CN111018985A - 针对牛血清白蛋白bsa的单域抗体的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物技术或免疫学技术领域，涉及针对牛血清白蛋白BSA的单域抗体的应用。所述的单域抗体的CDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO:77‑ SEQ ID NO:95所示；所述的CDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO:96‑SEQ ID NO:124所示；所述的CDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO:125‑SEQ ID NO:141以及SEQ ID NO:195‑SEQ ID NO:206所示。本发明的有益效果是：单域抗体作为BSA检测抗体，与传统单克隆抗体相比，其亲和力更高；与现有检测试剂盒中多克隆抗体相比，其成分更加单一，批间稳定性更好，质量控制更容易实施，从而使实际的BSA含量检测结果可信度更高。

Description

针对牛血清白蛋白BSA的单域抗体的应用
技术领域
本发明涉及生物技术或免疫学技术领域，涉及针对牛血清白蛋白BSA的单域抗体的应用。
背景技术
抗体(Antibody,Ab)即免疫球蛋白(Immunoglobulin,Ig)是血液和组织液中的一类糖蛋白，由B细胞接收抗原刺激后增殖分化生成的浆细胞产生，主要存在于血清等体液中，能与相应抗原特异性地结合，是介导体液免疫的重要效应分子。抗体除了因其作为重要效应分子介导特异性体液免疫应答外，抗体在疾病的防治特别是感染性疾病的防治方面扮演者重要角色，Behring创立血清疗法因此获得医学与生理学诺贝尔将。此后，以多克隆、单克隆及基因工程抗体技术人工制备的抗体逐步应用于临床。仅2011年抗体药物就以480亿美元的销售额领跑全球药品市场，占整个生物制药市场的34.4％。至2017年，美国FDA和欧盟EMA批准的治疗性抗体药物有76个，主要用于肿瘤、自身免疫病等疾病的治疗。
抗体作为可以特异性识别某一个蛋白(抗原)的分子，除了在疾病预防和治疗方面的作用强大之外，其作为检测工具在检验、科学研究方面的用途也不言而喻。酶联免疫吸附实验(ELISA)正是利用抗体/抗原结合以实现检测目的一个重要方法。目前常用的ELISA检测方法有直接法、间接法、竞争法等，其基本原理均为抗原抗体结合反应。以此方法为基础ELISA试剂盒在检验检疫等场合的用途也十分广泛。部分检验检疫方法对于抗体的亲和力和稳定性要求非常苛刻，这就要求所使用的抗体在与其特异性结合的抗原亲和力要非常高，稳定性要非常好，并且这些抗体的使用和储存环境要更为广泛才更有利于检测方法的推广。传统单抗在抗原亲和力方面表现良好，并且虽然现在可以通过添加保护剂或改变缓冲液的方法提升其稳定性，但是其储存条件要求依然相对苛刻，一般应在低温运输或保存。而单域抗体在亲和力和稳定性方面就表现的更为优秀，单域抗体在未进行亲和力成熟之前，其与抗原的亲和力可达到pM级别，并且其室温稳定性良好，可以降低运输和储存成本。此外，单域抗体可以在原核表达系统中可以大量可溶性表达，降低生产成本，并且提高抗体批件稳定性。
牛血清白蛋白(BSA)，又称牛血清第五组分，包含583个氨基酸残基，分子量为66.430kDa，等电点为4.7。牛血清白蛋白在生化实验中有广泛的应用，例如在蛋白免疫印迹实验(western blot)中作为封闭液(blocking agent)；在酶切反应缓冲液中加入BSA，通过提高溶液中蛋白质的浓度，对酶起保护作用。防止酶的分解和非特异性吸附，能减轻有些酶的变性，能减轻有些不利环境因素如加热，表面张力及化学因素引起的变性。牛血清是哺乳动物细胞培养基中的重要添加成分，其占培养基的比例可以达到10％甚至更高，例如人用狂犬疫苗生产所用到的Vero细胞在培养时需要添加10％的胎牛血清。BSA是胎牛血清中的重要组分，所以上述培养基中BSA的含量非常高，人用狂犬疫苗的一个重要的质控环节就是检测疫苗制品中的BSA含量，因为BSA对于人体属于异物，会引起注射者强烈的免疫反应，从而导致其他不良反应，所以，将疫苗制品中的BSA降到最低就成为疫苗生产商的必须要达到的标准，而定量或定性分析疫苗制品中BSA的具体含量则是这一过程的必经之路。目前，国内外对于生物制品中BSA含量检测的最低限为5ng/mL，并且这些检测试剂中用到的抗体均为多克隆抗体(兔源)，与鼠单抗相比，兔多抗虽然制备周期短、亲和力稍强的优点外，其缺点也非常明显：1)单批次制备量有限，并且对于单批次效果好的抗体不能长期获得；2)批间差异性太大；3)组分相对复杂，质量控制较难把控。所以，既能保证抗体质量和组分的质控，又能保证抗体本身与抗原的亲和力以达到目前的BSA检测下限，就成为目前针对BSA检测抗体开发的两个重要目标。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明的目的是提供特异性针对BSA蛋白的单域抗体的应用，首先，在获得高特异性的单域抗体后通过原核表达或者酵母表达便可以获得，产量和纯化效率高并且批间质量稳定，其次，单域抗体的亲和力比传统抗体有一定优势，可以提升抗原捕获能力和检测效果，提高检测的灵敏度，此外，单域抗体属于单克隆抗体，这就能保证检测试剂的单一性和可控性，更好的控制检测试剂盒的检测标准。
单域抗体作为单克隆抗体的一类，其比传统单抗的亲和力普遍更高，稳定性更好，并且它也具备传统单抗的优点。因此，本发明就是利用上述优势，获得针对BSA的抗体，这些获得的抗体既能够在普通的ELISA实验中作为检测工具对各类生物制品中的BSA进行定性分析，也可以被开发成ELISA检测试剂盒，对人用生物制品(包括但不限于人用狂犬疫苗)中的BSA进行定量分析。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：针对牛血清白蛋白BSA的单域抗体在检测生物制品中BSA含量的应用，所述的单域抗体的序列包括互补决定区CDR；所述互补决定区CDR包括CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列；所述的CDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO:77-SEQ ID NO:95中的任意一条所示；所述的CDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO:96-SEQ IDNO:124中的任意一条所示；所述的CDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO:125-SEQ ID NO:141以及SEQ ID NO:195-SEQ ID NO:206中的任意一条所示。
优选的，所述的单域抗体的互补决定区CDR的序列为下述(1)-(34)中的一种：
(1)SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:113所示的CDR2，SEQ ID NO:127所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.1)；
(2)SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:109所示的CDR2，SEQ ID NO:126所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.2)；
(3)SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:113所示的CDR2，SEQ ID NO:197所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.3)；
(4)SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:117所示的CDR2，SEQ ID NO:197所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.4)；
(5)SEQ ID NO:94所示的CDR1，SEQ ID NO:106所示的CDR2，SEQ ID NO:128所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.5)；
(6)SEQ ID NO:88所示的CDR1，SEQ ID NO:105所示的CDR2，SEQ ID NO:129所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.6)；
(7)SEQ ID NO:88所示的CDR1，SEQ ID NO:104所示的CDR2，SEQ ID NO:130所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.7)；
(8)SEQ ID NO:86所示的CDR1，SEQ ID NO:118所示的CDR2，SEQ ID NO:131所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.8-9)；
(9)SEQ ID NO:92所示的CDR1，SEQ ID NO:96所示的CDR2，SEQ ID NO:132所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.10)；
(10)SEQ ID NO:92所示的CDR1，SEQ ID NO:98所示的CDR2，SEQ ID NO:133所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.11)；
(11)SEQ ID NO:92所示的CDR1，SEQ ID NO:123所示的CDR2，SEQ ID NO:134所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.12)；
(12)SEQ ID NO:84所示的CDR1，SEQ ID NO:121所示的CDR2，SEQ ID NO:125所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.13)；
(13)SEQ ID NO:77所示的CDR1，SEQ ID NO:120所示的CDR2，SEQ ID NO:135所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.14)；
(14)SEQ ID NO:77所示的CDR1，SEQ ID NO:114所示的CDR2，SEQ ID NO:135所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.15)；
(15)SEQ ID NO:83所示的CDR1，SEQ ID NO:122所示的CDR2，SEQ ID NO:136所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.16)；
(16)SEQ ID NO:91所示的CDR1，SEQ ID NO:110所示的CDR2，SEQ ID NO:137所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.17)；
(17)SEQ ID NO:79所示的CDR1，SEQ ID NO:99所示的CDR2，SEQ ID NO:138所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.18)；
(18)SEQ ID NO:87所示的CDR1，SEQ ID NO:116所示的CDR2，SEQ ID NO:139所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.19)；
(19)SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:117所示的CDR2，SEQ ID NO:196所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.20、22)；
(20)SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:112所示的CDR2，SEQ ID NO:195所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.21)；
(21)SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:115所示的CDR2，SEQ ID NO:197所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.23、24)；
(22)SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:113所示的CDR2，SEQ ID NO:198所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.25、26)；
(23)SEQ ID NO:95所示的CDR1，SEQ ID NO:108所示的CDR2，SEQ ID NO:199所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.27)；
(24)SEQ ID NO:81所示的CDR1，SEQ ID NO:124所示的CDR2，SEQ ID NO:200所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.28)；
(25)SEQ ID NO:78所示的CDR1，SEQ ID NO:100所示的CDR2，SEQ ID NO:201所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.29)；
(26)SEQ ID NO:78所示的CDR1，SEQ ID NO:101所示的CDR2，SEQ ID NO:138所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.30)；
(27)SEQ ID NO:78所示的CDR1，SEQ ID NO:101所示的CDR2，SEQ ID NO:202所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.31)；
(28)SEQ ID NO:80所示的CDR1，SEQ ID NO:102所示的CDR2，SEQ ID NO:202所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.32)；
(29)SEQ ID NO:82所示的CDR1，SEQ ID NO:107所示的CDR2，SEQ ID NO:203所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.33)；
(30)SEQ ID NO:92所示的CDR1，SEQ ID NO:103所示的CDR2，SEQ ID NO:204所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.34)；
(31)SEQ ID NO:85所示的CDR1，SEQ ID NO:97所示的CDR2，SEQ ID NO:205所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.35)；
(32)SEQ ID NO:89所示的CDR1，SEQ ID NO:111所示的CDR2，SEQ ID NO:206所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.36)；
(33)SEQ ID NO:90所示的CDR1，SEQ ID NO:113所示的CDR2，SEQ ID NO:140所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.37)；
(34)SEQ ID NO:77所示的CDR1，SEQ ID NO:119所示的CDR2，SEQ ID NO:141所示的CDR3(对应于SEQ ID NO.38)。
优选的，所述单域抗体为SEQ ID NO:1-38中的任意一条所示的抗体链。抗体链的编码序列分别如SEQ ID NO：39-76所示。
优选的，所述的生物制品为人用生物制品，优选为人用疫苗。此外，任何含有BSA的生物制品，均能采用本发明的单域抗体检测其BSA含量。
本发明还提供一种用于检测生物制品中BSA含量的检测试剂盒，所述的试剂盒包括针对牛血清白蛋白BSA的单域抗体，所述的单域抗体同前面所述。
本发明的又一个目的是提供针对牛血清白蛋白BSA的单域抗体在分离纯化由BSA蛋白和目的蛋白组成的融合蛋白中的应用，所述的单域抗体同前面所述。
上述所有序列，可以替换为与该序列具有“至少80％同源性”的序列或仅一个或少数几个氨基酸替换的序列；优选为“至少85％同源性”，更优选为“至少90％同源性”，更优选为“至少95％同源性”，最优选为“至少98％同源性”。
所述的抗体序列还包括框架区FR；所述框架区FR包括FR1、FR2、FR3和FR4的氨基酸序列；框架区FR的氨基酸序列分别为：
SEQ ID NO:142-156任意一条所示的FR1；SEQ ID NO:157-167任意一条所示的FR2；SEQ ID NO:168-192任意一条所示的FR3；SEQ ID NO:193-194任意一条所示的FR4。上述所有FR1、FR2、FR3和FR4的序列可以替换为其保守序列变体。
所述的单域抗体为VHH，其仅包含抗体重链，不包含抗体轻链。
本发明还公开特异性针对BSA蛋白的单域抗体在BSA-ELISA检测试剂盒中的应用，由前述针对BSA蛋白的单域抗体在检测人用生物制品中BSA含量的半定量和定量检测方法。
相对于现有技术，本发明的有益效果是：单域抗体作为BSA检测抗体，与传统单克隆抗体相比，其亲和力更高；与现有检测试剂盒中多克隆抗体相比，其成分更加单一，批间稳定性更好，质量控制更容易实施，从而使实际的BSA含量检测结果可信度更高。
在后续的研究当中，研究者还可以通过基因工程的方法将目的蛋白和BSA标签蛋白融合，然后让该融合蛋白在细胞内表达或者分泌表达，利用本发明中的特异性针对BSA蛋白的单域抗体检测BSA融合蛋白，并进一步对细胞或培养基中的目的蛋白进行纯化，从而获得高纯度的BSA融合蛋白。
附图说明
图1是对所构建的单域抗体噬菌体展示文库进行目的片段插入率检测的PCR产物电泳图，从左至右，泳道1和泳道27是DNA分子marker，泳道3-26、泳道28-37是从构建的针对BSA蛋白单域抗体文库中随机挑取的不同克隆的PCR产物；
图2是对所构建的单域抗体文库进行生物淘选的具体结果，其中P/N＝生物淘选中阳性孔洗脱下的噬菌体感染TG1细菌后生长的单克隆细菌数/阴性孔洗脱下的噬菌体感染TG1细菌后生长的单克隆细菌数，该参数在富集发生后会逐渐增大；I/E＝生物淘选中每轮加入阳性孔的噬菌体总量/生物淘选中每轮从阳性孔洗脱出的噬菌体总量，该参数在富集发生后会逐渐趋近于1；
图3是表达的针对BSA蛋白的单域抗体，蛋白粗液经镍柱树脂亲和层析纯化后的SDS-PAGE电泳图，从左至右，泳道1、15、25和39是蛋白marker，泳道2-14、16-24、26-37、40-42是经镍离子耦联的琼脂糖树脂一步亲和层析纯化后的单域抗体；其中VHH1-38与SEQ IDNO.1-38依次对应；
图4是哺乳动物表达系统表达的人源Fc融合的单域抗体的ELISA实验结果，其中兔源单抗购自Cell Signaling Technology公司，其货号为23053S，该抗体为整个实验的阳性参照抗体；CN201810002538为申请号是201810002538.4专利中的针对BSA的纳米抗体序列；该实验中除了作为阳性参照的兔源单抗外，其他重组单域抗体均按照实施例5、6、7中的具体方案进行表达、鉴定、纯化；该图结果证明，在相同的实验条件下，相比201810002538.4专利中纳米抗体，本发明中发明的单域抗体及其衍生蛋白在和BSA的结合能力方面要更好；
图5是原核表达系统表达的针对BSA蛋白的单域抗体的ELISA实验结果，所有单域抗体均按照实施例4进行表达、纯化；
图6是本公司编号为RJK-V4-hFc载体的多克隆位点附近序列的示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
针对牛血清白蛋白BSA的纳米抗体
单域抗体(sdAb，也被研发者Ablynx称为纳米抗体或VHH)是本领域技术人员公知的。单域抗体为其互补决定区是单域多肽的一部分的抗体。因此，单域抗体包含单个互补决定区(单个CDR1、单个CDR2和单个CDR3)。单域抗体的实例为仅有重链的抗体(该抗体天然不包含轻链)、衍生自常规抗体的单域抗体和工程化抗体。
单域抗体可以衍生自任何物种，包括小鼠、人、骆驼、美洲驼、山羊、兔和牛。例如，天然存在的VHH分子可以衍生自骆驼科物种(例如骆驼、单峰骆驼、美洲驼和原驼)提供的抗体。像完整的抗体一样，单域抗体能够选择性地结合特定抗原。单域抗体可以仅含有免疫球蛋白链的可变结构域，该结构域具有CDR1、CDR2和CDR3以及框架区。纳米抗体的分子量仅为约12-15kDa，比由两条重链和两条轻链组成的普通抗体的分子量(150-160kDa)小得多。
