CN111116514A - 一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1‑环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：先用三氟乙酸脱去4‑(环丙烷羰基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯中的叔丁氧羰基保护基，再与酰氯进行成盐反应，得到1‑环丙甲酰基哌嗪盐酸盐。本发明的1‑环丙甲酰基哌嗪盐酸盐制备方法具有原料易得、工艺简洁、反应条件温和、环保经济等优点，且产品收率高、纯度高，适合进行工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法。
背景技术
奥拉帕尼(Olaparib)，化学名1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，是一种PARP抑制剂，可以作用于BRCA1或BRCA2突变。奥拉帕尼已经用于治疗BRCA突变的肿瘤，比如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等。此外，奥拉帕尼抑制ATM(共济失调毛细血管扩张突变基因)缺陷的肿瘤细胞具有选择性，可以作为治疗ATM突变的淋巴肿瘤的潜在试剂。
1-环丙甲酰基哌嗪是合成奥拉帕尼的重要原料，但1-环丙甲酰基哌嗪是液体，储存和运输不方便，所以固体状态的1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐更具优势。目前，1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法包括以下两种：
1)WO 2008047082公开了以乙酸作为溶剂，进行哌啶和环丙甲酰氯的反应来制备1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐，反应结束后用甲苯进行结晶，该方法只能得到纯度低的产物，哌嗪杂质含量大于1％，且收率不高；
2)以Boc-环丙甲酰基哌嗪为原料，用氯化氢溶液脱Boc保护直接生产1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐，该方法需要使用过量的氯化氢，而过量的氯化氢会导致环丙基甲酰基脱掉，生成不易去除的哌嗪副产物，而哌嗪会进一步反应生产奥拉帕尼哌嗪副产物
精制不好去除，最终会导致奥拉帕尼产品的纯度较低，由1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐制备奥拉帕尼的反应如下：
因此，有必要开发一种收率高、产品纯度高、经济环保的1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：先用三氟乙酸脱去4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯中的叔丁氧羰基保护基，再与酰氯进行成盐反应，得到1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐。
优选的，一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1)将4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯分散在溶剂中，再加入三氟乙酸，进行脱保护基反应，再除去溶剂，得到1-环丙甲酰基哌嗪；
2)将1-环丙甲酰基哌嗪分散在溶剂中，再加入酰氯，进行成盐反应，再进行析晶、过滤和干燥，得到1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐。
优选的，所述4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、三氟乙酸的摩尔比为1：(1～10)。
进一步优选的，所述4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、三氟乙酸的摩尔比为1：(3～6)。
优选的，步骤1)所述脱保护基反应在保护气氛下进行，反应温度为-10～40℃。
进一步优选的，步骤1)所述脱保护基反应在保护气氛下进行，反应温度为5～25℃。
优选的，步骤1)所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、氯仿中的至少一种。
进一步优选的，步骤1)所述溶剂为乙醚、二氯甲烷中的一种。
优选的，步骤1)所述4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、溶剂的添加量比为1g：(1～20)mL。
进一步优选的，步骤1)所述4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、溶剂的添加量比为1g：(1.5～5)mL。
优选的，所述4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、酰氯的摩尔比为1：(0.5～1.5)。
进一步优选的，所述4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、酰氯的摩尔比为1：(0.8～1)。
优选的，步骤2)所述成盐反应在保护气氛下进行，反应温度为-10～40℃。
进一步优选的，步骤2)所述成盐反应在保护气氛下进行，反应温度为0～25℃。
优选的，所述酰氯的化学式为
