍结构修饰。入口通道具有另外两个突出的结构特征，这对配体结合很重要。第一个是精氨酸片，其为入口漏斗壁上的带正电荷的区域，以及在PSMA的P1位置偏爱带负电荷的功能的机理解释。这似乎是在配体支架内优选引入带负电荷的残基的原因。据我们所知，到目前为止还没有对正电荷对PSMA配体的影响进行深入分析。结合后，精氨酸侧链的一致重新定位可以导致S1疏水性配件袋的打开，这是第二个重要的结构，已显示可以容纳几种脲基抑制剂的碘-苄基基团，从而有助于它们对PSMA的高亲和力(Barinka等，药物化学杂志51，7737-7743(2008))。
Zhang等人发现了PSMA的远程结合位点，可用于双齿结合模式(Zhang等，美国化学学会会志132，12711-12716(2010))。所谓的芳烃结合位点是由Arg463、Arg511和Trp541的侧链形成的简单的结构基序，是GCPII入口盖的一部分。芳烃结合位点与远端抑制剂部分的结合由于亲合力效应可导致抑制剂对PSMA的亲和力显著提高。PSMA I&T是为了以这种方式与PSMA进行交互而开发的，尽管无法进行结合模式的晶体结构分析。根据Zhang等人的必要特征是连接单元(在PSMA I&T的情况下为辛二酸)，其有助于GCPII的入口盖的开放构象，从而使芳烃结合位点可接近。进一步显示，连接体的结构组成对肿瘤靶向性和生物学活性以及对成像对比度和药代动力学有显著影响(Liu等，生物有机化学与医药化学快报21，7013-7016(2011))，这些特征对高成像质量和高效体内靶向放射治疗至关重要。
两类PSMA靶向抑制剂目前在临床应用。一方面，有用于放射性核素络合的螯合单元的示踪剂，如PSMA I&T或相关复合物(Kiess等，核医学与分子成像季刊59，41(2015))。另一方面是小分子，包括靶向单元和效应分子。
用于选择性PSMA成像的最常用试剂是PSMA HBED-CC(Eder等，生物共轭化学23，688-697(2012))、PSMA-617(等，核医学杂志56，914-920(2015))和PSMA I&T(Weineisen等，核医学杂志55，1083-1083(2014))，主要用68Ga标记(88.9％β+，Eβ+,max＝1.89MeV，t1/2＝68分钟)。其中68Ga-PSMA HBED CC(也称为68Ga-PSMA-11)迄今为止被认为是Pca的PET成像的金标准。
18F标记
最近，多个小组致力于开发用于PCa诊断的新型18F标记的脲基抑制剂。放射性金属68Ga可以从商购的68Ge/68Ga放射性核素发生器(68Ge；t1/2＝270.8d)中获得，与此相比，放射性同位素18F-氟(96.7％β+，Eβ+,max＝634keV)需要现场回旋加速器进行生产。尽管有这一限制，18F由于其较长的半衰期(t1/2＝109.8分钟)和较低的正电子能量，在常规处理和图像质量方面具有显著优势。另外，有可能在回旋加速器中进行大规模生产，这将有利于提高患者接待量和降低生产成本。18F标记的基于脲的PSMA抑制剂18F-DCFPyl在检测原发性和转移性PCa方面显示出有希望的结果(Rowe等，分子成像与生物学，1-9(2016))，并在一项比较研究中优于68Ga-PSMA-HBED-CC(Dietlein等，分子成像与生物学17，575-584(2015))。基于PSMA-617的结构，最近开发了18F标记的类似物PSMA-1007，其显示出相当的肿瘤-器官比(Cardinale等，核医学杂志：官方出版物，核医学学会58，425-431(2017)；Giesel等，欧洲核医学与分子成像杂志43，1929-1930(2016))。与68Ga-PSMA-HBED-CC的比较研究显示，两种示踪剂的诊断准确性相似，18F-PSMA-1007的尿清除率降低，从而能够更好地评估前列腺(Giesel等，欧洲核医学与分子成像杂志44，678-688(2017))。
引入18F标记的一种有吸引力的方法是使用氟化硅受体(SIFA)。氟化硅受体例如见述于Lindner等，生物共轭化学25，738-749(2014)中。为了保持氟化硅键，氟化硅受体的使用引入了硅原子周围的空间要求基团的必要性。这反过来使得氟化硅受体具有高度疏水性。就与靶分子，特别是与PSMA靶分子的结合而言，由硅氟受体(silicone fluorideacceptor)提供的疏水部分可用于建立放射性诊断或治疗复合物与疏水袋的相互作用，见述于Zhang等，美国化学学会会志132，12711-12716(2010)。然而，在结合之前，引入分子中的更高程度的亲脂性对开发具有适当体内生物分布(即在非靶组织中的低非特异性结合)的放射性药物构成了严重的问题。
未能解决疏水性问题
尽管进行了许多尝试，但由氟化硅受体引起的疏水性问题在现有技术中并未得到令人满意的解决。
为了进一步解释，Schirrmacher E.等(生物共轭化学，2007，18，2085-2089)使用高效标记合成子对-(二叔丁基氟甲硅烷基)苯甲醛([18F]SIFA-A)(氟化硅受体的一个实例)合成不同的18F标记肽。SIFA技术产生了出乎意料的高效同位素19F–18F交换，并在不应用HPLC纯化的情况下以几乎定量的产率产生225GBq/μmol至680GBq/μmol(6081Ci/mmol-18378Ci/mmol)的高比活性的18F合成子。[18F]SIFA-苯甲醛最终用于以高放射化学产率标记N-末端氨基-氧基(N-AO)衍生肽AO-Tyr3-奥曲肽(AO-TATE)、环(fK(AO-N)RGD)和N-AO-PEG2-[D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-Ala-His-Thi-Nle-NH2](AO-BZH3，一种蛙皮素衍生物)。然而，标记的肽是高度亲脂性的(可以使用本论文所述条件由HPLC保留时间得出)，因此不适合在动物模型或人类中进行进一步评估。
在 C.等(生物共轭化学，2009年，20(2)，第317-321页)中，已经描述了蛋白质(大鼠血清白蛋白，RSA)的第一个基于SIFA的试剂盒样放射性氟化。作为标记剂，4-(二叔丁基[18F]氟甲硅烷基)苯硫醇(Si[18F]FA-SH)通过简单的同位素交换以40％至60％的放射化学产率(RCY)产生，并在20分钟至30分钟内以12％的总RCY将产物直接偶联至马来酰亚胺衍生的血清白蛋白。技术上简单的标记程序不需要任何复杂的纯化程序，是Si-18F化学试剂成功应用于PET体内成像的一个简单实例。小鼠的时间-活性曲线和μPET图像显示，大部分活性位于肝脏，因此表明标记剂亲脂性太强，并将体内探针引导至肝胆排泄和广泛的肝脏代谢。
