CN111116397B - 一种博舒替尼中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种博舒替尼中间体的合成方法，所述方法包括间氨基苯酚与甲酸反应生成3‑甲酰胺基苯酚，再经苯环氯化反应生成2,4‑二氯‑5‑甲酰胺基苯酚，2,4‑二氯‑5‑甲酰胺基苯酚经酚羟基甲基化反应生成2,4‑二氯‑5‑甲酰胺基苯甲醚，再利用光照脱去甲酰基，生成2,4‑二氯‑5‑甲氧基苯胺。本发明反应条件温和、选择性好、收率高、中间体不用提纯、原料易得、绿色环保、简单高效、节能，降低了生产成本，改善了操作环境，操作简便，自动化程度高，特别易于实现工业化。
Description
技术领域
本发明涉及化学技术领域，具体提供一种博舒替尼中间体的合成方法。
背景技术
博舒替尼(Bosutinib)化学名为4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈，是一种强效的蛋白激酶Scr/Ab1双重抑制剂，其抑制作用强于伊马替尼，既能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化，还具有高效的抗增殖活性，可抑制CML细胞的增殖和存活。主要用于对包括伊马替尼(Imatinib)在内的其它治疗不耐受或有抵抗性的慢性期、加速期或急变期Ph染色体阳性CML患者，博舒替尼是很好的替代药物，不良反应在可接受范围内。经临床试验证实，博舒替尼对多种肿瘤有效，包括乳腺癌、前列腺癌等。
2,4-二氯-5-甲氧基苯胺是生产博舒替尼的关键中间体，现有的合成工艺路线如下：
现有的合成工艺中，第一步利用醋酸和醋酐的混合物进行乙酰化反应，醋酸沸点117.9℃，醋酐的沸点139.8℃，沸点相差很小而且比较高，难以回收套用，回收的成本也比较高；第四步利用浓盐酸脱乙酰基，产品还需要用氢氧化钠中和才能游离出来，从而产生大量的酸性高盐废水，增加了环保方面的压力。
由于现有生产工艺存在着诸多缺点，因此，我们需要开发一反应条件温和、绿色环保、简单高效，成本低廉的新方法合成2,4-二氯-5-甲氧基苯胺。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种博舒替尼中间体的合成方法，反应条件温和，绿色环保，无安全风险。
本发明所采用的技术方案是：
一种博舒替尼中间体的合成方法，所述方法包括以下步骤：
A1:间氨基苯酚与甲酸反应生成3-甲酰胺基苯酚；
A2:3-甲酰胺基苯酚进行苯环上氯反应生成2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚；
A3：2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚甲基化反应生成2,4-二氯-5-甲酰胺基苯甲醚；
A4:2,4-二氯-5-甲酰胺基苯甲醚，加入乙腈溶剂，置于光照条件下，脱去甲酰基，生成2,4-二氯-5-甲氧基苯胺。
优选地，步骤A1所用的催化剂为五氧化二钒、三氧化钼或三氧化钨，其重量为间氨基苯酚的1％-7％。
进一步优选地，步骤A1甲酸重量为间氨基苯酚的5-13倍。
进一步优选地，步骤A1的反应温度为50-100℃。
优选地，步骤A4所用的溶剂为乙腈，其重量为N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)甲酰胺的5-10倍。
进一步优选地，步骤A4的反应温度为15-25℃，光照条件为254nm。
优选地，步骤A2苯环上氯反应所用试剂为氯气或磺酰氯或氯化钾或氯化钠。
进一步优选地，步骤A2苯环上氯反应所用试剂为氯化钾或氯化钠时，步骤A2还加入氧化剂双氧水，其物质的量为氯化钠或氯化钾的1.5-2.5倍。
进一步优选地，步骤A2反应温度为10-40℃。
优选地，步骤A3甲基化反应所用试剂为硫酸二甲酯或氯甲烷。
进一步优选地，步骤A3甲基化反应所用试剂为氯甲烷时，步骤A3的溶剂为乙腈，其重量为2,4-二氯-5-甲(乙)酰胺基苯酚的5-10倍。
进一步优选地，步骤A3反应温度为60-80℃。
进一步优选地，步骤A3还加入碱，所用的碱为碳酸钠或碳酸钾，其物质的量为2,4-二氯-5-甲(乙)酰胺基苯酚的1.2-1.5倍。
本发明具有以下有益效果：
1、反应条件温和，绿色环保，无安全风险。
2、反应选择性好，原子经济性高，后处理及提纯方便，收率高达85％以上，以前的成本为610元每公斤左右，本工艺的成本为480元每公斤左右,成本降低20％以上。
