CN111050547A - 胶囊农药 - Google Patents

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CN111050547A CN201880057428.6A CN201880057428A CN111050547A CN 111050547 A CN111050547 A CN 111050547A CN 201880057428 A CN201880057428 A CN 201880057428A CN 111050547 A CN111050547 A CN 111050547A
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帕尔韦兹·伊克巴尔
张志兵
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Abstract

一种制备胶囊农药的方法，包括以下步骤：(a)在(i)有机溶剂或(ii)水溶液中提供农药(例如草甘膦)和至少一种多糖的混合物；(b)将步骤(a)的混合物在(i)的情况下与水混合或者在(ii)的情况下与油混合并搅拌以产生所述混合物的乳液；(c)向所述乳液中添加粉末状的盐(例如氯化钙)，该盐是由与所述多糖反应生成一种不溶于水的反应物的阳离子形成的；以及(d)搅拌步骤(c)的产物以产生包封在所述水不溶性反应物中的农药颗粒。

Description

胶囊农药
本申请涉及一种包封农药以及生产该农药的方法，具体涉及一种除草剂。
除草剂通常用于农业以提高种植产品的产量和质量。到2020年，全球除草剂市场估计将达到31.5亿美元。亚太地区的主要市场，占除草剂用量的五分之二；而北美地区则占除草剂市场产生的全球收入的三分之一。
目前世界上使用最广泛的除草剂是草甘膦，由于其生产成本低且环境影响小，草甘膦每年的全球销售额超过100亿美元。
由于除草剂的长期使用，杂草正在变得抗药性，且快速增长至目前在世界各地已超过217种杂草物种产生抗药性。在大多数情况下，据估计，用给定的除草剂处理过的一片土地上，在三年内会产生杂草抗药现象。
目前的解决方案要么是开发新的除草剂，要么是从草甘膦型作物转换草铵膦型作物。两种选择都很昂贵，并且不能保证在3-5年内不会产生杂草抗药性。在使用草铵膦除草剂的情况下，已经有报道杂草抗药性。2009年报告了首例杂草抗药性，越来越多地使用除草剂可能会导致广泛的抗药性。
其他替代方法是使用更大剂量的草甘膦，这可能对环境有害，或在极端情况下会人工除草，这会增加劳动强度。这两种选择都会导致更高的成本或破坏肥沃土地的危险。
EP 1 499 183 B2(Rothamsted Research Institute Limited et al.)专利公开了一种预防或降低底物害虫对农药的抗性的方法，该方法包括向底物或害虫施用代谢酶抑制剂(例如增效醚piperonylbutoxide,PBO)和(基本上同时)封装在可降解胶囊中的农药(例如拟除虫菊酯类杀虫剂)。胶囊可防止有效剂量的农药与基质或害虫接触，直到抑制剂有时间开始对基质进行抑制作用为止。在这种情况下使用的配方是Karate
Figure BDA0002399943190000011
这是一种由Syngenta生产的PVA胶囊杀虫剂氯氟氰菊酯(lambda-cyhalothrin)。
EP 0427991 A1(住友化学公司)公开了一种杀虫和/或杀螨和/或杀线虫组合物，该组合物是由水不溶性微胶囊形成的包封部分以及在水中乳化或悬浮的可流动部分的混合物。其他现有技术包括：Other prior art includes:
Roy et al.(J.Macromol.Sci.,Part A:Pure and App.Chem.,46,847(2009))
Roy et al.(Carbo.Polymers.,76,222(2009))
Davarci et al.(Food Hydrocolloids,62,119(2017)
Wu et al.(Carbo.Polymers,110,259(2014))
Singh et al.(J.Envir.Sci.and Health Part B,44,113(2009))