值得一提的是，本发明中，与本发明公开的CDR1-3的序列同源性高的序列，也可以得到针对牛血清白蛋白BSA的纳米抗体。在一些实施例中，与(1)-(34)中的序列具有“至少80％同源性”的序列，或者“至少85％同源性”、“至少90％同源性”、“至少95％同源性”、“至少98％同源性”的序列都可以实现发明目的(即衍生蛋白)。
在一些实施例中，与(1)-(34)中的序列相比仅仅替换一个或少数几个氨基酸的序列，例如，包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个保守氨基酸取代，也可以实现发明目的。实际上，在确定两个氨基酸序列之间的序列同一性程度或在确定单域抗体中的CDR1、CDR2和CDR3组合时，技术人员可以考虑所谓的“保守”氨基酸取代，在取代情况下，所述取代将优选为保守氨基酸取代，所述保守氨基酸，其通常可以被描述为氨基酸残基被具有相似化学结构的另一个氨基酸残基替代的氨基酸取代，并且该取代对多肽的功能、活性或其它生物学性质几乎没有或基本上没有影响。所述保守氨基酸取代在本领域是通用的，例如保守氨基酸取代是以下(a)-(d)组内的一个或少数几个氨基酸被同一组内另一个或少数几个氨基酸所取代：(a)极性带负电残基及其不带电酰胺：Asp、Asn、Glu、Gln；(b)极性带正电残基：His、Arg、Lys；(c)芳香族残基：Phe、Trp、Tyr；(d)脂肪族非极性或弱极性残基：Ala、Ser、Thr、Gly、Pro、Met、Leu、Ile、Val、Cys。特别优选的保守氨基酸取代如下：Asp被Glu取代；Asn被Gln或His取代；Glu被Asp取代；Gln被Asn取代；His被Asn或Gln取代；Arg被Lys取代；Lys被Arg、Gln取代；Phe被Met、Leu、Tyr取代；Trp被Tyr取代；Tyr被Phe、Trp取代；Ala被Gly或Ser取代；Ser被Thr取代；Thr被Ser取代；Gly被Ala或Pro取代；Met被Leu、Tyr或Ile取代；Leu被Ile或Val取代；Ile被Leu或Val取代；Val被Ile或Leu取代；Cys被Ser取代。另外，本领域技术人员知晓，单域抗体的创造性体现在CDR1-3区，而框架区序列FR1-4并非是不可改变的，FR1-4的序列可以采取本发明公开的序列的保守序列变体。
本发明采用购自Sigma-Aldrich公司纯度为98％的BSA蛋白来免疫阿拉善双峰驼，经过7次免疫之后提取该双峰驼外周血淋巴细胞并建立BSA蛋白的单域抗体文库。在抗体筛选过程中，将BSA多肽偶联生物素(BSA-Biotin)，将中性亲和素蛋白偶联在酶标板上，利用生物素和中性亲和素结合的特性，使BSA多肽间接展示在酶标板表面，使其抗原表位得以暴露，然后利用噬菌体展示技术筛选BSA蛋白免疫后的单域抗体基因库(骆驼重链抗体噬菌体展示基因库)，获得了能在大肠杆菌中高效表达的单域抗体株。
将筛选获得的单域抗体在大肠杆菌中表达后通过镍离子偶联的琼脂糖进行纯化，将纯化后的纳米抗体进行分析。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：针对BSA蛋白的单域抗体文库的构建：
(1)将1mg BSA抗原与弗氏佐剂等体积混合，免疫一只内蒙古阿拉善双峰驼，每周一次，共连续免疫7次，免疫过程中刺激B细胞表达特异性的纳米抗体；(2)免疫结束后，提取骆驼外周血淋巴细胞100ml并提取总RNA；(3)合成cDNA并利用套式PCR扩增VHH；(4)利用限制性内切酶Pst I及Not I酶切20μg pMECS噬菌体展示载体及10μg VHH并连接两种片段；(5)将连接产物转化至电转感受态细胞TG1中，构建BSA蛋白噬菌体展示文库并测定库容，文库库容的大小约为2×109；同时，通过菌落PCR检测所建文库中目的片段的正确插入率，图1显示菌落PCR结果，随机的选取34个克隆做菌落PCR，结果显示插入率达到90％。
实施例2：针对BSA蛋白单域抗体的筛选：
(1)取200μL重组TG1细胞至2×TY培养基中培养，期间加入40μL辅助噬菌体VCSM13侵染TG1细胞，并培养过夜以扩增噬菌体，次日利用PEG/NaCl沉淀噬菌体，离心收集扩增噬菌体；(2)将稀释在100mM pH 8.3的NaHCO3中的中性亲和素蛋白500ug偶联在酶标板上，4℃放置过夜，同时设立阴性对照孔；(3)第二天加入100μL生物素标记的BSA蛋白(BSA-Biotin)，室温孵育2小时，阴性对照孔加入100μL PBS；(4)2小时后，加入100μL的3％的脱脂乳，室温封闭2h；(5)封闭结束后，加入100μl扩增后噬菌体文库(大约2×1011个噬菌体颗粒)，室温作用1h；(6)作用1小时后，用PBS+0.05％Tween-20洗5遍，以洗掉未结合的噬菌体；(7)用终浓度为25mg/mL的胰蛋白酶将与BSA蛋白特异性结合的噬菌体解离下，并感染处于对数生长期的大肠杆菌TG1细胞，37℃培养1h，产生并收集噬菌体用于下一轮的筛选，相同筛选过程重复3轮，逐步得到富集，富集效果如图2所示，P/N值从第一轮的2.2到第三轮约为10000，I/E质从第一轮的13605到第三轮约为13，证明文库针对BSA具有非常明显的富集。
实施例3：用噬菌体的酶联免疫方法(ELISA)筛选特异性阳性克隆:
(1)根据上述单域抗体筛选方法对BSA蛋白进行3轮筛选，筛选结束后，针对BSA蛋白的噬菌体富集因子达到10以上(约为10000)，从筛选获得的阳性克隆中挑选400个单菌落分别接种于含100μg/mL氨苄青霉素的TB培养基的96深孔板中，并设置空白对照，37℃培养至对数期后，加入终浓度为1mM的IPTG，28℃培养过夜；(2)利用渗透涨破法获得粗提抗体；将中性亲和素蛋白稀释至100mM pH 8.3的NaHCO3中并将100μg中性亲和素蛋白在酶标板中4℃包被过夜，次日向酶标板内加入100ug BSA-Biotin蛋白；(3)将上述步骤中获得的抗体粗提液取100uL转移至加入抗原的ELISA板上，室温孵育1h；(4)用PBST洗去未结合的抗体，加入100ul经1:2000稀释后的Mouse anti-HA tag antibody(鼠抗HA抗体，ThermoFisher)，在室温孵育1h；(5)用PBST洗去未结合的抗体，加入100ul经1:20000稀释后的Anti-Rabbit HRP conjugate(山羊抗兔辣根过氧化物酶标记抗体，购自于ThermoFisher)，在室温孵育1h；(6)用PBST洗去未结合的抗体，加入辣根过氧化物酶显色液，37℃下反应15min后，加入中止液，于酶标仪上450nm波长处，读取吸收值；(7)当样品孔OD值大于对照孔5倍以上时，判定为阳性克隆孔；(8)将阳性克隆孔的菌转摇在含有100μg/μl氨苄青霉素的LB培养基中以便提取质粒并进行测序。
根据序列比对软件Vector NTI分析各个克隆株的基因序列，把CDR1，CDR2，CDR3序列相同的株视为同一克隆株，而序列不同的株视为不同克隆株，最终获得特异性针对BSA蛋白的单域抗体(SEQ ID NO.1-38)。其抗体的氨基酸序列为FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4结构，构成整个VHH。获得的单域抗体重组质粒可以在原核系统中进行表达，最终获得单域抗体蛋白。
其中SEQ ID NO.1-38依次为抗体编号1A5、2C9、1B7、1D8、1B4、1D10、2D8、1C6、1D6、1B2、1C2、2C11、2C6、2D10、2D11、2D6、1C9、2A11、2C10、1A10、2B4、2A7、2B9、2D2、1B1、1B6、2A4、1A2、1C1、1C3、2C5、2D5、1C10、1B3、2B3、1D11、2B1、1D3。
38种单域抗体序列的CDR1-3的序列如表1-2所示，38种单域抗体的FR1-3序列如表3-4所示。其中38种单域抗体中，除了抗体2C6、2B3的FR4序列为SEQ ID NO:193(GRGTQVTVSS)以外，其它36种抗体的FR4序列均为SEQ ID NO:194(GQGTQVTVSS)。
表1 38种单域抗体的CDR1-2序列
Figure BDA0002305480990000081
Figure BDA0002305480990000091
表2 38种单域抗体的CDR3序列
Figure BDA0002305480990000092
Figure BDA0002305480990000101
表3 38种单域抗体的FR1、FR2序列
Figure BDA0002305480990000102
Figure BDA0002305480990000111
表4 38种单域抗体的FR3序列
Figure BDA0002305480990000112
Figure BDA0002305480990000121
实施例4：BSA蛋白的特异性单域抗体在宿主菌大肠杆菌中的纯化及表达
(1)将上述测序分析所获得不同克隆株的质粒(pMECS-VHH)电转化到大肠杆菌HB2151中，并将其涂布在LB+amp+glucose即含有氨苄青霉素和葡萄糖的培养平板上，37℃培养过夜；(2)挑选单个菌落接种在5mL含有岸边青霉素的LB培养液中，37℃摇床培养过夜；(3)接种1mL的过夜培养菌种至330mL TB培养液中，37℃摇床培养，培养到OD600nm值达到0.6-0.9时，加入1M IPTG，28℃摇床培养过夜；(4)离心，收集大肠杆菌，利用渗透胀破法，获得抗体粗提液；(5)通过镍柱亲和层析法纯化出抗体，纯化后的单域抗体，如图3所示。
实施例5：BSA蛋白的特异性单域抗体的Fc融合抗体真核表达载体的构建
将实施例3中获得的目标序列亚克隆至真核表达载体中：(1)将实施例3中筛选出来的抗体经Sanger测序得到其核苷酸序列；(2)通过序列合成的方式将密码子优化后的上述核苷酸序列(SEQ ID NO.39-76)分别克隆至本公司设计改造的载体RJK-V4-hFC中(即SEQID NO.39-76分别插入载体RJK-V4-hFC的多克隆位点MCS，RJK-V4-hFc载体的构建过程如实施例12所述)；(3)将公司构建好的重组真核表达载体转化至DH5α大肠杆菌中，培养进行质粒大提，去除内毒素；(4)将大提后的质粒再进行序列测序鉴定；(5)将确定无误后的重组载体准备后续真核细胞转染表达。
实施例6：BSA蛋白的特异性单域抗体的Fc融合抗体在悬浮ExpiCHO-S细胞中表达
(1)转染前3天以2.5×105/ml细胞传代和扩大培养ExpiCHO-STM细胞，计算出的所需的细胞体积转移至装有新鲜的已预热的120ml(终体积)的ExpiCHOTM表达培养基的500ml摇瓶中；使细胞浓度达到约4×106-6×106活细胞/mL；(2)在转染前一天，将ExpiCHO-STM细胞稀释浓度至3.5×106活细胞/mL，使细胞过夜培养；(3)转染当天，测定细胞密度和活细胞百分比。转染之前细胞密度应达到约7×106-10×106活细胞/mL；(4)用预热至37℃新鲜的ExpiCHOTM表达培养基将细胞稀释至6×106个活细胞/mL。计算出的所需的细胞体积转移至装有新鲜的已预热的100ml(终体积)的ExpiCHOTM表达培养基的500ml摇瓶中；(5)使轻轻颠倒混匀ExpiFectamineTMCHO试剂，用3.7ml OptiPROTM培养基稀释ExpiFectamineTMCHO试剂，回荡或混匀；(6)用冷藏的4ml OptiPROTM培养基稀释质粒DNA，回荡混匀；(7)将ExpiFectamine CHO/质粒DNA复合物室温孵育1-5分钟，然后轻轻加入制备的细胞悬液中，加入过程中轻轻回荡摇瓶；(8)将细胞在37℃、8％CO2、加湿的空气中震荡培养；(9)转染后第1天(18-22小时后)添加600ul ExpiFectamineTMCHO Enhancer和24ml ExpiCHO feed。(10)在转染后约8天(细胞活率低于70％)收集上清。
实施例7：BSA蛋白的特异性单域抗体的Fc融合抗体在悬浮293F细胞中的表达
重组单域抗体表达实验流程(以500ml摇瓶为例)：
1、转染前3天以2.5×105/ml细胞传代和扩大培养293F细胞，计算出的所需的细胞体积转移至装有新鲜的已预热的120ml(终体积)的OPM-293CD05 Medium培养基的500ml摇瓶中。使细胞浓度达到约2×106-3×106活细胞/mL。
2、转染当天，测定细胞密度和活细胞百分比。转染之前细胞密度应达到约2×106-3×106活细胞/mL。
3、用预热的OPM-293CD05 Medium将细胞稀释至1×106个活细胞/mL。计算出所需的细胞体积转移至装有新鲜的已预热的100ml(终体积)的培养基的500ml摇瓶中。
4、用4ml Opti-MEM培养基稀释PEI(1mg/ml)试剂，回荡或吹打混匀；用4ml Opt-MEM培养基稀释质粒DNA，回荡混匀，并用0.22um的滤头过滤。室温孵育5min。
5、将稀释的PEI试剂加入稀释的DNA中，颠倒混匀。将PEI/质粒DNA复合物室温孵育15-20分钟，然后轻轻加入制备的细胞悬液中，加入过程中轻轻回荡摇瓶。
6、将细胞在37℃、5％CO2、120rpm震荡培养。
7、转染后第24h、72h添加5ml OPM-CHO PFF05补料。
8、在转染后约7天(细胞活率低于70％)收集上清。
实施例8：人源Fc重组单域抗体的纯化
1、将实施例6或7中获得蛋白表达上清用0.45μm的一次性滤头过滤除掉不可溶杂质；
2、将上述滤液使用蛋白纯化仪进行亲和层析纯化，利用人源Fc与Protein A结合的能力，使用偶联Protein A的琼脂糖填料进行纯化；
3、将滤液通过1mL/分钟的流速流穿Protein A预装柱，该步骤中滤液中的目标蛋白会与填料结合；
4、通过低盐和高盐缓冲液将柱上结合的杂质蛋白洗涤；
5、用低pH缓冲液将柱上结合的目标蛋白进行洗脱；
6、将洗脱液迅速加入pH9.0的Tris-HCl溶液，进行中和；
7、将上述中和后的蛋白溶液透析后，进行SDS-PAGE分析，确定蛋白纯度在95％以上，且浓度在0.5mg/mL以上后，低温保存备用。
实施例9：原核表达的纳米抗体与BSA结合能力的初步检测
将实施例4中纯化获得的单域抗体对BSA的亲和力进行初步检测；首先使用定量的标准品测定重组单域抗体与BSA的亲和力步骤如下；
(1)将100ng/100μL标准BSA样品包被到ELISA板材上；
(2)使用脱脂奶粉对上述包被的板材进行封闭；
(3)加入实施例4中获得的针对BSA的单域抗体；
(4)加入HRP标记的鼠抗HA标签的单克隆抗体；
(5)加入显色底物TMB；
(6)加入终止液终止反应；
(7)测量OD450值(结果如图5所示)，可见38种针对BSA的单域抗体均与BSA具有较强的亲和力。
实施例10：特异性针对BSA蛋白的重组单域抗体与BSA亲和力的ELISA检测以及检测标准曲线的绘制
将实施例8中纯化获得重组抗体(实施例6制得的特异性单域抗体的Fc融合抗体经实施例8纯化而得)对BSA的亲和力进行初步检测；首先使用定量的标准品测定重组单域抗体与BSA的亲和力步骤如下；
(1)将100ng/100μL标准BSA样品包被到ELISA板材上；
(2)使用脱脂奶粉对上述包被的板材进行封闭；
(3)加入实施例8中获得的针对BSA的重组单域抗体；
(4)加入HRP标记的鼠抗人源Fc的检测抗体；
(5)加入显色底物TMB；
(6)加入终止液终止反应；
(7)测量OD450值(结果如图4所示)；
该图结果证明，在相同的实验条件下，相比201810002538.4专利中纳米抗体，本发明中发明的单域抗体及其衍生蛋白在和BSA的结合能力方面要更好。
然后挑选ELISA结合力最好的重组抗体进行BSA含量标准曲线的绘制。
(1)将0-100ng/100μL的标准BSA样品包被到ELISA板材上；
(2)使用脱脂奶粉对步骤(1)的包被板材进行封闭；
(3)加入效果最佳(即ELISA结合力最好，选择2D6)的针对BSA的重组单域抗体；
(4)加入特异性针对人源Fc的检测抗体(HRP标记)；
(5)加入显色底物TMB；
(6)加入终止液终止反应；
(7)测量OD450值，根据结果绘制BSA含量和OD450关系曲线图，选择曲线图线性范围区段进行线性回归计算，作为标准曲线进行其他样品中BSA含量的测定。
实施例11：BSA蛋白的特异性单域抗体在BSA-ELISA试剂盒中的应用(双抗夹心法)
将实施例8和实施例4中获得单域抗体通过双抗夹心法检测目标样品中BSA的含量；
首先使用标准品测定并绘制BSA含量与OD450的标准曲线，步骤如下；
(1)将实施例8中鉴定、纯化得到单域抗体作为捕获抗体包被到ELISA板材上；
(2)使用脱脂奶粉对上述包被的板材进行封闭；
(3)加入标准样品孵育；
(4)加入实施例4中获得的单域抗体作为检测抗体(带有HA标签)，孵育；
(5)加入抗HA的抗体孵育(HRP标记)；
(6)加入显色底物TMB；
(7)加入终止液终止反应；
(8)测量OD450值，绘制标准曲线；
然后基于上述步骤获得的标准曲线对待检样品进行检测。
实施例12：纳米抗体真核表达载体RJK-V4-hFc的构建
所提及纳米抗体通用的目标载体RJK-V4-hFC，为本公司在invitrogen商业化载体pcDNA3.4(载体资料链接
https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets/LSG/manuals/pcdna3_4_topo_ta_cloning_kit_man.pdf)的基础上融合了人源IgG的重链编码序列(NCBI AccessionNo.:AB776838.1)中的Fc区段后改造而来的，即该载体包含了IgG重链的铰链区(Hinge)CH2和CH3区。具体改造方案如下：
(1)选取pcDNA3.4上的限制性酶切位点XbaI和AgeI；
(2)在Fc片段编码序列的5’端和3’端通过重叠PCR的方式分别引入多克隆位点(MCS，Multiple Cloning Site)和6×His标签，如图6所示；
(3)使用分别带有XbaI和AgeI酶切位点的一对引物通过PCR的方式将上述片段扩增；
(4)使用限制性内切酶XbaI和AgeI分别酶切pcDNA3.4和(3)中的重组DNA片段；
(5)将酶切后的载体和插入片段在T4连接酶的作用下连接，然后将连接产物转化至大肠杆菌，扩增，测序核实，获得重组质粒。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。
序列表
<110> 南京融捷康生物科技有限公司
<120> 针对牛血清白蛋白BSA的单域抗体的应用
<130> GXM2019120202
<141> 2019-12-02
<160> 206
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Val Ile Tyr Thr Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Gly Ser Arg Arg Asn Trp Phe Ser Pro Leu Asp Pro Arg
100 105 110
Lys Tyr Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 2
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Val Ile Tyr Thr Ala Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Gly Ser Arg Arg Asn Trp Phe Ser Gln Leu Asp Pro Arg
100 105 110
Lys Tyr Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 3
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Val Ile Tyr Thr Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Arg Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Gly Ser Arg Arg Asn Trp Tyr Ser Pro Leu Asp Pro Arg
100 105 110
Lys Tyr Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 4
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Val Ile Tyr Thr Thr Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Gly Ser Arg Arg Asn Trp Tyr Ser Pro Leu Asp Pro Arg
100 105 110
Lys Tyr Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 5
<211> 130
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Arg Tyr Met Gly Ser Thr Tyr
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Ala Ile Tyr Ile Ala Ser Gly Asn Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
65 70 75 80
Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Ile Pro Glu Asp Thr Ala Ser
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Ser Asp Leu Ser Arg Arg Asn Trp Leu Pro Pro Leu