3、本发明中，以甲酸上甲酰基保护氨基，甲酸便宜，醋酸酐约7500元/吨，甲酸约4500元/吨，仅仅直接消耗的甲酸和醋酸酐，用甲酸代替醋酐，就可以节约成本6600元/吨产品以上。而且甲酰基的位阻比乙酰基的位阻小，所以容易脱去，乙酸酐价格比较贵，而且受管制，乙酰基还不容易脱。脱乙酰基在酸或碱性条件下进行，会产生大量废水，原工艺用盐酸脱乙酰基，反应结束，再用液碱调到中性，生产一吨产品，需要消耗5吨左右的30％的液碱，会产生含氯化钠12％的废水大约22吨。本发明中，光照条件下脱甲酰基，绿色环保。反应结束，回收溶剂乙腈，即可得到产品，收率几乎定量，没有废物排放。仅仅脱乙酰基这一步，本工艺就可以节约成本5000元/吨产品以上。
4、步骤A1甲酸既是反应物也是溶剂的好处，单一，方便回收再利用。从多次的套用结果看，不影响反应的过程，对收率和质量也没什么影响，收率都在90％以上，得到的2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚纯度也在99％以上。
5、步骤A1所用的催化剂为五氧化二钒、三氧化钼或三氧化钨，利用甲酸直接上甲酰基，没有催化剂存在的情况下，反应速率会很低，反应液不完全，在钒、钼、钨的氧化物催化下，反应很快也很完全，在第二步苯环上氯的反应过程中，还可以催化苯环的氯化。
说明书附图
图1 2，4-二氯-5-甲氧基苯胺的液质谱图；
图2 2，4-二氯-5-甲氧基苯胺的液质谱图。
具体实施方式
实施例1
博舒替尼中间体的合成方法，博舒替尼中间体为2,4-二氯-5-甲氧基苯胺，向3000mL三口烧瓶中，加入甲酸545g，开启搅拌，分批加入间氨基酚109g(1.0mol),五氧化二钒1.82g(10mmol),加热到100℃，TLC监测反应完毕(PE：EA＝1：1),冷却到室温，在3h左右，通入氯气进行反应，颜色变为浅黄色，点板监测反应完成(PE：EA＝1：1)。反应结束后，过滤，滤液回收甲酸循环套用。中间体不经提纯，直接进行下一步反应。向回收完甲酸的装有2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚的反应瓶中加入二甲基甲酰胺1500mL,碳酸钾207.3g(1.5mol),40℃搅拌30min，1h左右滴加硫酸二甲酯189.2g(1.5mol)，升温到60℃，继续搅拌1h，得到白色悬浊液，TLC监测反应完毕(PE：EA＝2：1)。反应结束后，过滤，将滤液倒入冰水混合物，搅拌1h，过滤，水洗，50℃烘干，得到淡黄色产物N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)甲酰胺固体195.8g,收率89％，纯度98.9％。
向3000mL三口瓶中加入N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)甲酰胺220g(1.0mol)，乙腈2180g,调节反应液温度至20℃，光照反应，TLC监测反应完毕(PE:EA＝2：1),浓缩，回收乙腈，固体用甲醇-水混合溶剂重结晶，烘干，得到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺184.3g,收率96％，纯度99.5％。
以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为85.44％。
实施例2
向3000mL三口烧瓶中，加入甲酸1417g，开启搅拌，分批加入间氨基酚109g(1.0mol),三氧化钨16.2g(70mmol),加热到50℃，TLC监测反应完毕(PE：EA＝1：1),然后冷却到20℃，冷却到室温，滴加磺酰氯337.4g(2.5mol),滴加完毕，颜色逐渐变为浅黄色，点板监测反应完成(PE：EA＝1：1)。反应结束后，过滤，滤液回收甲酸循环套用。向回收完甲酸的反应瓶中加入适量二氯乙烷，溶解，水洗至中性，浓缩得2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚粗品，不经提纯，直接进行下一步反应。将得到的2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚粗品全部转移到3000mL高压釜中，加入乙腈1090g，碳酸钠127.2g(1.2mol),通入氯甲烷，开启搅拌，加热到80℃，TLC监测反应完毕(PE:EA＝2：1),然后冷却到室温，固液分离，液体转移到3000mL三口瓶中，调节反应液温度至15℃，光照反应，TLC监测反应完毕(PE:EA＝2：1),浓缩，回收乙腈，固体用甲醇-水混合溶剂重结晶，烘干，得到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺165.5g,收率86.2％，纯度99.20％。
