CN111084764A - 一种利奥西呱口腔速溶膜及其制备方法 - Google Patents

一种利奥西呱口腔速溶膜及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利奥西呱口腔速溶膜及其制备方法，涉及药物制剂技术领域，包含组分：利奥西呱、掩味剂、成膜材料、增塑剂、甜味剂、香料、色素、抑菌剂。本发明通过所述辅料与主药利奥西呱的科学组合制得利奥西呱口腔速溶膜，所制利奥西呱口腔速溶膜不仅能有效掩盖利奥西呱的苦味，显著改善制剂的口感；同时起效迅速，生物利用度高，优于现有利奥西呱片剂；并且适合工业化生产。

Description

一种利奥西呱口腔速溶膜及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种利奥西呱口腔速溶膜及其制备方法。
背景技术：
利奥西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂，心肺系统中的酶和对一氧化氮(NO)受体。当NO结合至sGC，酶催化信号分子环磷酸鸟苷(cGMP)的合成，cGMP在影响血管张力，增殖，纤维化和炎症调节过程中细胞内起重要作用。肺动脉高压伴随内皮功能障碍，一氧化氮的合成受损和NO-sGC-cGMP通路的刺激不足。利奥西呱有双重作用模式。它合成GC至内源性NO通过稳定化NO-sGC结合。利奥西呱还通过独立于NO的不同结合位点直接刺激。利奥西呱刺激NO-sGC-cGMP通路和导致cGMP生成增加与随后血管扩张，主要针对慢性血栓栓塞性肺动脉高压和肺动脉高压。
截至目前，上市的利奥西呱制剂只有普通片剂，剂型单一，无法满足特殊病人(如吞咽困难、不配合服药、精神疾病患者)的用药需求。口腔速溶膜服用后遇唾液即迅速崩解分散，随吞咽动作，大部分粘膜吸收和小部分进入胃肠道，迅速起效，提高了患者的服药顺应性，降低了药物的首过效应。因此开发此品种具有广阔的市场前景。
利奥西呱在水中溶解度低，味道苦涩，CN201410635422.6公开了一种包含利奥西呱的固体药物制剂，其采用水溶性聚合物材料作为药物载体，经加热、高速搅拌、低温冷却、粉碎制备成固体分散体，制备工艺复杂。本发明将利奥西呱微粉后与掩味剂在合适的溶剂中溶解，解决了难溶和苦涩问题，有利于药物吸收，提高生物利用度，原辅料容易获得，价格低廉，生产工艺简单，适合商业化生产。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种能有效掩盖利奥西呱的苦味，显著改善制剂的口感，起效迅速，生物利用度高，适合工业化生产的利奥西呱口腔速溶膜及其制备方法。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
一种利奥西呱口腔速溶膜，包含如下重量百分比的组分：
利奥西呱 1％-10％
掩味剂 10％-30％
成膜材料 20％-60％
增塑剂 1％-5％
甜味剂 1％-3％
香料 0.01％-0.05％
色素 0.01％-0.05％
抑菌剂 0.01-0.05％。
所述掩味剂选自波拉克林、波拉克林钾、波拉克林钠、羟丙基-β-环糊精、β-环糊精、磺丁基-β-环糊精中的一种或多种，优选波拉克林钠。
所述成膜材料选自高取代的羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、黄原胶、卡拉胶、魔芋胶、海藻酸盐中的一种或多种，优选低取代的羟丙基纤维素。
所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、吐温60、吐温80中的一种或多种，优选柠檬酸三乙酯。
所述甜味剂选自蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、甜菊糖苷中的一种或多种，优选阿斯巴甜。
所述香料选自香蕉香料、草莓香料、橙子香料、苹果香料、梨子香料中的一种或多种，优选橙子香料。
所述色素选自栀子黄色素、姜黄色素、葡萄紫色素、苹果绿色素、天然胡萝卜素、胭脂树橙色素中的一种或多种，优选栀子黄色素。
所述抑菌剂选自苯甲酸钠、山梨酸钾、三氯丁醇中的一种或多种，优选苯甲酸钠。
上述利奥西呱口腔速溶膜的制备方法包括以下步骤：
(1)称取处方量的利奥西呱原料药，使用气流粉碎机粉碎至D90在5-15μm范围内；
(2)将掩味剂和粉碎好的利奥西呱原料药在适量的溶剂中溶解，搅拌30min；
(3)随后加入成膜材料、甜味剂、香料、色素、增塑剂、抑菌剂，使用均质机，转速1500rpm，搅拌均匀，真空脱气；
(4)涂膜机涂抹，卧式热风循环烘箱干燥2h，放入晾片间冷却至室温；
(5)激光切割机切割，内包装，送检，送检合格后，外包装。
所述气流粉碎机选用马西姆气流粉碎机，D90优选7-12μm。
本发明的有益效果是：本发明通过所述辅料与主药利奥西呱的科学组合制得利奥西呱口腔速溶膜，所制利奥西呱口腔速溶膜不仅能有效掩盖利奥西呱的苦味，显著改善制剂的口感；同时起效迅速，生物利用度高，优于现有利奥西呱片剂；并且适合工业化生产。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
Figure BDA0001840414660000031
Figure BDA0001840414660000041
(1)称取处方量的利奥西呱原料药，使用气流粉碎机粉碎至D90在5-15μm范围内；
(2)将波拉克林钠和粉碎好的利奥西呱原料药在适量的溶剂中溶解，搅拌30min；
(3)随后加入低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜、草莓香料、天然胡萝卜素、柠檬酸三乙酯、三氯丁醇，使用均质机，转速1500rpm，搅拌均匀，真空脱气；
(4)涂膜机涂抹，卧式热风循环烘箱干燥2h，放入晾片间冷却至室温；
(5)激光切割机切割，内包装，送检，送检合格后，外包装。
实施例2
名称 重量比例％
利奥西呱 2.5
低取代羟丙基纤维素 80
波拉克林钾 15.44
甜蜜素 0.01
吐温60 2
阿斯巴甜 0.01
香蕉香料 0.02
葡萄紫色素 0.01
苯甲酸钠 0.01
乙醇溶液(干燥时乙醇挥去) /
(1)称取处方量的利奥西呱原料药，使用气流粉碎机粉碎至D90在5-15μm范围内；
(2)将波拉克林钾和粉碎好的利奥西呱原料药在适量的溶剂中溶解，搅拌30min；
(3)随后加入低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜、香蕉香料、葡萄紫色素、吐温60、苯甲酸钠，使用均质机，转速1500rpm，搅拌均匀，真空脱气；
(4)涂膜机涂抹，卧式热风循环烘箱干燥2h，放入晾片间冷却至室温；
(5)激光切割机切割，内包装，送检，送检合格后，外包装。
实施例3
名称 重量比例％
利奥西呱 2.5
低取代羟丙基纤维素 80
波拉克林钠 15.44
甜蜜素 0.01
柠檬酸三乙酯 2
阿斯巴甜 0.01
橙子香料 0.02
栀子黄色素 0.01
苯甲酸钠 0.01
乙醇溶液(干燥时乙醇挥去) /
(1)称取处方量的利奥西呱原料药，使用气流粉碎机粉碎至D90在5-15μm范围内；
(2)将波拉克林钾和粉碎好的利奥西呱原料药在适量的溶剂中溶解，搅拌30min；
(3)随后加入低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜、香蕉香料、葡萄紫色素、吐温60、苯甲酸钠，使用均质机，转速1500rpm，搅拌均匀，真空脱气；
(4)涂膜机涂抹，卧式热风循环烘箱干燥2h，放入晾片间冷却至室温；
(5)激光切割机切割，内包装，送检，送检合格后，外包装。
实施例4
参照内控质量标准，对于实施例1、实施例2、实施例3的样品以及两批原研拜耳生产的利奥西呱片剂进行相关质量检测。
口感评价采取40名健康受试者，分别试食自制实施例1、实施例2、实施例3的样品1、2、3，原研拜耳片剂1和2，对口感进行评价，评价结果如表1所示。
测定溶出度，测定结果如表2所示。
评分标准：5分，无苦味；4分，口感优良；3分，轻微苦味；2分，苦味明显；1分，强烈苦味。
表1口感评价结果
名称 自制1 自制2 自制3 拜耳(原研)1 拜耳(原研)2
崩解时间 32s 37s 28s 130s 143s
口感评分 5 5 5 2 2
含量 99.7％ 98.5％ 99.9％ 96.3％ 97.7％
总杂 0.02％ 0.13％ 0.01％ 0.47％ 0.19％
表2溶出度测定结果(模拟胃肠道生物介质)
名称 0min 5min 10min 15min 20min
自制1 0 69.71 82.34 93.49 98.96
自制2 0 65.32 79.37 91.26 97.56
自制3 0 77.49 90.32 98.77 99.98
拜耳(原研)1 0 29.34 43.15 57.65 71.33
拜耳(原研)2 0 19.49 38.54 49.25 65.75
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (10)