100 105 110
Val Pro Gly Lys Tyr Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val
115 120 125
Ser Ser
130
<210> 6
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Gly Ser Val Asn
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Ala Ile Tyr Gly Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ile Pro Glu Asp Thr Ala Ser Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Asp Gln Ser Arg Arg Ser Trp Leu Ser Pro Leu Val Pro Gly
100 105 110
Lys Tyr Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 7
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Thr Gly Ser Val Asn
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Ala Ile Tyr Gly Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ile Pro Glu Asp Thr Ala Ser Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Asp Gln Ser Arg Arg Ser Trp Phe Pro Pro Leu Val Pro Gly
100 105 110
Lys Tyr Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 8
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Tyr Ala Tyr Ser Thr Asn
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Val Ile Tyr Thr Thr Val Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Ser
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Val Arg Arg Pro Trp Arg Leu Asp Ser Leu Asp Pro Ser Ser
100 105 110
Phe Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 9
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Tyr Ala Tyr Ser Thr Asn
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Val Ile Tyr Thr Thr Val Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Ser
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Gly Leu Gln Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Val Arg Arg Pro Trp Arg Leu Asp Ser Leu Asp Pro Ser Ser
100 105 110
Phe Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 10
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 10
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Thr Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Asn Tyr Met
20 25 30
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val Ala Ala
35 40 45
Ile Ala Thr Ser Ser Gly Arg Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Gly Lys Asn Thr Leu His Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Ala
85 90 95
Gly Ser His Tyr Ser Gly Tyr Ser Leu Ser Pro Gly Arg Tyr Lys Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 11
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 11
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Thr Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Asn Tyr Met
20 25 30
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val Ala Ala
35 40 45
Ile His Thr Gly Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Ile Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Thr Asn Leu Gln
65 70 75 80
Met Thr Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Ala
85 90 95
Gly Ser His Tyr Ala Gly Tyr Ser Met Ser Pro Gly Arg Tyr Lys Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 12
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Thr Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Asn Tyr Met
20 25 30
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val Ala Val
35 40 45
Met His Thr Gly Ser Gly Arg Ala Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val His Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Ala
85 90 95
Gly Ser His Tyr Ser Gly Tyr Ser Met Ser Pro Gly Arg Tyr Lys Tyr
100 105 110
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 13
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ala Asp Arg Arg Asn
20 25 30
Tyr Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Ala Leu Gly Ile Val Ser Gly Phe Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Arg Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Arg Met Ile Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Ser Arg Thr Arg Val Leu Ile Ser Trp Phe Leu Asn Pro
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 14
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Tyr Thr Ser Ser Val Thr
20 25 30
Phe Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Thr Ile Tyr Thr Val Thr Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Lys Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Gly Ser Leu Asn Glu Asn Glu Tyr Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Gln
115 120 125
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<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 15
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Tyr Thr Ser Ser Val Thr
20 25 30
Phe Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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<211> 123
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 16
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
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Ser Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 17
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Arg Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Ser Ser Ser Tyr
20 25 30
Cys Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Ala Ile Tyr Thr Asp Thr Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp
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Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Gly Asn Ala Lys Asn Thr
65 70 75 80
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Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 18
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Asp Ser
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Asp Leu Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Glu Cys Glu Leu Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 19
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Asp
20 25 30
Cys Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Lys Arg Glu Gly Val
35 40 45
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65 70 75 80
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Ala Ala Arg Arg Ser Ser Gly Gly Tyr Cys Tyr Ile Gly Ser Asp Phe
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115 120 125
Ser Ser
130
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 20
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Ser Ser Ser
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Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 21
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Ser Ser Ser
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Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Val Ile Tyr Thr Phe Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 22
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Val Ile Tyr Thr Thr Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 23
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Val Ile Tyr Thr Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
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Lys Tyr Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 24
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Val Ile Tyr Thr Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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115 120 125
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<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 25
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Met Gly Tyr Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Val Ile Tyr Thr Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
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Ala Ala Asp Gly Ser Arg Arg Asn Trp Phe Ser Gln Leu Asp Pro Arg
100 105 110
Lys Tyr Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 26
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Pro Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Met Gly Tyr Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Val Ile Tyr Thr Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Lys Tyr Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 27
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ser Tyr Thr Gly Ser Val Asn
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Ala Ile Tyr Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
Lys Tyr Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 28
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ser Asp Asp Ser
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Glu Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Val Val Arg Ser Asp Gly Thr Thr Tyr Tyr Pro Pro Ser Val Arg
50 55 60
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65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Asp Pro Ser Pro Tyr Tyr Arg Asp Tyr Gly Ala Pro Gly Cys Gly
100 105 110
Phe Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 29
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asp Asp Arg
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Glu Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Val Ile Arg Ser Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
50 55 60
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65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Ala Asp Pro Ser Arg Arg Tyr Ser Asp Tyr Gly Ala Pro Gly Cys Gly
100 105 110
Phe Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 30
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 30
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asp Asp Arg
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Glu Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Val Ile Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
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100 105 110
Phe Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 31