以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为86.2％。
实施例3
向3000mL三口烧瓶中，加入甲酸1090g，开启搅拌，分批加入间氨基酚109g(1.0mol),五氧化二钒9.1g(50mmol),加热到70℃，TLC监测反应完毕(PE：EA＝1：1),然后冷却到40℃，分批加入氯化钠175.3g(3.0mol),在30min滴加30％双氧水510.2g(4.5mol),TLC监测反应完毕(PE：EA＝1：1),反应结束后，过滤，滤液回收甲酸循环套用。中间体不经提纯，直接进行下一步反应。向回收完甲酸的装有2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚的3000mL反应瓶中加入丙醇1500mL,碳酸钾165.9g(1.2mol),40℃搅拌30min，1h左右滴加硫酸二甲酯151.4g(1.2mol)，升温到50℃，继续搅拌1h，得到白色悬浊液。将反应液倒入冰水混合物，搅拌1h，过滤，水洗，50℃烘干，得到淡黄色产物N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)甲酰胺固体197.3g,收率89.7％，纯度98.9％。
向3000mL三口瓶中加入N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)甲酰胺220g(1.0mol)，乙腈1200g,调节反应液温度至25℃，光照反应，TLC监测反应完毕(PE:EA＝2：1),浓缩，回收乙腈，固体用甲醇-水混合溶剂重结晶，烘干，得到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺186.3g,收率97％，纯度99.4％。
以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为87.01％。
实施例4
向3000mL三口烧瓶中，加入甲酸875g，开启搅拌，分批加入间氨基酚109g(1.0mol),三氧化钼2.9g(20mmol),加热到90℃，TLC监测反应完毕(PE：EA＝1：1),然后冷却到30℃，分批加入氯化钾208.7g(2.8mol),在30min滴加30％双氧水634.9g(5.6mol),TLC监测反应完毕(PE：EA＝1：1),反应结束后，过滤，滤液回收甲酸循环套用。中间体不经提纯，直接进行下一步反应。将得到的2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚粗品全部转移到3000mL高压釜中，加入乙腈1700g，碳酸钾207.3g(1.5mol),通入氯甲烷，开启搅拌，加热到60℃，TLC监测反应完毕(PE:EA＝2：1),然后冷却到室温，固液分离，液体转移到3000mL三口瓶中，调节反应液温度至15℃，光照反应，TLC监测反应完毕(PE:EA＝2：1),浓缩，回收乙腈，固体用甲醇-水混合溶剂重结晶，烘干，得到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺172.8g,收率90％，纯度99.6％。
以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为90％。
对比例1
向3000mL反应瓶中加入冰醋酸800mL，间氨基酚109.0g(1.0mol),搅拌溶解，加热到50℃，在1h左右滴加醋酸酐140.8mL(1.5mol)。滴加完毕，TLC监测反应完毕(PE：EA＝1：1)，冷却到室温，在3h左右，滴加磺酰氯431.9g(3.2mol),滴加完毕，颜色逐渐变为浅黄色，点板监测反应完成(PE：EA＝1：1)。将反应混合物倒入冰水，搅拌1h，过滤，水洗,50℃烘干，得到灰白色产物2,4-二氯-5-乙酰胺基苯酚191.4g,收率87％，纯度98.6％。
