CN111012916A - 一种表面修饰的海绵骨针及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种表面修饰的海绵骨针及其制备方法和用途,提供了表面修饰有脂肪烃基、芳烃基或芳脂基的海绵骨针,同时提供了相应的制备方法,先对海绵骨针进行清洗去除杂质,然后活化海绵骨针表面的硅醇基,再将其与硅烷偶联剂反应得到。本发明的合成工艺简单,反应条件易控制,产品物化性质稳定,该产品可物理吸附一种或多种多肽或蛋白质,进而通过微针作用促进多肽和蛋白质的皮肤或经皮给药,应用前景广泛,潜在市场价值巨大。
Description
技术领域
本发明属于海绵骨针技术领域,具体涉及一种表面修饰的海绵骨针及其制备方法和用途。
背景技术
海绵骨针(Sponge spicules)是海绵中起骨架支撑和抵御外侵的硅质或钙质纤维状物,具有多种结构形态,包括单轴、双轴、三轴和多轴等。研究发现,海绵骨针具有良好的光学特性和力学性能,目前关于海绵骨针的研究集中在海绵骨针的光学特性、纳米结构、仿生学和医药透皮剂等领域。一些天然具有较高的机械强度、末端尖锐的海绵骨针,具有类似于微针的作用,可长时间滞留于皮肤角质层并形成大量持续存在的微通道,海绵骨针单独应用,或与一些载体联合应用,可以有效促进药物或活性成分的经皮吸收,特别适合分子量较小且稳定性较好的药物或化妆品活性成分,但针对一些大分子,还可以开发出一些更有效的促渗途径。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处,提供了一种表面修饰的海绵骨针及其制备方法和用途。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之一是:
一种表面修饰的海绵骨针,所述海绵骨针表面修饰有脂肪烃基、芳烃基或芳脂基。
一实施例中:所述脂肪烃基、芳烃基或芳脂基与海绵骨针通过-Si-O-Si-键结合,所述脂肪烃基、芳烃基或芳脂基可通过-Si-O-Si-键相互连接,从而在海绵骨针表面形成一层脂肪烃基、芳烃基或芳脂基薄膜。
一实施例中:所述表面修饰的海绵骨针的结构式如下式Ⅰ所示:
其中,R为所述脂肪烃基、芳烃基或芳脂基。
其中,所述芳烃基代表R中的芳香环直接与Si相连,且该芳香环上还可以有其他取代基。所述芳脂基代表R中的芳香环未直接与Si相连,芳香环与Si之间还有脂肪烃基等基团,且该芳香环上也还可以有其他取代基。
一实施例中:所述海绵骨针来源于蜂海绵Haliclona sp.。
一实施例中:所述脂肪烃基为C3~C18的烷基。
一实施例中:所述芳烃基为苯基。
一实施例中:所述芳脂基为苯甲基或苯乙基。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之二是:
一种表面修饰的海绵骨针的制备方法,包括:
1)将海绵骨针加入1~10mol/L的NaOH溶液中,超声10~60min;过滤、洗涤、干燥后,再将海绵骨针加入到5~20%盐酸溶液中,超声10~60min,过滤、洗涤、干燥,得到表面硅醇基活化的海绵骨针;
2)将步骤1)得到的表面硅醇基活化的海绵骨针加入至无水非质子性溶剂中,80~100℃下,加入硅烷偶联剂,所述海绵骨针与硅烷偶联剂的质量比为1:0.5~2,所述硅烷偶联剂在无水非质子性溶剂中的浓度为1~50mM;反应2~12h后,制得表面修饰的海绵骨针。
一实施例中:还包括:依次采用水、乙醇、丙酮对海绵骨针进行超声清洗、干燥,得到表面清洁的海绵骨针;然后将该表面清洁的海绵骨针进行所述加入NaOH溶液、加入盐酸溶液、超声、过滤、洗涤、干燥的表面硅醇基活化。