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 31
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asp Asp Arg
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Glu Cys Glu Leu Val
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Ser Val Ile Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
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115 120 125
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 32
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Pro Asp Gly Ser
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115 120 125
<210> 33
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 33
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Leu Thr Tyr Ser Ser Asn
20 25 30
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115 120 125
Ser
<210> 34
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 34
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Thr Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Asn Tyr Met
20 25 30
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val Ala Ala
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120
<210> 35
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 35
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Asp Arg Arg Asn
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
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115 120 125
<210> 36
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 36
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Tyr Thr His Arg Met Ala
20 25 30
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val Ala Ala Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 37
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 37
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Tyr Thr Leu Ser Asn Lys
20 25 30
Trp Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
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100 105 110
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115 120 125
<210> 38
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 38
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Tyr Thr Ser Ser Val Thr
20 25 30
Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Thr Ile Tyr Thr Val Thr Gly Arg Ser Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Lys Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Thr Pro Phe Ser Leu Ser Lys Ala Thr Arg Leu Ala Lys Phe
100 105 110
Gly Ser Leu Asn Glu Asn Glu Tyr Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Gln
115 120 125
Val Thr Val Ser Ser
130
<210> 39
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 39
caggtgcagc tgcaggagag cggcggaggc tccgtgcagg ctggaggatc cctgagactg 60
gcctgtgccg cctccggcta cacctacagc tccagctaca tgggctggtt caggcaggcc 120
cctggcaagg agagagaggg cgtggccgtg atctacaccg gcggcggaag aacctactac 180
gccgattccg tgaagggcag gttcacagtg tccagggata atgccaagaa cacagtgtac 240
ctgcagatga atagcctgaa gcctgaggac accgccatgt actactgcgc cgccgacggc 300
agcaggagga actggttctc ccccctggac cccaggaagt acaactactg gggccagggc 360
acccaggtga ccgtgtccag c 381
<210> 40
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 40
caggtgcagc tgcaggagag cggcggaggc agcgtgcagg ctggaggaag cctgagactg 60
gcctgtgccg cctccggcta cacatacagc tccagctaca tgggctggtt caggcaggcc 120
cctggcaagg agagggaggg cgtggctgtg atctacacag ccggcggcag gacctactac 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccgtg agcagagaca atgccaagaa caccgtgtac 240
ctgcagatga actccctgaa gcccgaggac acagccatgt actactgtgc cgccgatggc 300
agcaggagga actggttcag ccagctggac cccaggaagt acaactactg gggccagggc 360
acacaggtga ccgtgtcctc c 381
<210> 41
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 41
caggtgcagc tgcaggagag cggcggaggc tccgtgcagg ctggagagag cctgagactg 60
agctgtgccg cctccggcta cacatactcc tcctcctaca tgggctggtt caggcaggcc 120
cccggcaagg agagagaggg cgtggctgtg atctacaccg gcggcggcag aacctactac 180
gccgacagcg tgaagggcag attcacaatc agcagagata acgccgagaa cacagtgtac 240
ctgaggatga atagcctgaa gcctgaggat accgccatgt actactgcgc cgccgatggc 300
tccagaagaa attggtacag ccccctggac cccagaaagt acaattactg gggccagggc 360
acccaggtga ccgtgagctc c 381
<210> 42
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 42
caggtgcagc tgcaggagag cggcggaggc tccgtgcagg ctggaggaag cctgagactg 60
tcctgcgccg cctccggcta cacctactcc tcctcctaca tgggctggtt caggcaggcc 120
cctggcaagg agagagaggg cgtggccgtg atctacacca ccggcggcag aacatactac 180
gccgatagcg tgaagggcag gttcaccatc tccagagata acgccaagaa taccgtgtac 240
ctgcagatga atagcctgaa gcctgaggac accgccatgt actactgtgc cgccgatggc 300
agcaggagga attggtacag ccctctggat cccagaaagt acaactactg gggccagggc 360
acacaggtga cagtgagctc c 381
<210> 43
<211> 390
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 43
caggtgcagc tgcaggagtc cggcggaggc agcgtgcagg ctggaggatc cctgaggctg 60
tcctgcgtgg ccagcaggta catgggctcc acatactaca tggcctggtt caggcaggcc 120
cccggcaagg agagggaggg agtggctgcc atctacatcg ccagcggcaa cagcggcagc 180
acatactacg ccgactccgt gaagggcagg ttcacaatct ccagagataa tgccaagaat 240
accgtgtacc tgcagatgaa tagcctgatc cccgaggata ccgcctccta ctactgtgcc 300
agcgacctga gcagaaggaa ttggctgcct cccctggtgc ccggcaagta cagcctgtgg 360
ggccagggca cccaggtgac agtgtccagc 390
<210> 44
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 44
caggtgcagc tgcaggagag cggcggaggc tccgtgcagg ctggaggaag cctgaggctg 60
agctgtgccg cctccggcta caccggcagc gtgaactaca tggcctggtt caggcaggcc 120
cctggcaagg agagggaggg cgtggctgcc atctacggct acggcggcag cacctactac 180
gccgactccg tgaagggcag gttcacaatc agcagggata atgccaagaa caccgtgtac 240
ctgcagatga acagcctgat ccctgaggat acagcctcct actactgtgc cagcgaccag 300
tccaggaggt cctggctgag ccccctggtg cccggaaagt actccctgtg gggccagggc 360
acacaggtga ccgtgagcag c 381
<210> 45
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 45
caggtgcagc tgcaggagtc cggcggaggc tccgtgcagg ctggaggaag cctgagactg 60
tcctgtgagg cctccggcta cacaggcagc gtgaattaca tggcctggtt cagacagcct 120
cctggcaagg agagagaggg cgtggccgcc atctacggcg gcggaggaag cacatactac 180
gccgacgccg tgaagggcag gttcaccatc tccagggata acgccaagaa tacagtgtac 240
ctgcagatga acagcctgat ccccgaggat acagccagct actactgcgc ctccgatcag 300
tccaggagga gctggttccc tcccctggtg cccggcaagt acagcctgtg gggccagggc 360
acccaggtga cagtgagctc c 381
<210> 46
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 46
caggtgcagc tgcaggagtc cggcggaggc agcgtgcagg ctggaggaag cctgaggctg 60
agctgtgtgg tgtccggcta cgcctacagc acaaactaca tgggctggtt cagacaggcc 120
cccggcaagg agagagaggg cgtggctgtg atctacacca cagtgggcac cacatactac 180
gccgattccg tgaagggcag gttcaccatc agccaggaca acgccaagaa tacagtgtcc 240
ctgcagatga atagcctgca gcccgaggac acagccatgt actactgcgc cgccgtgagg 300
aggccttgga ggctggattc cctggatcct tcctccttca ggtactgggg ccagggcaca 360
caggtgaccg tgagcagc 378
<210> 47
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 47
caggtgcagc tgcaggagtc cggcggaggc agcgtgcagg ctggaggaag cctgaggctg 60
tcctgtgtgg tgagcggcta cgcctactcc acaaactaca tgggctggtt caggcaggcc 120
cctggcaagg agagagaggg cgtggccgtg atctacacca ccgtgggcac cacatactac 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agccaggaca atgccaagaa cacagtgagc 240
ctgcagatga acggcctgca gcctgaggat acagccatgt actactgtgc cgccgtgaga 300
aggccctgga ggctggacag cctggatccc tcctccttca gatactgggg ccagggcaca 360
caggtgacag tgtccagc 378
<210> 48
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 48
caggtgcagc tgcaggagag cggcggaggc acagtgcagg ccggaggatc cctgaccctg 60
agctgtgccg ccagcggcta cacctacaat tacatgggct ggttcagaca ggcccctggc 120
aaggagaggg agggcgtggc tgccatcgcc accagctccg gaagggccta ctacgccgac 180
agcgtgaagg gcaggttcac catctcccag gacaacggca agaataccct gcacctgcag 240
atgaacagcc tgaagcctga ggacaccgcc atgtactact gcgccgccgg ctcccactac 300
tccggctact ccctgagccc tggcaggtac aagtactggg gccagggcac acaggtgacc 360
gtgtccagc 369
<210> 49
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 49
caggtgcagc tgcaggagtc cggcggaggc acagtgcagg ccggaggatc cctgacactg 60
tcctgcgccg ccagcggcta cacatacaat tacatgggct ggttcagaca ggcccctggc 120
aaggagaggg agggcgtggc tgccatccac acaggcagcg gcaggaccta ctacatcgac 180
tccgtgaagg gcagattcac catcagccag gacaacgcca agaacacaac caacctgcag 240
atgacaagcc tgaagcccga ggacaccgcc atgtactact gtgccgccgg cagccactac 300
gccggctact ctatgtcccc tggcaggtac aagtactggg gccagggcac acaggtgaca 360
gtgagcagc 369
<210> 50
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 50
caggtgcagc tgcaggagtc cggcggaggc acagtgcagg ccggaggatc cctgacactg 60
agctgcgccg cctccggcta cacctacaac tacatgggct ggttcagaca ggcccccggc 120
aaggagagag agggcgtggc tgtgatgcac accggcagcg gcagagccta ctacgtggat 180
tccgtgaagg gcagattcac aatcagcaga gacaatgcca agaacaccgt gcacctgcag 240
atgaactccc tgaagcccga ggataccgcc atgtactact gtgccgccgg cagccactac 300
tccggctact ccatgagccc cggcagatac aagtactggg gccagggcac acaggtgaca 360
gtgagcagc 369
<210> 51
<211> 384
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 51
caggtgcagc tgcaggagag cggcggaggc tccgtgcagg ctggaggatc cctgagactg 60
agctgtgccg cctccggcag cgccgatagg agaaattacg tggcctggtt cagacaggcc 120
cccggcaagg agagagaggg cgtggctgcc ctgggcatcg tgtccggatt cacacactac 180
gccgacagcg tgaagggcag attcacaatc tcccaggata acgccagaaa cacagtgtac 240
ctgcagatga acaggatgat ccctgaggat acagccatgt actactgcgc cgccgattcc 300
aggaccaggg tgctgatctc ctggttcctg aatcctgata agtacaacta ctggggcaga 360
ggcacccagg tgaccgtgag cagc 384
<210> 52
<211> 399
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 52
caggtgcagc tgcaggagag cggcggaggc tccgtgcagg ctggaggaag cctgaggctg 60
tcctgcgccg ccagcgagta caccagctcc gtgacattca tgggctgggt gagacaggcc 120