向3000mL反应瓶中加入二甲基甲酰胺1300mL,2,4-二氯-5-乙酰胺基苯酚220g(1mol),碳酸钾207.3g(1.5mol),50℃搅拌30min，1h左右滴加硫酸二甲酯176.6g(1.4mol)，在50℃继续搅拌1h，得到白色悬浊液，TLC监测反应完毕(PE:EA＝2：1)。将反应液倒入冰水混合物，搅拌1h，过滤，水洗，50℃烘干，得到淡黄色产物N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)甲酰胺固体180.2g,收率77％，纯度98.9％。
向5000mL反应瓶中加入乙醇1000mL，水1000mL,30％盐酸850mL,N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)乙酰胺234g(1.0mol),加热到回流，搅拌12h，得到棕色溶液，点板监测反应完成(PE:EA＝2：1)。反应液降温至10℃，加入10％氢氧化钠溶液调节pH值至8左右，减压蒸馏掉乙醇，冷却到5℃析料、过滤，35℃真空干燥，得到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺159.4g,收率83％，纯度99.2％。
以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为55.6％。
对比例2
向3000mL反应瓶中加入冰醋酸1200mL，间氨基酚109.0g(1.0mol),搅拌溶解，加热到70℃，在1h左右滴加醋酸酐170.2mL(1.8mol)。滴加完毕，TLC监测反应完毕(PE：EA＝1：1)，冷却到室温，滴加磺酰氯377.9g(2.8mol),滴加完毕，继续搅拌10h，颜色变为浅黄色，点板监测反应完成(PE：EA＝1：1)。将反应混合物倒入冰水，搅拌1h，过滤，水洗,50℃烘干，得到灰白色产物2,4-二氯-5-乙酰胺基苯酚193.6g,收率88％，纯度98.8％。
向3000mL高压釜中，加入异丙醇1962g，分批加入2,4-二氯-5-乙酰胺基苯酚220g(1.0mol),碳酸钾179.7g(1.3mol),通入氯甲烷，开启搅拌，加热到70℃，TLC监测反应完毕(PE:EA＝2：1),然后冷却到室温，固液分离，液体转移到5000mL反应瓶中加入水1000mL,30％盐酸600mL,加热到回流反应12h，得到棕色溶液，点板监测反应完成(PE:EA＝2：1)。反应液降温至10℃，加入10％氢氧化钠溶液调节pH值至8左右，减压蒸馏掉异丙醇，冷却到5℃析料、过滤，35℃真空干燥，得到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺142.1g,收率74％，纯度98.8％。
以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为65.12％。
对比例3
向3000mL反应瓶中加入冰醋酸900mL，间氨基酚109.0g(1.0mol),搅拌溶解，加热到60℃，在1h左右滴加醋酸酐122.9mL(1.3mol)。滴加完毕，继续搅拌，TLC监测反应完毕(PE：EA＝1：1),降温到30℃左右，分批加入氯化钠175.3g(3.0mol),在30min滴加30％双氧水680.2g(6.0mol),TLC监测反应完毕(PE：EA＝1：1),倒入适量冰水中，过滤，用水洗涤滤饼，烘干，得到灰白色的2,4-二氯-5-乙酰胺基苯酚195.8g,收率89％，纯度99.0％。
向3000mL反应瓶中加入乙醇1500mL,2,4-二氯-5-乙酰胺基苯酚220g(1mol),碳酸钠127.2g(1.2mol),50℃搅拌30min，1h左右滴加硫酸二甲酯176.6g(1.4mol)，升温到回流，得到白色悬浊液，TLC监测反应完毕(PE:EA＝2：1)。将反应液倒入冰水混合物，搅拌1h，过滤，水洗，50℃烘干，得到淡黄色产物N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)乙酰胺固体184.9g,收率79％，纯度98.5％。
向5000mL反应瓶中加入乙醇1200mL，水800mL,30％盐酸850mL,N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)乙酰胺234g(1mol),升温到回流，搅拌12h，得到棕色溶液，点板监测反应完成(PE:EA＝2：1)。反应液降温至10℃，加入10％氢氧化钠溶液调节pH值至8左右，减压蒸馏掉乙醇，冷却到5℃析料、过滤，35℃真空干燥，得到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺157.4g,收率82％，纯度99.1％。