US 6 248 321 B1(加拿大女王)
WO 93/01713(美国)
CN 104 904 710 A(华中农业大学)
US 5 599 767(Micro Flo公司)
EP 0 051 161 A1(Agro-Cap国际公司)
WO 02/080881(拉瓦尔大学)
WO 2009/062254(昆士兰大学)
CN 101 889 587 A(南京林业大学)
CN 103 548 995 A(梅州五指石科技有限公司、嘉应学院)
WO 2016/176764(Green Advantage技术公司)
CN 105 727 889 A(淮阴工学院)
CN 104 094 930 A(山东农业大学)
US 5 160 530(Griffin Corporation)
CN 105 230 612 A(仲恺农业工程学院)
US 5 629 187(LVMH Recherche)
CN 105 145 622 A(山东潍坊彩虹化工有限公司)
CN 101 100 646 A(中国科学院微生物研究所)
CN 106 614 556 A(中国科学院水生生物研究所)
KR 100 864 399 B(庆尚国立大学)
KR 2007 002 4792 A(Hwang Gyeong Suk)
WO 89/07447(哈佛大学校董委员会v)
CN 177 5039 A(华南农业大学)
WO 97/20462(美国)
US 4 908 233(狮王公司)
WO 2014/164418(北卡罗莱纳州立大学)
WO 89/10117(美国西南研究院)
本申请旨在提供一种改进的胶囊杀虫剂。
本发明的第一方面，提供了一种生产胶囊农药的方法，包括以下步骤：
(a)在(i)有机溶剂或(ii)水溶液中提供农药和至少一种多糖的混合物；；
(b)将步骤(a)的混合物在(i)的情况下与水混合或者在(ii)的情况下与油混合并搅拌以产生所述混合物的乳液；
(c)向所述乳液中添加粉末状的盐，这种盐是由与所述多糖反应生成一种不溶于水的反应物的阳离子形成的；以及
(d)搅拌步骤(c)的产物以产生包封在所述水不溶性反应物中的农药颗粒。
在优选的实施例中，所述农药为水溶性。
·已发现以这种方法制备的胶囊包衣至少具有以下一些优点：配制过程简单且便宜。
·该包衣材料易于获得，便宜且环保，即无毒且可生物降解。
·可以生产直径小于100μm的微囊，可以使用农场现有设备进行喷雾，而不会堵塞喷嘴。
·包囊溶液中草甘膦的浓度可以类似于现有的商业草甘膦溶液(范围为330-470gl-1)。
·草甘膦的包封率可以尽可能高(超过70％)。
·可延迟释放2小时，最好是4小时。
·配制过程相对无害，避免使用高度易燃的有机溶剂。
不希望受到理论的束缚，人们认为草甘膦在使用时会从微囊中扩散出来，微囊保持完整。这与现有技术的制剂(例如其中草甘膦被包封在PVA胶囊中)相反，在现有技术的制剂中，胶囊需要破裂以便将草甘膦传递至底物的位置。这需要外力或胶囊壁的化学降解，这是很难控制和预测的。
相反，扩散是一个可预测的过程，其速率与温度成正比，并且对pH条件有可预测的依赖性。因此，可以给农民一张图表，清楚地说明环境条件与草甘膦释放效率之间的关系。
优选地，所述至少一种多糖包括(或由或基本由)海藻酸钠、壳聚糖或其任何组合组成，并且更优选地还包括果胶。优选地，所述多糖组分为海藻酸钠和果胶的组合，优选比例为25％海藻酸钠、75％果胶；50％海藻酸钠、50％果胶；最优选75％海藻酸钠、25％果胶。同样，不想被理论束缚，人们认为果胶的加入使胶囊的壁更加致密，影响农药的透过胶囊壁的扩散速率。
与多糖结合产生胶囊壁的阳离子优选为钙或钡，更优选是钙。最好以氯盐的形式提供。
据发现，为了制造微胶囊，必须以粉末的形式提供盐，否则就会形成凝胶。
在优选的实施例中，所述颗粒的平均直径小于100微米。这主要是为了使该制剂可以与现有的农机一起使用，并且不会在喷嘴中堵塞。更优选的是，粒径为2-100微米，因为已经发现粒径越小，农药释放速度越快，且粒径范围给出了最佳的释放时间范围。
为了生产具有较佳尺寸分布的制剂，优选步骤(d)的搅拌速率大于800rpm，更优选大于或等于1000rpm。
该方法可以包括另外的步骤，该步骤可包括：在步骤(b)的水或油中加入一种物质，该物质是一种对引起或促进害虫对农药的抗药性的因素的抑制剂(例如胡椒基丁醇)。在本发明的另一方面，可以提供如上定义的胶囊农药的配方以及所述抑制剂。