C.等(参见生物共轭化学，2010年12月15日；21(12)：2289-96)随后尝试通过合成和评估新的SIFA-奥曲肽类似物(SIFA-Tyr3-奥曲肽、SIFA-Asn(AcNH-β-Glc)-Tyr3-奥曲肽和SIFA-Asn(AcNH-β-Glc)-PEG-Tyr3-奥曲肽)来克服SIFA技术的主要缺点，即所得放射性药物的高亲脂性。在这些复合物中，在肽和SIFA部分之间引入亲水性连接体和药代动力学修饰剂，即碳水复合物和PEG连接体加上碳水复合物。作为缀合物亲脂性的测量，测定并发现SIFA-Asn(AcNH-β-Glc)-PEG-Tyr3-奥曲肽的log P(ow)为0.96，SIFA-Asn(AcNH-β-Glc)-Tyr3-奥曲肽的log P(ow)为1.23。这些结果表明，SIFA部分的高亲脂性只能通过应用亲水性部分来略微补偿。最初影像学研究证明肝脏清除率/肝脏摄取过多，因此从未转移到首次人体研究中。
Bernard-Gauthier等(Biomed Res Int.2014；2014：454503)综述了文献中报道的大量不同的SIFA物种，从小的修复基团和其他低分子量复合物到标记的肽和最近的亲和体分子。基于这些数据，目前尚未解决基于SIFA的假基团(SIFA-based prosthetric groups)的亲脂性问题；即，将SIFA缀合肽的总体亲脂性降低到低于约-2,0的log D的方法尚未被描述。
在Lindner S.等(生物共轭化学，2014年4月16日；25(4):738-49)中，描述了作为特异性GRP受体配体的聚乙二醇化蛙皮素(PESIN)衍生物和作为特异性αvβ3结合剂的RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的单字母编码)肽被合成，并用氟化硅受体(SIFA)部分进行标记。为了补偿SIFA部分的高亲脂性，引入了各种亲水性结构修饰，导致logD值降低。SIFA-Asn(AcNH-β-Glc)-PESIN、SIFA-Ser(β-Lac)-PESIN、SIFA-Cya-PESIN、SIFA-LysMe3-PESIN、SIFA-γ-羧基-d-Glu-PESIN、SIFA-Cya2-PESIN、SIFA-LysMe3-γ-羧基-d-Glu-PESIN、SIFA-(γ-羧基-d-Glu)2-PESIN、SIFA-RGD、SIFA-γ-羧基-d-Glu-RGD、SIFA-(γ-羧基-d-Glu)2-RGD、SIFA-LysMe3-γ-羧基-d-Glu-RGD。所有这些肽——为了降低亲脂性而已经进行了改进和衍生化——显示出+2至-1.22的logD值。
在Niedermoser S.等(核医学杂志2015年7月；56(7)：1100-5)中，将新开发的18F-SIFA-和18F-SIFAlin-(SIFA＝氟化硅受体)修饰的TATE衍生物与当前临床金标准68Ga-DOTATATE对于携带生长抑素受体的肿瘤的高质量成像进行了比较。为此，开发了18F-SIFA-TATE和两种相当复杂的类似物18F-SIFA-Glc-PEG1-TATE、18F-SIFAlin-Glc-Asp2-PEG1-TATE。没有一种试剂显示logD<-1.5。
鉴于以上内容，本发明的技术问题可以在于提供包含硅氟受体同时以良好的体内性质为特征的放射诊断剂和放射治疗剂。
WO2019/020831和WO2020/157184公开了配体-SIFA-螯合剂缀合物。
在本发明中，已经使用与作为靶标的前列腺特异性膜抗原(PSMA)高亲和力结合的特异性缀合物建立了原理验证。因此，本发明的另一个技术问题可以在于为癌症(优选前列腺癌)的医学适应症提供改进的放射治疗剂和诊断剂。
发明内容
本发明涉及式(1)复合物：
及其药学上可接受的盐，其中M3+是螯合的放射性或非放射性金属阳离子。
还提供了包含本发明复合物的药物组合物或诊断组合物。本发明的复合物可用作癌症诊断剂或成像剂。因此，还提供了一种成像和/或诊断癌症的方法，该方法包括施用本发明的复合物或包含本发明复合物的组合物。本发明的复合物或组合物可用于治疗癌症。本发明的复合物或组合物可用于诊断、成像或预防血管异生/血管生成。本发明的复合物或组合物可用作癌症诊断剂或成像剂或用于治疗癌症。本发明的复合物或组合物可用作癌症诊断剂或成像剂，或用于治疗癌症，其中癌症为前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌或肾细胞癌。
具体实施方式
本发明涉及式(1)的复合物：
及其药学上可接受的盐，其中M3+是螯合的放射性或非放射性金属阳离子。
还包括包含一种或更多种本发明复合物的药物组合物或诊断组合物。
在式(1)的复合物中，F可以是氟的任何同位素。在式(1)的复合物中，F可以是18F或19F。在式(1)的复合物中，F可以是18F。在式(1)的复合物中，F可以是19F。在包含式(1)复合物的组合物中，可以存在氟同位素的任何组合。在包含式(1)复合物的组合物中，可以存在18F和19F的任何组合。特别是，本发明的复合物和组合物包括其中F为18F或19F的式(1)复合物。用作诊断剂或成像剂的本发明的复合物包括其中F为18F的式(1)复合物。用作治疗剂的本发明复合物包括其中F为19F的式(1)复合物。
在本文的复合物中，M3+可选自Sc、Cu、Ga、Y、In、Tb、Ho、Lu、Re、Pb、Bi、Ac、Er和Th的阳离子。M3+可选自Sc3+、Cu3+、Ga3+、Y3+、In3+、Tb3+、Ho3+、Lu3+、Re3+、Pb3+、Bi3+、Ac3+、Er3+和Th3+。M3+可以为Ga3+或Lu3+。M3+可以为Ga3+。M3+可以为68Ga3+。M3+可以为Lu3+。M3+可以为177Lu3+。M3+可以为Ac3+。M3+可以为225Ac3+。
具体的复合物包括：
及其药学上可接受的盐。
及其药学上可接受的盐。
具体的复合物包括：
及其药学上可接受的盐。
本发明的复合物或组合物可用作癌症诊断剂或成像剂。
本发明的复合物或组合物可用于治疗癌症。
本发明的复合物或组合物可用于治疗癌症，其中癌症是前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌或肾细胞癌。
本发明的复合物或组合物可以用作癌症诊断剂或成像剂或用于治疗癌症，其中癌症是前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌或肾细胞癌。