以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为57.65％。
对比例4
向5000mL反应瓶中加入冰醋酸1200mL，间氨基酚109.0g(1.0mol),搅拌溶解，在30℃，在1h左右滴加醋酸酐151.2mL(1.6mol)。滴加完毕，继续搅拌，TLC监测反应完毕(PE：EA＝1：1),在30℃左右，分批加入氯化钾238.6g(3.2mol),在30min滴加30％双氧水657.5g(5.8mol),TLC监测反应完毕(PE：EA＝1：1),倒入适量冰水中，过滤，用水洗涤滤饼，烘干，得到灰白色的2,4-二氯-5-乙酰胺基苯酚165.0g,收率75％，纯度98.7％。
向5000mL高压釜中，加入乙腈2200mL，分批加入2,4-二氯-5-乙酰胺基苯酚220g(1.0mol),碳酸钠179.7g(1.4mol),通入氯甲烷，开启搅拌，加热到60℃，TLC监测反应完毕(PE:EA＝2：1),然后冷却到室温，固液分离，滤液浓缩，回收乙腈。中间体不经提纯，直接进行下一步反应。将所得到的N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)乙酰胺粗品转移到5000mL反应瓶中，加入乙醇1500mL，水500mL,30％盐酸700mL,加热到70℃，搅拌15h，得到棕色溶液，点板监测反应完成(PE:EA＝2：1)。反应液降温至10℃，加入10％氢氧化钠溶液调节pH值至8左右，减压蒸馏掉乙醇，冷却到5℃析料、过滤，35℃真空干燥，得到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺151.7g,收率79％，纯度99.2％。
以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为59.25％。
对比例5
向2000mL三口烧瓶中，加入甲酸654g，开启搅拌，分批加入间氨基酚109g(1.0mol),五氧化二钒2.2g(12mmol),加热到80℃，TLC监测反应完毕(PE：EA＝1：1),然后冷却到20℃，在3h左右，通入氯气进行反应，颜色变为浅黄色，点板监测反应完成(PE：EA＝1：1)。反应结束后，过滤，滤液回收甲酸循环套用。中间体不经提纯，直接进行下一步反应。将所得到的2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚转移到3000mL反应瓶中，加入甲醇1800mL,碳酸钾165.9g(1.2mol),升温到回流，1h左右滴加硫酸二甲酯151.4g(1.2mol)，继续搅拌1h，得到白色悬浊液，点板监测反应完成(PE:EA＝2：1)。将反应液倒入冰水混合物，搅拌1h，过滤，水洗，50℃烘干，得到淡黄色产物N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)甲酰胺固体167.2g,收率76％，纯度98.9％。
向5000mL反应瓶中加入乙醇1000mL，水500mL,30％盐酸800mL,N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)甲酰胺234g(1mol),加热到回流，搅拌10h，得到棕色溶液，点板监测反应完成(PE:EA＝2：1)。反应液降温至10℃，加入10％氢氧化钠溶液调节pH值至8左右，减压蒸馏掉乙醇，冷却到5℃析料、过滤，35℃真空干燥，得到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺153.6g,收率80％，纯度99.3％。
以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为60.8％。
对比例6