在本发明的另一方面，还提供了使用上述方法或配方来处理或防止害虫对基质的损害。
使用本发明的制剂在本领域中具有明显的优点，包括：
1.该产品与标准产品相比，大大提高了除草的速度。这一特性将为作物除草的紧急时机的种植者提供重要的价值，种植者具有除去作物之间的杂草的紧密窗口。该产品将为种植者的轮作提供更大的灵活性。
2.增强的PBO配方和膦草甘膦胶囊的组合物已被证明能破坏某些目标杂草的草甘膦抗性。草甘膦抗性被认为是全球农业面临的最大问题之一。这种草甘膦胶囊产品在美国，中国，印度，澳大利亚，非洲和南美具有巨大的潜力，在这些国家，由于草甘膦在农作物系统中的大量使用，杂草抗草甘膦已成为一个巨大的难题。
3.草甘膦的包封显著减少了“操作员暴露”，与标准产品相比实际上使草甘膦“更安全”。
这一特性对操作员将具有巨大的价值，并将引起人们对家居和“家庭与花园”领域的兴趣。
4.从最初的试验来看，似乎也有可能减少所需的活性成分的量，达到与目前草甘膦除草剂制剂标示的相同的功效。这将在生长季节进一步的测试，但如果是这样的话，从环境的角度来看，好处是巨大的。事实上，大多数国家都在试图减少草甘膦的应用量，因为在水，牛奶，啤酒和食品中已有发现。这一事实表明，降低草甘膦的用量将受到大多数国家的欢迎。这将允许CS制剂进行溢价(超过现行草甘膦有效成分的标准价格)，使价格等于全价的最小值，从而提供了获得良好回报的机会同时减少环境中的活性成分。
现结合附图对本发明的若干优选实施例进行描述，其中：
图1是显示搅拌速度对微胶囊影响的图表。
图2显示了用各种不同包衣化合物包封的草甘膦的显微照片。
图3是表示25℃下100％湿度下不同包衣胶囊的累积草甘膦释放曲线图。
图4是表示不同包衣胶囊在不同pH、25℃、100％湿度下的一系列累积草甘膦释放曲线。
图5是表示湿度对从藻酸盐：果胶(75∶25)包衣的胶囊中释放草甘膦的影响的图。
图6是表示温度对从藻酸盐：果胶(75∶25)包衣的胶囊中释放草甘膦的影响的图。
图7是表示UV/可见光暴露对从藻酸盐：果胶(75∶25)包衣的胶囊中释放草甘膦的影响的图。
图8是表示由不同比例的活性物质和包衣材料形成的胶囊的草甘膦释放曲线的图。
图9是表示在不同连续相中形成的胶囊的草甘膦释放曲线的图。以及
图10是显示在PBO连续相中形成的胶囊的草甘膦、在水和2％(w/w)硫酸铵盐中释放曲线的图。
实验
材料
所有化学药品均购自Aldrich或Fisher Scientific，而溶剂则购自FisherScientific。
·来自褐藻的海藻酸钠盐(Aldrich；产品编号A0682)。
·含半乳糖醛酸≥74％的柠檬皮果胶(Aldrich；产品编号P9135)。
·来自蟹壳的壳聚糖，其中至少有85％脱酰(Aldrich；产品编号48165)。
·来自牛皮肤的明胶，bloom值约为75(Aldrich)。
·氯化钙无水粉末(Fisher Scientific；产品编号1.02378.2500)。
·冰醋酸(Fisher Scientific；A/0360/PB17)。
·磷酸(Aldrich；产品编号79617)。
·草甘膦(99％，Aldrich：产品编号455251)。
·封装的67％草甘膦异丙胺盐溶液由Pangea Chemicals提供。
·异丙胺(Aldrich：产品编号471291)。
·葵花籽油(超市品牌；ASDA)。
乳液凝胶法
·在蒸馏水中配制4％(w/w)的包衣材料水溶液。唯一的例外是壳聚糖，其中在1％(v/v)乙酸中制备1％的溶液，该溶液也在蒸馏水中制备。
·对于包含混合包衣的制剂；在加入草甘膦盐前，将每种包衣溶液按所需的w/w比例制备混合包衣溶液，搅拌5分钟以确保均匀混合。
·将包衣材料(25g)的水溶液与67％(w/w)草甘膦异丙胺溶液(5g)的水溶液混合，使用磁力搅拌器200rpm搅拌2分钟。
·将所得溶液滴加到含有向日葵油(100毫升)的250毫升搅拌破碎机中，使用均质器(IKA)以1000rpm转速、叶片直径27mm下搅拌形成乳液。
·30分钟后，在10分钟内缓慢加入氯化钙(1g)粉末。一小部分粉末(0.1克)用不锈钢勺喷洒，以确保粉末均匀地分布在反应容器上。氯化钙与包衣材料接触时会立即反应。