cccggcaagg agagggaggg cgttgctacc atctacaccg tgaccggcag gacctactac 180
gccgactccg tgaagggcag attcaccatc agccaggaca aggccaagaa taccgtgtac 240
ctgcagatgg actccctgaa gcccgaggac accgccatgt actactgtgc cgccaccccc 300
ttctccctga gcaagaccac aaggctggcc aagttcggca gcctgaacga gaatgagtac 360
gatctgtggg gccagggcac acaggtgacc gtgagcagc 399
<210> 53
<211> 399
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 53
caggtgcagc tgcaggagag cggcggaggc tccgtgcagg ctggaggaag cctgaggctg 60
tcctgtgccg cctccgagta caccagcagc gtgacattca tgggctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagg aaagggaggg cgtggctacc atctacacac ccaccggcag gacctactac 180
gccgattccg tgaagggcag attcaccatc agccaggaca aggccaagaa tacagtgtac 240
ctgcagatga atagcctgaa gcctgaggac accgccatgt actactgtgc cgccacaccc 300
ttcagcctgt ccaagacaac aaggctggcc aagttcggct ccctgaacga gaacgagtac 360
gacctgtggg gccagggcac ccaggtgacc gtgagcagc 399
<210> 54
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 54
caggtgcagc tgcaggagtc cggcggaggc agcgtgcaga ccggaggatc cctgagactg 60
agctgtgccg cctccggcaa cagcgacggc gcttggtcca tgggctggtt caggcaggcc 120
cctggcaagg agagggaggg cgtggctgcc ctgtacgtgt tcacaggcat cacatactac 180
gccggctccg tgaagggcag gttcacaatc tcccaggata aggccaagaa cacagtgtac 240
ctgcagatga acagcctgaa gcctgaggac accgccatgt actactgtgc cgccggcaca 300
gccttcccca ccctgaacag gaataagtac aactactggg gccagggcac ccaggtgacc 360
gtgagcagc 369
<210> 55
<211> 390
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 55
caggtgcagc tgcaggagag cggcggaggc agcgtgaggg ctggaggatc cctgaggctg 60
tcctgtgccg ccagcggcta cacctcctcc agctactgta tgggctggtt cagacaggcc 120
cctggcaagg agagagaggg cgtggccgcc atctacaccg atacaggcgg cggctccaca 180
tactacgccg attccgtgaa gggcagattc accatcagcc agggcaatgc caagaacaca 240
ctgtacctgc agatgaatag cctgaagccc gaggacacag ccatgtacta ctgtgccgcc 300
gtggagagaa gaggcggctc ctgctacacc agatacaagt acgccgcctt cgcctactgg 360
ggccagggca cacaggtgac cgtgtcctcc 390
<210> 56
<211> 387
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 56
caggtgcagc tgcaggagag cggcggaggc tccgtgcagg ctggaggaag cctgaggctg 60
tcctgcacag ccagcggctt caccctggac gattccgatc tgggctggta caggcaggcc 120
cccggcaatg agtgtgagct ggtgagcatc atcaggagag atggcagccc ctaccacaca 180
tactaccctg atagcgtgaa gggcaggttc accatcagcc aggataatgc caagaatacc 240
ctgtacctgc agatgaatag cctgaagcct gaggacacag ccgtgtacta ctgcgccgcc 300
gatcctagca ggtactactc cgattacggc gcccctggct gtggcttcaa ttactggggc 360
cagggcacac aggtgaccgt gtcctcc 387
<210> 57
<211> 390
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 57
caggtgcagc tgcaggagag cggcggaggc tccgtgcagg ctggaggatc cctgaggctg 60
tcctgcgtgg ccagcggcta caccttcagc tccgattgca tgggctggtt caggcaggcc 120
cctggcaaga agagagaggg cgtggccgcc atctacacat ccggctcctc cacctactac 180
gccgactccg tgaagggcag gttcacaatc tccagagata atgccaagaa taccgtgtac 240
ctggagatga actccctgaa gcctgaggat acagccatct actactgcgc cgccagaagg 300
agctccggcg gctactgtta catcggctcc gacttccaga tctccctgta caataactgg 360
ggccagggca cccaggtgac agtgtccagc 390
<210> 58
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 58
caggtgcagc tgcaggagag cggcggcggc ctggtgcagg ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggcta cacctacagc agcagctaca tgggctggtt caggcaggcc 120
cccggcaagg agagggaggg cgtggccgtg atctacacca ccggcggcag gacctactac 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa caccgtgtac 240
ctgcagatga acagcctgaa gcccgaggac accgccatgt actactgcgc cgccgacggc 300
agcaggagga actggtacag ccagctggac cccaggaagt acaactactg gggccagggc 360
acccaggtga ccgtgagcag c 381
<210> 59
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 59
caggtgcagc tgcaggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggcta cacctacagc agcagctaca tgggctggtt caggcaggcc 120
cccggcaagg agagggaggg cgtggccgtg atctacacct tcggcggcag gacctactac 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa caccgtgtac 240
ctgcagatga acagcctgaa gcccgaggac accgccatgt actactgcgc cgccgacggc 300
agcaggagga actggtacag ccagctggac cccaggaagt acctgtactg gggccagggc 360
acccaggtga ccgtgagcag c 381
<210> 60
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 60
caggtgcagc tgcaggagag cggcggcggc agcgtgcagg ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggcta cacctacagc agcagctaca tgggctggtt caggcaggcc 120
cccggcaagg agagggaggg cgtggccgtg atctacacca ccggcggcag gacctactac 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa caccgtgtac 240
ctgcagatga acagcctgaa gcccgaggac accgccatgt actactgcgc cgccgacggc 300
agcaggagga actggtacag ccagctggac cccaggaagt acaactactg gggccagggc 360
acccaggtga ccgtgagcag c 381
<210> 61
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 61
caggtgcagc tgcaggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
gcctgcgccg ccagcggcta cacctacagc agcagctaca tgggctggtt caggcaggcc 120
cccggcaagg agagggaggg cgtggccgtg atctacacca gcggcggcag gacctactac 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccgtg agcagggaca acgccaagaa caccgtgtac 240
ctgcagatga acagcctgaa gcccgaggac accgccatgt actactgcgc cgccgacggc 300
agcaggagga actggtacag ccccctggac cccaggaagt acaactactg gggccagggc 360
acccaggtga ccgtgagcag c 381
<210> 62
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 62
caggtgcagc tgcaggagag cggcggcggc agcgtgcagg ccggcggcag cctgaggctg 60
gcctgcgccg ccagcggcta cacctacagc agcagctaca tgggctggtt caggcaggcc 120
cccggcaagg agagggaggg cgtggccgtg atctacacca gcggcggcag gacctactac 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccgtg agcagggaca acgccaagaa caccgtgtac 240
ctgcagatga acagcctgaa gcccgaggac accgccatgt actactgcgc cgccgacggc 300
agcaggagga actggtacag ccccctggac cccaggaagt acaactactg gggccagggc 360
acccaggtga ccgtgagcag c 381
<210> 63
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 63
caggtgcagc tgcaggagag cggcggcggc agcgtgcagg ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggcta cacctacagc agcagctaca tgggctactt caggcaggcc 120
cccggcaagg agagggaggg cgtggccgtg atctacaccg gcggcggcag gacctactac 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaacaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgaa gcccgaggac accgccgtgt actactgcgc cgccgacggc 300
agcaggagga actggttcag ccagctggac cccaggaagt acatctactg gggccagggc 360
acccaggtga ccgtgagcag c 381
<210> 64
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 64
caggtgcagc tgcaggagag cggcggcggc cccgtgcagg ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggcta cacctacagc agcagctaca tgggctactt caggcaggcc 120
cccggcaagg agagggaggg cgtggccgtg atctacaccg gcggcggcag gacctactac 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaacaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgaa gcccgaggac accgccgtgt actactgcgc cgccgacggc 300
agcaggagga actggttcag ccagctggac cccaggaagt acatctactg gggccagggc 360
acccaggtga ccgtgagcag c 381
<210> 65
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 65
caggtgcagc tgcaggagag cggcggcggc agcgtgcagg ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcagcta caccggcagc gtgaactaca tggcctggtt caggcaggcc 120
cccggcaagg agagggaggg cgtggccgcc atctacagcg gcggcggcag cacctactac 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa caccgtgtac 240
ctgcagatga acagcctgat ccccgaggac accgccacct actactgcgc cagcgaccag 300
agcaggagga gctggttcag ccccctggtg cccggcaagt acagcctgtg gggccagggc 360
acccaggtga ccgtgagcag c 381
<210> 66
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 66
caggtgcagc tgcaggagag cggcggcggc agcgtgcagg ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcaccg ccagcggctt caccagcgac gacagcgaca tgggctggta caggcaggcc 120
cccggcaacg agtgcgagct ggtgagcgtg gtgaggagcg acggcaccac ctactacccc 180
cccagcgtga ggggcaggtt caccatcagc caggacaacg ccaagaacac cgtgagcctg 240
cagatgaaca gcctgaagcc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccgc cgaccccagc 300
ccctactaca gggactacgg cgcccccggc tgcggcttca actactgggg ccagggcacc 360
caggtgaccg tgagcagc 378
<210> 67
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 67
caggtgcagc tgcaggagag cggcggcggc agcgtgcagg ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcaccg ccagcggctt cagcctggac gacagggaca tgggctggta caggcaggcc 120
cccggcaacg agtgcgagct ggtgagcgtg atcaggagcg acggcaggac ctactacccc 180
gacagcgtga agggcaggtt caccatcagc caggacaacg ccaagaggac cctgtacctg 240
cagatgaaca gcctgaaggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccgc cgaccccagc 300
aggaggtaca gcgactacgg cgcccccggc tgcggcttca actactgggg ccagggcacc 360
caggtgaccg tgagcagc 378
<210> 68
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 68
caggtgcagc tgcaggagag cggcggcggc agcgtgcagg ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcaccg ccagcggctt cagcctggac gacagggaca tgggctggta caggcaggcc 120
cccggcaacg agtgcgagct ggtgagcgtg atcaggagcg acggcagcac ctactacccc 180
gacagcgtga agggcaggtt caccatcagc caggacaacg ccaagaacac cctgtacctg 240
cagatgaaca gcctgaagcc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccgc cgaccccagc 300
aggtactaca gcgactacgg cgcccccggc tgcggcttca actactgggg ccagggcacc 360
caggtgaccg tgagcagc 378
<210> 69
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 69
caggtgcagc tgcaggagag cggcggcggc agcgtgcagg ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcaccg ccagcggctt cagcctggac gacagggaca tgggctggta caggcaggcc 120
cccggcaacg agtgcgagct ggtgagcgtg atcaggagcg acggcagcac ctactacccc 180
gacagcgtga agggcaggtt caccatcagc caggacaacg ccaagaacac cctgtacctg 240
cagatgaaca gcctgaagcc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccgc cgaccccagc 300
aggtactaca gcgactacgg cgcccccggc tgcggcttcc actactgggg ccagggcacc 360
caggtgaccg tgagcagc 378