向2000mL三口烧瓶中，加入甲酸872g，开启搅拌，分批加入间氨基酚109g(1.0mol),三氧化钨13.9g(60mmol),加热到90℃，TLC监测反应完毕(PE：EA＝1：1),然后冷却到10℃，滴加磺酰氯337.4g(2.5mol),滴加完毕，继续搅拌10h，颜色变为浅黄色，点板监测反应完成(PE：EA＝1：1)。反应结束后，过滤，滤液回收甲酸循环套用。向回收完甲酸的反应瓶中加入适量二氯乙烷，溶解，水洗至中性，浓缩得2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚粗品，不经提纯，直接进行下一步反应。将得到的2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚粗品全部转移到5000mL高压釜中，加入乙腈2200mL，碳酸钠179.7g(1.4mol),通入氯甲烷，开启搅拌，加热到65℃，TLC监测反应完毕(PE:EA＝2：1),然后冷却到室温，固液分离，回收乙腈。将所得到的N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)甲酰胺粗品转移到5000mL三口瓶中，加入乙醇800mL，水800mL,30％盐酸700mL,加热到70℃，搅拌13h，得到棕色溶液，点板监测反应完成(PE:EA＝2：1)。反应液降温至10℃，加入10％氢氧化钠溶液调节pH值至8左右，减压蒸馏掉乙醇，冷却到5℃析料、过滤，35℃真空干燥，得到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺145.9g,收率76％，纯度99.3％。
以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为76％。
对比例7
向3000mL三口烧瓶中，加入甲酸981g，开启搅拌，分批加入间氨基酚109g(1.0mol),三氧化钼7.2g(50mmol),加热到80℃，TLC监测反应完毕(PE：EA＝1：1),然后冷却到20℃，分批加入氯化钠163.6g(2.8mol),在30min滴加30％双氧水725.5g(6.4mol),TLC监测反应完毕(PE：EA＝1：1)。反应结束后，过滤，滤液回收甲酸循环套用。向装有2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚粗品的3000mL反应瓶中加入乙醇1850mL,碳酸钾207.3g(1.5mol),50℃搅拌30min，1h左右滴加硫酸二甲酯164.0g(1.3mol)，加热到回流，继续搅拌1h，得到白色悬浊液。点板监测反应完成(PE:EA＝2：1)。反应结束后，过滤，滤液转移到5000mL反应瓶中，加入水1000mL,30％盐酸600mL,加热到回流，搅拌13h，得到棕色溶液，点板监测反应完成(PE:EA＝2：1)。反应液降温至10℃，加入10％氢氧化钠溶液调节pH值至8左右，减压蒸馏掉乙醇，冷却到5℃析料、过滤，35℃真空干燥，得到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺138.2g,收率72％，纯度99.1％。
以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为72％。
对比例8
向5000mL三口烧瓶中，加入甲酸1091g，开启搅拌，分批加入间氨基酚109g(1.0mol),三氧化钼5.5g(38mmol),加热到50℃，TLC监测反应完毕(PE：EA＝1：1),然后冷却到室温，分批加入氯化钾223.7g(3.0mol),加热到50℃左右，在30min滴加30％双氧水680.2g(6.0mol),TLC监测反应完毕(PE：EA＝1：1),反应结束后，过滤，滤液回收甲酸循环套用。将得到的2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚粗品全部转移到5000mL高压釜中，加入乙醇1600mL，碳酸钠137.8g(1.3mol),通入氯甲烷，开启搅拌，加热到80℃，TLC监测反应完毕(PE:EA＝2：1),然后冷却到室温，固液分离，滤液转移到5000mL三口瓶中，加入水800mL,30％盐酸850mL,加热到回流，搅拌10h，得到棕色溶液，点板监测反应完成(PE:EA＝2：1)。反应液降温至10℃，加入10％氢氧化钠溶液调节pH值至8左右，减压蒸馏掉乙醇，冷却到5℃析料、过滤，35℃真空干燥，得到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺149.8g,收率78％，纯度99.1％。
以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为78％。