·将所得反应混合物使用均质器在1000rpm下进一步搅拌30分钟。观察到白色胶囊的形成，沉淀到破碎器底部。
·在两个离心管(50ml)中将所得反应混合物分离，并以3300rpm离心10分钟。
·倒出上清液。
·向每个离心管(50ml体积)中加入己烷(50ml)，悬浮液在3300rpm下离心10分钟。
·倒出上清液，并再次重复该过程。
·将微胶囊置于高真空下过夜，以去除残留的溶剂残留物。
·
Figure BDA0002399943190000061
方案1.通过乳液凝胶法制备微胶囊。
胶囊特征
包封率(ee)
·通过用研钵和研棒在亚磷酸二氢钾缓冲液(5ml)的水溶液中用研钵和研棒1小时内每间隔15分钟研磨1分钟地周期性彻底研磨胶囊(100mg)来确定胶囊的ee。
·1小时后，将研磨的混合物过滤(0.45μm)，并通过HPLC测定样品中草甘膦的浓度。每个胶囊重复实验3次。
胶囊尺寸的测定
·使用Leica Qwin(Opem 32)软件对微胶囊进行成像和分析。
草甘膦释放研究
草甘膦释放温度的关系
·将微胶囊(1.0g)置于透析管中，并将H2O(50ml)预热至所需温度，然后立即置于预热室(25℃和40℃)中。
·将浸没的样品在所需温度下以130rpm的速度连续轻轻地搅动。
·在0.25、0.5、1、2、3、4、7和24小时定期取样。
·用高效液相色谱(HPLC)分析样品。每种微胶囊的实验重复三次，每次使用新鲜制作的微胶囊。
草甘膦释放量与pH值的关系。
·研究了微胶囊在3种pH值溶液中的释放行为；5、7和8，25℃，100％湿度。
·通过添加1M HCl(aq)和1M NaOH(aq)的等分试样将储水罐的pH值调节至所需的pH值。
·将微胶囊(1.0g)置于透析管中，并置于所需的pH水溶液中。
·放入烤箱中预热至25℃。
·将浸没的样品在所需温度下以130rpm的速度连续轻轻地搅动。
·在0.25、0.5、1、2、3、4、6、7、8和24小时的持续时间后收集样品。
·通过HPLC测试样品以确定草甘膦的浓度。每种胶囊重复每个实验三次。
胶囊对紫外线(UV)曝光的稳定性。
·将微胶囊(1.0g)置于透析管中，并在25℃下加入预热的H2O(50ml)。
·将浸没的微胶囊立即置于预热烤箱(25℃)中暴露于紫外线下。
·在0.25、0.5、1、2、3、4、6、7、8和24小时的持续时间后，从储水罐中收集样品。
·通过HPLC测试样品以确定草甘膦的浓度。每种胶囊重复每个实验三次。
35％湿度下草甘膦释放
·将20mg/ml胶囊的水悬浮液液滴(1μl)分布在珀尔帖皿上，由此分配的总体积为1ml，并将该皿置于湿度为25％的35％湿度(图11)的预设湿度箱中。该表面是疏水的，在三相之间产生94±4o的接触角。
·在所需的暴露时间(0.25、0.5、1、2、3、4、6、7、8和24小时)后，用蒸馏水(1毫升)快速清洗培养皿，然后通过过滤器(0.45微米)过滤尽量减少草甘膦的进一步释放。
HPLC分析
·对于获得ee和释放曲线，样品中存在的草甘膦盐的浓度是通过在ShimadzuHPLC系统中使用Phenosphere 5μ
Figure BDA0002399943190000081
New色谱柱250 x 4.6mm在35℃下运行20μl进样来确定的。
·所有样品均以亚磷酸二氢钾缓冲水溶液(pH 1.9)作为流动相运行。
亚磷酸二氢钾缓冲液的制备
·将亚磷酸二氢钾(0.74g)溶解于1000ml容量瓶中的脱气HPLC水(50ml)中。
·添加脱气的HPLC MeOH(160ml)。
·将所得溶液用HPLC进一步稀释至容量瓶上的1000ml刻度。
·加入85％的磷酸将溶液的pH值调节至1.9，在使用前将缓冲液过滤并脱气20分钟。
校准图的绘制
·由草甘膦(99％)在蒸馏水中加入异丙胺(1当量)制备已知浓度范围为0.01～10mg/ml的溶液，如上所述，每个样品均通过HPLC运行三遍。
下面列出了用乳液凝胶法研究的包衣配方。首先，最重要的是，对单材料壳体进行了研究。为了提高壳强度、渗透性和包封率，还研究了由密材料制成的混合包衣。配方中使用的重量比显示在括号中。除非另有说明，否则每种配方中总共使用25g包衣材料水溶液。需要指出的是，使用低质量的多糖来确保可以制备高浓度的包衣材料溶液，以最大程度地减少胶囊草甘膦溶液的稀释。