一实施例中:所述海绵骨针的纯度不低于90%,最好,海绵骨针形态均一、结构完整。
一实施例中:所述无水非质子性溶剂为无水甲苯。
一实施例中:所述硅烷偶联剂为通式R-SiX3、R-Si(R’)2-X或R-Si(R’)-X2;所述X为烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基等)、酰氧基(例如乙酰氧基等)或卤代基(例如氯取代等);所述R为上述的脂肪烃基(例如C3~C18的烷基等)、芳烃基(例如苯基等)、芳脂基(例如苯甲基、苯乙基等);所述R’为短链脂肪烃基(短链脂肪烃基一般指的是C1~C3的烃基,例如甲基、乙基等)等。
所述制备方法的原理为:海绵骨针本身具有硅醇基(-SiOH),硅醇基经活化后,-Si-O-H与硅烷偶联剂的R-Si-X反应,形成-Si(式Ⅰ中未示出)-O-Si-R,R(即脂肪烃基、芳烃基或芳脂基基团)通过-Si-O-Si-键与海绵骨针结合。R-Si-之间也可形成-Si-O-Si-键相互连接。
一实施例中:具体的硅烷偶联剂如下表所示:
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之三是:
一种表面修饰的海绵骨针在制备经皮吸收组合物或皮肤吸收组合物中的用途,该表面修饰的海绵骨针可通过物理作用吸附药物、荧光分子、聚合物、蛋白质、多肽、纳米颗粒等,进而利用海绵骨针本身的类微针作用促进上述物质的经皮吸收或皮肤吸收,可用于促进药物、化妆品等的吸收。
其中,所述经皮吸收组合物指的是用药后,药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防,即系统给药、全身给药方式;所述皮肤吸收组合物指的是用药后,药物在皮肤局部达到有效浓度,实现疾病预防或治疗,即局部给药方式。
本技术方案与背景技术相比,它具有如下优点:
本发明的合成工艺简单,反应条件易控制,产品物化性质稳定,该产品可物理吸附一种或多种多肽或蛋白质,进而通过微针作用促进多肽和蛋白质的皮肤或经皮给药,应用前景广泛,潜在市场价值巨大。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1为硅烷基修饰后的蜂海绵骨针吸附GFP(绿色荧光蛋白)的荧光显微镜图。A:对照组未修饰骨针的荧光图,B:丁基三甲氧基硅烷修饰蜂海绵骨针吸附GFP的荧光图,C:辛基三甲氧基硅烷修饰蜂海绵骨针吸附GFP的荧光图。图中标尺为100μm。
图2为GFP直接透皮、未修饰骨针按摩后透皮与硅烷基修饰蜂海绵骨针吸附等量GFP按摩后透皮结果定量对比图。
图3为GFP直接透皮、未修饰骨针按摩后透皮与硅烷基修饰蜂海绵骨针吸附等量GFP按摩后的荧光切片对比图。A:GFP直接透皮对照组组织切片荧光图,B:未修饰骨针组组织切片荧光图,C:丁基三甲氧基硅烷修饰组组织切片荧光图,D:辛基三甲氧基硅烷修饰组组织切片荧光图。图中标尺为100μm。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容:
实施例1:丁基三甲氧基硅烷修饰蜂海绵骨针的制备
(1)依次采用水、乙醇、丙酮对蜂海绵骨针进行超声清洗、干燥,得到表面清洁的蜂海绵骨针。
(2)将步骤(1)得到的表面清洁的蜂海绵骨针加入5mol/L的NaOH溶液中,超声30min;过滤、洗涤、干燥后,再将海绵骨针加入到10%盐酸溶液中,超声30min,过滤、洗涤、干燥,得到表面硅醇基活化的蜂海绵骨针;
(3)将步骤(2)得到的表面硅醇基活化的蜂海绵骨针加入至无水甲苯中,90℃下,加入丁基三甲氧基硅烷,所述海绵骨针与丁基三甲氧基硅烷的质量比为1:1,丁基三甲氧基硅烷在无水甲苯中的浓度为10mM;反应8h后,制得丁基三甲氧基硅烷修饰蜂海绵骨针。