本发明的复合物或组合物可用于诊断、成像或预防血管异生/血管生成。
还提供了成像和/或诊断癌症的方法，该方法包括对有需要的患者施用本发明的复合物或组合物：
提供了复合物：
[Lu]rhPMSA-10.1
及其药学上可接受的盐。
[Lu,18F]rhPSMA-10.1
及其药学上可接受的盐。[Lu,19F]rhPSMA-10.1
及其药学上可接受的盐。[177Lu]rhPMSA-10.1
及其药学上可接受的盐。[177Lu,18F]rhPSMA-10.1
及其药学上可接受的盐。
[177Lu,19F]rhPSMA-10.1
及其药学上可接受的盐。
Lu可以替代性地是Ac，例如225Ac。
[Ga]rhPMSA-10.1
及其药学上可接受的盐。
[Ga,18F]rhPSMA-10.1
及其药学上可接受的盐。[Ga,19F]rhPSMA-10.1
及其药学上可接受的盐。[68Ga]rhPMSA-10.1
及其药学上可接受的盐。
[68Ga,18F]rhPSMA-10.1
及其药学上可接受的盐。
[68Ga,19F]rhPSMA-10.1
及其药学上可接受的盐。
还公开了如下复合物：
[Lu]rhPMSA-10.2
[Lu,18F]rhPSMA-10.2
[Lu,19F]rhPSMA-10.2
[Lu]rhPSMA-7.1
[Lu]rhPSMA-7.2
[Lu]rhPSMA-7.3
[Lu]rhPSMA-7.4
本文提供的复合物包括三个独立的部分。三个独立的部分是PSMA结合部分、包含氟化硅受体(SIFA)部分的连接基团和螯合剂部分，其中SIFA部分包含硅和氟原子(可以是18F或19F)之间的共价键。
对于诊断成像，SIFA部分上的氟原子可以是18F。18F可以通过与19F的同位素交换引入。
本发明的复合物除了PSMA结合部分之外还需要亲水性螯合剂部分。亲水性螯合剂部分是减少由SIFA部分的存在引起的复合物的疏水性所必需的。本发明的一个关键方面是氟化硅受体和螯合剂部分或螯合物在单个分子内的组合。这两个结构要素，SIFA和螯合剂，表现出空间上的接近性。
本发明的复合物可以在SIFA部分进行放射性标记。还包括在SIFA部分未被放射性标记的分子。
本发明人出乎意料地发现，将硅氟受体放置在亲水性螯合剂如DOTAGA或DOTA的附近，有效地屏蔽或补偿了SIFA部分的亲脂性，达到使复合物的总体疏水性改变到使复合物适合体内施用的范围内的程度。
本发明复合物的另一个优点是，与其他PSMA靶向放射性药物如PSMA I&T相比，它们在小鼠肾脏中的积累出人意料地低。不希望受特定理论的约束，似乎是结构要素SIFA与螯合剂的组合提供了肾脏中出人意料减少的积累。
就亲脂性/亲水性而言，logP值(有时也称为logD值)是一种公认的测量结果。
术语“亲脂性”涉及溶解在脂质溶液中或被脂质溶液吸收，或被类脂质表面或基质吸附的强度。它表示对脂质(字面意思)或有机或非极性液体或与水相比偶极矩较小的液体、溶液或表面的偏好。术语“疏水性”在本文中使用时具有同等含义。形容词亲脂性和疏水性以与上述名词性实词相应的含义使用。
分子在两种不混溶或基本上不混溶的溶剂界面上的质量通量由其亲脂性决定。分子越具亲脂性，它在亲脂性有机相中的溶解度就越大。在水和正辛醇之间观察到的分子的分配系数已被用作亲脂性的标准测量结果。物种A的分配系数P被定义为比率P＝[A]正辛醇/[A]水。通常报告的数字是logP值，它是分配系数的对数。在分子是可电离的情况下，原则上在两相中都会存在多种不同的微观物种(分子的电离和非电离形式)。描述可电离物种的总体亲脂性的量是分布系数D，定义为比率D＝[所有微观物种的浓度之和]正辛醇/[所有微观物种的浓度之和]水。类似于logP，经常报道分布系数的对数logD。在上述logP的测定中，通常使用缓冲系统，如磷酸盐缓冲盐水作为水的替代物。
如果要评估和/或定量测定第一分子上取代基的亲脂性，可以评估对应于该取代基的第二分子，其中所述第二分子是通过例如断开连接所述取代基与第一分子的其余部分的键并将由此获得的一个或更多个自由价与一个或更多个氢连接而获得的。
替代性地，可以确定取代基对分子logP的贡献。取代基X对分子R-X的logP的贡献πX X定义为πX X＝logPR-X–logPR-H，其中R-H是未取代的母体复合物。
P和D的值大于1以及logP、logD和πX X的值大于0表示亲脂性/疏水性特点，而P和D的值小于1以及logP、logD和πX X的值小于0表示表示相应分子或取代基的亲水性特点。
上述表征根据本发明的整个分子或亲脂性基团的亲脂性的参数可以通过实验手段确定和/或通过本领域已知的计算方法预测(例如参见Sangster，辛醇-水分配系数：基本原理和物理化学，John Wiley&Sons，Chichester.(1997))。
本发明复合物的logP值可以在-5和-1.5之间。特别优选的是，logP值在-3.5和-2.0之间。
复合物优选为具有优选亲和力的高亲和力PSMA配体，其以IC50表示，低于50nM、低于20nM或低于5nM。
为了用于PET成像，复合物需要正电子发射原子。复合物包含用于医疗用途的18F。
还提供了一种药物成像组合物，其包含本文公开的一种或更多种本发明的复合物或由其组成。
还提供了一种诊断组合物，其包含本文公开的一种或更多种本发明的复合物或由其组成。
药物组合物可进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。合适的药物载体、赋形剂和/或稀释剂的实例在本领域中是众所周知的，并且包括磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液(如油/水乳液)、各种类型的润湿剂、无菌溶液等。包含这种载体的组合物可以通过众所周知的常规方法配制。这些药物组合物可以以合适的剂量施用给受试者。合适组合物的施用可以以不同的方式进行，例如经静脉内、腹膜内、皮下、肌内、局部、皮内、鼻内或支气管内施用。特别优选的是，所述施用通过注射和/或递送来进行，例如进入到胰腺中的部位或脑动脉中或直接进入脑组织中。组合物也可以直接给药于靶位点，例如，通过向外部或内部靶位点(如胰腺或大脑)的基因枪递送(biolistic delivery)。给药方案将由主治医师和临床因素决定。正如医学领域中众所周知的那样，任何一名患者的剂量取决于许多因素，包括患者的体型、体表面积、年龄、要施用的特定复合物、性别、施用时间和施用途径、一般健康状况以及同时施用的其他药物。药物活性物质可以以有效治疗量存在，该有效治疗量可以为每剂量0.1ng/kg体重至10ng/kg体重；然而，可以设想低于或高于该示例性范围的剂量，特别是考虑到上述因素。