·藻酸盐
·壳聚糖
·果胶
·明胶
·虫胶
·藻酸钠+壳聚糖(75：25、50：50、25：75)
·藻酸钠+果胶(75：25、50：50、25：75)
·海藻酸钠+明胶(75：25、50：50、25：75)
搅拌对胶囊尺寸的影响
在制备不同的包衣胶囊之前，进行了一项研究，以了解搅拌速度如何影响所形成的微胶囊的尺寸(图1)。该研究使用藻酸盐和果胶(50:50)包衣胶囊进行。从图1中可以看出，当考虑测量的标准偏差时，平均微胶囊直径不受搅拌速度的影响。然而，如在形成的微胶囊中的最大和最小微胶囊尺寸所示，当搅拌速度≥1000rpm时，观察到较窄的尺寸分布。在大于1000rpm的搅拌速度下，微胶囊尺寸范围没有重大变化，因此使用>1000rpm的搅拌速度没有优势。因此，在下文的实验中，采用1000rpm的搅拌速度。
微胶囊特征
并非所有被调查的材料作为涂层材料在包封草甘膦盐方面都是成功的。表1显示了所研究的包衣材料，是否形成胶囊，每种胶囊形成的平均胶囊尺寸与变异系数(CV)、包封率(ee)和有效负荷。
图2显示了用(a)藻酸盐；(b)藻酸盐：果胶(75：25)；(c)75藻酸盐：壳聚糖(75：25)以及(d)藻酸盐：壳聚糖(50：50)包封的草甘膦的显微照片。
·第一点要注意的是，只有纯藻酸盐和壳聚糖成功地包封了草甘膦，其他纯包衣材料虫胶、果胶和明胶均不成功。虽然100微米以下的准球形微胶囊(图2)符合要求，但藻酸盐包覆胶囊的有效负荷低，为7±2，而壳聚糖包覆胶囊的ee低，为36±2。
·为了提高ee和有效负荷，将藻酸盐和壳聚糖与第二种化学致密材料如果胶和明胶混合。如表1所示，研究了两种材料在混合配方中的不同组成。
·除藻酸盐：明胶和25％(w/w)的藻酸盐组合物包衣配方外，其他包衣配方均包封了草甘膦。
·与纯藻酸盐包衣胶囊相比，所有包封草甘膦盐的混合包衣均形成100微米以下的准球形微胶囊(图2)，其高的ee≥75％，有效负荷得到提高。
表1.成功包封及微囊特征
Figure BDA0002399943190000101
注意：有效负荷是相对于包封的草甘膦而言的。
草甘膦从胶囊中释放的研究
图3表示微胶囊的草甘膦释放曲线，该曲线是在25℃和100％湿度下获得的。草甘膦从胶囊的释放触发是通过与水接触而引发的，引发包封的草甘膦通过胶囊壁扩散到外部储水罐。所有的图都显示了相似的释放曲线，其中有一个最初的释放爆发，随后是缓慢释放，其平稳上升，这是通过扩散释放的特征。从释放曲线中可见其他有利方面如下：
·首先且最重要的是，在开始的2小时内监测草甘膦的释放量是非常关键的，因为这是准备、将制剂喷洒到农地上所需的累积时间，以及抑制杂草免疫系统的增效剂所需的时间，因此2小时之前释放的任何草甘膦很可能会受到杂草的抵抗，因此会丢失。所有多糖包衣胶囊均显示30-36％的释放，唯一的例外是壳聚糖释放6±1％(表2)。
·从藻酸盐：果胶(75:25)包衣的微胶囊中草甘膦的释放速率最快，并且在24小时后观察到胶囊草甘膦的释放为91±6％，因此在形成的胶囊中释放草甘膦最有效(图3)。
表2. 2和24小时草甘膦的累积释放。
Figure BDA0002399943190000111
草甘膦释放与温度和pH的关系
在100％湿度下，25℃、pH值范围5-8和40℃、pH值为7范围内研究了释放行为。这些条件是特别选择的，因为这些条件是农民乐于工作的条件。
胶囊壁主要是通过钙离子与官能团例如羧酸之间的络合形成的。pH的变化会影响这种分子间的相互作用。因此，目的是改变pH将影响草甘膦的释放速率，这可能导致更有效的草甘膦释放。图4中的数据显示了每个时间间隔内观察到的平均释放率。有几点要注意：
·由于扩散速率与温度成正比，因此在40℃时与25℃相比释放更快。
·对于含有藻酸盐的胶囊壁，在pH 5时释放速率较慢，而在pH升高时释放速率增加。
·壳聚糖包衣的胶囊在pH 8时相较于pH 5的释放速度较慢，pH 7则没有观察到明显变化。
从形成的胶囊的ee，有效载荷和草甘膦释放曲线获得的数据可以得出结论，藻酸盐：果胶(75：25)包衣的胶囊在形成的胶囊中是最希望的胶囊。尽管所有混合包衣材料形成的胶囊的ee，有效载荷和微胶囊尺寸均相似，但藻酸盐：果胶(75:25)显示出最有希望的前景，因为这些胶囊释放草甘膦的效率最高(55％，2至24小时内释放)。因此，从这一点开始，决定对这些胶囊进一步的胶囊特征及方法优化。