实施例2:辛基三甲氧基硅烷修饰蜂海绵骨针的制备
(1)依次采用水、乙醇、丙酮对蜂海绵骨针进行超声清洗、干燥,得到表面清洁的蜂海绵骨针。
(2)将步骤(1)得到的表面清洁的蜂海绵骨针加入10mol/L的NaOH溶液中,超声10min;过滤、洗涤、干燥后,再将海绵骨针加入到20%盐酸溶液中,超声10min,过滤、洗涤、干燥,得到表面硅醇基活化的蜂海绵骨针;
(3)将步骤(2)得到的表面硅醇基活化的蜂海绵骨针加入至无水甲苯中,95℃下,加入辛基三甲氧基硅烷,所述海绵骨针与辛基三甲氧基硅烷的质量比为1:2,辛基三甲氧基硅烷在无水甲苯中的浓度为5mM;反应12h后,制得辛基三甲氧基硅烷修饰蜂海绵骨针。
实施例3:丁基三甲氧基硅烷修饰蜂海绵骨针、辛基三甲氧基硅烷修饰蜂海绵骨针的确证
丁基三甲氧基硅烷和辛基三甲氧基硅烷表面修饰的蜂海绵骨针的X射线光电子能谱(XPS)元素分析结果如下:
从上表中可知,采用丁基三甲氧基硅烷、辛基三甲氧基硅烷分别对蜂海绵骨针进行表面修饰后,与未修饰的骨针相比,C元素比例升高,说明丁基和辛基已连接到蜂海绵骨针表面,即丁基三甲氧基硅烷修饰的蜂海绵骨针及辛基三甲氧基硅烷修饰的蜂海绵骨针的制备成功。
实施例4:丁基三甲氧基硅烷修饰蜂海绵骨针、辛基三甲氧基硅烷修饰蜂海绵骨针的应用
(1)未修饰与表面修饰的蜂海绵骨针对GFP的吸附作用
将实施例1制得的丁基三甲氧基硅烷修饰蜂海绵骨针与绿色荧光蛋白溶液混合,通过物理作用进行蛋白吸附;将实施例2制得的辛基三甲氧基硅烷修饰蜂海绵骨针与绿色荧光蛋白溶液混合,通过物理作用进行蛋白吸附;同时,采用未进行表面修饰的蜂海绵骨针与同样的绿色荧光蛋白溶液混合。混合1小时后,过滤、洗涤,将各组骨针置于荧光显微镜下观察,结果如附图1所示。
从图1中可知,未进行表面修饰的蜂海绵骨针,过滤洗涤后将其置于荧光显微镜下观察时(如图1A),几乎没有荧光显示,表明未进行表面修饰的蜂海绵骨针几乎无法吸附GFP或吸附量很低;而丁基三甲氧基硅烷修饰蜂海绵骨针与辛基三甲氧基硅烷修饰蜂海绵骨针均可吸附GFP,过滤洗涤后将其置于荧光显微镜下观察可见呈现出明显的绿色荧光(如图1B与图1C),表明丁基三甲氧基硅烷修饰蜂海绵骨针与辛基三甲氧基硅烷修饰蜂海绵骨针均已吸附大量的GFP。经进一步计算,丁基三甲氧基硅烷修饰蜂海绵骨针与辛基三甲氧基硅烷修饰蜂海绵骨针吸附GFP的质量分别为1.1μg/mg和1.4μg/mg。
(2)未修饰与表面修饰的蜂海绵骨针对GFP的促进透皮作用
将(1)中与GFP溶液混合、过滤、洗涤后的各组骨针直接涂抹于离体猪皮上,同时将GFP溶液直接涂抹在离体猪皮上作为对照,各组配合按摩辅助吸收。8小时后绿色荧光蛋白在皮肤各层的分布情况见附图3,定量对比如附图2。
结合图2与图3可知,GFP溶液直接涂抹并辅助按摩吸收后,皮肤内GFP荧光值小于400(图2中对照组),组织切片置于荧光显微镜下观察皮肤内几乎无绿色荧光(图3A),表明直接涂抹按摩GFP几乎无法实现透皮吸收。未进行表面修饰的蜂海绵骨针与同样的绿色荧光蛋白溶液混合一段时间后,过滤,洗涤,直接涂抹并辅助按摩吸收后,皮肤内GFP荧光值约为700(图2中骨针组),说明未进行表面修饰的蜂海绵骨针也可在一定程度上促进GFP透皮吸收,可能是通过蜂海绵骨针本身的类微针效应带来的效果,但GFP分子量较大,组织切片置于荧光显微镜下观察,可见GFP基本位于皮肤的角质层浅表层,难以深层吸收(图3B)。而丁基三甲氧基硅烷修饰蜂海绵骨针与辛基三甲氧基硅烷修饰蜂海绵骨针直接涂抹并辅助按摩吸收后,皮肤内GFP荧光值均可达1200以上(图2中丁基修饰组与辛基修饰组),组织切片置于荧光显微镜下观察,在皮肤的表皮层、真皮层均有绿色荧光(图3B与图3D),表面蜂海绵骨针进行表面修饰后,可吸附GFP并刺入皮下释放,促进GFP的透皮吸收量与透皮深度。