R为氢、C1～C12的烷基、C1～C12的取代烷基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、吡咯基、取代吡咯基、吡啶基、取代吡啶基、苯基、取代苯基中的一种。注：取代烷基、取代呋喃基、取代噻吩基、取代吡咯基、取代吡啶基和取代苯基是指基团中的一个或多个氢原子被卤素原子、羧基、羟基、氨基、酰基等基团取代。
优选的，步骤2)所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、2-丁醇中的至少一种。
进一步优选的，步骤2)所述溶剂为甲醇、乙醇中的一种。
优选的，步骤2)所述析晶在温度-10～40℃的条件下进行，使用的溶剂为石油醚、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的至少一种。
进一步优选的，步骤2)所述析晶在温度0～25℃的条件下进行，使用的溶剂为石油醚、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的至少一种。
1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的合成路线如下：
本发明的有益效果是：本发明的1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐制备方法具有原料易得、工艺简洁、反应条件温和、环保经济等优点，且产品收率高、纯度高，适合进行工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释和说明。
实施例1：
一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1)将68g的4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入170mL的无水二氯甲烷中，搅拌降温至0℃，再氮气保护下搅拌滴加140g的三氟乙酸，滴加完毕后升温至25℃搅拌3h，气相监控原料反应完，减压浓缩至油状物，得到1-环丙甲酰基哌嗪；
2)将1-环丙甲酰基哌嗪加入102mL的无水乙醇中，搅拌降温至0℃，再氮气保护下搅拌滴加25.2g的环丙甲酰氯，滴加完毕后升温至25℃，加入晶种，继续搅拌1h，再滴加51mL的甲基叔丁基醚，降温至0℃，搅拌1h后过滤，过滤得到的固体用甲基叔丁基醚淋洗，再放入真空干燥箱30℃干燥5h，得到43g的1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐(收率86％，哌嗪含量50ppm)；1H NMR(400MHz，DMSO)：9.68(br，2H)，3.93(m，2H)，3.69(m，2H)，3.04-3.10(m，4H)，2.0(m，1H)，0.72-0.76(m，4H)。
实施例2：
一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1)将120g的4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入330mL的无水二氯甲烷中，搅拌降温至5℃，再氮气保护下搅拌滴加242g的三氟乙酸，滴加完毕后升温至25℃搅拌3h，气相监控原料反应完，减压浓缩至油状物，得到1-环丙甲酰基哌嗪；
2)将1-环丙甲酰基哌嗪加入180mL的无水乙醇中，搅拌降温至5℃，再氮气保护下搅拌滴加46g的环丙甲酰氯，滴加完毕后升温至25℃，加入晶种，继续搅拌1h，再滴加90mL的甲基叔丁基醚，降温至0℃，搅拌1h后过滤，过滤得到的固体用甲基叔丁基醚淋洗，再放入真空干燥箱25℃干燥6h，得到81g的1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐(收率90％，哌嗪含量80ppm)。
实施例3：
一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1)将150g的4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入250mL的无水二氯甲烷中，搅拌降温至5℃，再氮气保护下搅拌滴加270g的三氟乙酸，滴加完毕后升温至25℃搅拌5h，气相监控原料反应完，减压浓缩至油状物，得到1-环丙甲酰基哌嗪；
2)将1-环丙甲酰基哌嗪加入190mL的无水乙醇中，搅拌降温至5℃，再氮气保护下搅拌滴加56g的环丙甲酰氯，滴加完毕后升温至25℃，加入晶种，继续搅拌1h，再滴加90mL的异丙醚，降温至0℃，搅拌1h后过滤，过滤得到的固体用异丙醚淋洗，再放入真空干燥箱25℃干燥6h，得到98g的1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐(收率88％，哌嗪含量70ppm)。
实施例4：
一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1)将100g的4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入250mL的无水二氯甲烷中，搅拌降温至10℃，再氮气保护下搅拌滴加203g的三氟乙酸，滴加完毕后升温至25℃搅拌3h，气相监控原料反应完，减压浓缩至油状物，得到1-环丙甲酰基哌嗪；
2)将1-环丙甲酰基哌嗪加入140mL的无水乙醇中，搅拌降温至5℃，再氮气保护下搅拌滴加28g的乙酰氯，滴加完毕后升温至25℃，加入晶种，继续搅拌1h，再滴加100mL的甲基叔丁基醚，降温至0℃，搅拌1h后过滤，过滤得到的固体用甲基叔丁基醚淋洗，再放入真空干燥箱28℃干燥6h，得到65g的1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐(收率87％，哌嗪含量92ppm)。
实施例5：