湿度对草甘膦释放的影响
将藻酸盐：果胶(75:25)包衣的胶囊在35％的湿度下与25℃下100％的湿度的释放行为进行了比较，因为35％的湿度是该胶囊在野外可能暴露的最低湿度。
为了研究胶囊在35％湿度下的释放行为，使用微量移液器(1μl)复制将配制的除草剂混合物喷洒到田间后在农作物表面上形成的液滴。将培养皿上的一系列液滴放置在湿度室中，在该室中温度保持在25℃。
图5表示在25℃下湿度为35％和100％时草甘膦的释放情况。在最初的8小时内，在湿度为35％和100％的情况下，草甘膦的释放行为没有明显变化。但是，在8小时后，相对于100％湿度，在35％湿度下没有进一步释放，在24小时内持续释放，在24小时内累积释放率分别为78±7％和90±6％。8小时后草甘膦释放的差异可以解释为该时间后水分蒸发掉，并且由于水是草甘膦释放的刺激因素，当不再存在刺激时就没有观察到释放。
温度对草甘膦释放的影响
在8-35℃的温度范围内，对温度对草甘膦释放行为的影响进行了更全面的研究。选择此温度范围是因为在将要使用该产品的国家/地区中最有可能遇到这些温度。此实验需要注意以下几点：
较低温度下的释放速率较慢(图6)。在8℃的温度下，草甘膦的释放比在35℃下的释放慢得多，24小时后释放了70％的胶囊化草甘膦，而在35℃时，释放了94％。
·此外，由于释放速度更快，在较高的温度下，前2小时会释放出更多的草甘膦。在8℃下，32％的胶囊草甘膦被释放，而在35℃下，45％的胶囊草甘膦被释放。因此，在温暖的气候下，在杂草的免疫系统被胡椒基丁醚抑制之前，会释放出更多的草甘膦。
·这是预期的，因为扩散速度与温度成正比。
·有趣的是，温度在35℃至40℃之间的草甘膦释放曲线相似，表明在35℃时可获得最佳释放速率。
乳液凝胶胶囊的紫外/可见光谱稳定性
图7显示了在25℃和100％湿度下24小时内草甘膦的累积释放。该图显示在暴露于紫外线/可见光和未暴露的微胶囊之间没有显著变化。因此，这表明胶囊在紫外线/可见光下是稳定的。因此，释放行为将不受胶囊所暴露的光量的影响，并且不需要特殊要求来存储胶囊以防止暴露于光。由于所有胶囊中的胶囊壁的化学组成相似，其他胶囊将表现相似。
草甘膦胶囊剂的配方优化
为了提高草甘膦胶囊的性能并降低生产成本，研究了许多不同的配方，以阐明是否可以通过减少配方中使用的包衣材料的量来增加有效负荷而不影响胶囊的性能。表3显示了配方以及每种配方观察到的ee。配方1包含原始配方中使用的数量。
表3.研究的不同配方以及该配方的包封率。在所有配方中，均使用100毫升向日葵油
Figure BDA0002399943190000141
注：CV是变异系数Coefficient of Variance的缩写
研究表明，获得足够包封量所需的最小包衣材料为6.25g和0.5g氯化钙，但是未观察到完全包封。包封过程后看到一层水。这反映该ee与配方1相比要小得多。将CaCl2的量从0.5g增加到1.0g对ee没有影响。胶囊的尺寸(考虑到误差)类似于由配方1制成的胶囊。有趣的是，所有胶囊的有效载荷都非常相似，因此包衣材料的量并不能提高有效载荷，但对ee的具有负面影响。
由配方2和3形成的胶囊在100％湿度下的草甘膦释放行为如图8所示。可以观察到，与配方1形成的胶囊相比，由配方2和3形成的胶囊释放草甘膦的速度更快，观察到2小时后的释放率分别为47±8％和58±4％，这比配方1形成的胶囊所观察到的32±4％更大。可推测草甘膦的释放较快，由于使用较少量的包衣材料，与配方1相比，由制剂2和3形成的胶囊壁更薄。
增效醚(PBO)的存在对草甘膦释放的影响
确定：
(i)在PBO存在下草甘膦的稳定性。
(ii)PBO是否可以代替向日葵油用作连续相，因此消除了使用向日葵油的需要。这将减少材料和降低成本。
为了研究以上几点进行了大量实验。为了评估第一点，以与之前相似的方式进行了草甘膦释放研究，但是这次将Pangea提供的2ml含PBO的表面活性剂与胶囊混合，然后再暴露于水。从该实验获得的释放曲线被标记为葵花籽油+PBO-S，向日葵是指用于制备胶囊的连续相，而PBO-S是指添加具有表面活性剂的PBO，该表面活性剂是在进行释放实验之前与胶囊混合。为了评价第2点，在无表面活性剂的PBO(配制的PBO)和有表面活性剂的PBO(配制的PBO-S)作为连续相替换葵花籽油进行草甘膦的包封。这将导致一种现成的配方，农民可以直接从商店购买，然后用水稀释并喷洒到农作物上。这样可以节省农民的准备工作和人工成本。表4包括了在PBO和PBO-S中形成的胶囊的ee，有效载荷和尺寸数据。有几点要注意：