1.一种利奥西呱口腔速溶膜，其特征在于，包含如下重量百分比的组分：
利奥西呱1％-10％
掩味剂10％-30％
成膜材料20％-60％
增塑剂1％-5％
甜味剂1％-3％
香料0.01％-0.05％
色素0.01％-0.05％
抑菌剂0.01-0.05％。
2.根据权利要求1所述的利奥西呱口腔速溶膜，其特征在于：所述掩味剂选自波拉克林、波拉克林钾、波拉克林钠、羟丙基-β-环糊精、β-环糊精、磺丁基-β-环糊精中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的利奥西呱口腔速溶膜，其特征在于：所述成膜材料选自高取代的羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、黄原胶、卡拉胶、魔芋胶、海藻酸盐中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的利奥西呱口腔速溶膜，其特征在于：所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、吐温60、吐温80中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的利奥西呱口腔速溶膜，其特征在于：所述甜味剂选自蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、甜菊糖苷中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的利奥西呱口腔速溶膜，其特征在于：所述香料选自香蕉香料、草莓香料、橙子香料、苹果香料、梨子香料中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的利奥西呱口腔速溶膜，其特征在于：所述色素选自栀子黄色素、姜黄色素、葡萄紫色素、苹果绿色素、天然胡萝卜素、胭脂树橙色素中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的利奥西呱口腔速溶膜，其特征在于：所述抑菌剂选自苯甲酸钠、山梨酸钾、三氯丁醇中的一种或多种。
9.如权利要求1所述的利奥西呱口腔速溶膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)称取处方量的利奥西呱原料药，使用气流粉碎机粉碎至D90在5-15μm范围内；
(2)将掩味剂和粉碎好的利奥西呱原料药在适量的溶剂中溶解，搅拌30min；
(3)随后加入成膜材料、甜味剂、香料、色素、增塑剂、抑菌剂，使用均质机，转速1500rpm，搅拌均匀，真空脱气；
(4)涂膜机涂抹，卧式热风循环烘箱干燥2h，放入晾片间冷却至室温；
(5)激光切割机切割，内包装，送检，送检合格后，外包装。
10.根据权利要求1所述的利奥西呱口腔速溶膜的制备方法，其特征在于：所述气流粉碎机选用马西姆气流粉碎机，D90优选7-12μm。
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