一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1)将120g的4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入300mL的无水二氯甲烷中，搅拌降温至5℃，再氮气保护下搅拌滴加200g的三氟乙酸，滴加完毕后升温至25℃搅拌3h，气相监控原料反应完，减压浓缩至油状物，得到1-环丙甲酰基哌嗪；
2)将1-环丙甲酰基哌嗪加入165mL的无水乙醇中，搅拌降温至5℃，再氮气保护下搅拌滴加51g的甲磺酰氯，滴加完毕后升温至25℃，加入晶种，继续搅拌1h，再滴加100mL的正庚烷，降温至0℃，搅拌1h后过滤，过滤得到的固体用正庚烷淋洗，再放入真空干燥箱20℃干燥6h，得到80g的1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐(收率89％，哌嗪含量80ppm)。
实施例6：
一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1)将68g的4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入160mL的无水二氯甲烷中，搅拌降温至0℃，再氮气保护下搅拌滴加140g的三氟乙酸，滴加完毕后升温至25℃搅拌3h，气相监控原料反应完，减压浓缩至油状物，得到1-环丙甲酰基哌嗪；
2)将1-环丙甲酰基哌嗪加入102mL的无水乙醇中，搅拌降温至0℃，再氮气保护下搅拌滴加25.2g的正丁酰氯，滴加完毕后升温至20℃，加入晶种，继续搅拌1h，再滴加50mL的乙酸乙酯，降温至5℃，搅拌1h后过滤，过滤得到的固体用乙酸乙酯淋洗，再放入真空干燥箱26℃干燥5h，得到44g的1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐(收率88％，哌嗪含量50ppm)。
实施例7：
一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1)将70g的4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入160mL的无水二氯甲烷中，搅拌降温至0℃，再氮气保护下搅拌滴加140g的三氟乙酸，滴加完毕后升温至25℃搅拌3h，气相监控原料反应完，减压浓缩至油状物，得到1-环丙甲酰基哌嗪；
2)将1-环丙甲酰基哌嗪加入150mL的无水乙醇中，搅拌降温至0℃，再氮气保护下搅拌滴加30g的乙基磺酰氯，滴加完毕后升温至25℃，加入晶种，继续搅拌1h，再滴加71mL的甲基叔丁基醚，降温至0℃，搅拌1h后过滤，过滤得到的固体用甲基叔丁基醚淋洗，再放入真空干燥箱25℃干燥5h，得到45g的1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐(收率89％，哌嗪含量60ppm)。
注：实施例1～7中制备的1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐均经过核磁氢谱进行确认。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：先用三氟乙酸脱去4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯中的叔丁氧羰基保护基，再与酰氯进行成盐反应，得到1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)将4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯分散在溶剂中，再加入三氟乙酸，进行脱保护基反应，再除去溶剂，得到1-环丙甲酰基哌嗪；
2)将1-环丙甲酰基哌嗪分散在溶剂中，再加入酰氯，进行成盐反应，再进行析晶、过滤和干燥，得到1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、三氟乙酸的摩尔比为1：(1～10)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1)所述脱保护基反应在保护气氛下进行，反应温度为-10～40℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1)所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、氯仿中的至少一种。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、酰氯的摩尔比为1：(0.5～1.5)。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所述成盐反应在保护气氛下进行，反应温度为-10～40℃。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述酰氯的化学式为
R为氢、C1～C12的烷基、C1～C12的取代烷基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、吡咯基、取代吡咯基、吡啶基、取代吡啶基、苯基、取代苯基中的一种。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、2-丁醇中的至少一种。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所述析晶在温度-10～40℃的条件下进行，使用的溶剂为石油醚、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的至少一种。
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