·考虑CV时，在PBO和PBO-S中形成的胶囊与在葵花籽油中形成的胶囊具有相似的尺寸。
·与在向日葵油中相比，在PBO和PBO-S中的ee小得多，相差超过20％。
·在所有连续阶段中观察到的有效负载相似。
·在PBO-S的存在情况下，向日葵油形成的胶囊不影响草甘膦释放速率(图9)。
·如图9所示，与用葵花籽油制成的胶囊相比，用PBO和PBO-S制成的胶囊释放草甘膦的速度更慢。
·然而，草甘膦从PBO和PBO-S形成的胶囊中释放的情况相似，观察到24小时后释放约69％，因此表面活性剂的存在不会影响释放。
·在首2小时内仅释放约20％的草甘膦包封物，而从葵花籽油中形成的胶囊中观察到有35％的草甘膦被释放。
从这些发现可以得出结论，在PBO存在下，胶囊是稳定的，因为释放曲线不受PBO-S的存在影响。其次，可以在PBO和PBO-S中进行包封，从而消除了对葵花籽油的需求，并提供了一种适合商店货架的产品，从而节省了人工和制造成本。但是，在确定此选项是否在经济上更具吸引力之前，需要考虑用PBO替代葵花籽油的成本、较差的ee以及草甘膦的释放较慢。
表4.用藻酸盐：果胶(75:25)作为包衣材料在不同连续相中制备的微胶囊的特征。
Figure BDA0002399943190000161
为了改善草甘膦从PBO中形成的胶囊中的释放，用2％w/w的硫酸铵盐溶液中代替水进行了释放研究。硫酸铵是草甘膦的已知佐剂，因为它与水和植物细胞中存在的钙和铁离子结合。在这种情况下，硫酸铵将用作清除剂，以去除胶囊壁中存在的钙离子，从而削弱壁，导致更快地释放。图10显示了硫酸铵的存在增加了草甘膦的释放速率，并且释放曲线类似于从葵花籽油中制备的胶囊。因此，提高了在PBO中制备胶囊的可行性。
钙离子以外的离子形成凝胶
进一步地，探索了将用于凝胶化过程的离子从钙替代为其他离子(以前已用于该目的)的可能性。被研究的离子有钡，铜和镍离子。从表5可以看出，目前仅使用钡离子代替钙离子成功地分离出了胶囊。对于其他药物目前还形成包衣。钡离子凝胶胶囊的包封率为56±2％，低于钙离子凝胶胶囊的包封装率(76±5％)。有效负载与之前已分离的胶囊非常相似。
表5.用其他离子代替Ca2+离子引发胶凝过程的效果。在所有配方中，均使用4％的包衣材料溶液，9.01mmol的相应离子制剂和80ml的葵花油。
Figure BDA0002399943190000162
注CV是是变异系数Coefficient of Variance的缩写。
总结
研究的一些实验结果如下：
·考虑到研究开始时给出的研究说明，乳液凝胶法被认为是制造胶囊的一种有吸引力的方法，因为该过程简单、容易、快速且最重要的是成本低。
·有许多包衣材料可以使用。但是，由于研究的要求，例如包衣材料应购买廉价，易于获得，环保(可生物降解)，可与草甘膦一起压实，易于处理(无害)，优选材料应已被广泛用作一种包衣材料，以便将来可以很容易获得该产品的许可。因此选择专注于多糖，其涵盖了所有讨论的要点。
·从所研究的多糖中发现，两种材料组合的胶囊壁要优于由单一聚合物组成的壁，因为这些胶囊具有较高的ee和良好的有效负载。
·所有形成的胶囊都在尺寸范围内(小于100μm)。
·藻酸盐：果胶(75:25)包衣胶囊显示出最有前景，因为该胶囊最有效地释放草甘膦。尽管藻酸盐：壳聚糖(75∶25)包衣的胶囊也是有前景的，但是，壳聚糖的购买要比果胶更昂贵，增加了生产成本，相较于藻酸盐：果胶的组合而言在商业上吸引力较小。
·藻酸盐：果胶(75:25)包衣胶囊对紫外线/可见光和PBO-S的暴露是稳定的。
·湿度不影响胶囊的释放速率。
·正如预期那样，草甘膦的释放对温度敏感。在温暖的气候中，释放速度更快，但是当温度从35℃升高到40℃时，释放速度保持相似。
·草甘膦的释放也对pH敏感。对于在壁中含有藻酸盐的胶囊，在pH 5时显示释放速率较慢，随pH升高而增加。
·也可以使用少于25g的包衣材料来实现包封，但是减少包衣材料的用量会导致草甘膦的释放速率增加。