还提供了本文公开的一种或更多种本发明的复合物用于诊断医学。
在医学中的优选用途是在核医学中，如核诊断成像，也称为核分子成像，和/或与过表达(优选PSMA在患病组织上的过表达)相关的疾病的靶向放射治疗。
还提供了本文定义的本发明复合物用于诊断和/或分期癌症(优选前列腺癌)的方法。前列腺癌不是唯一表达PSMA的癌症。显示PSMA表达的非前列腺癌包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌和肾细胞癌。因此，本文中描述的具有PSMA结合部分的任何复合物可用于具有PSMA表达的癌症的诊断、成像或治疗。
优选适应症包括癌症的检测或分期，例如但不限于高级别胶质瘤、肺癌(特别是前列腺癌和转移性前列腺癌)，对原发中危至高危前列腺癌患者的转移性疾病的检测，以及检测转移部位(即使在生化复发性前列腺癌患者血清PSA值较低的情况下)。另一个优选适应症是血管异生的成像和可视化。
还提供了本文定义的本发明复合物用于诊断和/或分期癌症(优选前列腺癌)的方法。
还提供了一种药物组合物或诊断组合物，其包含一种或更多种本发明的复合物或由其组成。本发明的复合物可用作癌症诊断剂或成像剂。因此，还提供了一种成像和/或诊断癌症的方法，该方法包括施用本发明的复合物或包含本发明复合物的组合物。本发明的复合物或组合物可用于治疗癌症。本发明的复合物或组合物可用于诊断、成像或预防血管异生/血管生成。本发明的复合物或组合物可用作癌症诊断剂或成像剂或用于治疗癌症。本发明的复合物或组合物可用作癌症诊断剂或成像剂，或用于治疗癌症，其中癌症为前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌或肾细胞癌。
术语“治疗”，就本文所述的任何复合物的用途而言，用于描述任何形式的干预，其中将复合物施用给患有或有风险患有或可能有风险患有所述疾病或病症的受试者。因此，术语“治疗”既包括预防性(预防)治疗，也包括表现出可测量或可检测的疾病或病症症状的治疗。
术语“有效治疗量”(例如与疾病或病症的治疗方法有关)是指有效产生所需治疗效果的复合物的量。
除非另有说明，任何化学术语都是按其传统意义使用的(如IUPAC Gold Book中的定义)。
就所描述的任何复合物具有手性中心而言，本发明扩展到这些复合物的所有光学异构体，无论是外消旋体形式还是解析的对映体形式。本文所述的本发明涉及任何公开的复合物的所有晶体形式、溶剂化物和水合物，无论如何制备。就本文公开的任何复合物具有酸或碱性中心如羧酸盐或氨基而言，则本文包括所述复合物的所有盐形式。在药物用途的情况下，盐应被视为药学上可接受的盐。
可以提及的盐或药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐以及由于螯合的非放射性或放射性阳离子的存在而产生的盐形式。这种盐可以通过常规方法形成，例如通过复合物的游离酸或游离碱形式与一当量或更多当量的合适的酸或碱的反应，可选地在溶剂中或在盐不溶于其中的介质中，然后使用标准技术(例如在真空中、通过冷冻干燥或通过过滤)除去所述溶剂或所述介质。盐也可以通过例如使用合适的离子交换树脂将盐形式的复合物的反荷离子与另一反荷离子交换来制备。
除了镥之外，药学上可接受的盐的其它实例包括源自矿物酸和有机酸的酸加成盐，以及源自金属如钠、镁、钾和钙的盐。
酸加成盐的实例包括与乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、芳基磺酸(例如苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸和对甲苯磺酸)、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸，乙烷磺酸，2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸(例如D-葡萄糖酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸(例如(-)-L-苹果酸)、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、偏磷酸、甲烷磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、十一碳烯酸和戊酸形成的酸加成盐。
还包括这些复合物及其盐的任何溶剂化物。优选的溶剂合物是通过将无毒的药学上可接受的溶剂(以下称为溶剂化溶剂)的分子混入本发明复合物的固态结构(例如晶体结构)而形成的溶剂化物。此类溶剂的实例可包括水、醇(如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲基亚砜。溶剂化物可以通过用溶剂或含有溶剂化溶剂的溶剂混合物重结晶本发明的复合物来制备。在任何给定的情况下是否已经形成溶剂化物可以通过使用公知的标准技术如热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)和X射线晶体学对复合物的晶体进行分析来确定。
溶剂化物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂化物。特定的溶剂化物可以是水合物，水合物的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。为了更详细地讨论溶剂化物以及用于制备和表征它们的方法，参见Bryn等，固态药物化学，第二版，由西拉斐特SSCI公司出版，IN，USA，1999，ISBN 0-967-06710-3。
本发明的复合物可包含一个或更多个同位素取代，对特定元素的提及在其范围内包括该元素的所有同位素。例如，对氢的提及在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。类似地，对碳和氧的提及在它们的范围内分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。以类似的方式，除非上下文另有指示，对特定官能团的提及在其范围内也包括同位素变体。例如，对烷基基团(如乙基基团)或烷氧基基团(如甲氧基基团)的提及也涵盖其中基团中的一个或更多个氢原子为氘或氚同位素形式的变体，例如其中所有五个氢原子均为氘同位素形式的乙基基团(全氘乙基)或其中所有三个氢原子都为氘同位素类型的甲氧基基团(三氘甲氧基)。同位素可以是放射性的，也可以是非放射性的。