<210> 70
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 70
caggtgcagc tgcaggagag cggcggcggc agcgtgcagg ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcaccg ccagcggctt cacccccgac ggcagcgaca tgggctggta caggcaggcc 120
cccggcaacg agtgcgagct ggtgagcgtg atcaggagcg gcggcagcac ctactacacc 180
gacagcgtga agggcaggtt caccatcagc agggacaacg ccaagaacac cctgtacctg 240
cagatgaaca gcctgaagcc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccgc cgaccccagc 300
aggtactaca gcgactacgg cgcccccggc tgcggcttcc actactgggg ccagggcacc 360
caggtgaccg tgagcagc 378
<210> 71
<211> 387
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 71
caggtgcagc tgcaggagag cggcggcggc agcgtgcagg ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg tgagcggcct gacctacagc agcaactgca tgggctggtt caggcaggcc 120
cccggcaagg agagggaggg cgtggccgcc atctacaacg gcggcaacac ctactacgcc 180
gacagcgtga agggcaggtt caccatcagc agggacaacg ccaagaacac cgtgtacctg 240
gagatgaaca gcctgaagcc cgaggacacc gccatctact actgcgccgc caggaggagc 300
agcggcggct actgctacat cggcagcgac ttccagatca gcctgttcaa caactggggc 360
cagggcaccc aggtgaccgt gagcagc 387
<210> 72
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 72
caggtgcagc tgcaggagag cggcggcggc accgtgcagg ccggcggcag cctgaccctg 60
agctgcgccg ccagcggcta cacctacaac tacatgggct ggttcaggca ggcccccggc 120
aaggagaggg agggcgtggc cgccatcagc accagcagcg gcagggccta ctacgtggac 180
agcgtgaagg gcaggttcac catcagccag gacaacgcca agaacaccac ctacctgcag 240
atgaacagcc tgaagcccga ggacaccgcc atgtactact gcgccgccgg cagccactac 300
agcggctaca gcatcagccc cggcaggtac aagtactggg gccagggcac ccaggtgacc 360
gtgagcagc 369
<210> 73
<211> 384
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 73
caggtgcagc tgcaggagag cggcggcggc agcgtgcaga ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggcag caccgacagg aggaactaca tggcctggtt caggcaggcc 120
cccggcaagg agagggaggg cgtggccgcc atcggcacca tcagcggctt cacccactac 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agccaggaca acgccaggaa caccgtgtac 240
ctgcagatga acaggatgat ccccgaggac accgccatgt actactgcgc cgccgacagc 300
aggaccaggg tgatcatcgg ctggttcctg aaccccgaca agtacaacta ctggggcagg 360
ggcacccagg tgaccgtgag cagc 384
<210> 74
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 74
caggtgcagc tgcaggagag cggcggcggc agcgtgcagg ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcaccg ccagcggcta cacccacagg atggcctggt tcaggcaggc ccccggcaag 120
gagagggagg gcgtggccgc catctacacc gacgtgggcc acacctacta cgccgccagc 180
gtgaagggca ggttcaccat cgcccaggac aacgccaaca acaccgccta cctgcagatg 240
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agctggagga aggtgaacga gtacaactac tggggccagg gcacccaggt gaccgtgagc 360
agc 363
<210> 75
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 75
caggtgcagc tgcaggagag cggcggcggc agcgtgcagg ccggcggcag cctgaggctg 60
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gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agccaggaca acgcccagaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgaa gcccgaggac accgccatgt actactgcgc cgccgccagg 300
ggctacggcc agaactggta caggaccctg aggaccgagg cctacgacat ctggggccag 360
ggcacccagg tgaccgtgag cagc 384
<210> 76
<211> 399
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 76
caggtgcagc tgcaggagag cggcggcggc agcgtgcagg ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcgagta caccagcagc gtgaccttca tggcctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagg agagggaggg cgtggccacc atctacaccg tgaccggcag gagctactac 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agccaggaca aggccaagaa caccgtgtac 240
ctgcagatga acagcctgaa gcccgaggac accgccatgt actactgcgc cgccaccccc 300
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gacctgtggg gccagggcac ccaggtgacc gtgagcagc 399
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<211> 8
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Gly Phe Thr Leu Asp Asp Ser Asp
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Arg Tyr Met Gly Ser Thr Tyr Tyr
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Ile Tyr Gly Gly Gly Gly Ser Thr
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<211> 8
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Ile Tyr Thr Val Thr Gly Arg Ser
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Ile Tyr Thr Val Thr Gly Arg Thr
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Leu Tyr Val Phe Thr Gly Ile Thr
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Met His Thr Gly Ser Gly Arg Ala
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Val Arg Ser Asp Gly Thr Thr
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<211> 22
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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Ala Ala Asp Ser Arg Thr Arg Val Leu Ile Ser Trp Phe Leu Asn Pro
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Asp Lys Tyr Asn Tyr Trp
20
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<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 126
Ala Ala Asp Gly Ser Arg Arg Asn Trp Phe Ser Gln Leu Asp Pro Arg
1 5 10 15
Lys Tyr Asn Tyr Trp
20
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<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 127
Ala Ala Asp Gly Ser Arg Arg Asn Trp Phe Ser Pro Leu Asp Pro Arg
1 5 10 15
Lys Tyr Asn Tyr Trp
20
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<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 128
Ala Ser Asp Leu Ser Arg Arg Asn Trp Leu Pro Pro Leu Val Pro Gly
1 5 10 15
Lys Tyr Ser Leu Trp
20
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<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 129
Ala Ser Asp Gln Ser Arg Arg Ser Trp Leu Ser Pro Leu Val Pro Gly
1 5 10 15
Lys Tyr Ser Leu Trp
20
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<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 130
Ala Ser Asp Gln Ser Arg Arg Ser Trp Phe Pro Pro Leu Val Pro Gly
1 5 10 15
Lys Tyr Ser Leu Trp
20
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 131
Ala Ala Val Arg Arg Pro Trp Arg Leu Asp Ser Leu Asp Pro Ser Ser
1 5 10 15
Phe Arg Tyr Trp
20
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 132
Ala Ala Gly Ser His Tyr Ser Gly Tyr Ser Leu Ser Pro Gly Arg Tyr
1 5 10 15
Lys Tyr Trp
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<211> 19
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 133
Ala Ala Gly Ser His Tyr Ala Gly Tyr Ser Met Ser Pro Gly Arg Tyr
1 5 10 15
Lys Tyr Trp
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 134
Ala Ala Gly Ser His Tyr Ser Gly Tyr Ser Met Ser Pro Gly Arg Tyr
1 5 10 15
Lys Tyr Trp
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 135
Ala Ala Thr Pro Phe Ser Leu Ser Lys Thr Thr Arg Leu Ala Lys Phe
1 5 10 15
Gly Ser Leu Asn Glu Asn Glu Tyr Asp Leu Trp
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 136
Ala Ala Gly Thr Ala Phe Pro Thr Leu Asn Arg Asn Lys Tyr Asn Tyr
1 5 10 15
Trp
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<211> 22
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 137
Ala Ala Val Glu Arg Arg Gly Gly Ser Cys Tyr Thr Arg Tyr Lys Tyr
1 5 10 15
Ala Ala Phe Ala Tyr Trp
20
<210> 138
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 138
Ala Ala Asp Pro Ser Arg Tyr Tyr Ser Asp Tyr Gly Ala Pro Gly Cys
1 5 10 15
Gly Phe Asn Tyr Trp
20
<210> 139
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 139
Ala Ala Arg Arg Ser Ser Gly Gly Tyr Cys Tyr Ile Gly Ser Asp Phe
1 5 10 15
Gln Ile Ser Leu Tyr Asn Asn Trp
20
<210> 140
<211> 22
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 140
Ala Ala Ala Arg Gly Tyr Gly Gln Asn Trp Tyr Arg Thr Leu Arg Thr
1 5 10 15
Glu Ala Tyr Asp Ile Trp
20
<210> 141
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 141
Ala Ala Thr Pro Phe Ser Leu Ser Lys Ala Thr Arg Leu Ala Lys Phe
1 5 10 15
Gly Ser Leu Asn Glu Asn Glu Tyr Asp Leu Trp
20 25
<210> 142
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 142
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 143
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 143
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 144
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 144
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
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<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 145
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Pro Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 146
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 146
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
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<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 147
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 148
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 148
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Glu Ala Ser
20 25
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<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 149
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Val Ala Ser
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<400> 150
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Val Val Ser
20 25
<210> 151
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 151
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 152
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 152
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser
20 25
<210> 153
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 153
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser
