CN111087329A - 一种异丙草胺代谢物m6的制备方法 - Google Patents

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韩世磊
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Abstract

本发明提供了一种异丙草胺代谢物M6的制备方法，包括如下步骤：(1)以化合物II为原料，在极性溶剂中，与甲硫醇钠反应生成中间体化合物III；所述的化合物II的结构式为
Figure DDA0002342743410000011
所述中间体化合物III的结构式为：
Figure DDA0002342743410000012
(2)将中间体化合物III与氧化剂在溶剂中氧化生成异丙草胺代谢物M6。本发明所述的异丙草胺代谢物M6制备方法同时得到异丙草胺甲硫基代谢物和异丙草胺代谢物M6，工艺设计合理，原料价格便宜，节约成本，实验过程可控，操作简便，制备得到的目标产物纯度高，均能达到98％以上，本发明制备的异丙草胺代谢物M6为异丙草胺农药残留的检测研究提供标准样品，对农药代谢学研究领域更好的研究异丙草胺代谢途径及代谢规律也有着极大的作用。

Description

一种异丙草胺代谢物M6的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其是涉及一种异丙草胺代谢物M6的制备方法。
背景技术
美国环保署认为草胺类除草剂是一种“可能的”致癌物质；对眼睛、肝、肾、脾脏均有一定的影响，对水生脊椎动物和无脊椎动物的高毒性和对水生植物的高毒性；对水生植物也产生广泛的不利影响，有数据表明异丙草胺是地下水中最常检测到的农药之一，且有一定程度的环境持久性。异丙草胺(Propisochlor)，又名普乐宝，化学名为2-氯-6’-乙基-N-异丙氧甲基乙酰邻甲苯胺，CAS登记号：86763-47-5。结构式如下所示：
Figure BDA0002342743390000011
在文献(A R Loch，Environmental Science&Technology，2002)中介绍了，在水环境中，由于水环境或者土壤环境中谷胱甘肽的巯基或者环境中残留的硫化物对异丙草胺中的α位卤素进行取代，会生成异丙草胺硫化物，其在一定条件下可能会进一步被甲基化，它们可能是未知毒性的降解产物，在酶联免疫吸附测定(ELISA)分析中可能具有较高的交叉反应活性，这种转化过程是环境代谢中普遍存在。文献(Stamper,Crit.Rev.Microbiol.1998；A R,Loch，Environ.Sci.Technol.2002)中介绍了氯乙酰苯胺类除草剂由酶或非酶结合谷胱甘肽(或相关的硫醇)引发的生物转化，进而生成了乙烷磺酸类衍生物。同时，存在一个完全非生物的途径，氯乙酰苯胺类化合物由于与HS-或多硫化物在浸涝后土壤中的反应，形成被硫取代并甲基化后的降解产物，其在有氧环境中进行氧化，进而会生成甲磺酰基类代谢物。本发明中论述的异丙草胺甲硫基代谢物(III)和异丙草胺代谢物M6(I)是异丙草胺在土壤环境中所形成的代谢产物，化学名分别为2-甲硫基-N-(2-乙基-6-甲苯基)-N-[(1-异丙氧基)-甲基]-乙酰胺(III)和2-甲磺酰基-N-(2-乙基-6-甲苯基)-N-[(1-异丙氧基)-甲基]-乙酰胺(I)，结构式如下：
Figure BDA0002342743390000021
当前关于异丙草胺甲硫基代谢物(III)和异丙草胺代谢物M6(I)的合成方法尚无文献报道。文献(changmengyang,Tetrahedron,2002)中介绍了一种较为直接的合成甲磺酰基的方法，α-氯代酮经甲磺酸钠进行亲核取代反应实现该官能团的转化，但参考该方法，未检测到目标产物。专利(DE2813335)中提及了异丙甲草胺硫化物的制备方法，但该专利中使用的试剂为甲硫醇气体，不易操作使用，本发明使用甲硫醇钠进行替代，操作简便、安全性高，收率也较高。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种异丙草胺代谢物M6的制备方法，本发明探索了一条新的有效的合成甲磺酰基的方法，本发明提供的异丙草胺代谢物M6的制备方法，不仅可大量制备异丙草胺代谢物M6，同时也可制备其相关代谢物甲基硫化物(III)，可满足当前食品、环境中农残检测和科研领域的大量需求，社会效益和应用价值较大。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种异丙草胺代谢物M6的制备方法，包括如下步骤：
(1)以化合物II为原料，在极性溶剂中，与甲硫醇钠反应生成中间体化合物III；
所述的化合物II的结构式为
Figure BDA0002342743390000031
所述中间体化合物III的结构式为：
Figure BDA0002342743390000032
(2)将中间体化合物III与氧化剂在溶剂中氧化生成异丙草胺代谢物M6化合物I。
进一步的，所述步骤(1)中所述极性溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或N-二甲胺基甲酰胺。
优选地，所述极性溶剂为乙腈。
进一步的，所述化合物II与甲硫醇钠摩尔比为(1：1)～(1：3)。
优选地，所述化合物II与甲硫醇钠摩尔比为1：1.5。
进一步的，所述步骤(1)的反应温度为25-100℃
进一步的，所述步骤(2)中所述的氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠或Oxone。
优选地，所述步骤(2)中所述的氧化剂为Oxone。
进一步的，所述步骤(2)中中间体化合物III与氧化剂的摩尔比为(1：2)～(1：5)。
进一步的，所述步骤(2)中所述溶剂为丙酮、二氯甲烷或氯仿，抑或为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃中任两种以上的混合溶剂。
相对于现有技术，本发明所述的异丙草胺代谢物M6的制备方法具有以下优势：
本发明所述的异丙草胺代谢物M6制备方法同时得到异丙草胺甲硫基代谢物(化合物III)和异丙草胺代谢物M6，工艺设计合理，原料价格便宜，节约成本，实验过程可控，操作简便，制备得到的目标产物纯度高，均能达到98％以上，本发明制备的异丙草胺代谢物M6为异丙草胺农药残留的检测研究提供标准样品，对农药代谢学研究领域更好的研究异丙草胺代谢途径及代谢规律也有着极大的作用。
附图说明
图1为实施例3制得的异丙草胺代谢物M6的NMR图谱。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下面结合实施例及附图来详细说明本发明。
实施例1：异丙草胺甲硫基代谢物(中间体化合物III)的合成：