以上所述,仅为本发明较佳实施例而已,故不能依此限定本发明实施的范围,即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰,皆应仍属本发明涵盖的范围内。
Claims (12)
1.一种表面修饰的海绵骨针,其特征在于:所述海绵骨针表面修饰有脂肪烃基、芳烃基或芳脂基。
2.根据权利要求1所述的表面修饰的海绵骨针,其特征在于:所述脂肪烃基、芳烃基或芳脂基与海绵骨针通过-Si-O-Si-键结合;所述脂肪烃基、芳烃基或芳脂基通过-Si-O-Si-键相互连接。
4.根据权利要求1所述的表面修饰的海绵骨针,其特征在于:所述海绵骨针来源于蜂海绵Haliclona sp.;所述脂肪烃基为C3~C18的烷基;所述芳烃基为苯基;所述芳脂基为苯甲基或苯乙基。
5.一种权利要求1至4中任一项所述的表面修饰的海绵骨针的制备方法,其特征在于:包括:
1)将海绵骨针加入1~10mol/L的NaOH溶液中,超声10~60min;过滤、洗涤、干燥后,再将海绵骨针加入到5~20%盐酸溶液中,超声10~60min,过滤、洗涤、干燥,得到表面硅醇基活化的海绵骨针;
2)将步骤1)得到的表面硅醇基活化的海绵骨针加入至无水非质子性溶剂中,80~100℃下,加入硅烷偶联剂,所述海绵骨针与硅烷偶联剂的质量比为1:0.5~2,所述硅烷偶联剂在无水非质子性溶剂中的浓度为1~50mM;反应2~12h后,制得表面修饰的海绵骨针。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:还包括:依次采用水、乙醇、丙酮对海绵骨针进行超声清洗、干燥,得到表面清洁的海绵骨针;然后将该表面清洁的海绵骨针进行所述表面硅醇基活化。
7.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述无水非质子性溶剂为无水甲苯。
8.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述硅烷偶联剂为通式R-SiX3、R-Si(R’)2-X或R-Si(R’)-X2;所述X为烷氧基、酰氧基或卤代基;所述R为所述脂肪烃基、芳烃基或芳脂基;所述R’为短链脂肪烃基。
9.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:所述烷氧基为甲氧基、乙氧基或异丙氧基;所述酰氧基为乙酰氧基;所述卤代基为氯取代;所述短链脂肪烃基为甲基或乙基。
10.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述硅烷偶联剂为丁基三甲氧基硅烷,丁基三乙氧基硅烷,辛基三甲氧基硅烷,苯甲基三氯硅烷,苯乙基三乙氧基硅烷,苯基三甲氧基硅烷,十二烷基甲基二乙氧基硅烷,辛基甲基二甲氧基硅烷,癸基甲基二氯硅烷,己基二甲基乙酰氧基硅烷,十八烷基二甲基氯代硅烷,辛基二甲基甲氧基硅烷。
11.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述海绵骨针的纯度不低于90%。
12.一种权利要求1至4中任一项所述的表面修饰的海绵骨针在制备经皮吸收组合物或皮肤吸收组合物中的用途。
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