20 25
<210> 154
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 154
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 155
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 155
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Arg Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 156
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 156
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Thr Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 157
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 157
Leu Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Glu Cys Glu Leu Val Ser
1 5 10 15
Ile
<210> 158
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 158
Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 159
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 159
Met Ala Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 160
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 160
Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val Ala
1 5 10 15
Thr
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<211> 17
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 161
Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 162
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 162
Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val Ala
1 5 10 15
Val
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 163
Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Lys Arg Glu Gly Val Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 164
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 164
Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val Ala
1 5 10 15
Thr
<210> 165
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 165
Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Glu Cys Glu Leu Val Ser
1 5 10 15
Val
<210> 166
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 166
Met Gly Tyr Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val Ala
1 5 10 15
Val
<210> 167
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 167
Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 168
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 168
Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn
1 5 10 15
Ala Gln Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
35
<210> 169
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 169
His Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn
1 5 10 15
Ala Arg Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Arg Met Ile Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
35
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<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 170
Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ala Gln Asp Asn
1 5 10 15
Ala Asn Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
35
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<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 171
Tyr Tyr Ala Asp Ala Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
1 5 10 15
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Ile Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Ser Tyr Tyr Cys
35
<210> 172
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 172
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Lys
1 5 10 15
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asp Ser Leu Lys Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
35
<210> 173
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 173
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Lys
1 5 10 15
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
35
<210> 174
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 174
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn
1 5 10 15
Ala Lys Asn Thr Val Ser Leu Gln Met Asn Gly Leu Gln Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
35
<210> 175
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 175
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn
1 5 10 15
Ala Lys Asn Thr Val Ser Leu Gln Met Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
35
<210> 176
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 176
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn
1 5 10 15
Gly Lys Asn Thr Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
35
<210> 177
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 177
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Gly Asn
1 5 10 15
Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
35
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 178
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
1 5 10 15
Ala Glu Asn Thr Val Tyr Leu Arg Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
35
<210> 179
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 179
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
1 5 10 15
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Glu Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
35
<210> 180
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 180
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
1 5 10 15
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Ile Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Ser Tyr Tyr Cys
35
<210> 181
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 181
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
1 5 10 15
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Ile Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
35
<210> 182
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 182
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
1 5 10 15
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
35
<210> 183
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 183
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
1 5 10 15
Ala Asn Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
35
<210> 184
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 184
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn
1 5 10 15
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
35
<210> 185
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 185
Tyr Tyr Ala Gly Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Lys
1 5 10 15
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
35
<210> 186
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 186
Tyr Tyr Ile Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn
1 5 10 15
Ala Lys Asn Thr Thr Asn Leu Gln Met Thr Ser Leu Lys Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
35
<210> 187
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 187
Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn
1 5 10 15
Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
35
<210> 188
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 188
Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn
1 5 10 15
Ala Lys Arg Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
35
<210> 189
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 189
Tyr Tyr Pro Pro Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn
1 5 10 15
Ala Lys Asn Thr Val Ser Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
35
<210> 190
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 190
Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
1 5 10 15
Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
35
<210> 191
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 191
Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn
1 5 10 15
Ala Lys Asn Thr Thr Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
35
<210> 192
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 192
Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
1 5 10 15
Ala Lys Asn Thr Val His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
35
<210> 193
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 193
Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 194
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 194
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 195
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 195
Ala Ala Asp Gly Ser Arg Arg Asn Trp Tyr Ser Gln Leu Asp Pro Arg
1 5 10 15
Lys Tyr Leu Tyr Trp
20
<210> 196
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 196
Ala Ala Asp Gly Ser Arg Arg Asn Trp Tyr Ser Gln Leu Asp Pro Arg
1 5 10 15
Lys Tyr Asn Tyr Trp
20
<210> 197
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 197
Ala Ala Asp Gly Ser Arg Arg Asn Trp Tyr Ser Pro Leu Asp Pro Arg
1 5 10 15
Lys Tyr Asn Tyr Trp
20
<210> 198
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 198
Ala Ala Asp Gly Ser Arg Arg Asn Trp Phe Ser Gln Leu Asp Pro Arg
1 5 10 15
Lys Tyr Ile Tyr Trp
20
<210> 199
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 199
Ala Ser Asp Gln Ser Arg Arg Ser Trp Phe Ser Pro Leu Val Pro Gly
1 5 10 15
Lys Tyr Ser Leu Trp
20
<210> 200
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 200
Ala Ala Asp Pro Ser Pro Tyr Tyr Arg Asp Tyr Gly Ala Pro Gly Cys
1 5 10 15
Gly Phe Asn Tyr Trp
20
<210> 201
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 201
Ala Ala Asp Pro Ser Arg Arg Tyr Ser Asp Tyr Gly Ala Pro Gly Cys
1 5 10 15
Gly Phe Asn Tyr Trp
20
<210> 202
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 202
Ala Ala Asp Pro Ser Arg Tyr Tyr Ser Asp Tyr Gly Ala Pro Gly Cys
1 5 10 15
Gly Phe His Tyr Trp
20
<210> 203
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 203
Ala Ala Arg Arg Ser Ser Gly Gly Tyr Cys Tyr Ile Gly Ser Asp Phe
1 5 10 15
Gln Ile Ser Leu Phe Asn Asn Trp
20
<210> 204
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 204