方法
一般信息
使用配备有SPD-20A UV/Vis检测器的Shimadzu梯度系统(Neufahrn，Germany)进行分析和制备高效液相色谱(HPLC)。分析柱(MultoKrom100C18，150×4.6mm，5μm)、放射性分析(Multospher 100RP18，125×4.6mm，5μm)和制备(MultoKrom 100C18，250×20mm，5μm)HPLC购自CS Chromatographie Service(德国朗格韦赫)。所有HPLC操作的洗脱剂为水(溶剂A)和含有2体积％水的乙腈(溶剂B)，两者均含有0.1体积％三氟乙酸(TFA)。放射性通过HERM LB 500NaI检测器(Berthold Technologies，德国巴特维尔德巴德)检测。用Scan-RAM检测器(LabLogic Systems，英国谢菲尔德)进行放射性薄层色谱(TLC)。在expressionLCMS(Advion，英国哈洛)上获得电喷雾电离质谱。
PSMA配体的合成
根据文献方案(Wurzer A等，EJNMMI Res.2020；10：149)，采用混合固相/溶液相合成策略制备了未络合的放射性杂化配体rhPSMA-7.1、-7.2、-7.3和-7.4。类似于rhPSMA-7异构体通过用DOTA取代DOTA-GA螯合剂获得rhPSMA-10.1和-10.2。PSMA I&T根据公布的步骤(Weineisen M等，J Nucl Med.2015；56：1169-1176)制备，PSMA-617购自MedChemExpressLLC(美国蒙茅斯章克申)。为了与非放射性镥络合进行体外研究，将PSMA抑制剂(1.0当量)在DMSO中的2mM溶液与LuCl3(2.5当量)的20mM水溶液混合，并加热至95℃保持30分钟。如下提供Lu螯合的PSMA配体的分析数据。
放射性标记
根据PSMA靶向配体的既定步骤，用Lu-177进行放射标记(Benesova M等，J NuclMed.2015；56：914-920；Weineisen M等，J Nucl Med.2015；56：1169-1176)。简言之，将前体(1.0nmol，10μL，0.1mM DMSO溶液)加入10μL 1.0M NaOAc水性缓冲液(pH 5.5)中。随后，添加20MBq至50MBq 177LuCl3(摩尔活度>3000GBq/mg，740MBq/mL，0.04M HCl，ITM，德国加兴)，并用0.04M HCl将混合物填充至100μL。将反应混合物在90℃加热20分钟至30分钟，并使用放射性-HPLC和放射性-TLC测定放射化学纯度(RCP)，在iTLC SG色谱纸(Agilent，美国圣克拉拉)上使用0.1M柠檬酸钠缓冲液，在TLC硅胶60F254板(Merck Millipore，美国伯灵顿)上使用1.0M NH4OAc/DMF缓冲液(1/1；体积/体积)。
亲脂性
将约1MBq的177Lu标记的PSMA配体溶于1mL磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 7.4)和正辛醇(n＝6)的1:1混合物(体积/体积)中。将悬浮液剧烈混合3分钟后，将小瓶以15000×g离心3分钟，并在γ-计数器中测量两层的100μL等分试样。最后，计算正辛醇样品和PBS缓冲液中检测到的放射性的比率，并将其表示为分布比率log D7.4。
与人血清白蛋白(HSA)的结合
通过白蛋白介导的尺寸排阻色谱(AMSEC)评估177Lu标记的配体与HSA的结合。以生理浓度的HSA缓冲液(700μM，Biowest，法国努埃耶)为流动相(室温时恒定流量为0.8mL/min)，采用凝胶过滤尺寸排阻柱(Superdex 75Increase 10/300GL，GE Healthcare，瑞典乌普萨拉)。出于校准目的，使用一套市售蛋白质(GE Healthcare，英国白金汉郡)。在这些色谱条件下，放射性配体的保留时间(1.0MBq，10GBq/μmol至20GBq/μmol)取决于HSA/配体相互作用的程度，因此，通过用上述一组蛋白质进行校准，可以转化为AMW(以kDa表示)，作为量化HSA结合程度的参数。检测窗口范围在2.3kDa([18F]氟化物；无HSA相互作用)和70.2kDa(HSA的实验分子量；HSA最大相互作用)之间。
亲和性测定(IC50)和内化研究
使用(((S)-1-羧基-5-(4-([125I]碘)苯甲酰胺)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸([125I]BA)KuE；0.2nM/孔(nM/well))作为参比放射性配体(n＝3)，LNCaP细胞(1.5×105个细胞，1mL/孔)在4℃时孵育1小时后进行竞争性结合研究。放射性标记配体(1.0nM/孔)的内化研究在LNCaP细胞(1.25×105细胞，1mL/孔)上于37℃时进行1小时，并伴随([125I]BA)KuE(0.2nM/孔)作为参比。对数据进行非特异性结合校正，并将其标准化为参比(n＝3)观察到的特异性内化。实验步骤的详细描述先前已发表(Wurzer A等，核医学杂志2020；61：735-742)。
体内实验
所有动物实验均按照德国的一般动物福利规定(德国动物保护法，于2018年5月18日修订，第141条Gv 29.3.2017I 626，批准号：55.2-1-54-2532-7-13)以及照料和使用动物的机构准则进行。如前所述，在6-8周龄的雄性CB-17SCID小鼠中建立LNCaP肿瘤异种移植物(Wurzer A等，核医学杂志2020；61：735-742)。
生物分布研究.在异氟烷麻醉下177Lu标记的PSMA抑制剂(2MBq至5MBq；0.1nmol)注射到LNCaP荷瘤雄性CB-17SCID小鼠的尾静脉中，并将其在注射后(p.i.)24小时处死(n＝4-5)。取出选定的器官，称重，并在γ-计数器中测量。在同一时间段(Q1/2020)，在小鼠中评估所有rhPSMA配体，而177Lu标记的PSMA-617和PSMA I&T(Wirtz M等，EJNMMI Res.2018；8：84))先前使用相同的细胞系、小鼠模型和实验步骤进行了评估。