通过实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、对比例5、对比例6、对比例7、对比例8与对比例1、对比例2、对比例3、对比例4的比较，用甲酸做氨基保护试剂，因为是单一溶剂兼反应物，所有可以回收甲酸循环套用，后处理简单，在钒、钼、钨的氧化物催化下，选择性高，中间体不经提纯，直接进行下一步，不用水析，减少了后处理的物料损失，减少了大量酸性废水的产生，从而可以提高收率，降低生产成本。
通过实施例1、实施例2、实施例3、实施例4与对比例1、对比例2、对比例3、对比例4、对比例5、对比例6、对比例7、对比例8的比较，用甲酸做氨基保护试剂且用光照脱甲酰基，光照脱甲酰基，选择性好，效率高，反应结束，浓缩溶剂乙腈即可得产物，所以收率较高，生产成本也会相对较低。而以前的工艺采用盐酸脱氨基保护基，副反应较多，且反应结束，还需要用液碱调pH值，后处理繁琐，物料损失相对较多，还会产生大量酸性废水。因为第一步采用甲酸做氨基保护及光照脱甲酰基的新工艺，收率较高；通过比较所有的实施例和对比例，实施例4的收率最高，达到90％，完全重复以前工艺的对比例1，收率最低，只有55.6％。
此外，需要说明的是，本说明书中所描述的以上内容仅仅是对本发明内容所作的举例说明。凡依据本发明专利构思所述的构造、特征及原理所做的等效变化或者简单变化，均包括于本发明专利的保护范围内。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离本发明内容或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种博舒替尼中间体的合成方法，所述博舒替尼中间体为2,4-二氯-5-甲氧基苯胺，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
A1:间氨基苯酚与甲酸反应生成3-甲酰胺基苯酚，
A2:3-甲酰胺基苯酚进行苯环上氯反应生成2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚；
A3：2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚甲基化反应生成2,4-二氯-5-甲酰胺基苯甲醚；
A4:2,4-二氯-5-甲酰胺基苯甲醚，加入乙腈溶剂，置于光照条件下，脱去甲酰基，生成2,4-二氯-5-甲氧基苯胺，
步骤A1所用的催化剂为五氧化二钒、三氧化钼或三氧化钨，其重量为间氨基苯酚的1％-7％；
步骤A1的反应温度为50-100℃；
步骤A4的反应温度为15-25℃，光照条件为254nm。
2.根据权利要求1所述博舒替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤A1甲酸重量为间氨基苯酚的5-13倍。
3.根据权利要求1所述博舒替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤A4所用的溶剂为乙腈，其重量为N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)甲酰胺的5-10倍。
4.根据权利要求1所述博舒替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤A2苯环上氯反应所用试剂为氯气或磺酰氯或氯化钾或氯化钠；
步骤A2苯环上氯反应所用试剂为氯化钾或氯化钠时，步骤A2还加入氧化剂双氧水。
5.根据权利要求4所述博舒替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤A2苯环上氯反应所用试剂为氯化钾或氯化钠时，双氧水物质的量为氯化钠或氯化钾的1.5-2.5倍；
步骤A2反应温度为10-40℃。
6.根据权利要求1所述博舒替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤A3甲基化反应所用试剂为硫酸二甲酯或氯甲烷；
步骤A3甲基化反应所用试剂为氯甲烷时，步骤A3的溶剂为乙腈，步骤A3还加入碱，所用的碱为碳酸钠或碳酸钾。
7.根据权利要求6所述博舒替尼中间体的合成方法，其特征在于：乙腈重量为2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚的5-10倍；
步骤A3反应温度为60-80℃；
所述碱的物质的量为2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚的1.2-1.5倍。
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