Ala Ala Gly Ser His Tyr Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Pro Gly Arg Tyr
1 5 10 15
Lys Tyr Trp
<210> 205
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 205
Ala Ala Asp Ser Arg Thr Arg Val Ile Ile Gly Trp Phe Leu Asn Pro
1 5 10 15
Asp Lys Tyr Asn Tyr Trp
20
<210> 206
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 206
Ala Ala Ala Arg Gly Gly Tyr Ser Trp Arg Lys Val Asn Glu Tyr Asn
1 5 10 15
Tyr Trp

Claims (10)

1. 针对牛血清白蛋白BSA的单域抗体在检测生物制品中BSA含量的应用，其特征在于，所述的单域抗体的序列包括互补决定区CDR；所述互补决定区CDR包括CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列；所述的CDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO:77- SEQ ID NO:95中的任意一条所示；所述的CDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO:96-SEQ ID NO:124中的任意一条所示；所述的CDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO:125-SEQ ID NO:141以及SEQ ID NO:195-SEQ ID NO:206中的任意一条所示。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的单域抗体的互补决定区CDR的序列为下述（1）-（34）中的一种：
（1）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:113所示的CDR2，SEQ ID NO:127所示的CDR3；
（2）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:109所示的CDR2，SEQ ID NO:126所示的CDR3；
（3）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:113所示的CDR2，SEQ ID NO:197所示的CDR3；
（4）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:117所示的CDR2，SEQ ID NO:197所示的CDR3；
（5）SEQ ID NO:94所示的CDR1，SEQ ID NO:106所示的CDR2，SEQ ID NO:128所示的CDR3；
（6）SEQ ID NO:88所示的CDR1，SEQ ID NO:105所示的CDR2，SEQ ID NO:129所示的CDR3；
（7）SEQ ID NO:88所示的CDR1，SEQ ID NO:104所示的CDR2，SEQ ID NO:130所示的CDR3；
（8）SEQ ID NO:86所示的CDR1，SEQ ID NO:118所示的CDR2，SEQ ID NO:131所示的CDR3；
（9）SEQ ID NO:92所示的CDR1，SEQ ID NO:96所示的CDR2，SEQ ID NO:132所示的CDR3；
（10）SEQ ID NO:92所示的CDR1，SEQ ID NO:98所示的CDR2，SEQ ID NO:133所示的CDR3；
（11）SEQ ID NO:92所示的CDR1，SEQ ID NO:123所示的CDR2，SEQ ID NO:134所示的CDR3；
（12）SEQ ID NO:84所示的CDR1，SEQ ID NO:121所示的CDR2，SEQ ID NO:125所示的CDR3；
（13）SEQ ID NO:77所示的CDR1，SEQ ID NO:120所示的CDR2，SEQ ID NO:135所示的CDR3；
（14）SEQ ID NO:77所示的CDR1，SEQ ID NO:114所示的CDR2，SEQ ID NO:135所示的CDR3；
（15）SEQ ID NO:83所示的CDR1，SEQ ID NO:122所示的CDR2，SEQ ID NO:136所示的CDR3；
（16）SEQ ID NO:91所示的CDR1，SEQ ID NO:110所示的CDR2，SEQ ID NO:137所示的CDR3；
（17）SEQ ID NO:79所示的CDR1，SEQ ID NO:99所示的CDR2，SEQ ID NO:138所示的CDR3；
（18）SEQ ID NO:87所示的CDR1，SEQ ID NO:116所示的CDR2，SEQ ID NO:139所示的CDR3；
（19）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:117所示的CDR2，SEQ ID NO:196所示的CDR3；
（20）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:112所示的CDR2，SEQ ID NO:195所示的CDR3；
（21）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:115所示的CDR2，SEQ ID NO:197所示的CDR3；
（22）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:113所示的CDR2，SEQ ID NO:198所示的CDR3；
（23）SEQ ID NO:95所示的CDR1，SEQ ID NO:108所示的CDR2，SEQ ID NO:199所示的CDR3；
（24）SEQ ID NO:81所示的CDR1，SEQ ID NO:124所示的CDR2，SEQ ID NO:200所示的CDR3；
（25）SEQ ID NO:78所示的CDR1，SEQ ID NO:100所示的CDR2，SEQ ID NO:201所示的CDR3；
（26）SEQ ID NO:78所示的CDR1，SEQ ID NO:101所示的CDR2，SEQ ID NO:138所示的CDR3；
（27）SEQ ID NO:78所示的CDR1，SEQ ID NO:101所示的CDR2，SEQ ID NO:202所示的CDR3；
（28）SEQ ID NO:80所示的CDR1，SEQ ID NO:102所示的CDR2，SEQ ID NO:202所示的CDR3；
（29）SEQ ID NO:82所示的CDR1，SEQ ID NO:107所示的CDR2，SEQ ID NO:203所示的CDR3；
（30）SEQ ID NO:92所示的CDR1，SEQ ID NO:103所示的CDR2，SEQ ID NO:204所示的CDR3；
（31）SEQ ID NO:85所示的CDR1，SEQ ID NO:97所示的CDR2，SEQ ID NO:205所示的CDR3；
（32）SEQ ID NO:89所示的CDR1，SEQ ID NO:111所示的CDR2，SEQ ID NO:206所示的CDR3；
（33）SEQ ID NO:90所示的CDR1，SEQ ID NO:113所示的CDR2，SEQ ID NO:140所示的CDR3；
（34）SEQ ID NO:77所示的CDR1，SEQ ID NO:119所示的CDR2，SEQ ID NO:141所示的CDR3。
3. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述单域抗体为SEQ ID NO: 1-38中的任意一条所示的抗体链。
4. 根据权利要求3所述的应用, 其特征在于，抗体链的编码序列分别如SEQ ID NO：39-76所示。
5. 根据权利要求1-4任意一项所述的应用， 其特征在于，所述的生物制品为人用生物制品，优选为人用疫苗。
6.用于检测生物制品中BSA含量的检测试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒包括针对牛血清白蛋白BSA的单域抗体，所述的单域抗体的序列包括互补决定区CDR；所述互补决定区CDR包括CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列；
所述的单域抗体的互补决定区CDR的序列为下述（1）-（34）中的一种：
（1）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:113所示的CDR2，SEQ ID NO:127所示的CDR3；
（2）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:109所示的CDR2，SEQ ID NO:126所示的CDR3；
（3）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:113所示的CDR2，SEQ ID NO:197所示的CDR3；
（4）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:117所示的CDR2，SEQ ID NO:197所示的CDR3；
（5）SEQ ID NO:94所示的CDR1，SEQ ID NO:106所示的CDR2，SEQ ID NO:128所示的CDR3；
（6）SEQ ID NO:88所示的CDR1，SEQ ID NO:105所示的CDR2，SEQ ID NO:129所示的CDR3；
（7）SEQ ID NO:88所示的CDR1，SEQ ID NO:104所示的CDR2，SEQ ID NO:130所示的CDR3；
（8）SEQ ID NO:86所示的CDR1，SEQ ID NO:118所示的CDR2，SEQ ID NO:131所示的CDR3；
（9）SEQ ID NO:92所示的CDR1，SEQ ID NO:96所示的CDR2，SEQ ID NO:132所示的CDR3；
（10）SEQ ID NO:92所示的CDR1，SEQ ID NO:98所示的CDR2，SEQ ID NO:133所示的CDR3；
（11）SEQ ID NO:92所示的CDR1，SEQ ID NO:123所示的CDR2，SEQ ID NO:134所示的CDR3；
（12）SEQ ID NO:84所示的CDR1，SEQ ID NO:121所示的CDR2，SEQ ID NO:125所示的CDR3；
（13）SEQ ID NO:77所示的CDR1，SEQ ID NO:120所示的CDR2，SEQ ID NO:135所示的CDR3；
（14）SEQ ID NO:77所示的CDR1，SEQ ID NO:114所示的CDR2，SEQ ID NO:135所示的CDR3；
（15）SEQ ID NO:83所示的CDR1，SEQ ID NO:122所示的CDR2，SEQ ID NO:136所示的CDR3；
（16）SEQ ID NO:91所示的CDR1，SEQ ID NO:110所示的CDR2，SEQ ID NO:137所示的CDR3；
（17）SEQ ID NO:79所示的CDR1，SEQ ID NO:99所示的CDR2，SEQ ID NO:138所示的CDR3；
（18）SEQ ID NO:87所示的CDR1，SEQ ID NO:116所示的CDR2，SEQ ID NO:139所示的CDR3；
（19）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:117所示的CDR2，SEQ ID NO:196所示的CDR3；
（20）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:112所示的CDR2，SEQ ID NO:195所示的CDR3；
（21）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:115所示的CDR2，SEQ ID NO:197所示的CDR3；
（22）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:113所示的CDR2，SEQ ID NO:198所示的CDR3；
（23）SEQ ID NO:95所示的CDR1，SEQ ID NO:108所示的CDR2，SEQ ID NO:199所示的CDR3；
（24）SEQ ID NO:81所示的CDR1，SEQ ID NO:124所示的CDR2，SEQ ID NO:200所示的CDR3；
（25）SEQ ID NO:78所示的CDR1，SEQ ID NO:100所示的CDR2，SEQ ID NO:201所示的CDR3；
（26）SEQ ID NO:78所示的CDR1，SEQ ID NO:101所示的CDR2，SEQ ID NO:138所示的CDR3；
（27）SEQ ID NO:78所示的CDR1，SEQ ID NO:101所示的CDR2，SEQ ID NO:202所示的CDR3；
（28）SEQ ID NO:80所示的CDR1，SEQ ID NO:102所示的CDR2，SEQ ID NO:202所示的CDR3；
（29）SEQ ID NO:82所示的CDR1，SEQ ID NO:107所示的CDR2，SEQ ID NO:203所示的CDR3；
（30）SEQ ID NO:92所示的CDR1，SEQ ID NO:103所示的CDR2，SEQ ID NO:204所示的CDR3；
（31）SEQ ID NO:85所示的CDR1，SEQ ID NO:97所示的CDR2，SEQ ID NO:205所示的CDR3；
（32）SEQ ID NO:89所示的CDR1，SEQ ID NO:111所示的CDR2，SEQ ID NO:206所示的CDR3；
（33）SEQ ID NO:90所示的CDR1，SEQ ID NO:113所示的CDR2，SEQ ID NO:140所示的CDR3；
（34）SEQ ID NO:77所示的CDR1，SEQ ID NO:119所示的CDR2，SEQ ID NO:141所示的CDR3。
7. 根据权利要求6所述的检测试剂盒，其特征在于，所述单域抗体为SEQ ID NO: 1-38中的任意一条所示的抗体链。
8. 针对牛血清白蛋白BSA的单域抗体在分离纯化由BSA蛋白和目的蛋白组成的融合蛋白中的应用，其特征在于，所述的单域抗体的序列包括互补决定区CDR；所述互补决定区CDR包括CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列；所述的CDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO:77- SEQ IDNO:95中的任意一条所示；所述的CDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO:96-SEQ ID NO:124中的任意一条所示；所述的CDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO:125-SEQ ID NO:141中的任意一条所示。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的单域抗体的互补决定区CDR的序列为下述（1）-（34）中的一种：
（1）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:113所示的CDR2，SEQ ID NO:127所示的CDR3；
（2）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:109所示的CDR2，SEQ ID NO:126所示的CDR3；
（3）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:113所示的CDR2，SEQ ID NO:197所示的CDR3；
（4）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:117所示的CDR2，SEQ ID NO:197所示的CDR3；
（5）SEQ ID NO:94所示的CDR1，SEQ ID NO:106所示的CDR2，SEQ ID NO:128所示的CDR3；
（6）SEQ ID NO:88所示的CDR1，SEQ ID NO:105所示的CDR2，SEQ ID NO:129所示的CDR3；
（7）SEQ ID NO:88所示的CDR1，SEQ ID NO:104所示的CDR2，SEQ ID NO:130所示的CDR3；
（8）SEQ ID NO:86所示的CDR1，SEQ ID NO:118所示的CDR2，SEQ ID NO:131所示的CDR3；
（9）SEQ ID NO:92所示的CDR1，SEQ ID NO:96所示的CDR2，SEQ ID NO:132所示的CDR3；
（10）SEQ ID NO:92所示的CDR1，SEQ ID NO:98所示的CDR2，SEQ ID NO:133所示的CDR3；
（11）SEQ ID NO:92所示的CDR1，SEQ ID NO:123所示的CDR2，SEQ ID NO:134所示的CDR3；
（12）SEQ ID NO:84所示的CDR1，SEQ ID NO:121所示的CDR2，SEQ ID NO:125所示的CDR3；
（13）SEQ ID NO:77所示的CDR1，SEQ ID NO:120所示的CDR2，SEQ ID NO:135所示的CDR3；
（14）SEQ ID NO:77所示的CDR1，SEQ ID NO:114所示的CDR2，SEQ ID NO:135所示的CDR3；
（15）SEQ ID NO:83所示的CDR1，SEQ ID NO:122所示的CDR2，SEQ ID NO:136所示的CDR3；
（16）SEQ ID NO:91所示的CDR1，SEQ ID NO:110所示的CDR2，SEQ ID NO:137所示的CDR3；
（17）SEQ ID NO:79所示的CDR1，SEQ ID NO:99所示的CDR2，SEQ ID NO:138所示的CDR3；
（18）SEQ ID NO:87所示的CDR1，SEQ ID NO:116所示的CDR2，SEQ ID NO:139所示的CDR3；
（19）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:117所示的CDR2，SEQ ID NO:196所示的CDR3；
（20）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:112所示的CDR2，SEQ ID NO:195所示的CDR3；
（21）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:115所示的CDR2，SEQ ID NO:197所示的CDR3；
（22）SEQ ID NO:93所示的CDR1，SEQ ID NO:113所示的CDR2，SEQ ID NO:198所示的CDR3；
（23）SEQ ID NO:95所示的CDR1，SEQ ID NO:108所示的CDR2，SEQ ID NO:199所示的CDR3；
（24）SEQ ID NO:81所示的CDR1，SEQ ID NO:124所示的CDR2，SEQ ID NO:200所示的CDR3；
（25）SEQ ID NO:78所示的CDR1，SEQ ID NO:100所示的CDR2，SEQ ID NO:201所示的CDR3；
（26）SEQ ID NO:78所示的CDR1，SEQ ID NO:101所示的CDR2，SEQ ID NO:138所示的CDR3；
（27）SEQ ID NO:78所示的CDR1，SEQ ID NO:101所示的CDR2，SEQ ID NO:202所示的CDR3；
（28）SEQ ID NO:80所示的CDR1，SEQ ID NO:102所示的CDR2，SEQ ID NO:202所示的CDR3；
（29）SEQ ID NO:82所示的CDR1，SEQ ID NO:107所示的CDR2，SEQ ID NO:203所示的CDR3；
（30）SEQ ID NO:92所示的CDR1，SEQ ID NO:103所示的CDR2，SEQ ID NO:204所示的CDR3；
（31）SEQ ID NO:85所示的CDR1，SEQ ID NO:97所示的CDR2，SEQ ID NO:205所示的CDR3；
（32）SEQ ID NO:89所示的CDR1，SEQ ID NO:111所示的CDR2，SEQ ID NO:206所示的CDR3；
（33）SEQ ID NO:90所示的CDR1，SEQ ID NO:113所示的CDR2，SEQ ID NO:140所示的CDR3；
（34）SEQ ID NO:77所示的CDR1，SEQ ID NO:119所示的CDR2，SEQ ID NO:141所示的CDR3。
10. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述单域抗体为SEQ ID NO: 1-38中的任意一条所示的抗体链。
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