μSPECT/CT成像.注射后24小时直接采集血液后，使用HE-GP-RM准直器和阶梯式多平面床运动记录处死小鼠的177Lu标记抑制剂的静态图像，采集时间为45分钟。对于成像研究，应用来自MILabs(荷兰乌得勒支)的MILabs VECTor4小动物SPECT/PET/OI/CT。使用MILabs Rec软件(10.02版)和PMOD4.0软件(PMOD TECHNOLOGIES LLC，瑞士苏黎世)重建数据。
PSMA I&T
结果
合成与放射性标记
通过固相/溶液相合成策略获得未络合的PSMA配体，通过HPLC测定化学纯度>97％(在220nm处的吸光度)。通过质谱法证实了鉴定。与2.5倍摩尔过量的LuCl3络合导致各自的Lu-PSMA配体的定量形成，其用于体外研究。根据标准手动步骤的PSMA配体的177Lu标记得到RCP>95％，由放射性-HPLC和放射性-TLC测定。
根据WO2020157184A1和WO2020157177A1合成了其游离螯合剂形式的PSMA-10(1)。简言之，叔丁基保护的螯合剂DOTA(tBu)3用HOAt(2.0当量)、TBTU(2.0当量)和2,4,6-三甲基吡啶(6.7当量)的混合物在DMF中缀合至游离N-末端2小时。在TFA中进行6小时的树脂裂解和酸不稳定保护基的脱保护。在基于RP-HPLC的纯化之后，获得无色固体的rhPSMA-10(1)(18％)。RP-HPLC(15分钟内10％至70％B)：tR＝9.9分钟，K’＝3.95。计算的单一同位素质量(C60H95FN12O23Si)：1398.6；测试值：m/z＝1399.6[M+H]+，700.6[M+2H]2+。
rhPSMA-10(1)
natLu-1和[177Lu]Lu-1的制备遵循与文献(WO2019/020831)中进行的步骤类似的步骤。相应的natLu-络合物由PSMA抑制剂(1.0当量)在DMSO中的2mM溶液和LuCl3(2.5当量)的20mM水溶液制备，加热至95℃持续30分钟。冷却后，natLu-螯合物的形成使用RP-HPLC和MS确认。
19F-natLu-rhPSMA-10(1)：RP-HPLC(15分钟内10％至70％的B)，tR＝9.9分钟，K’＝3.95。计算的单一同位素质量(C60H92FLuN12O23Si)：1570.6；测试值：m/z＝1572.2[M+H]+，786.6[M+2H]2+。
体外表征
图2和表1总结了所有rhPSMA和公认的参比抑制剂PSMA-617(Benesova M等，核医学杂志2015；56：914-920)和PSMA I&T(Weineisen M等，核医学杂志2015；56：1169-1176)的体外评估结果。所有[natLu,19F]rhPSMA配体(范围：2.8±0.5nM至3.6±0.6nM)和两种最先进的参比抑制剂([natLu]PSMA I&T：4.2±0.8nM，[natLu]PSMA-617：3.3±0.2nM)的PSMA结合亲和力(IC50；图2，A)较高且在低纳摩尔范围内。
对于PSMA介导的内化到LNCaP细胞中(1小时，37℃)，发现配体之间存在细微差异，其表示为参比配体(([125I]BA)KuE)的特异性内化的百分比(图2B)。而[177Lu,19F]rhPSMA-7.1和[177Lu]PSMA I&T的内化率最低，值分别为137±6％和145±14％，其他异构体显示出约1.4倍高的内化(范围：177±15％至206±8％)，类似于[177Lu]PSMA-617(203±10％)。
177Lu标记的rhPSMA-7异构体以及参比PSMA I&T和PSMA-617表现出高且相似的亲水性，以分配系数(log D7.4；正辛醇和PBS pH 7.4)表示，其值在-4.1±0.1和-4.3±0.3之间。DOTA缀合物[177Lu,19F]rhPSMA-10.1和-10.2显示出略低的亲水性，log D7.4值为-3.8(图2C)。
测定示踪剂的表观分子量以比较抑制剂的相对HSA结合强度。有趣的是，在最先进的参比的AMW中，甚至在177Lu标记的rhPSMA-7和rhPSMA-10的单一异构体之间，分别发现了显著的差异(图2D)。而[177Lu]PSMA I&T显示出最低的HSA相互作用(AMW＝5.3kDa)，其次是[177Lu]PSMA-617(AMW＝13.7kDa)，所有的放射性杂化抑制剂都表现出至少1.5倍高的AMW，其值在21.8kDa和35.7kDa之间。在放射性杂化体中，两种DOTA缀合物[177Lu,19F]rhPSMA-10.1和-10.2显示出最低的AMW(分别为25.1kDa和21.8kDa)，而D-Dap修饰的[177Lu,19F]rhPSMA-7.1(MW＝26.3kDa)和[177Lu,19F]rhPSMA-7.3(MW＝30.4kDa)在rhPSMA-7系列中显示出最低的AMW(包含L-Dap的异构体的AMW：[177Lu,19F]rhPSMA-7.2＝31.7kDa和[177Lu,19F]rhPSMA-7.4＝35.7kDa)。
体内表征
生物分布研究
总的来说，LNCaP荷瘤小鼠体内177Lu标记的PSMA配体在注射后24小时的比较生物分布研究显示，其分布模式非常相似，具有高肿瘤摄取、快速从背景器官排出，但在肾脏中的活性保留程度不同(图3，表2和表3)。
[177Lu]PSMA I&T在肾脏中的活性保留率最高(15.9±12.0％ID/g)，而[177Lu,19F]rhPSMA-10.1(2.4±01.6％ID/g)表现出最快的肾脏清除率。[177Lu,19F]rhPSMA-7.3的肾脏摄取量为11.4±1.4％ID/g，因此显示出比[177Lu,19F]rhPSMA-10.1慢的肾脏清除率。这些差异也在μSPECT/CT图像中得到了很好的说明(见图5)。所有[177Lu,19F]rhPSMA-7异构体的肿瘤摄取量最高，在11.6％ID/g至12.7％ID/g范围内，其次是[177Lu,19F]rhPSMA-10.2(10.5±3.3％ID/g)和-10.1(9.8±0.3％ID/g)，而最先进的参比177Lu标记的PSMA I&T(4.1±1.1％ID/g)显示出较低的肿瘤摄取。
肿瘤-器官比
有趣的是，所有的放射性杂化抑制剂都能从血池和背景组织中清除，其动力学更像小分子而不是大蛋白，尽管它们与HSA有广泛的结合。在所有放射性杂化物中，[177Lu,19F]rhPSMA-10.1的肿瘤/血液和肿瘤/肾脏比率最高(T/血液：9117，T/肾脏：5.5)，其次是[177Lu,19F]rhPSMA-7.3(T/血液：4255，T/肾脏：1.64)。而[177Lu]PSMAI&T(T/血液：1288，T/肾脏：0.6)在小鼠体内表现出相当缓慢的排泄。