·草甘膦的包封也可以在PBO和PBO-S中实现，以取代向日葵油。形成类似的胶囊尺寸，但是ee较差。同样，与在葵花籽油中形成的胶囊相比，由PBO和PBO-S形成的胶囊释放草甘膦的速度更慢。可以通过在配方中添加硫酸铵来增强释放速度。
·使用除钙离子以外的其他离子进行包封得到了混合结果。当钡离子用作胶凝剂时实现了包封，但是当使用铜和镍离子时未观察到包封。然而，已知水溶性钡化合物是有毒的，因此使用钡离子比钙离子对环境方面的吸引力小。
所描述的实施例的所有可选和优选的特征或修改，以及从属权利要求，可用于本说明书所教导的本发明的所有方面。此外，从属权利要求的各个特征以及所描述的实施例的所有可选的和优选的特征或修改是可组合的并且彼此可互换的。
本申请要求其优先权的英国专利申请号1710736.8中的公开内容以及本申请所附的摘要中的公开内容通过引用的方式并入本说明书揭露的范围。

Claims (20)

1.一种制备胶囊农药的方法，包括以下步骤：
(a)在(i)有机溶剂或(ii)水溶液中提供农药和至少一种多糖的混合物；；
(b)将步骤(a)的混合物在(i)的情况下与水混合或者在(ii)的情况下与油混合并搅拌以产生所述混合物的乳液；
(c)向所述乳液中添加粉末状的盐，所述盐是由与所述多糖反应生成一种不溶于水的反应物的阳离子形成的；以及
(d)搅拌步骤(c)的产物以产生包封在所述水不溶性反应物中的农药颗粒。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述至少一种多糖包括藻酸盐、壳聚糖或其任何组合。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述至少一种多糖还包括果胶。
4.如前述任一权利要求所述的方法，其特征在于：所述至少一种多糖是藻酸盐和果胶的组合物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：藻酸盐与果胶的比例约为3：1。
6.如前述任一权利要求所述的方法，其特征在于：所述阳离子是钙或钡。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述钙或钡是以氯化盐的形式提供的。
8.如前述任一权利要求所述的方法，其特征在于：步骤(d)搅拌的速率是使得产生平均粒径小于100微米的颗粒。
9.如前述任一权利要求所述的方法，其特征在于：步骤(d)搅拌的速率是使得产生平均粒径小于2微米的颗粒。
10.如前述任一权利要求所述的方法，其特征在于：步骤(d)搅拌的速率是使得产生平均粒径为为2-55微米的颗粒。
11.如前述任一权利要求所述的方法，其特征在于：所述农药是除草剂。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于：所述除草剂是草甘膦。
13.如前述任一权利要求所述的方法，其特征在于：步骤(d)的搅拌速率大于800rpm。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于：所述速率约为1000rpm。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，包括另外的步骤：在步骤(b)的水或油中加入一种物质，所述物质是一种对引起或促进害虫对农药的抗药性的因素的抑制剂。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述物质是增效醚。
17.一种用于处理或预防害虫对基质的破坏的制剂，包括通过权利要求1至14任一项所述的方法获得的胶囊农药和一种物质混合，所述物质是一种对引起或促进害虫对农药的抗药性的因素的抑制剂。
18.成套试剂盒，包括通过权利要求1至14任一项所述的方法获得的胶囊农药和一种物质，所述物质是一种对引起或促进害虫对所述农药产生抗性的因子的抑制剂。
19.如权利要求17所述的制剂或如权利要求18所述的成套试剂盒，其中，所述物质是增效醚。
20.如权利要求17或19所述的制剂在处理或预防害虫对基质的损害中的用途。
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