将化合物II(异丙草胺)(10.0g)溶于80mL的乙腈中，加入甲硫醇钠(12.1g,2.0eq),反应混合物在25℃搅拌30分钟，然后加热至80℃，搅拌反应2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)监控反应。反应完全后，反应液冷却至室温，将其倾倒至冰水中。加入乙酸乙酯萃取，分出有机相，并再次萃取2-3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产物用Flash柱色谱纯化得到目标化合物(9.5g)，白色固体，收率90.7％。1H NMR:(400MHz，CDCl3)7.28-7.02(m,3H),5.06-4.92(m,2H),4.10(q,J＝7.2Hz,1H),2.87(s,1H),2.93-2.81(m,1H),2.70-2.47(m,2H),2.26(s,3H),2.02(s,2H),1.25-1.15(m,4H),1.18-1.14(m,4H),1.26-1.13(m,1H)
实施例2：异丙草胺甲硫基代谢物(中间体化合物III)的合成：
将化合物II(异丙草胺)(10.0g)溶于80mL的四氢呋喃中，加入甲硫醇钠(6.0g,1.0eq),反应混合物加热至70℃，搅拌反应4小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)监控反应。反应完全后，反应液冷却至室温，将其倾倒至冰水中。加入乙酸乙酯萃取，分出有机相，并再次萃取2-3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产物用Flash柱色谱纯化得到目标化合物(9.5g)，白色固体，收率76.4％。
实施例3：异丙草胺代谢物M6(I)的合成：
将中间体化合物III(异丙草胺甲硫基代谢物)(8.0g)溶于混合溶剂甲醇-四氢呋喃-水(1:2:2，250mL)中，冰浴下下加入氧化剂Oxone(35g，2.0eq)。加毕，升温至25℃，搅拌反应6小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)监控反应。反应完全后，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，冷分出有机相，并再次萃取2-3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产物用Flash柱色谱纯化得到目标产物(5.6g)，黄色油状物，收率63.2％，LC归一化纯度100％。1H NMR:(400MHz，CDCl3)7.26-7.00(m,3H),5.02-4.83(m,2H),3.86-3.92(m,1H),3.62-3.51(m,2H),3.25-3.04(m,3H),2.65-2.36(m,2H),2.25-2.13(m,3H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H),1.13-1.07(m,6H).其图谱如图1所示。
实施例4：异丙草胺代谢物M6(I)的合成：
将中间体化合物III(异丙草胺甲硫基代谢物)(4.0g)溶于50mL的干燥二氯甲烷中，0℃左右加入间氯过氧苯甲酸(5.85g,2.5eq)，加毕升温至25℃左右，搅拌反应15小时。碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分出有机层，并再次萃取2-3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产物用Flash柱色谱纯化得到目标化合物(1g)，黄色油状物，收率22.5％。
实施例5：异丙草胺代谢物M6(I)的合成：
将中间体化合物III(异丙草胺甲硫基代谢物)(8.0g)溶于40mL的甲醇中，加入过氧化氢(aq.30％，12.3g,4eq)，加毕升温至70℃左右回流，搅拌反应5小时。用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，分出有机层，并再次萃取2-3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产物用Flash柱色谱纯化得到目标化合物(4.5g)，黄色油状物，收率50.7％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种异丙草胺代谢物M6的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)以化合物II为原料，在极性溶剂中，与甲硫醇钠反应生成中间体化合物III；
所述的化合物II的结构式为
Figure FDA0002342743380000011
所述中间体化合物III的结构式为：
Figure FDA0002342743380000012
(2)将中间体化合物III与氧化剂在溶剂中氧化生成异丙草胺代谢物M6。
2.根据权利要求1所述的异丙草胺代谢物M6的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中所述极性溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或N-二甲胺基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的异丙草胺代谢物M6的制备方法，其特征在于：所述极性溶剂为乙腈。
4.根据权利要求1所述的异丙草胺代谢物M6的制备方法，其特征在于：所述化合物II与甲硫醇钠摩尔比为(1：1)～(1：3)。
5.根据权利要求1所述的异丙草胺代谢物M6的制备方法，其特征在于：所述化合物II与甲硫醇钠摩尔比为1：1.5。
6.根据权利要求1所述的异丙草胺代谢物M6的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)的反应温度为25-100℃。
7.根据权利要求1所述的异丙草胺代谢物M6的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中所述的氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠或Oxone。
8.根据权利要求1所述的异丙草胺代谢物M6的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中所述的氧化剂为Oxone。
9.根据权利要求1所述的异丙草胺代谢物M6的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中中间体化合物III与氧化剂的摩尔比为(1：2)～(1：5)。
10.根据权利要求1所述的异丙草胺代谢物M6的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中所述溶剂为丙酮、二氯甲烷或氯仿，抑或为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃中任两种以上的混合溶剂。
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