所有抑制剂都显示出与表达PSMA的LNCaP细胞的有效结合，亲和力在低纳摩尔范围内，内化率高。令人惊讶的是，在HSA相关的AMW方面发现了最显著的差异。而[177Lu,19F]rhPSMA-7异构体表现出最高的AMW和因此最强的HSA相互作用，[177Lu,19F]rhPSMA-10.1显示出AMW低于[177Lu,19F]rhPSMA-7.3，但高于177Lu-标记的参比PSMA I&T和PSMA-617。在生物分布研究中，[177Lu,19F]rhPSMA-10.1显示出所有rhPSMA配体的最低肾脏摄取和最快的血池排泄，同时保持了高肿瘤积累。
Lu络合的PSMA抑制剂的分析数据：
[natLu,19F]rhPSMA-7.1：RP-HPLC(15分钟内10％至70％B)：tR＝9.7分钟，K’＝3.85。计算的单一同位素质量(C63H96FLuN12O25Si)：1642.6；测试值：m/z＝1643.5[M+H]+,822.5[M+2H]2+。
[natLu,19F]rhPSMA-7.2：RP-HPLC(15分钟内10％至70％B)：tR＝9.4分钟，K’＝3.70。计算的单一同位素质量(C63H96FLuN12O25Si)：1642.6；测试值：m/z＝1642.9[M+H]+，822.0[M+2H]2+。
[natLu,19F]rhPSMA-7.3：RP-HPLC(15分钟内10％至70％B)：tR＝9.6分钟，K’＝3.80。计算的单一同位素质量(C63H96FLuN12O25Si)：1642.6；测试值：m/z＝1643.4[M+H]+，822.3[M+2H]2+。
[natLu,19F]rhPSMA-7.4：RP-HPLC(15分钟内10％至70％B)：tR＝9.6分钟，K’＝3.80。计算的单一同位素质量(C63H96FLuN12O25Si)：1642.6；测试值：m/z＝1643.0[M+H]+，822.3[M+2H]2+。
[natLu,19F]rhPSMA-10.1：RP-HPLC(15分钟内10％至70％B)：tR＝9.9分钟，K’＝3.95。计算的单一同位素质量(C60H92FLuN12O23Si)：1570.6；测试值：m/z＝1571.8[M+H]+，786.2[M+2H]2+。
[natLu,19F]rhPSMA-10.2：RP-HPLC(15分钟内10％至70％B)：tR＝9.6分钟，K’＝3.80。计算的单一同位素质量(C60H92FLuN12O23Si)：1570.6；测试值：m/z＝1571.9[M+H]+，786.6[M+2H]2+。
[natLu]PSMA-&T：RP-HPLC(15分钟内10％至70％B)：tR＝7.2分钟，K’＝3.32。计算的单一同位素质量(C63H89ILuN11O23)：1669.5；测试值：m/z＝1670.5[M+H]+，1113.8[2M+3H]3+。
[natLu]PSMA-617：RP-HPLC(15分钟内10％至70％B)：tR＝6.5分钟，K’＝2.82。计算的单一同位素质量(C49H68LuN9O16)：1213.4；测试值：m/z＝1213.6[M+H]+，607.5[M+2H]2+。
表1：[natLu,19F]rhPSMA-7.1至-7.4(n＝3)、[natLu,19F]rhPSMA-10.1,-10.2(n＝3)和参比[natLu]PSMA-617及[natLu]PSMA-I&T(n＝3)的结合亲和力(IC50[nM]，1小时，4℃)；B)PSMA介导的[177Lu,19F]rhPSMA-7.1至-7.4(n＝3)、[177Lu,19F]rhPSMA-10.1,-10.2(n＝3)和参比[177Lu]PSMA-617及[177Lu]PSMA I&T(n＝3)被LNCaP细胞(1小时，37℃)内化，作为参比配体([125I]BA)KuE)的百分比；[177Lu,19F]rhPSMA-7.1至-7.4(n＝6)、[177Lu,19F]rhPSMA-10.1,-10.2(n＝6)和参比[177Lu]PSMA-617及[177Lu]PSMA I&T(n＝6)的亲脂性，表示为使用正辛醇/PBS(pH 7.4)分布系统的分配系数(log D7.4)；[177Lu,19F]rhPSMA-7.1至-7.4、[177Lu,19F]rhPSMA-10.1,-10.2和参比[177Lu]PSMA-617及[177Lu]PSMA I&T的表观分子量(AMW)，通过在流动相中用HAS在尺寸排阻色谱上的人血清白蛋白相关测定来测定
表2：复合物[177Lu]rhPSMA-7.3(n＝5)、[177Lu]rhPSMA-10.1(n＝5)和[177Lu]PSMA-I&T(n＝5)在雄性荷瘤CB17-SCID小鼠中注射后24小时离体生物分布研究的完整数据集。数据表示为每克注射剂量的百分比(％ID/g)，平均值±标准偏差
表3：从复合物[177Lu]rhPSMA-7.3(n＝5)、[177Lu]rhPSMA-10.1(n＝5)和[177Lu]PSMA-I&T(n＝5)在雄性荷瘤CB17-SCID小鼠中注射后24小时离体生物分布研究的完整数据集获得的肿瘤-器官比。每只小鼠分别计算该比率，并表示为平均值±标准差
附图说明
图1：(A)rhPSMA-7异构体在DOTA-GA螯合剂(R-DOTA-GA或S-DOTA-GA)处的二氨基丙酸分支单元(D-Dap或L-Dap)和谷氨酸侧臂的立体构型上不同。(B)均配备有DOTA螯合剂的rhPSMA-10.1(D-Dap)和rhPSMA-10.2(L-Dap)在分支单元(D-Dap或L-Dap)的立体构型上也不同。公认的PSMA定位配体PSMA-617(C)和PSMA I&T(D)用作参比复合物(Benesova M等，核医学杂志2015；56：914-920；Weineisen M等，核医学杂志2015；56：1169-1176)。
图2：A)[natLu,19F]rhPSMA-7.1至-7.4(白色；n＝3)、[natLu,19F]rhPSMA-10.1,-10.2(黑/白条纹；n＝3)和参比[natLu]PSMA-617及[natLu]PSMA-I&T(黑色；n＝3)的结合亲和力(IC50[nM]，1小时，4℃)；B)PSMA介导的[177Lu,19F]rhPSMA-7.1至-7.4(白色；n＝3)、[177Lu,19F]rhPSMA-10.1,-10.2(黑/白条纹；n＝3)和参比[177Lu]PSMA-617及[177Lu]PSMA I&T(黑色；n＝3)被LNCaP细胞(1小时，37℃)内化，作为参比配体([125I]BA)KuE)的百分比；C)[177Lu,19F]rhPSMA-7.1至-7.4(白色；n＝6)、[177Lu,19F]rhPSMA-10.1,-10.2(黑/白条纹；n＝6)和参比[177Lu]PSMA-617及[177Lu]PSMA I&T(黑色；n＝6)的亲脂性，表示为分配系数(正辛醇/PBS pH 7.4中的log D7.4)；D)[177Lu,19F]rhPSMA-7.1至-7.4(白色)、[177Lu,19F]rhPSMA-10.1,-10.2(黑/白条纹)和参比[177Lu]PSMA-617及[177Lu]PSMA I&T(黑色)的表观分子量(AMW)，通过在流动相中用HAS在尺寸排阻色谱上的人血清白蛋白相关测定来测定。
图3：[177Lu,19F]rhPSMA-7.3、[177Lu,19F]rhPSMA-10.1和参比[177Lu]PSMA I&T在雄性LNCaP荷瘤SCID小鼠中注射后24小时的生物分布。数据表示为每克注射剂量的百分比[％ID/g]，平均值±标准偏差(n＝5)(根据表2绘制的数据)。
图4：[177Lu,19F]rhPSMA-7.3、[177Lu,19F]rhPSMA-10.1和参比[177Lu]PSMA I&T在雄性LNCaP荷瘤SCID小鼠中注射后24小时的肿瘤-器官比。数据表示为每克注射剂量的百分比[％ID/g]，平均值±标准偏差(n＝5)(根据表3绘制的数据)。图4a显示了大比例轴，4b显示了小比例轴。图4b显示[177Lu,19F]rhPSMA-10.1(5.52SD 1.91)的肿瘤-肾脏率大于7.3或I&T。
图5：VECTor4小动物SPECT/PET/OI/CT上177Lu标记的rhPSMA-7.3、rhPSMA-7.1和rhPSMA-10.1在LNCaP荷瘤小鼠中的静态μSPECT/CT图像(最大强度投影)，小鼠在注射后24小时杀死，并在血液采集后直接成像，采集时间为45分钟。从随后的生物分布研究确定肿瘤重量和肿瘤中的示踪剂摄取(以注射剂量/克的百分比计，[％ID/g])。
总结
[177Lu,19F]rhPSMA-7的四种异构体([177Lu,19F]rhPSMA-7.1、-7.2、-7.3和-7.4)与最先进的复合物[177Lu]PSMA I&T和[177Lu]PSMA-617以及新型放射性杂化抑制剂[177Lu,19F]rhPSMA-10.1和-10.2进行比较。比较评估包括对LNCaP细胞的亲和力研究(IC50)和内化实验，以及亲脂性测量。在注射后24小时对LNCaP荷瘤CB-17SCID小鼠进行生物分布研究和μSPECT成像。
在比较生物分布研究中，观察到明显不同的肾摄取。而我们的内部参比D-Dap-S-DOTAGA-修饰的[177Lu,19F]rhPSMA-7.3在注射后24小时显示出11.4±1.4％ID/g的肾摄取，D-Dap-DOTA衍生物[177Lu,19F]rhPSMA-10.1的摄取仅达到该值的20％(2.4±01.6％ID/g)。
对于肝脏、肌肉和心脏等重要的非靶器官，所有抑制剂在注射后24小时显示出几乎相同且完全的清除率。尽管在所有抑制剂的血池中仅发现低活性水平，但[177Lu,19F]rhPSMA-10.1显示出所有研究的PSMA配体的最佳清除率，其也表现为最高的肿瘤-血液比(T/血液：9117)：与[177Lu,19F]rhPSMA-7.3相比高2倍，与[177Lu]PSMA-617相比高7倍。
结果：根据目前建立的PSMA靶向配体的既定步骤进行放射性杂化物的177Lu标记。所有抑制剂都显示出与表达PSMA的LNCaP细胞的有效结合，亲和力在低纳摩尔范围内，内化率高。令人惊讶的是，在HSA相关的AMW方面发现了最显著的差异。而[177Lu,19F]rhPSMA-7异构体表现出最高的AMW和因此最强的HSA相互作用，[177Lu,19F]rhPSMA-10.1显示出AMW低于[177Lu,19F]rhPSMA-7.3，但高于177Lu-标记的参比PSMA I&T和PSMA-617。在生物分布研究中，[177Lu,19F]rhPSMA-10.1显示出所有rhPSMA配体的最低肾脏摄取和最快的血池排泄，同时保持了高肿瘤积累。因此，与其他相关复合合物相比，复合物rhPSMA-10.1已成为优选的候选物。
Claims (15)
1.一种式(1)的复合物：
或其药学上可接受的盐，其中M3+是螯合的放射性金属阳离子或非放射性金属阳离子。
2.根据权利要求1所述的复合物，其中M3+选自Sc、Cu、Ga、Y、In、Tb、Ho、Lu、Re、Pb、Bi、Ac、Er和Th的阳离子。
3.根据权利要求1所述的复合物，其中M3+是Lu3+。
4.根据权利要求1所述的复合物，其中M3+是177Lu3+。
5.根据权利要求1所述的复合物，其中M3+是225Ac3+。
6.根据权利要求1所述的复合物，其中M3+是Ga3+。
7.根据权利要求1所述的复合物，其中M3+是68Ga3+。
8.根据权利要求1所述的复合物，所述复合物是：
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的复合物，所述复合物是：
或其药学上可接受的盐。
10.一种药物或诊断组合物，所述药物或诊断组合物包含一种或更多种根据权利要求1至9中任一项所述的复合物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的复合物或组合物用作癌症诊断剂或成像剂的用途。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的复合物或组合物用于治疗癌症的用途。
13.一种成像和/或诊断癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求1至10中任一项所述的复合物或组合物。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的复合物或组合物用作癌症诊断剂或成像剂的用途或者用于治疗癌症的用途，其中所述癌症是前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌或肾细胞癌。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的复合物或组合物用于诊断、成像或预防血管异生/血管生成的用途。
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